• -Hypertension artérielle essentielle (légère à modérée) ainsi que prévention des crises en cas d'angor chronique.
• +Hypertension artérielle essentielle (légère à modérée) ainsi que prévention des crises en cas d'angine de poitrine chronique.
• -La dose initiale est de 12,5 mg par jour en une seule prise durant les deux premiers jours. Il est recommandé de poursuivre ensuite le traitement avec une dose journalière unique de 25 mg. Si l'effet est insuffisant, on peut augmenter la dose journalière, au plus tôt après deux semaines, à 50 mg, pris en une ou deux fois. La dose journalière maximale en cas d'hypertension est de 50 mg.
• +La posologie initiale est de 12,5 mg par jour en une seule prise durant les deux premiers jours. Il est recommandé de poursuivre le traitement avec une dose journalière unique de 25 mg. Si l'effet est insuffisant, la dose journalière peut être augmentée, au plus tôt après deux semaines, à 50 mg, pris en une ou deux fois. La dose journalière maximale en cas d'hypertension est de 50 mg.
• -La dose initiale est de 12,5 mg par jour en une seule prise. Chez certains patients, cette dose suffit pour un contrôle adéquat de la pression artérielle. En cas d'effet insuffisant, cette dose peut être augmentée progressivement, à intervalles d'au moins deux semaines, jusqu'à 50 mg par jour au maximum, pris en une ou deux fois.
• -Angor
• +La posologie initiale est de 12,5 mg par jour en une seule prise. Chez certains patients, cette dose suffit pour un contrôle adéquat de la pression artérielle. En cas d'effet insuffisant, cette dose peut être augmentée progressivement, à intervalles d'au moins deux semaines, jusqu'à 50 mg par jour au maximum, prise en une ou deux fois.
• +Angine de poitrine
• -La posologie initiale est de 12,5 mg deux fois par jour pendant les 2 premiers jours. Ensuite, on recommande une posologie de 25 mg 2× par jour. En cas d'effet insuffisant, on peut passer progressivement, à intervalles d'au moins 2 semaines, à la dose maximale de 100 mg par jour, répartie en 2 prises journalières.
• +La posologie initiale est de 12,5 mg deux fois par jour durant les 2 premiers jours. Ensuite, on recommande une posologie de 25 mg 2× par jour. En cas d'effet insuffisant, on peut passer progressivement, à intervalles d'au moins 2 semaines, à la dose maximale de 100 mg par jour, prise en deux fois.
• -La posologie des digitaliques, des diurétiques et des inhibiteurs de l'ECA doit avoir été stabilisée avant l'instauration du traitement par Carvédilol Spirig HC.
• -La posologie recommandée au début du traitement est de 3,125 mg deux fois par jour (2× 1 comprimé de Carvédilol Spirig HC 3,125) pendant 2 semaines. Si cette dose est tolérée, on pourra progressivement passer après des intervalles d'au moins deux semaines à 6,25 mg deux fois par jour (2× 1 comprimé de Carvédilol Spirig HC à 6,25 mg), puis à 12,5 mg deux fois par jour (2× 1 comprimé de Carvédilol Spirig HC à 12,5 mg) et finalement à 25 mg deux fois par jour (2× 1 comprimé de Carvédilol Spirig HC à 25 mg). La posologie doit être augmentée jusqu'au plus haut niveau toléré par le patient.
• +La posologie des digitaliques, des diurétiques et des inhibiteurs de l'ECA doit avoir été stabilisée avant de commencer le traitement par Carvédilol Spirig HC.
• +La posologie recommandée au début du traitement est de 3,125 mg deux fois par jour (2× 1 comprimé de Carvédilol Spirig HC 3,125) pendant 2 semaines. Si cette dose est bien tolérée, la posologie peut progressivement passer après à 6,25 mg deux fois par jour (2× 1 comprimé de Carvédilol Spirig HC à 6,25 mg), à intervalles d'au moins deux semaines, puis à 12,5 mg deux fois par jour (2× 1 comprimé de Carvédilol Spirig HC à 12,5 mg) et jusqu'à 25 mg deux fois par jour (2× 1 comprimé de Carvédilol Spirig HC à 25 mg). La posologie doit être augmentée jusqu'au niveau le plus élevé toléré par le patient.
• -Avant d'augmenter la dose, le médecin traitant examinera le patient pour déterminer s'il présente des symptômes d'aggravation de l'insuffisance cardiaque ou de vasodilatation (chute de la pression artérielle, vertiges) ou encore une bradycardie. Une aggravation transitoire de l'insuffisance cardiaque ou une rétention liquidienne doit être traitée par une augmentation des doses de diurétiques, bien qu'il soit parfois nécessaire de réduire la dose de Carvédilol Spirig HC ou d'interrompre provisoirement le traitement.
• -Lorsque l'interruption du traitement par Carvédilol Spirig HC dure plus de 2 semaines, le traitement sera repris à la dose de 3,125 mg et la posologie sera augmentée à intervalles de 2 semaines selon le schéma mentionné plus haut.
• -Au début, les symptômes de vasodilatation doivent être traités par une réduction de la dose de diurétiques. Si les symptômes persistent, il faudra diminuer la dose de l'inhibiteur de l'ECA, puis réduire la dose de Carvédilol Spirig HC. Dans ces conditions, la dose de Carvédilol Spirig HC ne sera pas augmentée tant que les symptômes liés à l'aggravation de l'insuffisance cardiaque ou que la vasodilatation ne se sont pas améliorés.
• +Avant d'augmenter la dose, le médecin traitant doit déterminer si le patient présente des symptômes d'aggravation de l'insuffisance cardiaque ou de vasodilatation (chute de la pression artérielle, vertiges) ou encore de bradycardie. Une aggravation transitoire de l'insuffisance cardiaque ou une rétention liquidienne doit être traitée par une augmentation des doses de diurétiques, bien qu'il soit parfois nécessaire de réduire la dose de Carvédilol Spirig HC ou d'interrompre provisoirement le traitement.
• +Lorsque l'interruption du traitement par Carvédilol Spirig HC dure plus de 2 semaines, la thérapie doit être reprise à la dose de 3,125 mg et, comme précédemment mentionné, la posologie doit être augmentée à intervalles de 2 semaines.
• +Au début, les symptômes de vasodilatation doivent être traités par une réduction de la dose de diurétiques. Si les symptômes persistent, il convient de diminuer la dose de l'inhibiteur de l'ECA, puis de réduire la dose de Carvédilol Spirig HC. Dans ces conditions, il importe de ne pas augmenter la dose de Carvédilol Spirig HC avant que les symptômes d'aggravation de l'insuffisance cardiaque ou de vasodilatation ne soient atténués.
• -La sécurité d'emploi et l'efficacité de Carvédilol Spirig HC n'ont pas été étudiées chez les patients de moins de 18 ans. Carvédilol Spirig HC n'est donc pas recommandé chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.
• +L'innocuité et l'efficacité de Carvédilol Spirig HC chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'ont pas fait l'objet d'études suffisantes. Carvédilol Spirig HC n'est donc pas recommandé pour l'utilisation chez les patients de moins de 18 ans.
• -·Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients conformément à la composition.
• -·Insuffisance cardiaque chronique décompensée des classes II-IV de la NYHA chez les patients nécessitant un traitement de soutien par des substances inotropes administrées par voie intraveineuse.
• -·Maladies respiratoires chroniques obstructives.
• -·Asthme bronchique (deux décès ont été rapportés suite à un état de mal asthmatique survenant après la prise d'une dose unique).
• -·Rhinite allergique.
• -·Œdème de la glotte.
• -·Cœur pulmonaire.
• -·Syndrome du nœud sinusal (y compris bloc sino-auriculaire).
• -·Hypotension sévère (pression artérielle systolique <85 mm Hg).
• -·Bloc atrioventriculaire (AV) des 2e et 3e degrés.
• -·Bradycardie sévère (moins de 45–50 battements/min. au repos).
• -·Choc cardiogénique.
• -·Infarctus du myocarde avec complications.
• -·Insuffisance hépatique cliniquement manifeste.
• -·Acidose métabolique.
• -·Administration concomitante d'inhibiteurs de la MAO (à l'exception des substances inhibitrices de la MAO-B).
• -·Métaboliseurs lents de type débrisoquine et méphénytoïne.
• -·Allaitement.
• +·Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients conformément à la composition
• +·Insuffisance cardiaque chronique décompensée de classe NYHA II-IV chez les patients nécessitant un traitement de soutien par des substances inotropes administrées par voie intraveineuse
• +·Maladies respiratoires chroniques obstructives
• +·Asthme bronchique (deux décès ont été rapportés après un état de mal asthmatique, à la suite d'une dose unique)
• +·Rhinite allergique
• +·Œdème de la glotte
• +·Cœur pulmonaire
• +·Syndrome du nœud sinusal (y compris bloc sino-auriculaire)
• +·Hypotension sévère (pression artérielle systolique <85 mm Hg)
• +·Bloc atrioventriculaire (AV) des 2e et 3e degrés
• +·Bradycardie sévère (moins de 45–50 battements/min. au repos)
• +·Choc cardiogénique
• +·Infarctus du myocarde avec complications
• +·Insuffisance hépatique cliniquement manifeste
• +·Acidose métabolique
• +·Administration concomitante d'inhibiteurs de la MAO (à l'exception des substances inhibitrices de la MAO B)
• +·Métaboliseurs lents de type débrisoquine et méphénytoïne
• +·Allaitement
• -·chez les enfants,
• -·lors d'hypertension artérielle instable ou secondaire,
• -·lors d'angor instable,
• -·en cas de bloc de branche complet,
• -·lors de troubles circulatoires artériels périphériques au stade terminal (p.ex. syndrome de Raynaud) étant donné que les bêtabloquants peuvent entraîner ou aggraver les symptômes d'insuffisance artérielle chez ces patients,
• -·en présence d'un infarctus du myocarde récent,
• -·en cas de tendance aux chutes tensionnelles lors de changement de position (orthostatisme),
• -·en cas de traitement simultané par certains antihypertenseurs (antagonistes des récepteurs alpha-1).
• +·chez les enfants
• +·en cas d'hypertension artérielle instable ou secondaire
• +·en cas d'angine de poitrine instable
• +·en cas de bloc de branche complet
• +·en cas de troubles circulatoires artériels périphériques au stade terminal (p.ex. syndrome de Raynaud), les bêtabloquants pouvant entraîner ou aggraver les symptômes d'insuffisance artérielle chez ces patients
• +·en présence d'un infarctus du myocarde récent
• +·en cas de tendance aux chutes tensionnelles lors de changement de position (orthostatisme)
• +·en cas de traitement simultané par certains antihypertenseurs (antagonistes des récepteurs alpha-1)
• -Lors des études cliniques, une bradycardie a été observée chez 2% des hypertendus et chez 9% des patients souffrant d'insuffisance cardiaque. Si la fréquence cardiaque chute au-dessous de 55 battements/minute, il faut réduire la posologie. Sous traitement par carvédilol, une hypotension a été notée chez 9,7% des insuffisants cardiaques et une syncope chez 3,4%, contre respectivement 3,6% et 2,5% chez les patients recevant un placebo. Le risque de survenue de ces effets a été maximal durant les 30 premiers jours du traitement, période qui correspond à la phase de titration (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Lors des études cliniques, une bradycardie a été observée chez 2% des hypertendus et chez 9% des patients souffrant d'insuffisance cardiaque. Si la fréquence cardiaque chute au-dessous de 55 battements/minute il convient de réduire la posologie. Sous traitement par carvédilol, une hypotension a été notée chez 9,7% des insuffisants cardiaques et une syncope chez 3,4%, contre respectivement 3,6% et 2,5% chez les patients recevant un placebo. Le risque de survenue de ces effets a été maximal durant les 30 premiers jours du traitement, période qui correspond à la phase de titration (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque, une aggravation de l'insuffisance cardiaque ou une rétention liquidienne pendant la phase de titration de Carvédilol Spirig HC peut survenir. Si de tels symptômes apparaissent, il faut augmenter la dose de diurétique et cesser d'augmenter la dose de Carvédilol Spirig HC jusqu'à ce que l'état du patient se soit stabilisé. Il peut s'avérer nécessaire de réduire provisoirement la dose de Carvédilol Spirig HC, voire d'arrêter le traitement (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque, une aggravation de l'insuffisance cardiaque ou une rétention liquidienne pendant la phase de titration de Carvédilol Spirig HC peut survenir. Si de tels symptômes apparaissent, il convient d'augmenter la dose de diurétique et de cesser d'augmenter la dose de Carvédilol Spirig HC jusqu'à ce que l'état du patient se soit stabilisé. Il peut s'avérer nécessaire de réduire provisoirement la dose de Carvédilol Spirig HC, voire d'arrêter le traitement (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Angor de Prinzmetal
• -Les substances ayant une activité non sélective peuvent provoquer des douleurs thoraciques chez les patients souffrant d'un angor de Prinzmetal. On ne dispose d'aucune expérience clinique avec carvédilol chez ces patients, bien que la propriété alpha-bloquante de carvédilol puisse empêcher ces symptômes. Chez ces patients, le traitement par carvédilol doit être instauré avec toute la prudence nécessaire.
• +Angine de Prinzmetal
• +Les substances ayant une activité non sélective peuvent provoquer des douleurs thoraciques chez les patients souffrant d'une angine de Prinzmetal. On ne dispose d'aucune expérience clinique avec carvédilol chez ces patients, bien que la propriété alpha-bloquante de carvédilol puisse empêcher ces symptômes. Chez ces patients, le traitement par carvédilol doit être instauré avec toute la prudence nécessaire.
• -De manière générale, les patients souffrant de bronchospasme ne doivent pas recevoir de bêtabloquants car l'augmentation de la résistance des voies respiratoires peut entraîner une dyspnée. Carvedilol Spirig HC peut toutefois être utilisé avec prudence chez les patients qui ne répondent pas au traitement par d'autres antihypertenseurs ou qui ne le supportent pas. Si l'on administre Carvedilol Spirig HC, il faut recourir prudemment à la plus petite dose efficace de manière à réduire l'inhibition de bêta-agonistes endogènes ou exogènes. Une dyspnée peut se produire sous l'effet d'une augmentation de la résistance des voies respiratoires.
• +De manière générale, les patients souffrant de bronchospasme ne doivent pas recevoir de bêtabloquants car l'augmentation de la résistance des voies respiratoires pouvant entraîner une dyspnée. Carvedilol Spirig HC peut toutefois être utilisé avec prudence chez les patients qui ne répondent pas au traitement par d'autres antihypertenseurs ou qui ne le supportent pas. Si l'on administre Carvedilol Spirig HC, il faut recourir prudemment à la plus petite dose efficace de manière à réduire l'inhibition de bêta-agonistes endogènes ou exogènes. Une dyspnée peut se produire sous l'effet d'une augmentation de la résistance des voies respiratoires.
• -Dans des études contrôlées sur l'insuffisance cardiaque chronique, l'incidence des troubles de la fonction hépatique, signalés comme effets indésirables, a été de 5,0% (38 patients sur 765) chez les patients traités par carvédilol contre 4,6% (20 patients sur 437) chez les patients qui avaient reçu un placebo. Trois patients traités par le carvédilol (0,4%) dans des études contrôlées contre placebo et deux patients recevant un placebo (0,5%) ont été retirés de l'étude en raison de troubles de la fonction hépatique.
• +Dans des études contrôlées sur l'insuffisance cardiaque chronique, l'incidence des troubles de la fonction hépatique, signalés comme effets indésirables, a été de 5,0% (38 patients sur 765) chez les patients traités par carvédilol contre 4,6% (20 patients sur 437) chez les patients qui avaient reçu un placebo. Trois patients traités par le carvédilol (0,4%) dans des études contrôlées par placebo et deux patients recevant un placebo (0,5%) ont été retirés de l'étude en raison de troubles de la fonction hépatique.
• -Dès les premiers symptômes/signes d'un trouble de la fonction hépatique, (p.ex. prurit, urine foncée, manque d'appétit prolongé, ictère, douleurs à la pression dans le quadrant supérieur droit ou symptômes pseudo-grippaux inexpliqués), il convient de procéder à des analyses biologiques. Si les résultats confirment une atteinte hépatique ou un ictère, il faut arrêter le carvédilol et ne pas l'administrer de nouveau.
• +Dès les premiers symptômes/signes d'un trouble de la fonction hépatique, (p.ex. prurit, urine foncée, manque d'appétit prolongé, ictère, douleurs à la pression dans le quadrant supérieur droit ou symptômes pseudo-grippaux inexpliqués), il convient de procéder à des analyses biologiques. Si les résultats confirment une atteinte hépatique ou un ictère, il convient d'arrêter le carvédilol et ne pas l'administrer de nouveau.
• -·les patients doivent consulter leur médecin dès qu'ils souffrent de vertiges ou de pertes de conscience pendant la phase de titration;
• -·les insuffisants cardiaques doivent prendre Carvédilol Spirig HC au cours des repas;;
• +·les patients doivent consulter leur médecin s'ils souffrent de vertiges ou de pertes de conscience pendant la phase de titration;
• +·les insuffisants cardiaques doivent prendre Carvédilol Spirig HC au cours des repas;
• -Effets du carvédilol sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
• +Effets du carvédilol sur la pharmacocinétique d'autres substances
• -Dans quelques études conduites sur des volontaires sains et des patients insuffisants cardiaques, une augmentation allant jusqu'à 20% de l'exposition à la digoxine a été démontrée. Chez les patients de sexe masculin, l'effet observé était significativement plus puissant que chez les patientes. Pour cette raison, au moment d'introduire, d'ajuster ou d'arrêter un traitement par le carvédilol, il est recommandé de surveiller étroitement et soigneusement les concentrations plasmatiques de digoxine (voir «Mises en garde et précautions»). Le carvédilol n'a eu aucun effet sur la digoxine administrée par voie intraveineuse.
• -Ciclosporine:
• -Deux études conduites sur des patients transplantés d'un rein ou du cœur et ayant reçu de la ciclosporine par voie orale ont présenté une élévation de la concentration plasmatique de ciclosporine après le début d'un traitement par le carvédilol. Il semble que le carvédilol augmente de 10 à 20% env. l'exposition à la ciclosporine administrée oralement. Lors de la tentative de maintenir les taux de ciclosporine dans la marge thérapeutique, une diminution moyenne de la posologie de la ciclosporine de 10-20% s'est avérée nécessaire. Le mécanisme de cette interaction est inconnu, il est toutefois possible qu'une inhibition de la glycoprotéine P intestinale soit impliquée. En raison de la forte variabilité interindividuelle des taux de ciclosporine, il est recommandé de surveiller étroitement la concentration de ciclosporine après le début du traitement par le carvédilol et d'ajuster la posologie de la ciclosporine en conséquence.
• -Effets d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du carvédilol
• +Dans quelques études conduites sur des volontaires sains et des patients insuffisants cardiaques, une augmentation allant jusqu'à 20% de l'exposition à la digoxine a été démontrée. Chez les patients de sexe masculin, l'effet observé était significativement plus puissant que chez les patientes de sexe féminin. Pour cette raison, au moment d'introduire, d'ajuster ou d'arrêter un traitement par le carvédilol, il est recommandé de surveiller étroitement et soigneusement les concentrations plasmatiques de digoxine (voir «Mises en garde et précautions»). Le carvédilol n'a eu aucun effet sur la digoxine administrée par voie intraveineuse.
• +Ciclosporine et tacrolismus:
• +Deux études conduites sur des patients transplantés d'un rein ou du cœur et ayant reçu de la ciclosporine par voie orale ont présenté une élévation de la concentration plasmatique de ciclosporine après le début d'un traitement par le carvédilol. Il semble que le carvédilol augmente de 10 à 20% env. l'exposition à la ciclosporine administrée oralement. Lors de la tentative de maintenir les taux de ciclosporine dans la marge thérapeutique, une diminution moyenne de la posologie de la ciclosporine de 10 à 20% s'est avérée nécessaire. Le mécanisme de cette interaction est inconnu, il est toutefois possible qu'une inhibition de la glycoprotéine P intestinale soit impliquée. En raison de la forte variabilité interindividuelle des taux de ciclosporine, il est recommandé de surveiller étroitement la concentration de ciclosporine après le début du traitement par le carvédilol et d'ajuster la posologie de la ciclosporine en conséquence. De plus, il existe des preuves selon lesquelles le CYP3A4 est impliqué dans le métabolisme du carvédilol. Le tacrolismus étant un substrat de la P-glycoprotéine et du CYP3A4, sa pharmacocinétique peut également être influencée par le carvédilol via ces mécanismes d'interaction.
• +Effets d'autres substances sur la pharmacocinétique du carvédilol
• -Au cours d'une étude randomisée croisée portant sur 10 patients atteints d'insuffisance cardiaque, l'administration concomitante de fluoxétine, un inhibiteur puissant du CYP2D6, a entraîné une inhibition stéréosélective du métabolisme du carvédilol avec une augmentation de 77% de l'AUC0-12 moyenne de l'énantiomère R(+) ainsi qu'une augmentation statistiquement non significative de 35% de l'AUC de l'énantiomère S(-) par rapport à celle obtenue dans le groupe placebo. Aucune différence n'a par contre été constatée entre les deux groupes de traitement en ce qui concerne les effets indésirables, la pression artérielle et la fréquence cardiaque. L'effet d'une dose unique de paroxétine, un inhibiteur puissant du CYP2D6, sur la pharmacocinétique du carvédilol a été étudié chez 12 volontaires sains après administration orale unique. Aucune conséquence clinique n'a été observée chez ces volontaires sains, malgré une augmentation significative de l'exposition au R- et S-carvédilol.
• +Au cours d'une étude randomisée croisée portant sur 10 patients atteints d'insuffisance cardiaque, l'administration concomitante de fluoxétine, un inhibiteur puissant du CYP2D6, a entraîné une inhibition stéréosélective du métabolisme du carvédilol avec une augmentation de 77% de l'AUC0-12 moyenne de l'énantiomère R(+) ainsi qu'une augmentation statistiquement non significative de 35% de l'AUC de l'énantiomère S(-) par rapport à celle obtenue dans le groupe placebo. En revanche, aucune différence n'a été constatée entre les deux groupes de traitement en ce qui concerne les effets indésirables, la pression artérielle et la fréquence cardiaque. L'effet d'une dose unique de paroxétine, un inhibiteur puissant du CYP2D6, sur la pharmacocinétique du carvédilol a été étudié chez 12 volontaires sains après administration orale unique. Aucune conséquence clinique n'a été observée chez ces volontaires sains, malgré une augmentation significative de l'exposition au R- et S-carvédilol.
• +L'alcool:
• +La consommation simultanée d'alcool peut influencer l'effet antihypertenseur du carvédilol et provoquer divers effets indésirables. Il a été démontré que la consommation d'alcool entraîne un effet antihypertenseur aigu susceptible de renforcer la baisse de la pression artérielle provoquée par le carvédilol. Le carvédilol étant peu soluble dans l'eau mais soluble dans l'éthanol, la présence d'alcool pourrait influencer la vitesse et/ou l'étendue de l'absorption intestinale du carvédilol en augmentant sa solubilité. Il a en outre été démontré que le carvédilol est partiellement métabolisé par l'enzyme CYP2E1, qui est à la fois induite et inhibée par l'alcool.
• +Jus de pamplemousse:
• +La consommation d'une dose unique de 300 ml de jus de pamplemousse a entraîné une augmentation de 1,2 fois de l'AUC du carvédilol par rapport à l'eau. La pertinence clinique de cette observation n'étant pas claire, il est recommandé aux patients d'éviter la prise simultanée de jus de pamplemousse, du moins jusqu'à ce qu'une relation dose-effet stable ait pu être établie.
• +
• -AINS:
• -L'utilisation simultanée d'anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et de bloqueurs des récepteurs bêta-adrénergiques peut entraîner une élévation de la pression artérielle et un contrôle perturbé de la pression artérielle.
• +Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS):
• +L'utilisation simultanée d'AINS et de bloqueurs des récepteurs bêta-adrénergiques peut entraîner une élévation de la pression artérielle et un contrôle perturbé de la pression artérielle.
• -S'il faut poursuivre le traitement par Carvédilol Spirig HC pendant la période périopératoire, il convient de faire preuve d'une prudence toute particulière lors de l'utilisation des anesthésiques qui dépriment la fonction myocardique, comme par exemple l'éther, le cyclopropane et le trichloréthylène. Voir le paragraphe «Surdosage» pour les informations concernant le traitement de la bradycardie et de l'hypotension.
• +S'il faut poursuivre le traitement par Carvédilol Spirig HC pendant la période périopératoire, il convient de faire preuve d'une prudence toute particulière lors de l'utilisation des anesthésiques qui dépriment la fonction myocardique, comme l'éther, le cyclopropane et le trichloréthylène. Voir le paragraphe «Surdosage» pour les informations concernant le traitement de la bradycardie et de l'hypotension.
• -Les bêtabloquants diminuent la perfusion placentaire, ce qui peut provoquer des morts fœtales, des avortements et des naissances prématurées. Des effets indésirables peuvent en outre survenir chez les fœtus et les nouveau-nés (en particulier hypoglycémie et bradycardie). Chez les nouveau-nés, une augmentation du risque de complications cardiaques et pulmonaires peut exister en période post-natale. Sur la base des études expérimentales menées chez les animaux, il n'existe aucun indice en faveur d'effets tératogènes du carvédilol.
• +Les bêtabloquants diminuent la perfusion placentaire, ce qui peut provoquer des morts fœtales, des fausses-couches et des naissances prématurées. Des effets indésirables peuvent en outre survenir chez les fœtus et les nouveau-nés (en particulier hypoglycémie et bradycardie). Chez les nouveau-nés, une augmentation du risque de complications cardiaques et pulmonaires peut exister en période post-natale. Sur la base des études expérimentales menées chez les animaux, il n'existe aucun indice en faveur d'effets tératogènes du carvédilol.
• -Aucune étude correspondante n'a été menée.
• -Les effets indésirables possibles de Carvédilol Spirig HC (par ex. vertiges, fatigue) imposent la prudence lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines. Une prudence toute particulière est de mise au début du traitement, lors d'une augmentation de la posologie, lors du remplacement d'un autre médicament ainsi que lors de la consommation simultanée d'alcool.
• +Aucune étude correspondante n'a été menée. Etant donné les effets indésirables possibles de Carvédilol Spirig HC (p.ex. vertiges, fatigue), la prudence est de rigueur en cas de conduite de véhicules ou d'utilisation de machines. Une prudence toute particulière est de mise au début du traitement, lors d'augmentation de la posologie, lors de tout changement dans les médications concomitantes ainsi que lors de la consommation simultanée d'alcool.
• -Les effets indésirables médicamenteux sont classés par classes de systèmes d'organes MedDRA et selon les catégories de fréquence CIOMS: très fréquent (≥1/10), fréquent (<1/10, ≥1/100), occasionnel (<1/100, ≥1/1000), rare (<1/1000, ≥1/10'000), très rare (<1/10'000).
• +Les effets indésirables sont rangés par classe de système d’organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (<1/10, ≥1/100), occasionnels (<1/100, ≥1/1000), rares (<1/1000, ≥1/10'000), très rares (<1/10'000).
• -Très fréquent: pneumonie, bronchite, infections des voies respiratoires supérieures, infections des voies urinaires.
• +Fréquents: pneumonie, bronchite, infections des voies respiratoires supérieures, infections des voies urinaires.
• -Fréquent: anémie.
• -Rare: thrombopénie.
• -Très rare: leucopénie.
• +Fréquents: anémie.
• +Rares: thrombopénie.
• +Très rares: leucopénie.
• -Très rare: hypersensibilité (réactions allergiques).
• +Très rares: hypersensibilité (réactions allergiques).
• -Fréquent: prise de poids, hypercholestérolémie, perturbation du contrôle glycémique (hyperglycémie, hypoglycémie) chez les patients présentant un diabète préexistant.
• +Fréquents: prise de poids, hypercholestérolémie, perturbation du contrôle glycémique (hyperglycémie, hypoglycémie) chez les patients présentant un diabète préexistant.
• -Fréquent: dépression, humeur dépressive.
• -Occasionnel: troubles du sommeil, cauchemars, hallucinations, confusion mentale.
• -Très rare: psychoses.
• +Fréquents: dépression, humeur dépressive.
• +Occasionnels: troubles du sommeil, cauchemars, hallucinations, confusion mentale.
• +Très rares: psychoses.
• -Très fréquent: vertiges, céphalées.
• -Fréquent: syncope, pré-syncope.
• -Occasionnel: paresthésie.
• +Très fréquents: vertiges, céphalées.
• +Fréquents: syncope, pré-syncope.
• +Occasionnels: paresthésie.
• -Fréquent: troubles de la vision, diminution de la sécrétion lacrymale (œil sec), irritation oculaire.
• +Fréquents: troubles de la vision, diminution de la sécrétion lacrymale (œil sec), irritation oculaire.
• -Très fréquent: insuffisance cardiaque.
• -Fréquent: bradycardie, œdème, hypervolémie, rétention liquidienne.
• -Occasionnel: bloc atrio-ventriculaire, angor.
• +Très fréquents: insuffisance cardiaque.
• +Fréquents: bradycardie, œdème, hypervolémie, rétention liquidienne.
• +Occasionnels: bloc atrio-ventriculaire, angine de poitrine.
• -Très fréquent: hypotension.
• -Fréquent: hypotension orthostatique, troubles circulatoires périphériques (extrémités froides, maladies vasculaires périphériques, exacerbation d'une claudication intermittente, syndrome de Raynaud), hypertension.
• +Très fréquents: hypotension.
• +Fréquents: hypotension orthostatique, troubles circulatoires périphériques (extrémités froides, maladies vasculaires périphériques, exacerbation d'une claudication intermittente, syndrome de Raynaud), hypertension.
• -Fréquent: dyspnée, œdème pulmonaire, asthme chez les patients prédisposés.
• -Rare: congestion nasale.
• +Fréquents: dyspnée, œdème pulmonaire, asthme chez les patients prédisposés.
• +Rares: congestion nasale.
• -Fréquent: nausées, diarrhées, vomissements, dyspepsie, douleurs abdominales.
• -Occasionnel: constipation.
• -Rare: sécheresse buccale.
• +Fréquents: nausées, diarrhées, vomissements, dyspepsie, douleurs abdominales.
• +Occasionnels: constipation.
• +Rares: sécheresse buccale.
• -Très rare: augmentation de l'alanine-aminotransférase (ALAT), de l'aspartate-aminotransférase (ASAT) et de la gamma-glutamyl transférase (GGT).
• +Très rares: augmentation de l'alanine-aminotransférase (ALAT), de l'aspartate-aminotransférase (ASAT) et de la gamma-glutamyl transférase (GGT).
• -Occasionnel: réactions cutanées (p.ex. exanthème allergique, dermatite, urticaire, prurit, lésions cutanées psoriasiques ou de type lichen plan).
• -Très rare: réactions cutanées sévères (p.ex. érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique).
• +Occasionnels: réactions cutanées (p.ex. exanthème allergique, dermatite, urticaire, prurit, lésions cutanées psoriasiques ou de type lichen plan).
• +Très rares: réactions cutanées sévères (p.ex. érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique).
• -Fréquent: douleurs au niveau des extrémités.
• -Affections du rein et des voies urinaires
• -Fréquent: défaillance rénale et anomalie de la fonction rénale chez les patients présentant une maladie vasculaire diffuse et/ou une insuffisance rénale sous-jacente.
• -Rare: troubles mictionnels.
• -Très rare: incontinence urinaire chez les femmes.
• +Fréquents: douleurs au niveau des extrémités.
• +Affections des reins et des voies urinaires
• +Fréquents: défaillance rénale et anomalie de la fonction rénale chez les patients présentant une maladie vasculaire diffuse et/ou une insuffisance rénale sous-jacente.
• +Rares: troubles mictionnels.
• +Très rares: incontinence urinaire chez les femmes.
• -Occasionnel: dysfonction érectile.
• +Occasionnels: dysfonction érectile.
• -Très fréquent: asthénie (épuisement).
• -Fréquent: œdème, douleurs.
• +Très fréquents: asthénie (épuisement).
• +Fréquents: œdème, douleurs.
• -Vertiges, syncopes, céphalées et asthénie présentent généralement un degré de gravité léger et apparaissent plus vraisemblablement au début du traitement.
• +Les vertiges, syncopes, céphalées et l'asthénie présentent généralement un degré de gravité léger et apparaissent plus vraisemblablement au début du traitement.
• -L'insuffisance cardiaque était un événement indésirable très fréquemment rapporté, tant chez les patients présentant une dysfonction ventriculaire gauche consécutive à un infarctus du myocarde aigu traités par placebo (14,5%) que chez ceux traités par le carvédilol (15,4%).
• +L'insuffisance cardiaque a constitué un événement indésirable très fréquemment rapporté, tant chez les patients présentant une dysfonction ventriculaire gauche consécutive à un infarctus du myocarde aigu traités par placebo (14,5%) que chez ceux traités par le carvédilol (15,4%).
• +Affections cardiaques
• +Pause sinusale chez les patients prédisposés (par exemple, les patients âgés ou les patients souffrant de bradycardie préexistante, d'un dysfonctionnement du nœud sinusal ou de blocs auriculo-ventriculaires).
• +
• -Alopécie.
• -Réactions indésirables cutanées sévères telles que nécrolyse épidermique toxique et syndrome de Stevens-Johnson (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Affections du rein et des voies urinaires
• +Alopécie, hyperhidrose, réactions indésirables cutanées sévères telles que nécrolyse épidermique toxique et syndrome de Stevens-Johnson (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Affections des reins et des voies urinaires
• -L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de la santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -Un surdosage peut entraîner une hypotension grave, une bradycardie, une insuffisance cardiaque ainsi qu'un choc cardiogénique et un arrêt cardiaque. De plus, des difficultés respiratoires, des bronchospasmes, des vomissements, des troubles de la conscience et des crises convulsives généralisées peuvent se produire.
• +Un surdosage peut entraîner une hypotension grave, une bradycardie, une insuffisance cardiaque, pause sinusale ainsi qu'un choc cardiogénique et un arrêt cardiaque. De plus, des difficultés respiratoires, des bronchospasmes, des vomissements, des troubles de la conscience et des crises convulsives généralisées peuvent se produire.
• -Le carvédilol est un inhibiteur des récepteurs adrénergiques ayant de multiples effets. Il conduit à un blocage des récepteurs α1, β1 et β2 adrénergiques. Il est prouvé que le carvédilol a un effet protecteur sur les organes. Le carvédilol est un puissant antioxydant qui exerce une fonction d'élimination des radicaux oxygénés réactifs (fonction antiradicalaire dite de «scavenger»). Le carvédilol est un mélange racémique et les deux énantiomères (R[+] et S[-]) présentent les mêmes propriétés alphabloquantes et antioxydatives. Le carvédilol a une action antiproliférative sur les cellules musculaires lisses.
• +Le carvédilol est un inhibiteur des récepteurs adrénergiques ayant de multiples effets. Il conduit à un blocage des récepteurs α1, β1 et β2 adrénergiques. Il est prouvé que le carvédilol a un effet protecteur sur les organes. Le carvédilol est un puissant antioxydant qui exerce une fonction d'élimination des radicaux oxygénés réactifs (fonction antiradicalaire dite de «scavenger»). Le carvédilol est un mélange racémique et les deux énantiomères (R- et S-) présentent les mêmes propriétés alpha-bloquantes et antioxydantes. Le carvédilol a une action antiproliférative sur les cellules musculaires lisses.
• -L'action bêtabloquante n'est pas sélective pour les récepteurs β1 et β2 adrénergiques et seul l'énantiomère S(-) lévogyre possède des propriétés bêtabloquantes.
• +L'action bêtabloquante n'est pas sélective pour les récepteurs β1 et β2 adrénergiques et seul l'énantiomère S- possède des propriétés bêtabloquantes.
• -Chez les patients hypertendus, le carvédilol entraîne une diminution de la pression artérielle d'une part par blocage des récepteurs bêta-adrénergiques et, d'autre part, par une vasodilatation résultant du blocage des récepteurs α1. La diminution de la pression artérielle ne s'accompagne pas d'une augmentation simultanée de la résistance périphérique totale, comme cela s'observe pour les bêtabloquants purs. La fréquence cardiaque diminue légèrement. La perfusion rénale et la fonction rénale sont maintenues chez les hypertendus. Sous traitement par le carvédilol, il a été montré que le volume systolique est préservé et que la résistance périphérique totale, au contraire, diminue. L'apport de sang aux organes et aux différents lits vasculaires (reins, musculature squelettique, avant-bras, jambes, peau, cerveau, carotides) n'est pas modifié par le carvédilol. Des extrémités froides et une fatigue précoce lors d'effort physique sont rares. L'effet antihypertensif à long terme du carvédilol a été prouvé dans plusieurs études contrôlées en double aveugle.
• +Chez les patients hypertendus, le carvédilol entraîne une diminution de la pression artérielle d'une part par blocage des récepteurs bêta-adrénergiques et, d'autre part, par une vasodilatation résultant du blocage des récepteurs α1. La diminution de la pression artérielle ne s'accompagne pas d'une augmentation simultanée de la résistance périphérique totale, comme cela s'observe pour les bêtabloquants purs. La fréquence cardiaque diminue légèrement. La perfusion rénale et la fonction rénale sont maintenues chez les hypertendus. Sous traitement par le carvédilol, il a été démontré que le volume systolique est préservé et que la résistance périphérique totale, au contraire, diminue. L'apport de sang aux organes et aux différents lits vasculaires (reins, musculature squelettique, avant-bras, jambes, peau, cerveau, carotides) n'est pas modifié par le carvédilol. Des extrémités froides et une fatigue précoce lors d'effort physique sont rares. L'effet antihypertenseur à long terme du carvédilol a été prouvé dans plusieurs études contrôlées en double insu.
• -Chez les patients coronariens, le carvédilol s'est avéré posséder des propriétés anti-ischémiques (augmentation de la durée totale de résistance à l'effort, de la durée de résistance à l'effort jusqu'à l'apparition d'un sous-décalage ST de 1 mm et du délai jusqu'à l'apparition d'une manifestation angineuse) et antiangineuses, qui se sont également maintenues lors de traitement au long cours. Les études portant sur l'hémodynamique en phase aiguë ont montré que le carvédilol réduit significativement le besoin en oxygène et l'activité sympathique du myocarde. En outre, la précharge (pression artérielle pulmonaire et pression capillaire pulmonaire) et la postcharge (résistance périphérique totale) ont été réduites.
• -Pharmacodynamie et études cliniques dans l'indication «Traitement de l'insuffisance cardiaque légère à sévère»
• +Chez les patients coronariens, le carvédilol s'est avéré posséder des propriétés anti-ischémiques (augmentation de la durée totale de résistance à l'effort, de la durée de résistance à l'effort jusqu'à l'apparition d'un sousdécalage ST de 1 mm et du délai jusqu'à l'apparition d'une manifestation angineuse) et anti-angineuses, qui se sont également maintenues lors de traitement au long cours. Les études portant sur les effets hémodynamiques aigus ont montré que le carvédilol réduit significativement le besoin en oxygène et l'activité sympathique du myocarde. En outre, la précharge ventriculaire (pression artérielle pulmonaire et pression capillaire pulmonaire) et la postcharge (résistance périphérique totale) ont été réduites.
• +Pharmacodynamique et études cliniques dans l'indication «Traitement de l'insuffisance cardiaque légère à sévère»
• -Les causes des effets avantageux du carvédilol dans l'insuffisance cardiaque n'ont pas pu être établies. Deux études contrôlées contre placebo ont comparé les effets hémodynamiques aigus du carvédilol aux mesures initiales chez respectivement 59 et 49 patients souffrant d'insuffisance cardiaque des classes II-IV de la NYHA, traités par des diurétiques, des inhibiteurs de l'ECA et des digitaliques. Une baisse significative de la pression artérielle, de la pression artérielle pulmonaire, de la pression capillaire pulmonaire et de la fréquence cardiaque a été constatée. Les effets initiaux sur la performance cardiaque, sur l'index systolique et sur la résistance vasculaire périphérique ont été faibles et variables. Ces études ont à nouveau évalué l'effet hémodynamique après 12–14 semaines. Le carvédilol a abaissé significativement la pression artérielle, la pression artérielle pulmonaire, la pression auriculaire droite, la résistance vasculaire périphérique et la fréquence cardiaque, tandis que l'index systolique a augmenté. Chez 839 patients souffrant d'insuffisance cardiaque des classes II-III de la NYHA, traités pendant 26–52 semaines dans le cadre des 4 études américaines contrôlées contre placebo, la fraction d'éjection ventriculaire gauche a été améliorée en moyenne de 8 unités de fraction d'éjection chez les patients sous carvédilol, contre 2 unités de fraction d'éjection chez les patients du groupe placebo, observation établie par ventriculographie isotopique. Cet effet thérapeutique a été significatif dans chaque étude.
• -Un programme américain stratifié d'études en double aveugel, contrôlées contre placebo, a inclus 1094 patients souffrant d'insuffisance cardiaque des classes II-III de la NYHA et présentant une fraction d'éjection ≤0,35 (696 patients randomisés dans le groupe carvédilol). Avant le début de l'étude, la majorité des patients étaient traités par digitaliques, diurétiques et inhibiteurs de l'ECA. Les patients avaient été répartis dans les différents groupes thérapeutiques en fonction de leurs capacités physiques. Une étude menée en Australie/Nouvelle-Zélande, menée en double aveugle et contrôlée contre placebo, a inclus 415 patients souffrant de défaillance cardiaque moins sévère (la moitié randomisée dans le groupe carvédilol). Tous les protocoles ont exclu les patients que l'on estimait devoir se soumettre à une transplantation cardiaque au cours des 6–12 mois que durerait la poursuite du traitement en double aveugle. Tous les patients randomisés avaient bien toléré un traitement de 2 semaines par carvédilol administré à raison de 6,25 mg deux fois par jour.
• -Dans chaque étude, un premier paramètre d'évaluation majeur était soit la progression de l'insuffisance cardiaque, soit la tolérance à l'effort physique ou la qualité de vie (Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire). Dans ces études, de nombreux objectifs secondaires avaient été déterminés, tels que la classification NYHA, le bien-être général défini conjointement par le médecin et le patient ainsi que les hospitalisations pour cause cardiovasculaire. La mortalité n'était un paramètre d'évaluation prédéfini dans aucune étude, mais elle a été analysée dans chaque étude. D'autres évaluations non planifiées au préalable ont porté sur l'ensemble des décès, sur l'ensemble des hospitalisations et sur les hospitalisations pour cause cardiovasculaire. Dans les situations où le paramètre d'évaluation primaire d'une étude n'a montré aucun avantage significatif du traitement, la détermination de la signification des autres résultats est complexe et ces valeurs doivent être interprétées avec circonspection.
• +La cause des effets positifs du carvédilol lors d'insuffisance cardiaque n'a pas pu être établie. Deux études contrôlées contre placebo ont comparé les effets hémodynamiques aigus du carvédilol par rapport au statut initial chez respectivement 59 et 49 patients souffrant d'insuffisance cardiaque des classes II-IV de la NYHA, traités par des diurétiques, des inhibiteurs de l'ECA et des digitaliques. Une baisse significative de la pression artérielle, de la pression artérielle pulmonaire, de la pression capillaire pulmonaire et de la fréquence cardiaque a été constatée. Les effets initiaux sur la fonction cardiaque, l'index du volume systolique et la résistance vasculaire périphérique ont été faibles et variables. Ces études ont à nouveau évalué les effets hémodynamiques après 12 à 14 semaines. Le carvédilol a abaissé significativement la pression artérielle, la pression artérielle pulmonaire, la pression auriculaire droite, la résistance vasculaire périphérique et la fréquence cardiaque, tandis que l'index du volume systolique a augmenté. Chez 839 patients souffrant d'insuffisance cardiaque des classes II-III de la NYHA, traités pendant 26 à 52 semaines dans le cadre des 4 études américaines contrôlées contre placebo, la fraction d'éjection ventriculaire gauche a en moyenne été améliorée de 8 unités de fraction d'éjection chez les patients sous carvédilol, contre 2 unités de fraction d'éjection chez les patients du groupe placebo, observation établie par ventriculographie radionucléaire. Cet effet thérapeutique a été significatif dans chaque étude.
• +Un programme américain stratifié d'études en double insu, contrôlées contre placebo, a inclus 1094 patients souffrant d'insuffisance cardiaque des classes II-III de la NYHA et présentant une fraction d'éjection ≤0,35 (696 patients randomisés dans le groupe carvédilol). Avant le début de l'étude, la majorité des patients étaient traités par digitaliques, diurétiques et inhibiteurs de l'ECA. Les patients avaient été répartis dans les différents groupes thérapeutiques en fonction de leurs capacités physiques. Une étude menée en Australie/Nouvelle-Zélande, menée en double insu et contrôlée contre placebo, a inclus 415 patients souffrant d'insuffisance cardiaque moins sévère (la moitié randomisée dans le groupe carvédilol). Tous les protocoles ont exclu les patients que l'on savait devoir se soumettre à une transplantation cardiaque au cours de la poursuite du traitement en double insu d'une durée de 6 à 12 mois. Tous les patients randomisés avaient bien toléré un traitement de 2 semaines par le carvédilol administré à raison de 6,25 mg deux fois par jour.
• +Dans chaque étude, un premier critère d'évaluation principal était soit la progression de l'insuffisance cardiaque, soit la tolérance à l'effort physique ou la qualité de vie (Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire). Dans ces études, de nombreux objectifs secondaires avaient été déterminés, tels que la classification NYHA, le bien-être général défini conjointement par le médecin et le patient ainsi que les hospitalisations pour cause cardiovasculaire. La mortalité n'a constitué un critère d'évaluation prédéfini dans aucune étude, mais elle a été analysée dans chacune d'entre elles. D'autres évaluations non planifiées au préalable ont porté sur l'ensemble des décès ainsi que sur l'ensemble des hospitalisations et sur les hospitalisations pour cause cardiovasculaire. Dans les situations où l'objectif final primaire d'une étude n'a montré aucun avantage significatif du traitement, la détermination de la signification des autres résultats est complexe et ces valeurs doivent être interprétées avec circonspection.
• -Une étude multicentrique américaine (366 patients) avait pour paramètres d'évaluation principaux la mortalité totale d'origine cardiovasculaire, les hospitalisations pour cause cardiovasculaire et l'augmentation des médicaments indiqués dans l'insuffisance cardiaque. La progression de l'insuffisance cardiaque a été réduite de 47% (p= 0,008) pendant une phase de suivi d'une durée moyenne de 7 mois.
• -Dans l'étude australo-néo-zélandaise, la mortalité et le nombre total des hospitalisations ont été abaissés de 25% durant 18–24 mois. Dans les trois principales études américaines, la mortalité et le nombre total des hospitalisations ont été abaissés de respectivement 19%, 39% et 49%, résultat nominalement statistiquement significatif pour les deux dernières études. D'un point de vue statistique, les résultats de l'étude australo-néo-zélandaise se trouvaient à la limite de la signification statistique.
• +Une étude multicentrique américaine (366 patients) avait pour critères d'évaluation principaux la mortalité cardiovasculaire totale, les hospitalisations pour cause cardiovasculaire et l'augmentation de la médication pour remédier à l'insuffisance cardiaque. La progression de l'insuffisance cardiaque a été réduite de 47% (p= 0,008) pendant un suivi moyen de 7 mois.
• +Dans l'étude australo-néo-zélandaise, la mortalité et le nombre total des hospitalisations ont été abaissés de 25% durant 18 à 24 mois. Dans les trois principales études américaines, la mortalité et le nombre total des hospitalisations ont été abaissés de respectivement 19%, 39% et 49%, résultat nominalement statistiquement significatif en ce qui concerne les deux dernières études. D'un point de vue statistique, les résultats de l'étude australo-néo-zélandaise se trouvaient à la limite de la signification statistique.
• -Dans aucune des études multicentriques, la classification NYHA n'a constitué un paramètre d'évaluation primaire, mais, dans toutes les études, elle a été un paramètre d'évaluation secondaire. Dans toutes les études, au moins une tendance vers l'amélioration de la classe NYHA a été observée. Dans 3 études, l'épreuve d'effort a été le principal objectif primaire, et aucun effet significatif n'a été établi dans aucune étude.
• +Dans aucune des études multicentriques, la classification NYHA n'a constitué un critère d'évaluation primaire, mais, dans toutes les études, elle a été un critère d'évaluation secondaire. Dans toutes les études, il a été observé au moins une tendance à l'amélioration de la classe NYHA. L'épreuve d'effort a été le principal objectif primaire dans 3 études et dans aucune d'elles un effet significatif n'a été établi.
• -La qualité de vie, telle qu'elle a été déterminée au moyen d'un questionnaire standardisé (paramètre d'évaluation primaire dans une étude), n'a pas été influencée par le carvédilol. Néanmoins, il a été démontré que le bien-être général s'était significativement amélioré, constatation faite tant par le médecin que par le patient.
• -Etudes sur l'insuffisance cardiaque sévère
• -Dans une vaste étude multicentrique en double aveugle, contrôlée contre placebo sur la mortalité (COPERNICUS), 2289 patients atteints d'insuffisance cardiaque chronique sévère mais stable, d'origine ischémique ou non ischémique, qui recevaient un traitement standard, ont été affectés par randomisation soit à un traitement par carvédilol (1133 patients), soit à un placebo (1156 patients).
• +La qualité de vie, telle qu'elle a été déterminée au moyen d'un questionnaire standardisé (critère d'évaluation primaire dans une étude), n'a pas été influencée par le carvédilol. Néanmoins, il a été démontré que le bien-être général s'était significativement amélioré, constatation faite tant par le médecin que par le patient.
• +Etudes relatives à l'insuffisance cardiaque sévère
• +Dans une vaste étude multicentrique en double insu, contrôlée contre placebo, évaluant la mortalité (COPERNICUS), 2289 patients atteints d'insuffisance cardiaque chronique sévère mais stable, d'origine ischémique ou non ischémique, et recevant un traitement standard, ont été affectés par randomisation soit à un traitement par carvédilol (1133 patients), soit à un placebo (1156 patients).
• -La mortalité, sans considération de la cause, a été réduite de 35% par année-patient, passant de 19,7% dans le groupe placebo à 12,8% dans le groupe carvédilol (modèle de Cox à risque proportionnel, p= 0,00013). La survenue d'une mort subite a été réduite de 41% dans le groupe carvédilol (5,3% contre 8,9%).
• +La mortalité, sans considération de cause, a été réduite de 35% par année-patient, de 19,7% dans le groupe placebo à 12,8% dans le groupe carvédilol (modèle de Cox à risque proportionnel, p= 0,00013). La survenue d'une mort subite a été réduite de 41% dans le groupe carvédilol (5,3% contre 8,9%).
• -Les critères d'évaluation secondaires combinés «Mortalité ou hospitalisation pour insuffisance cardiaque», «Mortalité ou hospitalisation pour maladie cardiovasculaire» et «Mortalité et hospitalisation sans considération de la cause» ont témoigné de valeurs systématiquement plus faibles dans le groupe carvédilol que dans le groupe placebo (réductions de respectivement 31%, 27% et 24% par année-patient; p <0,00004 dans tous les cas).
• -L'incidence des effets indésirables sévères pendant l'étude a été plus faible dans le groupe carvédilol (39,0% contre 45,4%). Au cours des 90 premiers jours, la fréquence des cas caractérisés par une dégradation de l'insuffisance cardiaque a été similairement élevée dans le groupe carvédilol et dans le groupe placebo (15,4% contre 14,8%). L'incidence des cas caractérisés par une dégradation sévère de l'insuffisance cardiaque pendant l'étude a été plus faible dans le groupe carvédilol (14,6% contre 21,6%).
• +Les critères d'évaluation secondaires combinés «Mortalité ou hospitalisations pour insuffisance cardiaque», «Mortalité ou hospitalisations pour maladie cardiovasculaire» et «Mortalité et hospitalisations sans considération de cause» ont témoigné sans exception de valeurs systématiquement plus faibles dans le groupe carvédilol que dans le groupe placebo (réductions de respectivement 31%, 27% et 24% par année-patient; p <0,00004 dans tous les cas).
• +L'incidence des effets indésirables sévères pendant l'étude a été plus faible dans le groupe carvédilol (39,0% contre 45,4%). Au cours des 90 premiers jours, la fréquence des cas caractérisés par une dégradation de l'insuffisance cardiaque a été tout aussi élevée dans le groupe carvédilol que dans le groupe placebo (15,4% contre 14,8%). L'incidence des cas caractérisés par une dégradation sévère de l'insuffisance cardiaque pendant l'étude a été plus faible dans le groupe carvédilol (14,6% contre 21,6%).
• +Pédiatrie
• +Les études disponibles sur l'innocuité et l'efficacité chez les enfants et les adolescents sont limitées en nombre et en portée. Les preuves d'efficacité provenant d'essais contrôlés randomisés sont contradictoires et non concluantes.
• +Les données de sécurité provenant de ces études indiquent que les événements indésirables étaient généralement comparables entre les bras traités par le carvédilol et les bras témoins. Cependant, en raison du faible nombre de participants par rapport aux études réalisées chez les adultes et de l'absence générale de schéma posologique optimal pour les enfants et les adolescents, les données disponibles ne sont pas suffisantes pour établir un profil d'innocuité pédiatrique pour le carvédilol. L'utilisation du carvédilol chez les patients pédiatriques pose donc des problèmes d'innocuité et n'est pas recommandée en raison du manque d'informations essentielles sur les bénéfices et les risques.
• +
• -Après administration orale d'une capsule de 25 mg à des volontaires sains, le carvédilol est rapidement absorbé, avec un pic de concentration plasmatique (Cmax) de 21 mg/l atteint en environ 1,5 heure (tmax). Les valeurs de Cmax sont linéairement dose-dépendantes. Après administration orale, le carvédilol subit un important métabolisme de premier passage, qui résulte en une biodisponibilité absolue d'environ 25% chez les volontaires sains de sexe masculin. Le carvédilol est un mélange racémique, dans lequel l'énantiomère S(-) semble être métabolisé plus rapidement que l'énantiomère R(+), ce qui s'exprime par une biodisponibilité orale absolue de 15% pour l'énantiomère S(-) par rapport à 31% pour l'énantiomère R(+). La concentration plasmatique maximale du Rcarvédilol est environ deux fois plus élevée que celle du S-carvédilol.
• +Après administration orale d'une capsule de 25 mg à des volontaires sains, le carvédilol est rapidement absorbé, avec un pic de concentration plasmatique (Cmax) de 21 µg/l atteint en environ 1,5 heure (tmax). Les valeurs de Cmax sont linéairement dose-dépendantes. Après administration orale, le carvédilol subit un important métabolisme de premier passage, qui résulte en une biodisponibilité absolue d'environ 25% chez les volontaires sains de sexe masculin. Le carvédilol est un mélange racémique, dans lequel l'énantiomère S semble être métabolisé plus rapidement que l'énantiomère R, ce qui s'exprime par une biodisponibilité orale absolue de 15% pour l'énantiomère S par rapport à 31% pour l'énantiomère R. La concentration plasmatique maximale du R-carvédilol est environ deux fois plus élevée que celle du S-carvédilol.
• -Les études pharmacocinétiques menées chez l'être humain ont montré que le métabolisme oxydatif du carvédilol est stéréosélectif. Les résultats d'une étude in vitrosuggèrent que différents isoenzymes du cytochrome P450, parmi lesquels CYP2D6, CYP3A4, CYP2E1, CYP2C9 et CYP1A2 pourraient être impliqués dans les processus d'oxydation et d'hydroxylation.
• +Les études pharmacocinétiques menées chez l'être humain ont montré que le métabolisme oxydatif du carvédilol est stéréosélectif. Les résultats d'une étude in vitro suggèrent que différentes isoenzymes du cytochrome P450, parmi lesquels CYP2D6, CYP3A4, CYP2E1, CYP2C9 et CYP1A2 pourraient être impliqués dans les processus d'oxydation et d'hydroxylation.
• -Les résultats d'études pharmacocinétiques cliniques conduites sur l'être humain ont montré que le CYP2D6 joue un rôle essentiel dans le métabolisme du R- et S-carvédilol. Par conséquent, les concentrations plasmatiques de R- et S-carvédilol sont augmentées chez les métaboliseurs CYP2D6 lents. La signification du génotype du CYP2D6 dans la pharmacocinétique du R- et S-carvédilol a été confirmée au cours d'études pharmacocinétiques de population, tandis que d'autres études ne confirmaient pas cette observation. Il en a été conclu que le polymorphisme génétique du CYP2D6 n'avait probablement qu'une signification clinique limitée.
• +Les résultats d'études pharmacocinétiques cliniques conduites sur l'être humain ont montré que le CYP2D6 joue un rôle essentiel dans le métabolisme du R- et S-carvédilol. Par conséquent, les concentrations plasmatiques de R- et S-carvédilol sont augmentées chez les métaboliseurs CYP2D6 lents. La signification du génotype du CYP2D6 dans la pharmacocinétique du R- et S-carvédilol a été confirmée au cours d'études pharmacocinétiques de population, tandis que d'autres études ne confirmaient pas cette observation. Il en a été conclu que le polymorphisme génétique du CYP2D6 n'avait probablement qu'une signification clinique limitée. Cette conclusion est également confirmée par l'observation selon laquelle les différences de propriétés pharmacocinétiques dues au polymorphisme du CYP2D6 n'ont pas eu d'effet significatif sur la réponse pharmacodynamique chez les volontaires sains et qu'il n'y a pas de lien entre le génotype ou le phénotype du CYP2D6 et la dose de carvédilol ou la fréquence des effets indésirables du médicament chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque.
• -Après administration orale, la demi-vie de carvédilol est d'environ 6-10 heures. Après administration orale unique d'une dose de 50 mg de carvédilol, environ 60% sont sécrétés par voie biliaire sous forme de métabolites et éliminés dans les selles dans les 11 jours. Après administration orale unique, seuls environ 16% sont excrétés dans l'urine sous forme de carvédilol ou de ses métabolites. L'excrétion sous forme de substance inchangée dans l'urine représente moins de 2%. Après une perfusion intraveineuse de 12,5 mg à des volontaires sains, la clairance plasmatique du carvédilol était d'environ 600 ml/min; la demi-vie d'élimination est de 2,5 heures. La demi-vie d'élimination d'une capsule de 50 mg, observée chez les mêmes sujets, était de 6,5 heures, ce qui correspond en fait à la demi-vie d'absorption de la capsule. Après administration orale, la clairance corporelle totale du S-carvédilol représente environ le double de celle du R-carvédilol.
• +Après administration orale, la demi-vie de carvédilol est d'environ 6 à 10 heures. Après administration orale unique d'une dose de 50 mg de carvédilol, environ 60% sont sécrétés par voie biliaire sous forme de métabolites et éliminés dans les selles dans les 11 jours. Après administration orale unique, seuls environ 16% sont excrétés dans l'urine sous forme de carvédilol ou de ses métabolites. L'excrétion sous forme de substance inchangée dans l'urine représente moins de 2%. Après une perfusion intraveineuse de 12,5 mg à des volontaires sains, la clairance plasmatique du carvédilol était d'environ 600 ml/min; la demi-vie d'élimination est de 2,5 heures. La demi-vie d'élimination d'une capsule de 50 mg, observée chez les mêmes sujets, était de 6,5 heures, ce qui correspond en fait à la demi-vie d'absorption de la capsule. Après administration orale, la clairance corporelle totale du S-carvédilol représente environ le double de celle du R-carvédilol.
• -Aucun changement significatif concernant la demi-vie d'élimination et la concentration plasmatique maximale n'est observé chez les insuffisants rénaux hypertendus. Les insuffisants rénaux présentent toutefois une augmentation de l'AUC de 40-50%. L'élimination rénale de la substance mère diminue chez les insuffisants rénaux, mais les modifications des paramètres pharmacocinétiques sont cependant faibles.
• -Plusieurs études ouvertes ont montré que le carvédilol était efficace chez les patients souffrant d'hypertension rénale. Cela vaut également pour les insuffisants rénaux chroniques, les patients dialysés et les transplantés rénaux. Après administration de 10 mg de carvédilol par voie orale, la concentration plasmatique maximale a été observée après 1-5 heures, tant les jours de dialyse que les jours sans dialyse. Au bout de 24 heures, aucune trace de la substance n'a plus pu été décelée dans le plasma. Le carvédilol entraîne une diminution par paliers de la pression artérielle, aussi bien les jours de dialyse que les jours sans dialyse. L'effet antihypertenseur est comparable à l'effet observé chez les patients ayant une fonction rénale normale. Le carvédilol n'est pas éliminé durant la dialyse car il ne passe pas la membrane de dialyse, peut-être en raison de sa forte liaison aux protéines plasmatiques. Les connaissances acquises lors d'études comparatives chez les patients hémodialysés prouvent que le carvédilol est supérieur au diltiazem en cas d'ischémie silencieuse.
• +Aucun changement significatif concernant la demi-vie d'élimination et la concentration plasmatique maximale n'est observé chez les insuffisants rénaux hypertendus. Les insuffisants rénaux présentent toutefois une augmentation de l'AUC de 40 à 50%. L'élimination rénale de la substance mère diminue chez les insuffisants rénaux, mais les modifications des paramètres pharmacocinétiques sont cependant faibles.
• +Plusieurs études ouvertes ont montré que le carvédilol était efficace chez les patients souffrant d'hypertension rénale. Cela vaut également pour les insuffisants rénaux chroniques, les patients dialysés et les transplantés rénaux. Après administration de 10 mg de carvédilol par voie orale, la concentration plasmatique maximale a été observée après 1 à 5 heures, tant les jours de dialyse que les jours sans dialyse. Au bout de 24 heures, aucune trace de la substance n'a plus pu été décelée dans le plasma. Le carvédilol entraîne une diminution par paliers de la pression artérielle, aussi bien les jours de dialyse que les jours sans dialyse. L'effet antihypertenseur est comparable à l'effet observé chez les patients ayant une fonction rénale normale. Le carvédilol n'est pas éliminé durant la dialyse car il ne passe pas la membrane de dialyse, peut-être en raison de sa forte liaison aux protéines plasmatiques. Les connaissances acquises lors d'études comparatives chez les patients hémodialysés prouvent que le carvédilol est supérieur au diltiazem en cas d'ischémie silencieuse.
• -Le carvédilol n'a pas révélé d'effet cancérogène au cours des études de cancérogénicité menées chez des rats et des souris auxquels des doses pouvant atteindre respectivement 75 mg/kg/jour et 200 mg/kg/jour ont été administrées (soit 38 à 100 fois la dose maximale conseillée chez l'homme [MRHD]).
• -Le carvédilol s'est avéré être non mutagène au cours des tests in vitro et in vivo sur des mammifères et des non-mammifères. L'administration de doses toxiques de carvédilol à des rates gravides (≥200 mg/kg, ≥100 fois la dose maximale conseillée chez l'homme [MRHD]) a conduit à des troubles de la fertilité (effets nocifs sur l'accouplement, diminution du corps jaune, diminution des implantations et du développement embryonnaire). Des doses supérieures à 60 mg/kg (>30 fois la MRHD) ont ralenti la croissance/le développement des jeunes animaux. Des effets embryotoxiques (taux de mortalité accru après implantation), mais pas de malformations, ont été observés chez des lapins et des rats ayant reçu des doses de respectivement 75 mg/kg et 200 mg/kg (38–100 fois la MRHD).
• +Le carvédilol n'a pas révélé d'effet cancérogène au cours des études de cancérogénicité menées chez des rats et des souris auxquels des doses pouvant atteindre respectivement 75 mg/kg/jour et 200 mg/kg/jour ont été administrées (soit 38 à 100 fois la dose maximale conseillée chez l'être humain [MRHD]).
• +Le carvédilol s'est avéré être non mutagène au cours de tests in vitro et in vivo sur des mammifères et des non-mammifères. L'administration de doses toxiques de carvédilol à des rates gravides (≥200 mg/kg, ≥100 fois la dose maximale conseillée chez l'être humain [MRHD]) a conduit à des troubles de la fertilité (effets nocifs sur l'accouplement, diminution du corps jaune, diminution des implantations et du développement embryonnaire). Des doses supérieures à >60 mg/kg (>30 fois la MRHD) ont ralenti la croissance/le développement des jeunes animaux. Des effets embryotoxiques (taux de mortalité accru après implantation), mais pas de malformations, ont été observés chez des lapins et des rats ayant reçu des doses de respectivement 75 mg/kg et 200 mg/kg (38 à 100 fois la MRHD).
• -Remarques concernant le stockage
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Remarques concernant la manipulation
• +
• -Juillet 2021.
• +Avril 2022.