• -Hypertension artérielle essentielle (légère à modérée) ainsi que prévention des crises en cas d’angor chronique.
• -Traitement de l’insuffisance cardiaque stable légère à sévère (classes II à IV de la NYHA) d’origine ischémique ou cardiomyopathique, en plus du traitement standard (diurétiques, digoxine, inhibiteurs de l’ECA).
• +Hypertension artérielle essentielle (légère à modérée) ainsi que prévention des crises en cas d'angor chronique.
• +Traitement de l'insuffisance cardiaque stable légère à sévère (classes II à IV de la NYHA) d'origine ischémique ou cardiomyopathique, en plus du traitement standard (diurétiques, digoxine, inhibiteurs de l'ECA).
• -La dose initiale est de 12,5 mg par jour en une seule prise durant les deux premiers jours. Il est recommandé de poursuivre ensuite le traitement avec une dose journalière unique de 25 mg. Si l’effet est insuffisant, on peut augmenter la dose journalière, au plus tôt après deux semaines, à 50 mg, pris en une ou deux fois. La dose journalière maximale en cas d’hypertension est de 50 mg.
• +La dose initiale est de 12,5 mg par jour en une seule prise durant les deux premiers jours. Il est recommandé de poursuivre ensuite le traitement avec une dose journalière unique de 25 mg. Si l'effet est insuffisant, on peut augmenter la dose journalière, au plus tôt après deux semaines, à 50 mg, pris en une ou deux fois. La dose journalière maximale en cas d'hypertension est de 50 mg.
• -Dose initiale: dose jounalière unique de 12,5 mg. Chez certains patients, cette dose suffit pour un contrôle adéquat de la pression artérielle. En cas d’effet insuffisant, cette dose peut être augmentée progressivement, à intervalles d’au moins deux semaines, jusqu’à 50 mg par jour au maximum, pris en une ou deux fois.
• +Dose initiale: dose journalière unique de 12,5 mg. Chez certains patients, cette dose suffit pour un contrôle adéquat de la pression artérielle. En cas d'effet insuffisant, cette dose peut être augmentée progressivement, à intervalles d'au moins deux semaines, jusqu'à 50 mg par jour au maximum, pris en une ou deux fois.
• -La posologie initiale est de 12,5 mg deux fois par jour par jour pendant les 2 premiers jours. Ensuite, on recommande une posologie de 25 mg deux fois par jour. En cas d’effet insuffisant, on peut passer progressivement, à intervalles d’au moins 2 semaines, à la dose maximale de 100 mg par jour, répartie en 2 prises journalières.
• +La posologie initiale est de 12,5 mg deux fois par jour pendant les deux premiers jours. Ensuite, on recommande une posologie de 25 mg deux fois par jour. En cas d'effet insuffisant, on peut passer progressivement, à intervalles d'au moins deux semaines, à la dose maximale de 100 mg par jour, prise en deux fois.
• -Traitement de l’insuffisance cardiaque légère à sévère (classes II à IV de la NYHA)
• -La posologie doit être ajustée individuellement et le patient doit être étroitement surveillé pendant la phase de posologie ascensionnelle (titration).
• -La posologie des digitaliques, des diurétiques et d’inhibiteurs de l’ECA doit avoir été stabilisée avant l’instauration du traitement par Carvédilol Sandoz.
• -La posologie recommandée au début du traitement est de 3,125 mg deux fois par jour (2× ½ comprimé de Carvédilol Sandoz 6,25) pendant 2 semaines. Si cette dose est bien tolérée, on peut progressivement passer à 6,25 mg deux fois par jour (2× 1 comprimé de Carvédilol Sandoz 6,25), à intervalles d’au moins deux semaines, puis à 12,5 mg deux fois par jour (2× 1 comprimé de Carvédilol Sandoz 12,5) et jusqu’à 25 mg deux fois par jour (2× 1 comprimé de Carvédilol Sandoz 25 resp. 2× ½ comprimé de Carvédilol Sandoz 50). La posologie doit être augmentée jusqu’au niveau le plus élevé toléré par le patient.
• -La posologie maximale recommandée est de 25 mg deux fois par jour chez les patients pesant jusqu’à 85 kg et de 50 mg deux fois par jour chez les patients pesant plus de 85 kg.
• -Avant d’augmenter la dose, le médecin traitant doit déterminer si le patient présente des symptômes d’aggravation de l’insuffisance cardiaque ou de vasodilatation (chute de la pression artérielle, vertiges) ou encore une bradycardie. Une aggravation transitoire de l’insuffisance cardiaque ou une rétention liquidienne doit être traitée par une augmentation des doses de diurétiques, bien qu’il soit parfois nécessaire de réduire la dose de Carvédilol Sandoz ou d’interrompre provisoirement le traitement.
• -Lorsque l’interruption du traitement par Carvédilol Sandoz dure plus de 2 semaines, la thérapie doit être reprise à la dose de 3,125 mg et, comme précédemment mentionné, la posologie doit être augmentée à intervalles de 2 semaines.
• -Au début, les symptômes de vasodilatation doivent être traités par une réduction de la dose de diurétiques. Si les symptômes persistent, il faut diminuer la dose d’inhibiteur de l’ECA, puis réduire la dose de Carvédilol Sandoz. Dans ces conditions, il importe de ne pas augmenter la dose de Carvédilol Sandoz à nouveau aussi longtemps que les symptômes d’aggravation de l’insuffisance cardiaque ou de vasodilatation ne se sont pas atténués.
• -La sécurité d’emploi et l’efficacité de Carvédilol Sandoz n’ont pas été étudiées chez les patients de moins de 18 ans.
• -Insuffisants rénaux
• -En cas d’insuffisance rénale, une réduction de la dose initiale n’est pas nécessaire (voir «Pharmacocinétique», paragraphe «Cinétique pour certains groupes de patients»).
• +Traitement de l'insuffisance cardiaque légère à sévère (classes II à IV de la NYHA)
• +La posologie doit être ajustée individuellement et le patient doit être étroitement surveillé pendant la phase de titration (posologie ascensionnelle).
• +La posologie des digitaliques, des diurétiques et des inhibiteurs de l'ECA doit avoir été stabilisée avant l'instauration du traitement par Carvédilol Sandoz.
• +La posologie recommandée au début du traitement est de 3,125 mg deux fois par jour (2× ½ comprimé de Carvédilol Sandoz à 6,25 mg) pendant deux semaines. Si cette dose est bien tolérée, on peut progressivement passer à 6,25 mg deux fois par jour (2× 1 comprimé de Carvédilol Sandoz à 6,25 mg), à intervalles d'au moins deux semaines, puis à 12,5 mg deux fois par jour (2× 1 comprimé de Carvédilol Sandoz à 12,5 mg) et jusqu'à 25 mg deux fois par jour (2× 1 comprimé de Carvédilol Sandoz à 25 mg resp. 2× ½ comprimé de Carvédilol Sandoz à 50 mg). La posologie doit être augmentée jusqu'au niveau le plus élevé toléré par le patient.
• +La posologie maximale recommandée est de 25 mg deux fois par jour chez les patients pesant jusqu'à 85 kg et de 50 mg deux fois par jour chez les patients pesant plus de 85 kg.
• +Avant d'augmenter la dose, le médecin traitant doit déterminer si le patient présente des symptômes d'aggravation de l'insuffisance cardiaque ou de vasodilatation (chute de la pression artérielle, vertiges) ou encore une bradycardie. Une aggravation transitoire de l'insuffisance cardiaque ou une rétention liquidienne doit être traitée par une augmentation des doses de diurétiques, bien qu'il soit parfois nécessaire de réduire la dose de Carvédilol Sandoz ou d'interrompre provisoirement le traitement.
• +Lorsque l'interruption du traitement par Carvédilol Sandoz dure plus de deux semaines, la thérapie doit être reprise à la dose de 3,125 mg et, comme précédemment mentionné, la posologie doit être augmentée à intervalles de deux semaines.
• +Au début, les symptômes de vasodilatation doivent être traités par une réduction de la dose de diurétiques. Si les symptômes persistent, il faut diminuer la dose de l'inhibiteur de l'ECA, puis réduire la dose de Carvédilol Sandoz. Dans ces conditions, il importe de ne pas augmenter à nouveau la dose de Carvédilol Sandoz aussi longtemps que les symptômes d'aggravation de l'insuffisance cardiaque ou de vasodilatation ne se sont pas atténués.
• +Instructions spéciales pour la posologie
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité d'emploi et l'efficacité de Carvédilol Sandoz n'ont pas été étudiées chez les patients de moins de 18 ans. Carvédilol Sandoz n'est donc pas recommandé chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.
• +Patients présentant une insuffisance cardiaque chronique et une insuffisance rénale
• +La posologie nécessaire doit être déterminée pour chaque patient individuellement. Sur la base des paramètres pharmacocinétiques du carvédilol chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque et d'insuffisance rénale modérée à sévère, aucun ajustement posologique de Carvédilol Sandoz n'est nécessaire (voir aussi «Pharmacocinétique: cinétique pour certains groupes de patients» et «Propriétés/Effets»).
• -Carvédilol Sandoz est contre-indiqué en présence d’une insuffisance hépatique cliniquement manifeste (voir également «Pharmacocinétique», «Contre-indications», insuffisance hépatique cliniquement manifeste).
• -Mode correct d’administration
• +Carvédilol Sandoz est contre-indiqué en présence d'une insuffisance hépatique cliniquement manifeste (voir également «Pharmacocinétique», «Contre-indications»).
• +Mode correct d'administration
• -Il n’est pas nécessaire de prendre les comprimés pendant les repas. Toutefois, les patients souffrant d’insuffisance cardiaque doivent prendre les comprimés en mangeant pour ralentir l’absorption et réduire l’incidence des effets orthostatiques.
• -En règle générale, le traitement par Carvédilol Sandoz est de longue durée. Il ne doit pas être interrompu brusquement, mais doit l’être progressivement, sur une période de quelques jours (p.ex. en réduisant la posologie de moitié tous les 3 jours). Cela concerne particulièrement les patients souffrant d’une affection coronarienne.
• +Il n'est pas nécessaire de prendre les comprimés pendant les repas. Toutefois, les patients souffrant d'insuffisance cardiaque doivent prendre les comprimés en mangeant pour ralentir l'absorption et réduire l'incidence des effets orthostatiques.
• +En règle générale, le traitement par Carvédilol Sandoz est de longue durée. Comme tous les bêtabloquants, il ne doit pas être interrompu brusquement, mais doit l'être progressivement, sur une période de quelques jours (p.ex. en réduisant la posologie de moitié tous les 3 jours). Cela concerne particulièrement les patients souffrant d'une affection coronarienne.
• -Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients conformément à la composition.
• -Insuffisance cardiaque chronique décompensée de classe NYHA II–IV chez les patients nécessitant un traitement de soutien par des substances inotropes administrées par voie intraveineuse.
• -Maladies respiratoires chroniques obstructives.
• -Asthme bronchique (deux décès ont été rapportés en raison de crises d’asthme, ces dernières étant survenues à la suite d’une dose unique).
• -Rhinite allergique.
• -Oedème de la glotte.
• -Coeur pulmonaire.
• -Syndrome du noeud sinusal (y compris bloc sino-auriculaire).
• -Hypotension sévère (pression artérielle systolique <85 mmHg).
• -Bloc AV des 2e et 3e degrés.
• -Bradycardie sévère (moins de 45–50 battements/min au repos).
• -Choc cardiogénique.
• -Infarctus du myocarde avec complications.
• -Insuffisance hépatique cliniquement manifeste.
• -Acidose métabolique.
• -Administration concomitante d’inhibiteurs de la MAO (à l’exception des substances inhibitrices de la MAO-B).
• -Métaboliseurs lents de type débrisoquine et méphénytoïne.
• +·Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients conformément à la composition.
• +·Insuffisance cardiaque chronique décompensée de classe NYHA II-IV chez les patients nécessitant un traitement de soutien par des substances inotropes administrées par voie intraveineuse.
• +·Maladies respiratoires chroniques obstructives.
• +·Asthme bronchique (deux décès ont été rapportés après un état de mal asthmatique, à la suite d'une dose unique).
• +·Rhinite allergique.
• +·Œdème de la glotte.
• +·CÅ“ur pulmonaire.
• +·Syndrome du nÅ“ud sinusal (y compris bloc sino-atrial).
• +·Hypotension sévère (pression artérielle systolique <85 mmHg).
• +·Bloc atrioventriculaire (AV) des 2e et 3e degrés.
• +·Bradycardie sévère (moins de 45-50 battements/min au repos).
• +·Choc cardiogénique.
• +·Infarctus du myocarde avec complications.
• +·Insuffisance hépatique cliniquement manifeste.
• +·Acidose métabolique.
• +·Administration concomitante d'inhibiteurs de la MAO (à l'exception des substances inhibitrices de la MAO-B).
• +·Métaboliseurs lents de type débrisoquine et méphénytoïne.
• +·Allaitement.
• +
• -Les patients avec phéochromocytome ne peuvent être traités par Carvédilol Sandoz qu’en présence de blocage alpha-adrénergique suffisant.
• -Chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque décompensée, traités par des digitaliques (p.ex. digoxine), des diurétiques et/ou des inhibiteurs de l’ECA, il convient d’utiliser Carvédilol Sandoz avec prudence étant donné que les digitaliques et le carvédilol peuvent ralentir la conduction auriculo-ventriculaire et que le carvédilol peut augmenter les taux plasmatiques des digitaliques (voir «Interactions»).
• -L’expérience thérapeutique étant insuffisante, il convient de ne pas utiliser Carvédilol Sandoz dans les situations suivantes:
• -– chez les enfants,
• -– lors d’hypertension artérielle instable ou secondaire,
• -– lors d’angor instable,
• -– en cas de bloc de branche complet,
• -– lors de troubles de l’irrigation artérielle périphérique au stade terminal étant donné que les bêtabloquants peuvent entraîner ou aggraver les symptômes d’insuffisance artérielle chez ces patients,
• -– en présence d’un infarctus du myocarde récent,
• -– en cas de tendance aux chutes tensionnelles lors de changement de position (orthostatisme),
• -– en cas de traitement simultané par certains antihypertenseurs (antagonistes des récepteurs alpha-1).
• -Sous traitement par des bêtabloquants, les patients ayant de graves réactions d’hypersensibilité ou se soumettant à un traitement de désensibilisation peuvent développer une sensibilité accrue aux allergènes ainsi que des réactions anaphylactiques sévères. Dans ces cas, la prudence est donc de rigueur.
• -Les patients souffrant de psoriasis ou ayant des antécédents familiaux de psoriasis ne doivent recevoir des médicaments à effet bêtabloquant, Carvédilol Sandoz y compris, qu’après évaluation attentive du rapport risque-bénéfice.
• -
• +L'expérience thérapeutique étant insuffisante, il convient de ne pas utiliser Carvédilol Sandoz dans les situations suivantes:
• +·chez les enfants,
• +·lors d'hypertension artérielle instable ou secondaire,
• +·lors d'angor instable,
• +·en cas de bloc de branche complet,
• +·lors de troubles circulatoires artériels périphériques au stade terminal (p.ex. syndrome de Raynaud) étant donné que les bêtabloquants peuvent entraîner ou aggraver les symptômes d'insuffisance artérielle chez ces patients,
• +·en présence d'un infarctus du myocarde récent,
• +·en cas de tendance aux chutes tensionnelles lors de changement de position (orthostatisme),
• +·en cas de traitement simultané par certains antihypertenseurs (antagonistes des récepteurs alpha-1).
• +Hypersensibilité
• +Sous traitement par des bêtabloquants, les patients ayant de graves réactions d'hypersensibilité ou se soumettant à un traitement de désensibilisation peuvent développer une sensibilité accrue aux allergènes ainsi que des réactions d'hypersensibilité sévères (p.ex. dysrégulation circulatoire, bronchospasme, dyspnée, choc). Dans ces cas, la prudence est donc de rigueur.
• +Réactions indésirables cutanées sévères (SCAR)
• +De très rares cas de réactions indésirables cutanées sévères telles que nécrolyse épidermique toxique (NET) et syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) ont été rapportés au cours du traitement par le carvédilol (voir «Effets indésirables: expérience après l'introduction sur le marché»). Le carvédilol ne doit plus être utilisé chez les patients souffrant de réactions indésirables cutanées sévères éventuellement dues au carvédilol.
• +Psoriasis
• +Les patients souffrant de psoriasis ou ayant des antécédents familiaux de psoriasis ne doivent recevoir des médicaments à effet bêtabloquant, Carvédilol Sandoz y compris, qu'après évaluation attentive du rapport bénéfice-risque.
• +Syndrome de sevrage
• +
• -Lors des études cliniques, une bradycardie a été observée chez 2% des hypertendus et chez 9% des patients souffrant d’insuffisance cardiaque. Si la fréquence cardiaque chute au-dessous de 55 battements/minute, il faut réduire la posologie. Sous traitement par carvédilol, une hypotension a été notée chez 9,7% des insuffisants cardiaques et une syncope chez 3,4%, contre respectivement 3,6% et 2,5% chez les patients recevant un placebo. Le risque de survenue de ces effets a été maximal durant les 30 premiers jours du traitement, période qui correspond à la phase de posologie ascensionnelle (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
• -Durant un traitement concomitant par des antagonistes du calcium de type vérapamil ou diltiazem ou par d’autres antiarythmiques, une surveillance attentive de la pression artérielle et de l’ECG s’impose (voir «Interactions»).
• +Bradycardie
• +Lors des études cliniques, une bradycardie a été observée chez 2% des hypertendus et chez 9% des patients souffrant d'insuffisance cardiaque. Si la fréquence cardiaque chute au-dessous de 55 battements/minute, il faut réduire la posologie. Sous traitement par carvédilol, une hypotension a été notée chez 9,7% des insuffisants cardiaques et une syncope chez 3,4%, contre respectivement 3,6% et 2,5% chez les patients recevant un placebo. Le risque de survenue de ces effets a été maximal durant les 30 premiers jours du traitement, période qui correspond à la phase de titration (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Il est possible que sous l’effet du blocage bêta-adrénergique, le carvédilol masque les symptômes d’une hyperthyroïdie comme la tachycardie. Une interruption brutale du blocage bêta-adrénergique peut entraîner une exacerbation des symptômes d’hyperthyroïdie.
• -Si, dans des cas exceptionnels justifiés, des substances aux propriétés bêtabloquantes (comme le carvédilol) et la clonidine devait être utilisés simultanément, l’administration de clonidine peut être arrêtée par paliers seulement quelque jours après que le traitement par Carvédilol Sandoz a au préalable été terminé (voir «Interactions»).
• -En raison de la synergie des effets inotropes négatifs du carvédilol et des anesthésiques, une surveillance rigoureuse des signes vitaux est recommandée chez les patients qui se soumettent à une opération sous anesthésie générale (voir «Interactions»).
• -Chez les patients transplantés du coeur ou d’un rein qui ont reçu de la ciclosporine par voie orale, la concentration plasmatique de ciclosporine s’est élevée après le début d’un traitement par le carvédilol. En raison de la forte variabilité interindividuelle des taux de ciclosporine, il est donc recommandé de surveiller étroitement la concentration de ciclosporine après le début du traitement par le carvédilol et d’ajuster la posologie de la ciclosporine en conséquence (voir «Interactions»).
• -Une surveillance médicale particulièrement attentive est nécessaire chez les patients atteints de diabète sucré. Il convient d’attirer l’attention des diabétiques sur le fait que Carvédilol Sandoz peut masquer ou atténuer les symptômes d’une hypoglycémie, en particulier la tachycardie. Les bêtabloquants non sélectifs peuvent renforcer une hypoglycémie induite par l’insuline et retarder la normalisation du taux sérique de glucose. Un contrôle régulier de la glycémie est donc nécessaire et un ajustement de la posologie de l’insuline ou des antidiabétiques oraux peut parfois s’imposer.
• -Chez les patients souffrant de claudication intermittente ou d’un syndrome de Raynaud, les symptômes peuvent s’aggraver.
• -Il faut envisager la possibilité d’une réduction du flux lacrymal chez les patients porteurs de lentilles de contact.
• -Chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque, une aggravation de l’insuffisance ou une rétention liquidienne pendant la phase de posologie ascensionnelle de Carvédilol Sandoz peut survenir. Si de tels symptômes apparaissent, il faut augmenter la dose de diurétique et cesser d’augmenter la dose de Carvédilol Sandoz jusqu’à ce que l’état du patient se soit stabilisé. Dans certains cas, il peut s’avérer nécessaire de réduire la dose de Carvédilol Sandoz, voire d’arrêter le traitement (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
• -Chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque décompensée et présentant une pression artérielle basse (pression systolique <100 mm Hg), de troubles coronariens ou d’autres maladies vasculaires et/ou d’insuffisance rénale, une aggravation réversible de la fonction rénale a été observée sous le carvédilol. Après l’arrêt du médicament, la fonction rénale s’est rétablie à son niveau initial. Chez les insuffisants cardiaques présentant ces facteurs de risque, il convient de surveiller la fonction rénale pendant la phase de posologie ascensionnelle et, en cas d’aggravation, de réduire la dose ou d’interrompre le traitement.
• -Chez les patients présentant un phéochromocytome, il faut administrer un alphabloquant avant de prescrire un bêtabloquant. Bien que Carvédilol Sandoz réunisse ces deux propriétés pharmacologiques, on ne dispose à l’heure actuelle d’aucune expérience en la matière. C’est pourquoi la prudence est de rigueur lors d’administration de Carvédilol Sandoz à des patients présentant un phéochromocytome.
• -Les substances ayant une activité non sélective peuvent provoquer des douleurs thoraciques chez les patients souffrant d’un angor de Prinzmetal. On ne dispose d’aucune expérience clinique avec le carvédilol chez ces patients, bien que la propriété alphabloquante du carvédilol puisse empêcher ces symptômes. Chez ces patients, le traitement par Carvédilol Sandoz doit être instauré avec toute la prudence nécessaire.
• -De manière générale, les patients souffrant de bronchospasme ne doivent pas recevoir de bêtabloquants car l’augmentation de la résistance des voies respiratoires peut entraîner une dyspnée. Carvédilol Sandoz peut toutefois être utilisé avec prudence chez les patients qui ne répondent pas au traitement par d’autres antihypertenseurs ou qui ne le supportent pas. Si l’on administre Carvédilol Sandoz, il faut recourir prudemment à la plus petite dose efficace, de manière à réduire l’inhibition d’agonistes bêta endogènes ou exogènes. Une dyspnée peut se produire sous l’effet d’une augmentation de la résistance des voies respiratoires.
• -Les patients souffrant de bronchospasmes ont été inclus dans les études cliniques lorsqu’ils n’avaient besoin d’aucun médicament administré par voie orale ou en inhalation pour traiter leurs réactions bronchospastiques. Les recommandations posologiques doivent être rigoureusement respectées et la dose doit être réduite dès que l’on soupçonne un bronchospasme au cours de la phase de posologie ascensionnelle (voir «Interactions»).
• -On peut administrer Carvédilol Sandoz aux patients souffrant parallèlement d’insuffisance ventriculaire gauche et dont l’insuffisance cardiaque est déjà traitée par des digitaliques, des diurétiques et/ou des inhibiteurs de l’ECA. Toutefois, étant donné que ces patients sont dépendants d’une certaine stimulation sympathomimétique pour le maintien de la circulation, il est recommandé de respecter les recommandations posologiques s’appliquant aux patients souffrant d’insuffisance cardiaque.
• -Chez les insuffisants cardiaques diabétiques, le traitement par Carvédilol Sandoz peut entraîner une aggravation de l’hyperglycémie, ce qui implique une intensification du traitement hypoglycémiant. Il est donc recommandé de surveiller étroitement les valeurs de la glycémie lors de l’administration de Carvédilol Sandoz, lorsque la posologie est ajustée ou lorsque le traitement par Carvédilol Sandoz est interrompu.
• -
• +Hyperthyroïdie
• +Il est possible que sous l'effet du blocage bêta-adrénergique, le carvédilol masque les symptômes d'une hyperthyroïdie comme la tachycardie. Une interruption brutale du blocage bêta-adrénergique peut entraîner une exacerbation des symptômes d'hyperthyroïdie.
• +Interactions avec d'autres médicaments
• +Il existe une liste d'interactions pharmacocinétiques et pharmacodynamiques significatives avec d'autres médicaments (p.ex. digoxine, ciclosporine, rifampicine, anesthésiques, antiarythmiques), voir «Interactions».
• +Chez les patients souffrant en même temps d'insuffisance ventriculaire gauche, dont l'insuffisance cardiaque est déjà traitée par des digitaliques, des diurétiques et/ou un inhibiteur de l'ECA, Carvédilol Sandoz peut être administré. Comme ces patients sont déjà soumis à une certaine stimulation sympathomimétique pour maintenir la circulation, il est recommandé de se référer aux recommandations posologiques pour les patients souffrant d'insuffisance cardiaque.
• +Diabète sucré
• +Une surveillance médicale particulièrement attentive est nécessaire chez les patients atteints de diabète sucré, car un traitement par Carvédilol Sandoz peut s'accompagner d'une perturbation du contrôle glycémique. Il convient d'attirer l'attention des diabétiques sur le fait que Carvédilol Sandoz peut renforcer la résistance à l'insuline et masquer ou atténuer les symptômes d'une hypoglycémie, en particulier la tachycardie. Les bêtabloquants non sélectifs peuvent renforcer une hypoglycémie induite par l'insuline et retarder la normalisation du taux sérique de glucose. Un contrôle régulier de la glycémie est donc nécessaire et un ajustement de la posologie de l'insuline ou des antidiabétiques oraux peut parfois s'imposer.
• +Chez les insuffisants cardiaques diabétiques, le traitement par Carvédilol Sandoz peut entraîner une aggravation de l'hyperglycémie, ce qui implique une intensification du traitement hypoglycémiant. Il est donc recommandé de surveiller étroitement les valeurs de la glycémie lors de l'administration de Carvédilol Sandoz, lorsque la posologie est ajustée ou lorsque le traitement par Carvédilol Sandoz est interrompu.
• +Chez les hypertendus diabétiques non insulino-dépendants, le carvédilol n'a eu d'effet ni sur les valeurs glycémiques à jeun et postprandiales, ni sur l'hémoglobine glycosylée A1. Aucun ajustement posologique des antidiabétiques n'a été nécessaire.
• +Chez les patients diabétiques non insulino-dépendants, le carvédilol n'a eu aucun effet statistiquement significatif sur le test de tolérance au glucose. Chez les hypertendus non diabétiques, présentant une diminution de la réponse à l'insuline (syndrome X), le carvédilol a entraîné une légère amélioration de la capacité de répondre à l'insuline. Les mêmes résultats ont été rapportés chez des patients hypertendus diabétiques non insulino-dépendants.
• +Lentilles de contact
• +Il faut envisager la possibilité d'une réduction du flux lacrymal chez les patients porteurs de lentilles de contact.
• +Insuffisance cardiaque
• +Chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque, une aggravation de l'insuffisance cardiaque ou une rétention liquidienne pendant la phase de titration de Carvédilol Sandoz peut survenir. Si de tels symptômes apparaissent, il faut augmenter la dose de diurétique et cesser d'augmenter la dose de Carvédilol Sandoz jusqu'à ce que l'état du patient se soit stabilisé. Il peut s'avérer nécessaire de réduire provisoirement la dose de Carvédilol Sandoz, voire d'arrêter le traitement (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque décompensée, traités par des digitaliques (p.ex. digoxine), des diurétiques et/ou des inhibiteurs de l'ECA, il convient d'utiliser Carvédilol Sandoz avec prudence étant donné que les digitaliques et Carvédilol Sandoz peuvent ralentir la conduction atrio-ventriculaire et que Carvédilol Sandoz peut augmenter les taux plasmatiques des digitaliques (voir aussi «Interactions»).
• +Fonction rénale en présence d'insuffisance cardiaque
• +Chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque décompensée et de pression artérielle basse (pression systolique <100 mmHg), de troubles coronariens ou d'autres maladies vasculaires et/ou d'insuffisance rénale, une aggravation réversible de la fonction rénale a été observée sous le carvédilol. Après l'arrêt du médicament, la fonction rénale s'est rétablie à son niveau initial. Chez les insuffisants cardiaques présentant ces facteurs de risque, il convient de surveiller la fonction rénale pendant la phase de titration et, en cas d'aggravation, de réduire la dose ou d'interrompre le traitement.
• +Phéochromocytome
• +Les patients avec phéochromocytome ne peuvent être traités par Carvédilol Sandoz qu'en présence de blocage alpha-adrénergique suffisant. Bien que Carvédilol Sandoz réunisse ces deux propriétés pharmacologiques, on ne dispose à l'heure actuelle d'aucune expérience en la matière. C'est pourquoi la prudence est de rigueur lors de l'administration de Carvédilol Sandoz à des patients présentant un phéochromocytome.
• +Angor de Prinzmetal
• +Les substances ayant une activité non sélective peuvent provoquer des douleurs thoraciques chez les patients souffrant d'un angor de Prinzmetal. On ne dispose d'aucune expérience clinique avec le carvédilol chez ces patients, bien que la propriété alpha-bloquante du carvédilol puisse empêcher ces symptômes. Chez ces patients, le traitement par Carvédilol Sandoz doit être instauré avec toute la prudence nécessaire.
• +Bronchospasme
• +De manière générale, les patients souffrant de bronchospasme ne doivent pas recevoir de bêtabloquants car l'augmentation de la résistance des voies respiratoires peut entraîner une dyspnée. Carvédilol Sandoz peut toutefois être utilisé avec prudence chez les patients qui ne répondent pas au traitement par d'autres antihypertenseurs ou qui ne le supportent pas. Si l'on administre Carvédilol Sandoz, il faut recourir prudemment à la plus petite dose efficace de manière à réduire l'inhibition de bêta-agonistes endogènes ou exogènes. Une dyspnée peut se produire sous l'effet d'une augmentation de la résistance des voies respiratoires.
• +Les patients souffrant de bronchospasmes ont été inclus dans les études cliniques lorsqu'ils n'avaient besoin d'aucun médicament administré par voie orale ou en inhalation pour traiter leurs réactions bronchospastiques. Les recommandations posologiques doivent être rigoureusement respectées et la dose doit être réduite dès que l'on soupçonne un bronchospasme au cours de la phase de titration (voir «Interactions»).
• -Durant le traitement par carvédilol, de légères lésions des cellules hépatiques ont parfois été observées qui ont été confirmées lors d’une nouvelle exposition au produit. Dans des études contrôlées portant sur des patients hypertendus, l’incidence des troubles de la fonction hépatique, signalés comme effets indésirables, a été de 1,1% (13 patients sur 1142) chez les patients traités par carvédilol, contre 0,9% (4 patients sur 462) chez les patients qui avaient reçu un placebo. Un patient traité par carvédilol dans le cadre d’une étude contrôlée contre placebo a été retiré de l’étude en raison de troubles de la fonction hépatique.
• -Dans des études contrôlées sur l’insuffisance cardiaque chronique, l’incidence des troubles de la fonction hépatique, signalés comme effets indésirables, a été de 5,0% (38 patients sur 765) chez les patients traités par carvédilol, contre 4,6% (20 patients sur 437) chez les patients qui avaient reçu un placebo. Trois patients traités par carvédilol (0,4%) dans des études contrôlées contre placebo et deux patients recevant un placebo (0,5%) ont été retirés de l’étude en raison de troubles de la fonction hépatique.
• -L’atteinte hépatique s’est avérée être réversible et n’a entraîné que des symptômes cliniques minimes, que ce soit après traitement de brève durée ou après traitement à long terme. Aucun décès attribué à des troubles de la fonction hépatique n’a été signalé.
• -Dès les premiers symptômes/signes d’un trouble de la fonction hépatique, (p.ex. prurit, urine foncée, manque d’appétit prolongé, ictère, douleurs à la pression dans le quadrant supérieur droit ou symptômes pseudo-grippaux inexpliqués), il convient de procéder à des analyses biologiques. Si les résultats confirment une atteinte hépatique ou un ictère, il faut arrêter le carvédilol et ne pas l’administrer de nouveau.
• +Durant le traitement par carvédilol, de légères lésions des cellules hépatiques ont parfois été observées; celles-ci ont été confirmées lors d'une nouvelle exposition au produit. Dans des études contrôlées portant sur des patients hypertendus, l'incidence des troubles de la fonction hépatique, signalés comme effets indésirables, a été de 1,1% (13 patients sur 1142) chez les patients traités par carvédilol, contre 0,9% (4 patients sur 462) chez les patients qui avaient reçu un placebo. Un patient traité par le carvédilol dans le cadre d'une étude contrôlée contre placebo a été retiré de l'étude en raison de troubles de la fonction hépatique.
• +Dans des études contrôlées sur l'insuffisance cardiaque chronique, l'incidence des troubles de la fonction hépatique, signalés comme effets indésirables, a été de 5,0% (38 patients sur 765) chez les patients traités par carvédilol, contre 4,6% (20 patients sur 437) chez les patients qui avaient reçu un placebo. Trois patients traités par le carvédilol (0,4%) dans des études contrôlées contre placebo et deux patients recevant un placebo (0,5%) ont été retirés de l'étude en raison de troubles de la fonction hépatique.
• +L'atteinte hépatique s'est avérée être réversible et n'a entraîné que des symptômes cliniques minimes, que ce soit après traitement de brève durée ou après traitement à long terme. Aucun décès attribué à des troubles de la fonction hépatique n'a été signalé.
• +Dès les premiers symptômes/signes d'un trouble de la fonction hépatique, (p.ex. prurit, urine foncée, manque d'appétit prolongé, ictère, douleurs à la pression dans le quadrant supérieur droit ou symptômes pseudo-grippaux inexpliqués), il convient de procéder à des analyses biologiques. Si les résultats confirment une atteinte hépatique ou un ictère, il faut arrêter le carvédilol et ne pas l'administrer de nouveau.
• -– Les patients ne doivent pas interrompre ou arrêter le traitement par Carvédilol Sandoz sans concertation avec leur médecin traitant;
• -– les insuffisants cardiaques doivent consulter leur médecin dès qu’ils remarquent des signes ou des symptômes d’aggravation de leur insuffisance cardiaque (prise de poids ou essoufflement);
• -– en position debout, des chutes de tension peuvent se produire et entraîner des vertiges ainsi que, dans de rares cas, des pertes de conscience; les patients doivent s’asseoir ou s’allonger s’ils ressentent ces symptômes;
• -– les patients souffrant de vertiges ou de fatigue ne doivent pas conduire de véhicule ou entreprendre des tâches dangereuses. Cela est en outre systématiquement valable pour tous les patients au début du traitement et pendant la phase de posologie ascensionnelle;
• -– les patients doivent consulter leur médecin dès qu’ils souffrent de vertiges ou de pertes de conscience pendant la phase de posologie ascensionnelle;
• -– ils doivent prendre Carvédilol Sandoz au cours des repas;
• -– les patients diabétiques doivent informer leur médecin de tout changement survenant dans les valeurs de leur glycémie;
• -– les patients portant des lentilles de contact peuvent constater une réduction du flux lacrymal.
• +·Les patients ne doivent pas interrompre ou arrêter le traitement par Carvédilol Sandoz sans concertation avec leur médecin traitant;
• +·les insuffisants cardiaques doivent consulter leur médecin dès qu'ils remarquent des signes ou des symptômes d'aggravation de leur insuffisance cardiaque (prise de poids ou essoufflement);
• +·en position debout, des chutes de tension peuvent se produire et entraîner des vertiges ainsi que, dans de rares cas, des pertes de conscience; ces patients doivent s'asseoir ou s'allonger s'ils ressentent ces symptômes;
• +·les patients souffrant de vertiges ou de fatigue ne doivent pas conduire de véhicule ou entreprendre des tâches dangereuses. Cela est en outre systématiquement valable pour tous les patients au début du traitement et pendant la phase de posologie ascensionnelle;
• +·les patients doivent consulter leur médecin dès qu'ils souffrent de vertiges ou de pertes de conscience pendant la phase de titration;
• +·ils doivent prendre Carvédilol Sandoz au cours des repas;
• +·les patients diabétiques doivent informer leur médecin de tout changement survenant dans les valeurs de leur glycémie;
• +·les patients portant des lentilles de contact peuvent constater une réduction du flux lacrymal.
• -Lors de l’utilisation simultanée de Carvédilol Sandoz et d’autres médicaments, il faut prendre en compte les interactions ci-après.
• -Le carvédilol est aussi bien un substrat qu’un inhibiteur de la glycoprotéine P. Par conséquent, la biodisponibilité des médicaments qui sont transportés par la glycoprotéine P peut être augmentée lors de l’administration simultanée de carvédilol. En outre, la biodisponibilité du carvédilol peut être modifiée par les inducteurs et les inhibiteurs de la glycoprotéine P.
• -Les inhibiteurs, tout comme les inducteurs du CYP2D6, du CYP1A2 et du CYP2C9 peuvent modifier de façon stéréosélective le métabolisme systémique et/ou pré-systémique du carvédilol, ce qui entraîne des concentrations plasmatiques augmentées ou diminuées de R- et de S-carvédilol (voir «Pharmacocinétique» et «Métabolisme»). Quelques exemples observés chez des patients ou des volontaires sains sont décrits ci-dessous; la liste n’est cependant pas exhaustive.
• -Digoxine: En cas de traitement associé avec la digoxine, une élévation de la concentration de digoxine peut survenir. Carvédilol Sandoz peut provoquer une augmentation cliniquement importante (60%) des concentrations plasmatiques maximales de la digoxine. L’AUC de la digitoxine est légèrement augmentée (+13%). Il est recommandé de déterminer les concentrations plasmatiques de digoxine et de digitoxine au début et à la fin d’un traitement par Carvédilol Sandoz ainsi que lors des modifications de la posologie (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Ciclosporine: Deux études conduites sur des patients transplantés d’un rein ou du coeur qui ont reçu de la ciclosporine par voie orale ont présenté une élévation de la concentration plasmatique de ciclosporine après le début d’un traitement par le carvédilol. Il semble que le carvédilol augmente l’absorption de la ciclosporine administrée per os en inhibant l’activité de la glycoprotéine P dans l’intestin. Lors de la tentative de maintenir les taux de ciclosporine dans la marge thérapeutique, une diminution moyenne de la posologie de la ciclosporine de 10–20% s’est avérée nécessaire. En raison de la forte variabilité interindividuelle des taux de ciclosporine, il est donc recommandé de surveiller étroitement la concentration de ciclosporine après le début du traitement par le carvédilol et d’ajuster la posologie de la ciclosporine en conséquence (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Rifampicine: Au cours d’une étude menée avec 12 volontaires sains, l’administration de rifampicine a abaissé les taux plasmatiques de ciclosporine, le plus vraisemblablement par l’induction de la glycoprotéine P, ce qui a entraîné une diminution de l’absorption intestinale du carvédilol et une diminution de son effet antihypertenseur.
• -Amiodarone: Chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque, l’amiodarone a diminué la clairance du S-carvédilol, vraisemblablement par l’inhibition du CYP2C9. La concentration plasmatique moyenne du R-carvédilol n’a pas été modifiée. Il existe par conséquent un risque potentiel de bloc renforcé des récepteurs β consécutif à l’élévation de la concentration plasmatique de S-carvédilol.
• -Fluoxétine: Au cours d’une étude randomisée avec protocole de cross-over portant sur 10 patients atteints d’insuffisance cardiaque, l’administration concomitante de fluoxétine, un inhibiteur puissant du CYP2D6, a entraîné une inhibition stéréosélective du métabolisme du carvédilol avec une augmentation de 77% de l’AUC0–12 moyenne de l’énantiomère R(+). Aucune différence n’a par contre été constatée entre les deux groupes de traitement en ce qui concerne les effets indésirables, la pression artérielle et la fréquence cardiaque.
• +Effets du carvédilol sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
• +Le carvédilol est aussi bien un substrat qu'un inhibiteur de la glycoprotéine P. Par conséquent, la biodisponibilité des médicaments qui sont transportés par la glycoprotéine P peut être augmentée lors de l'administration simultanée de carvédilol. En outre, la biodisponibilité du carvédilol peut être modifiée par les inducteurs ou les inhibiteurs de la glycoprotéine P.
• +Digoxine: Dans quelques études conduites sur des volontaires sains et des patients insuffisants cardiaques, une augmentation allant jusqu'à 20% de l'exposition à la digoxine a été démontrée. Chez les patients de sexe masculin, l'effet observé était significativement plus puissant que chez les patientes. Pour cette raison, au moment d'introduire, d'ajuster ou d'arrêter un traitement par le carvédilol, il est recommandé de surveiller étroitement et soigneusement les concentrations plasmatiques de digoxine (voir «Mises en garde et précautions»). Le carvédilol n'a eu aucun effet sur la digoxine administrée par voie intraveineuse.
• +Ciclosporine: Deux études conduites sur des patients transplantés d'un rein ou du cÅ“ur et ayant reçu de la ciclosporine par voie orale ont présenté une élévation de la concentration plasmatique de ciclosporine après le début d'un traitement par le carvédilol. Il semble que le carvédilol augmente de 10 à 20% env. l'exposition à la ciclosporine administrée oralement. Lors de la tentative de maintenir les taux de ciclosporine dans la marge thérapeutique, une diminution moyenne de la posologie de la ciclosporine de 10-20% s'est avérée nécessaire. Le mécanisme de cette interaction est inconnu, il est toutefois possible qu'une inhibition de la glycoprotéine P intestinale soit impliquée. En raison de la forte variabilité interindividuelle des taux de ciclosporine, il est recommandé de surveiller étroitement la concentration de ciclosporine après le début du traitement par le carvédilol et d'ajuster la posologie de la ciclosporine en conséquence.
• +Effets d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du carvédilol
• +Les inhibiteurs, tout comme les inducteurs du CYP 2D6, du CYP 1A2 et du CYP 2C9 peuvent modifier de façon stéréo-sélective le métabolisme systémique et/ou pré-systémique du carvédilol, ce qui entraîne des concentrations plasmatiques augmentées ou diminuées de R- et de S-carvédilol (voir «Pharmacocinétique» et «Métabolisme»). Quelques exemples observés chez des patients ou des volontaires sains sont décrits ci-dessous; la liste n'est cependant pas exhaustive.
• +Rifampicine: Dans une étude conduite sur 12 volontaires sains, l'exposition au carvédilol a diminué d'environ 60% en cas d'administration simultanée de rifampicine, et un affaiblissement de l'effet du carvédilol sur la pression systolique a été observé. Le mécanisme de cette interaction est inconnu, mais il pourrait reposer sur une induction de la glycoprotéine P intestinale par la rifampicine. Il convient de surveiller étroitement l'activité bêtabloquante chez les patients qui reçoivent simultanément du carvédilol et de la rifampicine.
• +Amiodarone: Chez les patients insuffisants cardiaques ayant reçu simultanément du carvédilol et de l'amiodarone, les concentrations minimales de R- et de S-carvédilol étaient multipliées de manière significative par 2,2 par rapport à celles observées chez les patients recevant du carvédilol en monothérapie. L'effet sur le S-carvédilol a été imputé à la déséthylamiodarone, un métabolite de l'amiodarone qui est un inhibiteur puissant du CYP 2C9. Une étude in vitro sur les microsomes hépatiques humains a démontré que l'amiodarone et la déséthylamiodarone inhibaient l'oxydation du R- et du S-carvédilol. Chez les patients qui reçoivent simultanément un traitement par carvédilol et amiodarone, une surveillance de l'activité bêtabloquante est conseillée.
• +Fluoxétine et paroxétine: Au cours d'une étude randomisée croisée portant sur 10 patients atteints d'insuffisance cardiaque, l'administration concomitante de fluoxétine, un inhibiteur puissant du CYP 2D6, a entraîné une inhibition stéréo-sélective du métabolisme du carvédilol avec une augmentation de 77% de l'AUC0–12 moyenne de l'énantiomère R(+) ainsi qu'une augmentation statistiquement non significative de 35% de l'AUC de l'énantiomère S(-) par rapport à celle obtenue dans le groupe placebo. Aucune différence n'a par contre été constatée entre les deux groupes de traitement en ce qui concerne les effets indésirables, la pression artérielle et la fréquence cardiaque. L'effet d'une dose unique de paroxétine, un inhibiteur puissant du CYP 2D6, sur la pharmacocinétique du carvédilol a été étudié chez 12 volontaires sains après administration orale unique. Aucune conséquence clinique n'a été observée chez ces volontaires sains, malgré une augmentation significative de l'exposition au R- et S-carvédilol.
• -Insuline et hypoglycémiants oraux: L’action de l’insuline et des hypoglycémiants oraux peut être renforcée. Les symptômes d’une hypoglycémie peuvent être masqués ou atténués (notamment la tachycardie). Pour cette raison, il faut procéder à des contrôles réguliers de la glycémie chez les diabétiques (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Digoxine: L’utilisation combinée de bêtabloquants et de digoxine peut conduire à une prolongation additive du temps de conduction atrioventriculaire (AV) (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Verapamil, Diltiazem, amiodarone et autres antiarythmiques: Comme avec d’autres bêtabloquants, il convient de faire preuve de prudence dans l’emploi simultané d’antagonistes oraux du calcium de type vérapamil ou diltiazem et d’autres antiarythmiques, antiarythmiques car le risque de troubles de la conduction AV peut être accru par leur utilisation combinée. Les antagonistes calciques et les antiarythmiques ne doivent pas être administrés par voie intraveineuse durant un traitement par Carvédilol Sandoz.
• -Substances qui provoquent une déplétion des dépôts de catécholamines: Les patients qui prennent aussi bien des substances qui présentent des propriétés bêtabloquantes que des agents qui provoquent une déplétion des dépôts de catécholamines (comme p.ex. la réserpine ou les inhibiteurs de la monoamine oxydase [IMAO]) doivent être étroitement surveillés à la recherche des signes d’une hypotension et/ou d’une bradycardie sévère.
• -Comme d’autres bêtabloquants, Carvédilol Sandoz peut accentuer la baisse tensionnelle causée par d’autres médicaments dont le profil d’action ou de tolérance comporte une composante hypotensive.
• -Nifédipine: L’administration concomitante de nifédipine et de Carvédilol Sandoz peut provoquer une forte chute tensionnelle.
• -Anticalciques (voir «Mises en garde et précautions»): Des cas isolés de troubles de la conduction AV (mettant dans de rares cas l’hémodynamique en danger) ont été observés lorsque le carvédilol a été administré en même temps que du diltiazem. Comme pour les autres substances aux propriétés bêtabloquantes, une surveillance de l’ECG et de la pression artérielle est recommandée lors de l’administration orale simultanée de carvédilol et d’anticalciques de type vérapamil ou diltiazem.
• -Clonidine: L’administration simultanée de clonidine et de substances aux propriétés bêtabloquantes peut renforcer l’effet antihypertenseur et bradycardisant. Si l’administration simultanée de substances aux propriétés bêtabloquantes et de clonidine doit être interrompue, la substance aux propriétés bêtabloquantes doit être arrêtée d’abord. La clonidine ne doit être arrêtée que par paliers, une fois que le traitement par Carvédilol Sandoz a été arrêté quelques jours auparavant (voir «Mises en garde et précautions»).
• -La prise concomitante de Carvédilol Sandoz et de glucosides cardiotoniques peut prolonger la conduction cardiaque auriculo-ventriculaire.
• -Les inhibiteurs du métabolisme oxydatif (la cimétidine, par exemple) élèvent les concentrations plasmatiques de Carvédilol Sandoz (AUC du carvédilol accrue de 30%).
• -Anesthésiques: Lors d’une anesthésie générale, une surveillance soigneuse des signes vitaux est recommandée en raison des effets synergiques inotropes négatifs et hypotenseurs de Carvédilol Sandoz et des anesthésiques (voir «Mises en garde et précautions»).
• -AINS: L’utilisation simultanée d’anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et de bloqueurs des récepteurs adrénergiques bêta peut entraîner une élévation de la pression artérielle et un contrôle perturbé de la pression artérielle.
• -Bronchodilatateurs agonistes des récepteurs bêta: Les bêtabloquants qui ne sont pas cardiosélectifs agissent à l’encontre des effets des bronchodilatateurs agonistes des récepteurs bêta. Une surveillance soigneuse des patients est donc recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Insuline et hypoglycémiants oraux: L'action de l'insuline et des hypoglycémiants oraux peut être renforcée. Les symptômes d'une hypoglycémie peuvent être masqués ou atténués (notamment la tachycardie). Pour cette raison, il faut procéder à des contrôles réguliers de la glycémie chez les diabétiques (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Digoxine: L'utilisation combinée de bêtabloquants et de digoxine peut conduire à une prolongation additive du temps de conduction atrio-ventriculaire (AV).
• +Vérapamil, diltiazem, amiodarone et autres antiarythmiques: Comme avec d'autres bêtabloquants, il convient de faire preuve de prudence dans l'emploi simultané d'antagonistes oraux du calcium de type vérapamil ou diltiazem et d'autres antiarythmiques, car le risque de troubles de la conduction AV peut être accru par leur utilisation combinée. Les antagonistes calciques et les antiarythmiques ne doivent pas être administrés par voie intraveineuse durant un traitement par Carvédilol Sandoz.
• +Substances provoquant une déplétion des dépôts de catécholamines: Les patients qui prennent aussi bien des substances qui présentent des propriétés bêtabloquantes que des agents qui provoquent une déplétion des dépôts de catécholamines (comme p.ex. la réserpine ou les inhibiteurs de la monoamine oxydase [IMAO]) doivent être étroitement surveillés à la recherche des signes d'une hypotension et/ou d'une bradycardie sévère.
• +Antihypertenseurs: Comme d'autres bêtabloquants, Carvédilol Sandoz peut accentuer la baisse tensionnelle causée par d'autres médicaments dont le profil d'action ou de tolérance comporte une composante hypotensive.
• +Nifédipine: L'administration concomitante de nifédipine et de Carvédilol Sandoz peut provoquer une forte chute tensionnelle.
• +Clonidine: L'administration simultanée de clonidine et de substances aux propriétés bêtabloquantes peut renforcer l'effet antihypertenseur et bradycardisant. Si l'administration simultanée de substances aux propriétés bêtabloquantes et de clonidine doit être interrompue, il faut d'abord arrêter la substance aux propriétés bêtabloquantes. La clonidine ne doit être arrêtée que par paliers, une fois que le traitement par Carvédilol Sandoz a été arrêté quelques jours auparavant.
• +La prise concomitante de Carvédilol Sandoz et de glucosides cardiotoniques peut prolonger la conduction cardiaque atrio-ventriculaire.
• +Les inhibiteurs du métabolisme oxydatif (la cimétidine, p.ex.) élèvent les concentrations plasmatiques de Carvédilol Sandoz (AUC du carvédilol accrue de 30%).
• +Anesthésiques: Lors d'une anesthésie générale, une surveillance soigneuse des signes vitaux est recommandée en raison des effets synergiques inotropes négatifs et hypotenseurs de Carvédilol Sandoz et des anesthésiques.
• +AINS: L'utilisation simultanée d'anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et de bloqueurs des récepteurs bêta-adrénergiques peut entraîner une élévation de la pression artérielle et un contrôle perturbé de la pression artérielle.
• +Bronchodilatateurs agonistes des récepteurs bêta: Les bêtabloquants qui ne sont pas cardiosélectifs agissent à l'encontre des effets des bronchodilatateurs agonistes des récepteurs bêta. Une surveillance soigneuse des patients est donc recommandée.
• -S’il faut poursuivre le traitement par Carvédilol Sandoz pendant la période périopératoire, il convient de faire preuve d’une prudence toute particulière lors de l’utilisation des anesthésiques qui dépriment la fonction myocardique, comme par exemple l’éther, le cyclopropane et le trichloréthylène. Voir le paragraphe «Surdosage» pour les informations concernant le traitement de la bradycardie et de l’hypotension.
• +S'il faut poursuivre le traitement par Carvédilol Sandoz pendant la période périopératoire, il convient de faire preuve d'une prudence toute particulière lors de l'utilisation des anesthésiques qui dépriment la fonction myocardique, comme par exemple l'éther, le cyclopropane et le trichloréthylène. Voir le paragraphe «Surdosage» pour les informations concernant le traitement de la bradycardie et de l'hypotension.
• -Les études pratiquées chez l’animal ont montré des effets indésirables sur le foetus (voir «Données précliniques») et l’on ne dispose d’aucune donnée concernant l’être humain. On a pu détecter la présence du carvédilol dans le lait maternel chez l’animal. Pour ces raisons, Carvédilol Sandoz ne doit pas être utilisé durant la grossesse et la période d’allaitement.
• +Il n'existe pas d'expérience clinique suffisante concernant l'utilisation du carvédilol chez la femme enceinte.
• +Les études expérimentales menées chez les animaux ont révélé une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l'être humain est inconnu.
• +Le carvédilol ne doit pas être administré pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue.
• +Les bêtabloquants diminuent la perfusion placentaire, ce qui peut provoquer des morts fÅ“tales, des avortements et des naissances prématurées. Des effets indésirables peuvent en outre survenir chez les fÅ“tus et les nouveau-nés (en particulier hypoglycémie et bradycardie). Chez les nouveau-nés, une augmentation du risque de complications cardiaques et pulmonaires peut exister en période post-natale. Sur la base des études expérimentales menées chez les animaux, il n'existe aucun indice en faveur d'effets tératogènes du carvédilol.
• +Le carvédilol est contre-indiqué pendant l'allaitement et la mère ne doit pas allaiter pendant le traitement par le carvédilol. Les études expérimentales menées chez les animaux ont montré que le carvédilol et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel des rates. Le passage dans le lait maternel humain n'a pas été prouvé. La plupart des bêtabloquants, notamment les substances lipophiles, passent toutefois en quantité diverses dans le lait maternel humain.
• +Le traitement par des bêtabloquants doit être arrêté 72–48 heures avant le terme prévu de la naissance. Si cela n'est pas possible, il convient de surveiller le nouveau-né pendant les 48–72 premières heures de vie.
• -Etant donné les effets indésirables possibles de Carvédilol Sandoz (p.ex. vertiges, fatigue), la prudence est de rigueur en cas de conduite de véhicules ou d’utilisation de machines. Une prudence toute particulière est de mise au début du traitement, lors d’augmentation de la posologie, lors de tout changement dans les médications concomitantes ainsi que lors de la consommation simultanée d’alcool.
• +Aucune étude correspondante n'a été menée. Etant donné les effets indésirables possibles de Carvédilol Sandoz (p.ex. vertiges, fatigue), la prudence est de rigueur en cas de conduite de véhicules ou d'utilisation de machines. Une prudence toute particulière est de mise au début du traitement, lors d'augmentation de la posologie, lors de tout changement dans les médications concomitantes ainsi que lors de la consommation simultanée d'alcool.
• -Hypertension
• -La tolérance de carvédilol a été évaluée chez plus de 2193 patients hypertendus dans le cadre d’études conduites aux Etats-Unis et chez 2976 patients dans des études internationales. Environ 36% de l’effectif total des patients traités ont reçu du carvédilol pendant au moins 6 mois. De manière générale, le carvédilol a été bien toléré jusqu’à des doses quotidiennes de 50 mg. La plupart des effets indésirables signalés sous traitement par carvédilol ont été légers à modérés. Dans les études américaines contrôlées, où le carvédilol administré en monothérapie à raison de jusqu’à 50 mg de carvédilol (n= 1142) a été comparée à un placebo (n= 462), 4,9% des patients sous carvédilol ont arrêté le traitement, contre 5,2% des patients sous placebo. La principale cause de l’arrêt du médicament à l’étude a été l’hypotension (1% sous carvédilol contre 0% sous placebo). Dans les études contrôlées contre placebo conduites aux Etats-Unis, l’incidence de tous les effets indésirables recensés a augmenté parallèlement à l’augmentation de la dose de carvédilol. Cela a en particulier été confirmé pour l’effet indésirable «Vertiges», dont la fréquence est passée de 2% à 5% lors de l’augmentation de la dose quotidienne de 6,25 mg à 50 mg de carvédilol.
• -Le Tableau 1 énumère les effets indésirables survenus aux Etats-Unis dans les études cliniques contrôlées contre placebo sur l’hypertension, et ce avec une incidence supérieure à 1%, sans considération de cause. Ces effets indésirables ont été plus fréquents chez les patients du groupe traité que chez ceux du groupe placebo.
• -Tableau 1
• -Effets indésirables dans les études contrôlées contre placebo sur l’hypertension aux Etats-Unis; incidence ≥1%, sans considération de cause; taux d’arrêt du traitement en raison d’effets indésirables
• - Effets indésirables
• - Carvédilol Placebo
• - (n= 1142) (n= 462)
• - Incidence (%) Incidence (%)
• -Infections
• -Infections virales 1,8 1,3
• -Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
• -Thrombopénie 1,1 0,2
• -Troubles du métabolisme et de la nutrition
• -Hypertriglycéridémie 1,2 0,2
• -Troubles du système nerveux
• -Vertiges 6,2 5,4
• -Troubles du sommeil 1,6 0,6
• -Somnolence 1,8 1,5
• -Fatigue 4,3 3,9
• -Troubles cardiovasculaires
• -Bradycardie 2,1 0,2
• -Hypotension ortho-
• - statique 1,8 –
• -Oedèmes des extrémités 1,7 1,5
• -Oedèmes périphériques 1,4 0,4
• -Troubles respiratoires, thoraciques et/ou
• - médiastinaux
• -Rhinite 2,1 1,9
• -Pharyngite 1,5 0,6
• -Dyspnée 1,4 0,9
• -Troubles gastro-intestinaux
• -Douleurs abdominales 1,4 1,3
• -Diarrhée 2,2 1,3
• -Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
• -Blessures 2,9 2,6
• -Troubles musculosquelettiques, du tissu conjonctif
• - et des os
• -Dorso-lombalgies 2,3 1,5
• -Troubles rénaux et urinaires
• -Infections urinaires 1,8 0,6
• -
• - Taux d’arrêt du traitement
• - Carvédilol Placebo
• - (n= 1142) (n= 462)
• - Arrêt du Arrêt du
• - traitement (%) traitement (%)
• -Infections
• -Infections virales – –
• -Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
• -Thrombopénie – –
• -Troubles du métabolisme et de la nutrition
• -Hypertriglycéridémie – –
• -Troubles du système nerveux
• -Vertiges 0,4 1,3
• -Troubles du sommeil – 0,2
• -Somnolence – –
• -Fatigue 0,3 0,2
• -Troubles cardiovasculaires
• -Bradycardie 0,4 –
• -Hypotension ortho-
• - statique 1,0 –
• -Oedèmes des extrémités 0,1 0,4
• -Oedèmes périphériques 0,2 –
• -Troubles respiratoires, thoraciques et/ou
• - médiastinaux
• -Rhinite – –
• -Pharyngite – –
• -Dyspnée 0,4 0,2
• -Troubles gastro-intestinaux
• -Douleurs abdominales 0,1 –
• -Diarrhée 0,1 –
• -Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
• -Blessures 0,1 –
• -Troubles musculosquelettiques, du tissu conjonctif
• - et des os
• -Dorso-lombalgies 0,1 –
• -Troubles rénaux et urinaires
• -Infections urinaires – –
• -
• -Insuffisance cardiaque
• -La sécurité d’emploi du carvédilol a été évaluée à l’échelon mondial chez plus de 1900 patients souffrant d’insuffisance cardiaque, dont 1300 patients participant au programme d’étude aux Etats-Unis. 54% de l’effectif total des patients traités ont reçu du carvédilol pendant au moins 6 mois et 20% pendant au moins 12 mois. Le profil de tolérance du carvédilol en termes d’«effets indésirables» chez les insuffisants cardiaques concorde aussi bien avec la pharmacologie de la substance qu’avec l’état de santé des patients. Dans le programme d’étude américain, où l’on a comparé des doses quotidiennes de carvédilol allant jusqu’à 100 mg (n= 765) avec un placebo (n= 437), 5,4% des patients sous carvédilol ont arrêté le traitement en raison des effets indésirables contre 8,0% des patients sous placebo.
• -Le Tableau 2 énumère les effets indésirables survenus aux Etats-Unis dans les études cliniques contrôlées contre placebo sur l’insuffisance cardiaque chronique, et ce avec une incidence supérieure à 2% et indépendamment de la cause. Ces effets indésirables ont été plus fréquents chez les patients du groupe recevant le traitement véritable que chez ceux du groupe placebo. Les produits à l’étude (substance active ou placebo) ont été administrés pendant une période médiane de 6,33 mois, aussi bien aux patients du groupe carvédilol qu’à ceux du groupe placebo.
• -Tableau 2
• -Effets indésirables dans des études contrôlées contre placebo sur l’insuffisance cardiaque chronique (classes II–III de la NYHA) aux Etats-Unis; incidence ≥2%, sans considération de cause; taux d’arrêt du traitement en raison d’effets indésirables
• - Effets indésirables
• - Carvédilol Placebo
• - (n= 765) (n= 437)
• - Incidence (%) Incidence(%)
• -Infections
• -Infection des voies res-
• - piratoires supérieures 18,3 17,6
• -Fièvre 3,1 2,3
• -Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
• -Thrombopénie 2,0 0,5
• -Concentration accrue
• - de la substance 5,1 3,7
• -Troubles du métabolisme et de la nutrition
• -Hyperglycémie 12,2 7,8
• -Prise de poids 9,7 6,9
• -Goutte 6,3 6,2
• -Augmentation de l’azote
• - uréique sanguin (BUN) 6,0 4,6
• -Augmentation de l’azote
• - non protéique (NPN) 5,8 4,6
• -Hypercholestérolémie 4,1 2,5
• -Déshydratation 2,1 1,6
• -Hypervolémie 2,0 0,9
• -Troubles du système nerveux
• -Vertiges 32,4 19,2
• -Céphalées 8,1 7,1
• -Douleurs 8,6 7,6
• -Fatigue 23,9 22,4
• -Sudation accrue 2,9 2,1
• -Paresthésies 2,0 1,8
• -Troubles oculaires
• -Troubles de la vision 5,0 1,8
• -Troubles cardiovasculaires
• -Bradycardie 8,8 0,9
• -Hypotension 8,5 3,4
• -Syncope 3,4 2,5
• -Hypertension 2,9 2,5
• -Bloc AV 2,9 0,5
• -Oedèmes généralisés 5,1 2,5
• -Oedèmes des extrémités 3,7 1,8
• -Oedème de la jambe 2,2 0,2
• -Aggravation de l’angor 2,0 1,1
• -Troubles respiratoires, thoraciques et/ou
• - médiastinaux
• -Sinusite 5,4 4,3
• -Bronchite 5,4 3,4
• -Douleur thoracique 14,4 14,2
• -Pharyngite 3,1 2,7
• -Troubles gastro-intestinaux
• -Diarrhée 11,8 5,9
• -Nausées 8,5 4,8
• -Douleurs abdominales 7,2 7,1
• -Vomissements 6,3 4,3
• -Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
• -Blessures 5,9 5,5
• -Infections diverses 2,2 0,9
• -Troubles musculosquelettiques, du tissu conjonctif
• - et des os
• -Dorso-lombalgies 6,9 6,6
• -Arthralgies 6,4 4,8
• -Myalgies 3,4 2,7
• -Troubles rénaux et urinaires
• -Infections urinaires 3,1 2,7
• -Hématurie 2,9 2,1
• -
• - Taux d’arrêt du traitement
• - Carvédilol Placebo
• - (n= 765) (n= 437)
• - Arrêt du Arrêt du
• - traitement traitement
• - (%) (%)
• -Infections
• -Infection des voies res-
• - piratoires supérieures – –
• -Fièvre – –
• -Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
• -Thrombopénie 0,1 –
• -Concentration accrue
• - de la substance – 0,2
• -Troubles du métabolisme et de la nutrition
• -Hyperglycémie 0,1 –
• -Prise de poids 0,1 0,5
• -Goutte – –
• -Augmentation de l’azote
• - uréique sanguin (BUN) 0,3 0,2
• -Augmentation de l’azote
• - non protéique (NPN) 0,3 0,2
• -Hypercholestérolémie – –
• -Déshydratation – –
• -Hypervolémie – –
• -Troubles du système nerveux
• -Vertiges 0,4 –
• -Céphalées 0,3 –
• -Douleurs – 0,2
• -Fatigue 0,7 0,7
• -Sudation accrue – –
• -Paresthésies 0,1 –
• -Troubles oculaires
• -Troubles de la vision 0,1 –
• -Troubles cardiovasculaires
• -Bradycardie 0,8 –
• -Hypotension 0,4 0,2
• -Syncope 0,3 0,2
• -Hypertension 0,1 –
• -Bloc AV – –
• -Oedèmes généralisés – –
• -Oedèmes des extrémités – –
• -Oedème de la jambe 0,1 0,2
• -Aggravation de l’angor – –
• -Troubles respiratoires, thoraciques et/ou
• - médiastinaux
• -Sinusite – –
• -Bronchite – 0,2
• -Douleur thoracique 0,1 –
• -Pharyngite – –
• -Troubles gastro-intestinaux
• -Diarrhée 0,3 –
• -Nausées – –
• -Douleurs abdominales 0,3 –
• -Vomissements 0,1 –
• -Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
• -Blessures – –
• -Infections diverses – –
• -Troubles musculosquelettiques, du tissu conjonctif
• - et des os
• -Dorso-lombalgies – –
• -Arthralgies 0,1 0,2
• -Myalgies – –
• -Troubles rénaux et urinaires
• -Infections urinaires – –
• -Hématurie – –
• -
• -Tableau 3
• -Effets indésirables dans l’étude multicentrique contrôlée contre placebo portant sur le traitement de l’insuffisance cardiaque sévère (classe IV de la NYHA, COPERNICUS); incidence >2%, sans considération de cause
• - Carvédilol Placebo
• - (n= 1165) (n= 1133)
• - Arrêt du Arrêt du
• - traitement traitement
• - (%) (%)
• -Pourcentage de patients
• - avec au moins un effet
• - indésirable 75,7 75,4
• -Infections
• -Infection 2,5 2,4
• -Troubles de la circu-
• - lation sanguine et
• - lymphatique 6,0 4,6
• -Anémie 2,4 2,0
• -Troubles endocriniens 2,8 2,2
• -Diabète sucré 2,0 1,7
• -Troubles du métabolisme
• - et de la nutrition 32,1 29,4
• -Prise de poids 11,7 10,7
• -Oedèmes périphériques 7,0 6,4
• -Oedèmes généralisés 6,0 4,9
• -Hyperglycémie 4,5 3,3
• -Goutte 3,5 2,7
• -Hypokaliémie 2,5 3,4
• -Hyperkaliémie 3,3 1,9
• -Elévation du taux de
• - créatine 2,9 1,4
• -Troubles de la vision 5,9 4,4
• -Troubles de l’accommoda-
• - tion visuelle 2,8 2,2
• -Troubles du système
• - nerveux 29,9 24,1
• -Vertiges 24,1 16,8
• -Céphalées 4,8 3,0
• -Asthénie 10,9 9,4
• -Troubles cardiovascu-
• - laires 54,5 53,3
• -Insuffisance cardiaque 26,0 31,5
• -Hypotension 13,9 8,2
• -Douleur thoracique 6,8 7,6
• -Bradycardie 10,3 2,7
• -Syncope 7,6 5,0
• -Angor 5,5 4,1
• -Fibrillation auriculaire 2,2 4,3
• -Tachycardie ventricu-
• - laire 1,6 3,9
• -Hypertension 2,6 2,2
• -Angor instable 2,0 2,7
• -Bloc AV du 1er degré 2,3 1,6
• -Troubles vasculaires
• - périphériques 1,6 2,4
• -Infarctus du myocarde 1,6 2,2
• -Fibrillation ventricu-
• - laire 1,0 2,1
• -Mort subite 3,9 6,1
• -Troubles respiratoires,
• - thoraciques et/ou
• - médiastinaux 34,1 33,7
• -Infection des voies
• - respiratoires
• - supérieures 13,6 12,6
• -Dyspnée 11,2 11,0
• -Bronchite 5,2 4,5
• -Toux accrue 4,5 4,2
• -Oedème pulmonaire 3,5 4,1
• -Pneumopathie 4,0 3,2
• -Pneumonie 3,2 3,9
• -Troubles gastrointesti-
• - naux 17,6 17,2
• -Diarrhée 4,8 3,1
• -Nausées 3,8 3,3
• -Douleurs abdominales 2,2 3,0
• -Troubles cutanés et des
• -tissus sous-cutanés 7,1 6,9
• -Blessures accidentelles 1,7 2,0
• -Troubles musculo-
• - squelettiques, du tissu
• - conjonctif et des os 5,5 5,3
• -Crampes musculaires 2,0 1,2
• -Douleurs des extrémités 2,1 2,5
• -Dorso-lombalgies 2,9 1,4
• -Troubles rénaux et
• - urinaires 8,6 10,0
• -Insuffisance rénale 2,1 2,3
• -Infections urinaires 1,6 2,4
• -
• -Tableau 4
• -Effets indésirables enregistrés lors des études sur l’hypertension et l’angor (n= 3014 patients) ainsi qu’après la commercialisation
• - Fréquence (%)
• -Infections
• -Symptômes pseudo-grippaux et douleurs
• - dans les membres 1,7
• -Troubles du système nerveux
• -Céphalées 7,7
• -Sensation de vertige 7,4
• -Asthénie (y compris fatigue) 5,9
• -Humeur dépressive 0,5
• -Troubles du sommeil 0,5
• -Paresthésies 0,8
• -Troubles oculaires
• -Troubles de la vision 0,6
• -Irritations oculaires 0,3
• -Diminution du larmoiement 0,3
• -Troubles cardiovasculaires
• -Orthostatisme 2,6
• -Hypotension 1,3
• -Bradycardie 1,1
• -Angor 0,8
• -Syncopes (avant tout au début
• - du traitement) 0,6
• -Troubles de la circulation
• - périphérique (extrémités froides
• - et, rarement, oedèmes périphériques) 0,5
• -Bloc AV 0,1
• -Troubles respiratoires, thoraciques et/ou
• - médiastinaux
• -Essoufflement 1,5
• -Nez bouché 0,9
• -Sécheresse buccale 0,6
• -Troubles gastro-intestinaux
• -Nausées 1,9
• -Diarrhée 1,1
• -Douleurs abdominales 0,9
• -Constipation 0,4
• -Vomissements 0,4
• -Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
• -Exanthème allergique 0,2
• -Urticaire 0,1
• -Prurit 0,1
• -Troubles rénaux et urinaires
• -Troubles de la miction 0,4
• -Troubles des organes de la reproduction et des seins
• -Troubles de la puissance sexuelle 0,2
• -
• -Valeurs biologiques
• -– Troubles hépato-biliaires: cas isolés d’augmentation des transaminases sériques.
• -– Troubles de la circulation sanguine et lymphatique: cas isolés de thrombopénie et de leucopénie.
• -En outre, les effets indésirables suivants ont été observés
• -– Intensification des troubles chez les patients atteints de claudication intermittente ou de syndrome de Raynaud,
• -– dans des cas isolés, aggravation d’une insuffisance cardiaque préexistante,
• -– dans de rares cas, atteinte hépatique légère (voir «Mises en garde et précautions»),
• -– réactions analogues au lichen plan,
• -– déclenchement ou aggravation d’un psoriasis,
• -– syndrome de Stevens-Johnson (un seul cas).
• -Suite à la possibilité d’une augmentation de la résistance des voies respiratoires, une dyspnée ou des crises d’asthme peuvent se produire chez les patients ayant tendance à présenter des réactions bronchospastiques (voir sous «Mises en garde et précautions»).
• -Expérience après l’introduction sur le marché
• +La fréquence des effets indésirables n'est pas dose-dépendante, sauf pour les vertiges, les troubles de la vision et la bradycardie.
• +Les effets indésirables médicamenteux sont classés par classes de systèmes d'organes MedDRA et selon les catégories de fréquence CIOMS: très fréquent (≥1/10), fréquent (<1/10, ≥1/100), occasionnel (<1/100, ≥1/1'000), rare (<1/1'000, ≥1/10'000), très rare (<1/10'000).
• +Les effets indésirables suivants ont été observés en rapport avec l'utilisation de carvédilol dans les études cliniques d'autorisation menées dans les indications suivantes: insuffisance cardiaque chronique, dysfonction ventriculaire gauche après infarctus du myocarde aigu, hypertension et prise en charge à long terme de la maladie coronarienne.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Fréquent: anémie.
• +Rare: thrombopénie.
• +Très rare: leucopénie.
• +Affections cardiaques
• +Très fréquent: insuffisance cardiaque.
• +Fréquent: bradycardie, Å“dème, hypervolémie, rétention liquidienne.
• +Occasionnel: bloc atrio-ventriculaire, angor.
• +Affections oculaires
• +Fréquent: troubles de la vision, diminution de la sécrétion lacrymale (Å“il sec), irritation oculaire.
• +Affections gastro-intestinales
• +Fréquent: nausées, diarrhées, vomissements, dyspepsie, douleurs abdominales.
• +Occasionnel: constipation.
• +Rare: sécheresse buccale.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquent: asthénie (épuisement).
• +Fréquent: Å“dème, douleurs.
• +Affections hépatobiliaires
• +Très rare: augmentation de l'alanine-aminotransférase (ALAT), de l'aspartate-aminotransférase (ASAT) et de la gamma-glutamyl transférase (GGT).
• +Affections du système immunitaire
• +Très rare: hypersensibilité (réactions allergiques).
• +Infections et infestations
• +Très fréquent: pneumonie, bronchite, infections des voies respiratoires supérieures, infections des voies urinaires.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Fréquent: prise de poids, hypercholestérolémie, perturbation du contrôle glycémique (hyperglycémie, hypoglycémie) chez les patients présentant un diabète préexistant.
• +Affections musculo-squelettiques et systémiques
• +Fréquent: douleurs au niveau des extrémités.
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquent: vertiges, céphalées.
• +Fréquent: syncope, pré-syncope.
• +Occasionnel: paresthésie.
• +Affections psychiatriques
• +Fréquent: dépression, humeur dépressive.
• +Occasionnel: troubles du sommeil, cauchemars, hallucinations, confusion mentale.
• +Très rare: psychoses.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Fréquent: défaillance rénale et anomalie de la fonction rénale chez les patients présentant une maladie vasculaire diffuse et/ou une insuffisance rénale sous-jacente.
• +Rare: troubles mictionnels.
• +Très rare: incontinence urinaire chez les femmes.
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• +Occasionnel: dysfonction érectile.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Fréquent: dyspnée, Å“dème pulmonaire, asthme chez les patients prédisposés.
• +Rare: congestion nasale.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Occasionnel: réactions cutanées (p.ex. exanthème allergique, dermatite, urticaire, prurit, lésions cutanées psoriasiques ou de type lichen plan).
• +Très rare: réactions cutanées sévères (p.ex. érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique).
• +Affections vasculaires
• +Très fréquent: hypotension.
• +Fréquent: hypotension orthostatique, troubles circulatoires périphériques (extrémités froides, maladies vasculaires périphériques, exacerbation d'une claudication intermittente, syndrome de Raynaud), hypertension.
• +Description d'une sélection d'effets indésirables
• +Vertiges, syncopes, céphalées et asthénie présentent généralement un degré de gravité léger et apparaissent plus vraisemblablement au début du traitement.
• +Chez les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive, une aggravation de l'insuffisance cardiaque et une rétention liquidienne peuvent survenir pendant l'augmentation de la dose du carvédilol (voir «Mises en garde et précautions»).
• +L'insuffisance cardiaque était un événement indésirable très fréquemment rapporté, tant chez les patients présentant une dysfonction ventriculaire gauche consécutive à un infarctus du myocarde aigu traités par placebo (14,5%) que chez ceux traités par le carvédilol (15,4%).
• +Sous traitement par le carvédilol, des aggravations réversibles de la fonction rénale ont été observées chez les patients présentant une insuffisance cardiaque chronique accompagnée d'une pression artérielle basse, d'une cardiopathie ischémique et d'une maladie vasculaire diffuse et/ou d'une insuffisance rénale sous-jacente (voir «Mises en garde et précautions»).
• +En outre, les effets indésirables suivants ont été observés:
• +·intensification des troubles chez les patients atteints de claudication intermittente ou de syndrome de Raynaud,
• +·dans des cas isolés, aggravation d'une insuffisance cardiaque préexistante,
• +·dans de rares cas, atteinte hépatique légère (voir «Mises en garde et précautions»),
• +·réactions analogues au lichen plan,
• +·déclenchement ou aggravation d'un psoriasis.
• +Suite à la possibilité d'une augmentation de la résistance des voies respiratoires, une dyspnée ou des crises d'asthme peuvent se produire chez les patients ayant tendance à présenter des réactions bronchospastiques (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Expérience après l'introduction sur le marché
• +Après l'introduction sur le marché, les événements indésirables suivants ont été identifiés pendant l'utilisation de carvédilol. Les annonces de ces événements provenant de groupes de patients de taille indéterminée, il n'est pas toujours possible d'estimer leur fréquence de manière fiable et/ou de prouver une relation causale avec l'exposition au médicament.
• -Du fait des propriétés bêtabloquantes de la substance, on ne peut pas exclure l’apparition d’un diabète sucré latent, l’aggravation d’un diabète manifeste ou encore une inhibition de la régulation antihypoglycémique (voir «Mises en garde et précautions»). Des cas d’hypoglycémie ont été observés occasionnellement.
• -Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
• +Du fait des propriétés bêtabloquantes de la substance, on ne peut pas exclure l'apparition d'un diabète sucré latent, l'aggravation d'un diabète manifeste ou encore une inhibition de la régulation antihypoglycémique (voir «Mises en garde et précautions»). Des cas d'hypoglycémie ont été observés occasionnellement.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• -Troubles rénaux et urinaires
• -Des cas isolés d’incontinence urinaire ont été signalés chez les femmes; ils ont disparu après l’arrêt du traitement.
• +Réactions indésirables cutanées sévères telles que nécrolyse épidermique toxique et syndrome de Stevens-Johnson (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Des cas isolés d'incontinence urinaire ont été signalés chez les femmes; ils ont disparu après l'arrêt du traitement.
• -Un surdosage peut entraîner une hypotension grave, une bradycardie, une insuffisance cardiaque ainsi qu’un choc cardiogénique et un arrêt cardiaque. De plus, des difficultés respiratoires, des bronchospasmes, des vomissements, des troubles de la conscience et des crises convulsives généralisées peuvent se produire.
• +Un surdosage peut entraîner une hypotension grave, une bradycardie, une insuffisance cardiaque ainsi qu'un choc cardiogénique et un arrêt cardiaque. De plus, des difficultés respiratoires, des bronchospasmes, des vomissements, des troubles de la conscience et des crises convulsives généralisées peuvent se produire.
• -Outre les mesures appliquées en général, il faut surveiller et corriger le cas échéant les paramètres vitaux dans un centre de soins intensifs. Les mesures de soutien suivantes peuvent être appliquées:
• -Les patients doivent être placés en position couchée.
• -– Atropine: 0,5–2 mg par voie i.v. (en cas de bradycardie);
• -– glucagon: dose initiale de 1–10 mg par voie i.v., puis 2–5 mg/heure en perfusion continue, en vue de soutenir la fonction cardio-circulatoire;
• -– sympathomimétiques en fonction du poids corporel et de l’effet: dobutamine, isoprénaline, orciprénaline ou adrénaline. Lorsqu’un effet inotrope positif est nécessaire, l’administration d’inhibiteurs de la phosphodiestérase (PDE) doit être considérée (p.ex. milrinone).
• -Si la vasodilatation périphérique prédomine dans le tableau clinique de l’intoxication, il est nécessaire d’administrer de la norfénéfrine ou de la noradrénaline sous surveillance continue des paramètres circulatoires. Une bradycardie réfractaire au traitement nécessite de recourir à un stimulateur cardiaque. En cas de bronchospasme, administrer des sympathicomimétiques bêta (sous forme d’aérosol et, si l’effet obtenu est insuffisant, également par voie i.v.) ou de l’aminophylline par voie i.v. En présence de crises convulsives, l’administration i.v. lente de diazépam ou de clonazépam est recommandée.
• +En plus des mesures générales, la surveillance et la correction des paramètres vitaux doit avoir lieu dans un service de soins intensifs le cas échéant; une ventilation assistée pourra éventuellement être nécessaire.
• +La résorption gastro-intestinale du carvédilol peut être réduite par lavage gastrique, administration de charbon actif et prise de laxatifs.
• +Le patient doit être placé en décubitus dorsal.
• +Les antidotes à disposition sont les suivants:
• +En cas de bradycardie
• +Atropine 0,5 à 2 mg i.v., en cas de bradycardie réfractaire au traitement, un traitement par stimulateur cardiaque peut être nécessaire.
• +En cas d'hypotension ou de choc
• +Succédanés du plasma et sympathomimétiques, le cas échéant.
• +L'effet bêtabloquant du Carvédilol Sandoz peut être diminué et, le cas échéant, annulé par l'administration i.v. lente d'une dose de sympathomimétiques ajustée au poids corporel, p.ex. isoprénaline, dobutamine, orciprénaline ou adrénaline. Si un effet inotrope positif est nécessaire, l'administration d'un inhibiteur de la phosphodiestérase, p.ex. la milrinone, peut être envisagée. Le cas échéant, le glucagon (1 à 10 mg i.v.) peut être administré, suivi si nécessaire d'une perfusion lente de 2 à 5 mg/heure.
• +Si la vasodilatation périphérique prédomine dans le tableau d'intoxication, l'administration de norfénéfrine ou de noradrénaline est nécessaire, sous surveillance continue des paramètres hémodynamiques.
• +En cas de bronchospasme, des bêta-sympathomimétiques (sous forme d'aérosol, et en cas d'effet insuffisant également par voie i.v.) ou de l'aminophylline i.v. peuvent être administrés en injection lente ou en perfusion.
• +En cas de crises convulsives, l'administration i.v. lente de diazépam ou de clonazépam est recommandée.
• +Le carvédilol n'est pas éliminé au cours de la dialyse, car le principe actif n'est pas dialysable, probablement en raison de sa forte liaison aux protéines plasmatiques.
• +
• -Lors d’intoxications graves avec signes de choc, le traitement par les antidotes doit être poursuivi suffisamment longtemps car il faut compter avec un allongement de la demi-vie d’élimination et une redistribution du carvédilol à partir des compartiments profonds.
• +Lors d'intoxications graves avec signes de choc, le traitement par les antidotes doit être poursuivi suffisamment longtemps car il faut compter avec un allongement de la demi-vie d'élimination et une redistribution du carvédilol à partir des compartiments profonds.
• +La durée du traitement par les antidotes dépend de la sévérité du surdosage. Les mesures de lutte contre l'intoxication devront donc être poursuivies jusqu'à la stabilisation de l'état du patient.
• +
• -Mécanisme d’action/Pharmacodynamie
• -Le carvédilol est un inhibiteur des récepteurs adrénergiques ayant de multiples effets. Il conduit à un blocage des récepteurs alpha-1, bêta-1 et bêta-2 adrénergiques. Il est prouvé que le carvédilol a un effet protecteur sur les organes. Le carvédilol est un puissant antioxydant qui exerce une fonction d’élimination des radicaux oxygénés réactifs (fonction antiradicalaire dite de «scavenger»). Le carvédilol est un mélange racémique et les deux énantiomères (R[+] et S[–]) présentent les mêmes propriétés alphabloquantes et antioxydatives. Le carvédilol a une action antiproliférative sur les cellules musculaires lisses.
• +Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
• +Le carvédilol est un inhibiteur des récepteurs adrénergiques ayant de multiples effets. Il conduit à un blocage des récepteurs alpha-1, bêta-1 et bêta-2 adrénergiques. Il est prouvé que le carvédilol a un effet protecteur sur les organes. Le carvédilol est un puissant antioxydant qui exerce une fonction d'élimination des radicaux oxygénés réactifs (fonction antiradicalaire dite de «scavenger»). Le carvédilol est un mélange racémique et les deux énantiomères (R[+] et S[-]) présentent les mêmes propriétés alpha-bloquantes et antioxydantes. Le carvédilol a une action antiproliférative sur les cellules musculaires lisses.
• -L’action bêtabloquante n’est pas sélective pour les récepteurs bêta-1 et bêta-2 adrénergiques et seul l’énantiomère S(–) lévogyre possède des propriétés bêtabloquantes.
• -Le carvédilol n’exerce aucune activité sympathomimétique intrinsèque, mais présente des propriétés de stabilisation membranaire (tout comme le propanolol). Le carvédilol inhibe le système rénine-angiotensine-aldostérone par blocage des récepteurs bêta, ce qui réduit la libération de rénine. La rétention hydrique est donc rare.
• -Le carvédilol diminue la résistance vasculaire périphérique par blocage sélectif des récepteurs α1- adrénergiques. Le carvédilol atténue l’élévation de la pression artérielle déclenchée par la phényléphrine, un agoniste des récepteurs alpha-1 adrénergiques, mais toutefois pas l’élévation de la pression artérielle induite par l’angiotensine II.
• -Le carvédilol n’altère pas le profil lipidique. Le rapport normal entre lipoprotéines de haute densité et lipoprotéines de basse densité (HDL/LDL) n’est pas modifié.
• +L'action bêtabloquante n'est pas sélective pour les récepteurs bêta-1 et bêta-2 adrénergiques et seul l'énantiomère S(-) possède des propriétés bêtabloquantes.
• +Le carvédilol n'exerce aucune activité sympathomimétique intrinsèque, mais présente des propriétés de stabilisation membranaire (tout comme le propranolol). Le carvédilol inhibe le système rénine-angiotensine-aldostérone par blocage des récepteurs bêta, ce qui réduit la libération de rénine. La rétention hydrique est donc rare.
• +Le carvédilol diminue la résistance vasculaire périphérique par blocage sélectif des récepteurs alpha-1 adrénergiques. Le carvédilol atténue l'élévation de la pression artérielle déclenchée par la phényléphrine, un agoniste des récepteurs alpha-1 adrénergiques, mais toutefois pas l'élévation de la pression artérielle induite par l'angiotensine II.
• +Le carvédilol n'altère pas le profil lipidique. Le rapport normal entre lipoprotéines de haute densité et lipoprotéines de basse densité (HDL/LDL) n'est pas modifié.
• -Chez les patients hypertendus, le carvédilol entraîne une diminution de la pression artérielle d’une part par blocage des récepteurs bêta-adrénergiques et, d’autre part, par une vasodilatation résultant du blocage des récepteurs alpha-1. La diminution de la pression artérielle ne s’accompagne pas d’une augmentation simultanée de la résistance périphérique totale, comme cela s’observe pour les bêtabloquants purs. La fréquence cardiaque diminue légèrement. La perfusion rénale et la fonction rénale sont maintenues chez les hypertendus. Sous traitement par le carvédilol, il a été montré que le volume systolique est préservé et que la résistance périphérique totale, au contraire, diminue. L’apport de sang aux organes et aux différents lits vasculaires (reins, musculature squelettique, avant-bras, jambes, peau, cerveau, carotides) n’est pas modifié par le carvédilol. Des extrémités froides et une fatigue précoce lors d’effort physique sont rares. L’effet antihypertensif à long terme du carvédilol a été prouvé dans plusieurs études contrôlées en double insu.
• +Chez les patients hypertendus, le carvédilol entraîne une diminution de la pression artérielle d'une part par blocage des récepteurs bêta-adrénergiques et, d'autre part, par une vasodilatation résultant du blocage des récepteurs alpha-1. La diminution de la pression artérielle ne s'accompagne pas d'une augmentation simultanée de la résistance périphérique totale, comme cela s'observe pour les bêtabloquants purs. La fréquence cardiaque diminue légèrement. La perfusion rénale et la fonction rénale sont maintenues chez les hypertendus. Sous traitement par le carvédilol, il a été démontré que le volume systolique est préservé et que la résistance périphérique totale, au contraire, diminue. L'apport de sang aux organes et aux différents lits vasculaires (reins, musculature squelettique, avant-bras, jambes, peau, cerveau, carotides) n'est pas modifié par le carvédilol. Des extrémités froides et une fatigue précoce lors d'effort physique sont rares. L'effet antihypertenseur à long terme du carvédilol a été prouvé dans plusieurs études contrôlées en double insu.
• -Chez les patients coronariens, le carvédilol s’est avéré posséder des propriétés anti-ischémiques (augmentation de la durée totale de résistance à l’effort, de la durée de résistance à l’effort jusqu’à l’apparition d’un sous-décalage ST de 1 mm et du délai jusqu’à l’apparition d’une manifestation angineuse) et antiangineuses, qui se sont également maintenues lors de traitement au long cours. Les études portant sur l’hémodynamique en phase aiguë ont montré que le carvédilol réduit significativement le besoin en oxygène et l’activité sympathique du myocarde. En outre, la précharge (pression artérielle pulmonaire et pression capillaire pulmonaire) et la postcharge (résistance périphérique totale) ont été réduites.
• -Pharmacodynamique et études cliniques dans l’indication «Traitement de l’insuffisance cardiaque légère à sévère»
• -Etudes relatives à l’insuffisance cardiaque légère à modérée
• -Les causes des effets positifs du carvédilol lors d’insuffisance cardiaque n’ont pas pu être établies. Deux études contrôlées contre placebo ont comparé les effets hémodynamiques aigus du carvédilol par rapport au status initial chez respectivement 59 et 49 patients souffrant d’insuffisance cardiaque des classes II–IV de la NYHA, traités par des diurétiques, des inhibiteurs de l’ECA et des digitaliques. Une baisse significative de la pression artérielle, de la pression artérielle pulmonaire, de la pression capillaire pulmonaire et de la fréquence cardiaque a été constatée. Les effets initiaux sur la fonction cardiaque, l’index systolique et la résistance vasculaire périphérique ont été faibles et variables. Ces études ont à nouveau évalué l’effet hémodynamique après 12–14 semaines. Le carvédilol a abaissé significativement la pression artérielle, la pression artérielle pulmonaire, la pression auriculaire droite, la résistance vasculaire périphérique et la fréquence cardiaque, tandis que l’index systolique a augmenté. Chez 839 patients souffrant d’insuffisance cardiaque des classes II–III de la NYHA, traités pendant 26–52 semaines dans le cadre des 4 études américaines contrôlées contre placebo, la fraction d’éjection ventriculaire gauche a enmoyenne été améliorée de 8 unités de fraction d’éjection chez les patients sous carvédilol, contre 2 unités de fraction d’éjection chez les patients du groupe placebo, observation établie par ventriculographie radionucléaire. Cet effet thérapeutique a été significatif dans chaque étude.
• -Un programme américain stratifié d’études en double insu, contrôlées contre placebo, a inclus 1094 patients souffrant d’insuffisance cardiaque des classes II–III de la NYHA et présentant une fraction d’éjection ≤0,35 (696 patients randomisés dans le groupe carvédilol). Avant le début de l’étude, la majorité des patients étaient traités par digitaliques, diurétiques et inhibiteurs de l’ECA. Les patients avaient été répartis dans les différents groupes thérapeutiques en fonction de leurs capacités physiques. Une étude menée en Australie/Nouvelle-Zélande, en double insu, contrôlée contre placebo, a englobé 415 patients souffrant d’insuffisance cardiaque moins sévère (la moitié randomisée dans le groupe carvédilol). Tous les protocoles ont exclu les patients que l’on savait devoir se soumettre à une transplantation cardiaque au cours du traitement en double insu d’une durée de 6–12 mois. Tous les patients randomisés avaient bien toléré un traitement de 2 semaines par le carvédilol administré à raison de 6,25 mg deux fois par jour.
• -Dans chaque étude, un premier paramètre d’évaluation majeur était soit la progression de l’insuffisance cardiaque, soit la tolérance à l’effort physique ou la qualité de vie (Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire). Dans ces études, de nombreux objectifs secondaires avaient été déterminés, tels que la classification NYHA, le bien-être général défini conjointement par le médecin et le patient ainsi que les hospitalisations pour cause cardiovasculaire. La mortalité n’a constitué un paramètre d’évaluation prédéfini dans aucune étude, mais elle a été analysée dans chacune d’entre elles. D’autres évaluations non planifiées au préalable ont porté sur l’ensemble des décès ainsi que sur l’ensemble des hospitalisations et sur les hospitalisations nécessitées par l’état cardiovasculaire. Dans les situations où le paramètre d’évaluation primaire d’une étude n’a montré aucun avantage significatif du traitement, la détermination de la signification des autres résultats est complexe et ces valeurs doivent être interprétées avec circonspection.
• -Les résultats des études américaines et australo/néo-zélandaise ont été les suivants:
• -Réduction de la progression de l’insuffisance cardiaque
• -Une étude multicentrique américaine (366 patients) avait pour paramètres d’évaluation principaux la mortalité cardiovasculaire totale, les hospitalisations pour cause cardiovasculaire et l’augmentation de la médication par suite d’insuffisance cardiaque. La progression de l’insuffisance cardiaque a été réduite de 47% (p= 0,008) pendant un suivi moyen de 7 mois.
• -Dans l’étude australo/néo-zélandaise, la mortalité et le nombre total des hospitalisations ont été abaissés de 25% durant 18–24 mois. Dans les trois principales études américaines, la mortalité et le nombre total des hospitalisations ont été abaissés de respectivement 19%, 39% et 49%, résultat nominalement statistiquement significatif en ce qui concerne les deux dernières études. D’un point de vue statistique, les résultats de l’étude australo/néo-zélandaise se trouvaient à la limite de la signification statistique.
• +Chez les patients coronariens, le carvédilol s'est avéré posséder des propriétés anti-ischémiques (augmentation de la durée totale de résistance à l'effort, de la durée de résistance à l'effort jusqu'à l'apparition d'un sous-décalage ST de 1 mm et du délai jusqu'à l'apparition d'une manifestation angineuse) et anti-angineuses, qui se sont également maintenues lors de traitement au long cours. Les études portant sur les effets hémodynamiques aigus ont montré que le carvédilol réduit significativement le besoin en oxygène et l'activité sympathique du myocarde. En outre, la précharge ventriculaire (pression artérielle pulmonaire et pression capillaire pulmonaire) et la postcharge (résistance périphérique totale) ont été réduites.
• +Pharmacodynamique et études cliniques dans l'indication «Traitement de l'insuffisance cardiaque légère à sévère»
• +Etudes relatives à l'insuffisance cardiaque légère à modérée
• +La cause des effets positifs du carvédilol lors d'insuffisance cardiaque n'a pas pu être établie. Deux études contrôlées contre placebo ont comparé les effets hémodynamiques aigus du carvédilol par rapport au statut initial chez respectivement 59 et 49 patients souffrant d'insuffisance cardiaque des classes II-IV de la NYHA, traités par des diurétiques, des inhibiteurs de l'ECA et des digitaliques. Une baisse significative de la pression artérielle, de la pression artérielle pulmonaire, de la pression capillaire pulmonaire et de la fréquence cardiaque a été constatée. Les effets initiaux sur la fonction cardiaque, l'index du volume systolique et la résistance vasculaire périphérique ont été faibles et variables. Ces études ont à nouveau évalué les effets hémodynamiques après 12-14 semaines. Le carvédilol a abaissé significativement la pression artérielle, la pression artérielle pulmonaire, la pression auriculaire droite, la résistance vasculaire périphérique et la fréquence cardiaque, tandis que l'index du volume systolique a augmenté. Chez 839 patients souffrant d'insuffisance cardiaque des classes II-III de la NYHA, traités pendant 26-52 semaines dans le cadre des 4 études américaines contrôlées contre placebo, la fraction d'éjection ventriculaire gauche a en moyenne été améliorée de 8 unités de fraction d'éjection chez les patients sous carvédilol, contre 2 unités de fraction d'éjection chez les patients du groupe placebo, observation établie par ventriculographie radionucléaire. Cet effet thérapeutique a été significatif dans chaque étude.
• +Un programme américain stratifié d'études en double insu, contrôlées contre placebo, a inclus 1094 patients souffrant d'insuffisance cardiaque des classes II-III de la NYHA et présentant une fraction d'éjection ≤0,35 (696 patients randomisés dans le groupe carvédilol). Avant le début de l'étude, la majorité des patients étaient traités par digitaliques, diurétiques et inhibiteurs de l'ECA. Les patients avaient été répartis dans les différents groupes thérapeutiques en fonction de leurs capacités physiques. Une étude menée en Australie/Nouvelle-Zélande, en double insu et contrôlée contre placebo a inclus 415 patients souffrant d'insuffisance cardiaque moins sévère (la moitié randomisée dans le groupe carvédilol). Tous les protocoles ont exclu les patients que l'on savait devoir se soumettre à une transplantation cardiaque au cours de la poursuite du traitement en double insu d'une durée de 6-12 mois. Tous les patients randomisés avaient bien toléré un traitement de 2 semaines par le carvédilol administré à raison de 6,25 mg deux fois par jour.
• +Dans chaque étude, un premier critère d'évaluation principal était soit la progression de l'insuffisance cardiaque, soit la tolérance à l'effort physique ou la qualité de vie (Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire). Dans ces études, de nombreux objectifs secondaires avaient été déterminés, tels que la classification NYHA, le bien-être général défini conjointement par le médecin et le patient ainsi que les hospitalisations pour cause cardiovasculaire. La mortalité n'a constitué un critère d'évaluation prédéfini dans aucune étude, mais elle a été analysée dans chacune d'entre elles. D'autres évaluations non planifiées au préalable ont porté sur l'ensemble des décès ainsi que sur l'ensemble des hospitalisations et sur les hospitalisations pour cause cardiovasculaire. Dans les situations où l'objectif final primaire d'une étude n'a montré aucun avantage significatif du traitement, la détermination de la signification des autres résultats est complexe et ces valeurs doivent être interprétées avec circonspection.
• +Les résultats des études américaines et australo/néo-zélandaises ont été les suivants:
• +Réduction de la progression de l'insuffisance cardiaque
• +Une étude multicentrique américaine (366 patients) avait pour critères d'évaluation principaux la mortalité cardiovasculaire totale, les hospitalisations pour cause cardiovasculaire et l'augmentation de la médication pour remédier à l'insuffisance cardiaque. La progression de l'insuffisance cardiaque a été réduite de 47% (p= 0,008) pendant un suivi moyen de 7 mois.
• +Dans l'étude australo/néo-zélandaise, la mortalité et le nombre total des hospitalisations ont été abaissés de 25% durant 18-24 mois. Dans les trois principales études américaines, la mortalité et le nombre total des hospitalisations ont été abaissés de respectivement 19%, 39% et 49%, résultat nominalement statistiquement significatif en ce qui concerne les deux dernières études. D'un point de vue statistique, les résultats de l'étude australo/néo-zélandaise se trouvaient à la limite de la signification statistique.
• -Dans aucune des études multicentriques, la classification NYHA n’a constitué un paramètre d’évaluation primaire, mais, dans toutes les études, elle a été un paramètre d’évaluation secondaire. Dans toutes les études, il a été observé au moins une tendance à l’amélioration de la classe NYHA. L’épreuve d’effort a été le principal objectif primaire dans 3 études et dans aucune d’elles un effet significatif n’a été établi.
• +Dans aucune des études multicentriques, la classification NYHA n'a constitué un critère d'évaluation primaire, mais, dans toutes les études, elle a été un critère d'évaluation secondaire. Dans toutes les études, il a été observé au moins une tendance à l'amélioration de la classe NYHA. L'épreuve d'effort a été le principal objectif primaire dans 3 études et dans aucune d'elles un effet significatif n'a été établi.
• -La qualité de vie, telle qu’elle a été déterminée au moyen d’un questionnaire standardisé (paramètre d’évaluation primaire dans une étude), n’a pas été influencée par le carvédilol. Néanmoins, il a été démontré que le bien-être général s’était significativement amélioré, constatation faite tant par le médecin que par le patient.
• -Etudes relatives à l’insuffisance cardiaque sévère
• -Dans une vaste étude multicentrique en double insu, contrôlée contre placebo, ayant la mortalité comme paramètre d’évaluation (COPERNICUS), 2289 patients atteints d’insuffisance cardiaque chronique sévère mais stable, d’origine ischémique ou non ischémique, qui recevaient un traitement standard, ont été affectés par randomisation soit à un traitement par le carvédilol (1133 patients), soit à un placebo (1156 patients).
• -Les patients souffraient d’un dysfonctionnement systolique du ventricule gauche et présentaient une fraction d’éjection moyenne de 19,8% dans le groupe placebo et de 19,9% dans le groupe carvédilol.
• -La mortalité, sans considération de cause, a été réduite de 35% par année-patient, de 19,7% dans le groupe placebo à 12,8% dans le groupe carvédilol (modèle de Cox à risque proportionnel, p= 0,00013). La survenue d’une mort subite a été réduite de 41% dans le groupe carvédilol (5,3% contre 8,9%).
• -Résultats de l’étude COPERNICUS
• -Les critères d’évaluation secondaires combinés «Mortalité ou hospitalisation pour insuffisance cardiaque», «Mortalité ou hospitalisation pour maladie cardiovasculaire» et «Mortalité et hospitalisation sans considération de cause» ont témoigné de valeurs systématiquement plus faibles dans le groupe carvédilol que dans le groupe placebo (réductions de respectivement 31%, 27% et 24% par année-patient; p <0,00004 dans tous les cas).
• -L’incidence des effets indésirables sévères pendant l’étude a été plus faible dans le groupe carvédilol (39,0% contre 45,4%). Au cours des 90 premiers jours, la fréquence des cas caractérisés par une dégradation de l’insuffisance cardiaque a été tout aussi élevée dans le groupe carvédilol que dans le groupe placebo (15,4% contre 14,8%). L’incidence des cas caractérisés par une dégradation sévère de l’insuffisance cardiaque pendant l’étude a été plus faible dans le groupe carvédilol (14,6% contre 21,6%).
• +La qualité de vie, telle qu'elle a été déterminée au moyen d'un questionnaire standardisé (critère d'évaluation primaire dans une étude), n'a pas été influencée par le carvédilol. Néanmoins, il a été démontré que le bien-être général s'était significativement amélioré, constatation faite tant par le médecin que par le patient.
• +Etudes relatives à l'insuffisance cardiaque sévère
• +Dans une vaste étude multicentrique en double insu, contrôlée contre placebo, évaluant la mortalité (COPERNICUS), 2289 patients atteints d'insuffisance cardiaque chronique sévère mais stable, d'origine ischémique ou non ischémique recevant un traitement standard, ont été affectés par randomisation soit à un traitement par le carvédilol (1133 patients), soit à un placebo (1156 patients).
• +Les patients souffraient d'un dysfonctionnement systolique du ventricule gauche et présentaient une fraction d'éjection moyenne de 19,8% dans le groupe placebo et de 19,9% dans le groupe carvédilol.
• +La mortalité, sans considération de cause, a été réduite de 35% par année-patient, de 19,7% dans le groupe placebo à 12,8% dans le groupe carvédilol (modèle de Cox à risque proportionnel, p= 0,00013). La survenue d'une mort subite a été réduite de 41% dans le groupe carvédilol (5,3% contre 8,9%).
• +Résultats de l'étude COPERNICUS
• +Les critères d'évaluation secondaires combinés «Mortalité ou hospitalisations pour insuffisance cardiaque», «Mortalité ou hospitalisations pour maladie cardiovasculaire» et «Mortalité et hospitalisations sans considération de cause» ont témoigné sans exception de valeurs significativement plus faibles dans le groupe carvédilol que dans le groupe placebo (réductions de respectivement 31%, 27% et 24% par année-patient; p <0,00004 dans tous les cas).
• +L'incidence des effets indésirables sévères pendant l'étude a été plus faible dans le groupe carvédilol (39,0% contre 45,4%). Au cours des 90 premiers jours, la fréquence des cas caractérisés par une dégradation de l'insuffisance cardiaque a été tout aussi élevée dans le groupe carvédilol que dans le groupe placebo (15,4% contre 14,8%). L'incidence des cas caractérisés par une dégradation sévère de l'insuffisance cardiaque pendant l'étude a été plus faible dans le groupe carvédilol (14,6% contre 21,6%).
• +Insuffisance rénale
• +Une méta-analyse d'études cliniques contrôlées contre placebo, conduites sur un grand nombre de patients (>4000) souffrant d'insuffisance rénale chronique légère à modérée, a montré une réduction de la mortalité globale ainsi que de la fréquence des événements liés à l'insuffisance cardiaque, en faveur d'un traitement par le carvédilol chez les patients souffrant de dysfonction ventriculaire gauche avec ou sans insuffisance cardiaque symptomatique.
• +
• -Après administration orale, le carvédilol est rapidement absorbé. Le carvédilol est un substrat du transporteur d’efflux intestinal appelé glycoprotéine P qui joue un rôle important pour la biodisponibilité de certains médicaments.
• -Les pics plasmatiques sont atteints au bout d’environ 1–2 heures. En raison du métabolisme marqué lors du premier passage hépatique, la biodisponibilité absolue est de l’ordre de 25% (12–49%). L’extraction de premier passage est stéréospécifique: la biodisponibilité de l’énantiomère R (activité alpha-1 bloquante) est à peu près 2,5 fois plus élevée que celle de l’énantiomère S (activité bètabloquante et alpha-1 bloquante).
• -La biodisponibilité n’est pas modifiée par l’ingestion simultanée d’aliments, mais la tmax est retardée.
• -Le carvédilol est hautement lipophile.
• -Lorsque l’utilisation du produit est conforme aux prescriptions, une accumulation du carvédilol lors de traitement continu est improbable.
• +Après administration orale d'une capsule de 25 mg à des volontaires sains, le carvédilol est rapidement absorbé, avec un pic de concentration plasmatique (Cmax) de 21 mg/l atteint en environ 1,5 heure (tmax). Les valeurs de Cmax sont linéairement dose-dépendantes. Après administration orale, le carvédilol subit un important métabolisme de premier passage, qui résulte en une biodisponibilité absolue d'environ 25% chez les volontaires sains de sexe masculin. Le carvédilol est un mélange racémique, dans lequel l'énantiomère S(-) semble être métabolisé plus rapidement que l'énantiomère R(+), ce qui s'exprime par une biodisponibilité orale absolue de 15% pour l'énantiomère S(-) par rapport à 31% pour l'énantiomère R(+). La concentration plasmatique maximale du R-carvédilol est environ deux fois plus élevée que celle du S-carvédilol.
• +Des études in vitro ont montré que le carvédilol est un substrat du transporteur d'efflux appelé glycoprotéine P. La signification de la glycoprotéine P dans la biodisponibilité du carvédilol a aussi été établie in vivo chez des volontaires sains.
• -Le volume de distribution à l’état d’équilibre (VDss) est de l’ordre de 2 l/kg. Le carvédilol est lié à 98% aux protéines plasmatiques.
• +Carvédilol Sandoz est hautement lipophile et sa liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 95%. Le volume de distribution à l'état d'équilibre (VDss) se situe entre 1,5 et 2 l/kg.
• -Chez toutes les espèces animales étudiées ainsi que chez l’être humain, le carvédilol subit une dégradation presque totale dans le foie par oxydation et par conjugaison en un grand nombre de métabolites.
• -Le métabolisme oxydatif du carvédilol est stéréosélectif. L’énantiomère R est métabolisé de façon prépondérante par le CYP2D6 et le CYP1A2 alors que l’énantiomère S est principalement métabolisé par le CYP2C9 et dans une plus faible mesure par le CYP2D6. Les autres isoenzymes du CYP450 impliqués dans le métabolisme du carvédilol comprennent le CYP3A4, le CYP2E1 et le CYP2C19.
• -La concentration plasmatique maximale du R-carvédilol est environ deux fois plus élevée que celle du S-carvédilol.
• -L’énantiomère R est métabolisé de façon prépondérante par hydroxylation.
• -Chez les métaboliseurs lents pour le CYP2D6 (de type spartéine/débrisoquine), une élévation de la concentration plasmatique de carvédilol peut se produire, avant tout pour l’énantiomère R, ce qui entraîne un accroissement de l’activité du bloc α.
• -Le carvédilol est avant tout métabolisé dans le foie; la glucuronidation est l’une des principales réactions.
• -Sous l’effet d’une déméthylation et d’une hydroxylation au niveau de l’anneau phénol, il se forme 3 métabolites actifs aux propriétés bêtabloquantes. Chez l’animal, le 4-hydroxyphénol est environ 13 fois plus puissant que le carvédilol en ce qui concerne ses propriétés bêtabloquantes. Par comparaison avec le carvédilol, les 3 principaux métabolites ont une faible activité vasodilatatrice. Au bout d’une heure, les concentrations plasmatiques Cmax des métabolites actifs ont été respectivement les suivantes: M2: 3,9 ng/ml; M4: 4,1 ng/ml; M5: 3,3 ng/ml (environ 20% de celles du carvédilol, Cmax 49 ng/ml).
• -En outre, 2 métabolites hydroxy-carbazoles sont de très puissants antioxydants, dont l’activité à cet égard est 30–80 fois plus élevée que celle du carvédilol.
• +Chez toutes les espèces animales étudiées ainsi que chez l'être humain, le carvédilol subit une dégradation presque totale dans le foie par oxydation et par conjugaison en un grand nombre de métabolites.
• +Sous l'effet d'une déméthylation et d'une hydroxylation au niveau de l'anneau phénol, il se forme 3 métabolites actifs aux propriétés bêtabloquantes. Chez l'animal, le métabolite 4-hydroxyphénol est environ 13 fois plus puissant que le carvédilol en ce qui concerne ses propriétés bêtabloquantes. Par rapport au carvédilol, les 3 principaux métabolites ont une faible activité vasodilatatrice. Au bout d'une heure, les concentrations plasmatiques Cmax des métabolites actifs ont été respectivement les suivantes: M2: 3,9 ng/ml; M4: 4,1 ng/ml; M5: 3,3 ng/ml (environ 20% de celles du carvédilol, Cmax 49 ng/ml).
• +En outre, 2 métabolites hydroxy-carbazoles sont de très puissants antioxydants, dont l'activité à cet égard est 30–80 fois plus élevée que celle du carvédilol.
• +Les études pharmacocinétiques menées chez l'être humain ont montré que le métabolisme oxydatif du carvédilol est stéréosélectif. Les résultats d'une étude in vitro suggèrent que différents isoenzymes du cytochrome P450, parmi lesquels CYP 2D6, CYP 3A4, CYP 2E1, CYP 2C9 et CYP 1A2 pourraient être impliqués dans les processus d'oxydation et d'hydroxylation.
• +Des études conduites sur des volontaires sains et des patients ont montré que l'énantiomère R était principalement métabolisé par le CYP 2D6. L'énantiomère S est surtout métabolisé par le CYP 2D6 et le CYP 2C9.
• +Polymorphisme génétique
• +Les résultats d'études pharmacocinétiques cliniques conduites sur l'être humain ont montré que le CYP 2D6 joue un rôle essentiel dans le métabolisme du R- et S-carvédilol. Par conséquent, les concentrations plasmatiques de R- et S-carvédilol sont augmentées chez les métaboliseurs CYP 2D6 lents. La signification du génotype du CYP 2D6 dans la pharmacocinétique du R- et S-carvédilol a été confirmée au cours d'études pharmacocinétiques de population, tandis que d'autres études ne confirmaient pas cette observation. Il en a été conclu que le polymorphisme génétique du CYP 2D6 n'avait probablement qu'une signification clinique limitée.
• -Après administration orale, la demi-vie d’élimination du carvédilol est de l’ordre de 6–10 heures. La clairance plasmatique est d’environ 590 ml/min. L’excrétion est essentiellement biliaire et dans les selles. Dans l’urine, moins de 2% sont éliminés sous forme inchangée et environ 15% sous forme de métabolites.
• +Après administration orale, la demi-vie de Carvédilol Sandoz est d'environ 6-10 heures. Après administration orale unique d'une dose de 50 mg de carvédilol, environ 60% sont sécrétés par voie biliaire sous forme de métabolites et éliminés dans les selles dans les 11 jours. Après administration orale unique, seuls environ 16% sont excrétés dans l'urine sous forme de carvédilol ou de ses métabolites. L'excrétion sous forme de substance inchangée dans l'urine représente moins de 2%. Après une perfusion intraveineuse de 12,5 mg à des volontaires sains, la clairance plasmatique du carvédilol était d'environ 600 ml/min; la demi-vie d'élimination est de 2,5 heures. La demi-vie d'élimination d'une capsule de 50 mg, observée chez les mêmes sujets, était de 6,5 heures, ce qui correspond en fait à la demi-vie d'absorption de la capsule. Après administration orale, la clairance corporelle totale du S-carvédilol représente environ le double de celle du R-carvédilol.
• -Sous traitement au long cours par le carvédilol, ni l’autorégulation de la perfusion rénale ni la filtration glomérulaire ne sont perturbées.
• -Aucun changement significatif concernant la demi-vie d’élimination ou la concentration plasmatique maximale n’est observé chez les insuffisants rénaux hypertendus. Les insuffisants rénaux présentent toutefois une augmentation de l’AUC de 40–50%. L’élimination rénale de la substance mère diminue chez les insuffisants rénaux mais les modifications des paramètres pharmacocinétiques sont cependant faibles.
• -Plusieurs études ouvertes ont montré que le carvédilol était efficace chez les patients souffrant d’hypertension rénale. Cela vaut également pour les insuffisants rénaux chroniques, les patients dialysés et les transplantés rénaux. Après administration de 10 mg de carvédilol par voie orale, la concentration plasmatique maximale a été observée après 1–5 heures, tant les jours de dialyse que les jours sans dialyse. Au bout de 24 heures, aucune trace de la substance n’a plus pu été décelée dans le plasma.
• -Le carvédilol entraîne une diminution par paliers de la pression artérielle, aussi bien les jours de dialyse que les jours sans dialyse. L’effet antihypertensif est comparable à l’effet observé chez les patients ayant une fonction rénale normale. Le carvédilol n’est pas éliminé durant la dialyse car il ne passe pas la membrane de dialyse, peut-être en raison de sa forte liaison aux protéines plasmatiques.
• -Les connaissances acquises lors d’études comparatives chez les patients hémodialysés prouvent que le carvédilol est supérieur au diltiazem en cas d’ischémie silencieuse.
• +Sous traitement au long cours par le carvédilol, ni l'autorégulation de la perfusion rénale ni la filtration glomérulaire ne sont perturbées.
• +Aucun changement significatif concernant la demi-vie d'élimination et la concentration plasmatique maximale n'est observé chez les insuffisants rénaux hypertendus. Les insuffisants rénaux présentent toutefois une augmentation de l'AUC de 40-50%. L'élimination rénale de la substance mère diminue chez les insuffisants rénaux mais les modifications des paramètres pharmacocinétiques sont cependant faibles.
• +Plusieurs études ouvertes ont montré que le carvédilol était efficace chez les patients souffrant d'hypertension rénale. Cela vaut également pour les insuffisants rénaux chroniques, les patients dialysés et les transplantés rénaux. Après administration de 10 mg de carvédilol par voie orale, la concentration plasmatique maximale a été observée après 1-5 heures, tant les jours de dialyse que les jours sans dialyse. Au bout de 24 heures, aucune trace de la substance n'a plus pu été décelée dans le plasma.
• +Le carvédilol entraîne une diminution par paliers de la pression artérielle, aussi bien les jours de dialyse que les jours sans dialyse. L'effet antihypertenseur est comparable à l'effet observé chez les patients ayant une fonction rénale normale. Le carvédilol n'est pas éliminé durant la dialyse car il ne passe pas la membrane de dialyse, peut-être en raison de sa forte liaison aux protéines plasmatiques.
• +Les connaissances acquises lors d'études comparatives chez les patients hémodialysés prouvent que le carvédilol est supérieur au diltiazem en cas d'ischémie silencieuse.
• -Chez les patients souffrant d’une cirrhose du foie, la disponibilité systémique du médicament est jusqu’à 80% plus élevée en raison du faible effet de premier passage. Par conséquent, le carvédilol est contre-indiqué chez les patients souffrant d’une atteinte hépatique manifeste sur le plan clinique (voir «Contre-indications»).
• +Une étude pharmacocinétique conduite chez des patients présentant une cirrhose hépatique a montré que l'exposition (AUC) au carvédilol des sujets présentant une insuffisance hépatique était multipliée par 6,8 par rapport à l'exposition des volontaires sains.
• +Le carvédilol est donc contre-indiqué chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique cliniquement manifestes (voir aussi «Contre-indications» et «Posologie/Mode d'emploi: instructions spéciales pour la posologie»).
• -Au cours d’une étude conduite avec 24 patients insuffisants cardiaques, la clairance du R- et du S-carvédilol était significativement plus basse que ce qui avait auparavant été estimé pour les volontaires sains. Ces résultats indiquent que la pharmacocinétique du R- et du S-carvédilol est significativement modifiée par une insuffisance cardiaque.
• +Au cours d'une étude conduite avec 24 patients japonais insuffisants cardiaques, la clairance du R- et du S-carvédilol était significativement plus basse que ce qui avait auparavant été estimé pour les volontaires sains. Ces résultats indiquent que la pharmacocinétique du R- et du S-carvédilol est significativement modifiée par une insuffisance cardiaque.
• -La pharmacocinétique de Carvédilol Sandoz est influencée par l’âge des patients. La concentration plasmatique du carvédilol est d’environ 50% plus élevée chez les patients âgés que chez les patients jeunes. Chez les patients âgés, la Cmax et l’AUC peuvent être augmentées; une adaptation de la posologie s’avère alors nécessaire.
• +La pharmacocinétique de Carvédilol Sandoz est influencée par l'âge des patients. La concentration plasmatique du carvédilol est d'environ 50% plus élevée chez les patients âgés que chez les patients jeunes. Chez les patients âgés, la Cmax et l'AUC peuvent être augmentées; un ajustement de la posologie s'avère alors nécessaire.
• +L'âge n'a pas d'influence significative sur la pharmacocinétique du carvédilol chez les hypertendus.
• +Les résultats d'une étude conduite sur des patients âgés hypertendus n'ont montré aucune différence entre le niveau du profil des événements indésirables des patients âgés et celui des patients plus jeunes. Une autre étude, à laquelle participaient des patients âgés souffrant d'une maladie coronarienne, n'a montré aucune différence entre les événements indésirables annoncés chez les patients âgés et ceux annoncés chez les patients plus jeunes. Aucun ajustement de la dose initiale n'est donc nécessaire chez les patients âgés.
• -On ne dispose que de données limitées concernant la pharmacocinétique du carvédilol chez les patients de moins de 18 ans.
• -Diabétiques
• -Chez les hypertendus atteints de diabète sucré non insulinodépendant, la carvédilol n’a eu aucun effet sur la glycémie à jeun, sur la glycémie postprandiale et sur l’hémoglobine glycosylée HbA1c. Une modification posologique des antidiabétiques n’est-donc pas nécessaire.
• -Chez des patients atteints de diabète sucré non insulinodépendant, le carvédilol n’a pas eu d’effet statistiquement significatif sur le test de tolérance au glucose. Chez les hypertendus non diabétiques présentant une diminution de la réponse à l’insuline (syndrome X), le carvédilol a légèrement amélioré la sensibilité à l’insuline. Les mêmes résultats ont été rapportés chez des hypertendus atteints de diabète sucré non insulinodépendant.
• +Une étude conduite sur des enfants et des adolescents a montré que la clairance corrigée en fonction du poids corporel est significativement supérieure à celle des adultes.
• -Le carvédilol n’a pas révélé d’effet cancérogène au cours des études de cancérogénicité menées chez des rats et des souris auxquels des doses pouvant atteindre respectivement 75 mg/kg/jour et 200 mg/kg/jour ont été administrées (soit 38 à 100 fois la dose maximale conseillée chez l’homme [MRHD]).
• -Le carvédilol s’est avéré être non mutagène au cours des tests in vitro et in vivo sur des mammifères et des non-mammifères. L’administration de doses toxiques de carvédilol à des rates gravides (≥200 mg/kg, ≥100 fois la dose maximale conseillée chez l’homme [MRHD]) a conduit à des troubles de la fertilité (effets nocifs sur l’accouplement, diminution du corps jaune, diminution des implantations et du développement embryonnaire). Des doses supérieures à 60 mg/kg (>30 fois la MRHD) ont ralenti la croissance/le développement des jeunes animaux. Des effets embryotoxiques (taux de mortalité accru après implantation), mais pas de malformations, ont été observés chez des lapins et des rats ayant reçu des doses de respectivement 75 mg/kg et 200 mg/kg (38–100 fois la MRHD).
• +Le carvédilol n'a pas révélé d'effet cancérogène au cours des études de cancérogénicité menées chez des rats et des souris auxquels des doses pouvant atteindre respectivement 75 mg/kg/jour et 200 mg/kg/jour ont été administrées (soit 38 à 100 fois la dose maximale conseillée chez l'être humain [MRHD]).
• +Le carvédilol s'est avéré être non mutagène au cours de tests in vitro et in vivo sur des mammifères et des non-mammifères. L'administration de doses toxiques de carvédilol à des rates gravides (≥200 mg/kg, ≥100 fois la dose maximale conseillée chez l'être humain [MRHD]) a conduit à des troubles de la fertilité (effets nocifs sur l'accouplement, diminution du corps jaune, diminution des implantations et du développement embryonnaire). Des doses supérieures à 60 mg/kg (>30 fois la MRHD) ont ralenti la croissance/le développement des jeunes animaux. Des effets embryotoxiques (taux de mortalité accru après implantation), mais pas de malformations, ont été observés chez des lapins et des rats ayant reçu des doses de respectivement 75 mg/kg et 200 mg/kg (38 à 100 fois la MRHD).
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «Exp.» sur le récipient.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• -Carvédilol Sandoz est à conserver au dessous de 30 °C, dans son emballage original fermé (protection de la lumière) et hors de la portée des enfants.
• +Conserver dans l'emballage original, pas au-dessus de 30 °C, à l'abri de la lumière et hors de la portée des enfants.
• +Les restes de médicaments non utilisés doivent être éliminés de manière appropriée après la fin du traitement ou leur péremption.
• +
• -57606 (Swissmedic).
• +57606 (Swissmedic)
• -Carvédilol Sandoz 6,25 cpr 14 (sécables). (B)
• -Carvédilol Sandoz 12,5 cpr 30 (sécables). (B)
• -Carvédilol Sandoz 12,5 cpr 100 (sécables). (B)
• -Carvédilol Sandoz 25 cpr 30 (sécables). (B)
• -Carvédilol Sandoz 25 cpr 100 (sécables). (B)
• -Carvédilol Sandoz 50 cpr 30 (sécables). (B)
• -Carvédilol Sandoz 50 cpr 100 (sécables). (B)
• +Carvédilol Sandoz 6,25 comprimés (sécables): 14. [B]
• +Carvédilol Sandoz 12,5 comprimés (sécables): 30 et 100. [B]
• +Carvédilol Sandoz 25 comprimés (sécables): 30 et 100. [B]
• +Carvédilol Sandoz 50 comprimés (sécables): 30 et 100. [B]
• -Sandoz Pharmaceuticals SA, Risch.
• -Domicile
• -Rotkreuz.
• +Sandoz Pharmaceuticals SA, Risch; domicile: Rotkreuz.
• -Février 2011.
• +Mars 2015.