• -Principe actif: Zonisamidum.
• -Excipients: Capsules à 25 et 50 mg: Excipiens pro capsula. Capsules à 100 mg: Color: E110 (jaune orangé S), E129 (rouge allura AC), Excipiens pro capsula.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Capsules à 25 mg, 50 mg et 100 mg de zonisamide.
• +Principes actifs
• +Zonisamidum.
• +Excipients
• +Capsules à 25 et 50 mg: Excipiens pro capsula. Capsules à 100 mg: Color: E110 (jaune orangé S), E129 (rouge allura AC), Excipiens pro capsula.
• -en association dans le traitement des crises épileptiques focales avec ou sans généralisation secondaire chez les adultes, les adolescents et les enfants à partir de 6 ans
• +en association dans le traitement des crises épileptiques focales avec ou sans généralisation secondaire chez les adultes, les adolescents et les enfants à partir de 6 ans.
• -Les gélules de Zonegran doivent être administrées par voie orale. Elles peuvent être prises indépendamment des repas (voir «Pharmacocinétique»).
• -Zonegran peut être administré en monothérapie ou en association au traitement en cours. La posologie doit être adaptée en fonction de la réponse clinique. Des posologies quotidiennes de 300 mg à 500 mg se sont révélées efficaces, bien que certains patients, particulièrement ceux qui ne prennent pas de médicaments inducteurs du CYP3A4, puissent répondre à des doses inférieures.
• +Les gélules de Zonegran doivent être administrées par voie orale. Elles peuvent être prises indépendamment des repas (voir «Pharmacocinétique»). Zonegran peut être administré en monothérapie ou en association au traitement en cours. La posologie doit être adaptée en fonction de la réponse clinique. Des posologies quotidiennes de 300 mg à 500 mg se sont révélées efficaces, bien que certains patients, particulièrement ceux qui ne prennent pas de médicaments inducteurs du CYP3A4, puissent répondre à des doses inférieures.
• -20–28 kg: 25 à 50 mg/jour
• -29–41 kg: 50 à 75 mg/jour
• -42–55 kg: 100 mg/jour
• ->55 kg: 100 mg/jour
• +20 – 28 kg 25 à 50 mg/jour
• +29 – 41 kg 50 à 75 mg/jour
• +42 – 55 kg 100 mg/jour
• +> 55 kg 100 mg/jour
• -Le zonisamide ne doit pas être utilisé chez des patients ayant des troubles rénaux moyennement graves à graves (Clcr <50 ml/min) (voir «Contre-indications»). La prudence est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale car il existe peu de données sur l'utilisation de Zonegran chez ces patients et il peut être nécessaire d'augmenter plus lentement la posologie.
• +Le zonisamide ne doit pas être utilisé chez des patients ayant des troubles rénaux moyennement graves à graves (Clcr < 50 ml/min) (voir «Contre-indications»). La prudence est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale car il existe peu de données sur l'utilisation de Zonegran chez ces patients et il peut être nécessaire d'augmenter plus lentement la posologie.
• -Des exanthèmes généralisés peuvent aussi apparaître dans le cadre d'un syndrome d'hypersensibilité (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms: exanthème médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques: syndrome DRESS) en association avec l'un des symptômes systémiques suivants: fièvre, lymphadénopathie, leucocytose, éosinophilie, lymphocytes atypiques, tests anormaux de la fonction hépatique ou rénale ou en association avec d'autres symptômes indiquant une implication systémique sous traitement par le zonisamide. La gravité clinique du syndrome DRESS varie fortement, avec une évolution parfois mortelle. Il est important de noter que les signes systémiques d'hypersensibilité (par exemple fièvre et lymphadénopathie) peuvent devenir manifestes même sans aucun symptôme cutané visible.
• -En principe, le traitement par le zonisamide doit être immédiatement interrompu si des symptômes indiquant une réaction d'hypersensibilité surviennent.
• +Des exanthèmes généralisés peuvent aussi apparaître dans le cadre d'un syndrome d'hypersensibilité (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms: exanthème médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques: syndrome DRESS) en association avec l'un des symptômes systémiques suivants: fièvre, lymphadénopathie, leucocytose, éosinophilie, lymphocytes atypiques, tests anormaux de la fonction hépatique ou rénale ou en association avec d'autres symptômes indiquant une implication systémique sous traitement par le zonisamide. La gravité clinique du syndrome DRESS varie fortement, avec une évolution parfois mortelle. Il est important de noter que les signes systémiques d'hypersensibilité (par exemple fièvre et lymphadénopathie) peuvent devenir manifestes même sans aucun symptôme cutané visible. En principe, le traitement par le zonisamide doit être immédiatement interrompu si des symptômes indiquant une réaction d'hypersensibilité surviennent.
• -Dans une étude évaluant le zonisamide administré en monothérapie, l'incidence des diminutions du bicarbonate était de 3,8% (baisse moyenne atteignant des valeurs inférieures à 17 mEq/l et supérieures à 5 mEq/l, voir «Effets indésirables»).
• +Dans une étude évaluant le zonisamide administré en monothérapie, l'incidence des diminutions du bicarbonate était de 3,8 % (baisse moyenne atteignant des valeurs inférieures à 17 mEq/l et supérieures à 5 mEq/l, voir «Effets indésirables»).
• +L'acidose métabolique peut entraîner une hyperammoniémie, qui a été rapportée avec ou sans encéphalopathie pendant le traitement par le zonisamide. Le risque d'hyperammoniémie peut être augmenté chez les patients qui prennent de façon concomitante d'autres médicaments pouvant provoquer une hyperammoniémie (par exemple le valproate), ou qui présentent un trouble du cycle de l'urée sous-jacent ou une diminution de l'activité mitochondriale hépatique. Chez les patients qui développent une léthargie inexpliquée ou des altérations de l'état mental pendant le traitement par le zonisamide, il est recommandé d'envisager une encéphalopathie hyperammoniémique et de mesurer les taux d'ammoniac.
• +
• -Les femmes en âge de procréer doivent utiliser sans interruption une méthode contraceptive adéquate pendant le traitement par Zonegran et pendant les 4 semaines suivant l'arrêt du traitement.
• -Avant le début d'un traitement par le zonisamide, les femmes doivent être informées qu'il existe un risque élevé de malformations congénitales. On ne dispose actuellement pas de données cliniques suffisantes permettant de pouvoir évaluer précisément le risque de l'administration de zonisamide pendant la grossesse (voir «Grossesse/Allaitement»). En cas de traitement par Zonegran, le médecin doit vérifier que sa patiente utilise une méthode contraceptive appropriée. Dans le cadre de l'administration de Zonegran en monothérapie, des interactions avec des contraceptifs hormonaux n'ont pas été décrits (voir «Interactions»). En cas de polythérapie avec d'autres antiépileptiques, il faut tenir compte du fait que l'efficacité des contraceptifs combinés contenant des estrogènes peut être diminuée en raison d'interactions pharmacocinétiques.
• +Les femmes en âge de procréer doivent utiliser sans interruption une méthode contraceptive adéquate pendant le traitement par Zonegran et pendant les 4 semaines suivant l'arrêt du traitement. Avant le début d'un traitement par le zonisamide, les femmes doivent être informées qu'il existe un risque élevé de malformations congénitales. On ne dispose actuellement pas de données cliniques suffisantes permettant de pouvoir évaluer précisément le risque de l'administration de zonisamide pendant la grossesse (voir «Grossesse/Allaitement»). En cas de traitement par Zonegran, le médecin doit vérifier que sa patiente utilise une méthode contraceptive appropriée. Dans le cadre de l'administration de Zonegran en monothérapie, des interactions avec des contraceptifs hormonaux n'ont pas été décrits (voir «Interactions»). En cas de polythérapie avec d'autres antiépileptiques, il faut tenir compte du fait que l'efficacité des contraceptifs combinés contenant des estrogènes peut être diminuée en raison d'interactions pharmacocinétiques.
• -Grossesse/Allaitement
• +Grossesse, allaitement
• -Dans une étude contrôlée évaluant le zonisamide administré en monothérapie (281 patients), les effets indésirables les plus fréquents observés étaient: diminution du taux de bicarbonate (51,1%), céphalées (10,3%), perte d'appétit (7,8%), perte de poids (6,8%; 13,2% des patients ont perdu ≥10% et 0,7% des patients ≥20% de leur poids). Les effets indésirables graves observés étaient un purpura (0,4%), une psychose aiguë (0,4%) et des crises partielles complexes (0,4%).
• +Dans une étude contrôlée évaluant le zonisamide administré en monothérapie (281 patients), les effets indésirables les plus fréquents observés étaient: diminution du taux de bicarbonate (51,1%), céphalées (10,3%), perte d'appétit (7,8%), perte de poids (6,8%; 13,2 % des patients ont perdu ≥10 % et 0,7 % des patients ≥20 % de leur poids). Les effets indésirables graves observés étaient un purpura (0,4%), une psychose aiguë (0,4 %) et des crises partielles complexes (0,4%).
• -Très rares: Sudden Unexplained death in Epilepsy Patients (SUDEP)
• +Très rares: Sudden Unexplained death in Epilepsy Patients (SUDEP).
• -Les données d'expérimentation animale indiquent une plus grande sensibilité des animaux juvéniles (voir «données précliniques»). Dans les études cliniques contrôlées contre placebo, le profil d'effets indésirables du zonisamide chez les patients âgés de 6 à 17 ans est similaire à celui observé chez les adultes.
• -Chez les 465 patients inclus dans la base de données de pharmacovigilance pédiatrique (dont 67 patients supplémentaires de la phase d'extension de l'étude clinique contrôlée), sept décès (1,5%; 14,6/1 000 années-patients) ont été rapportés, ainsi que 2 cas d'état de mal épileptique, dont l'un était lié à une perte de poids sévère (10% en trois mois) chez un patient en sous-poids, ayant entraîné la non-observance du traitement; 1 cas de traumatisme crânien/hématome cérébral et 4 décès chez des patients présentant des déficits neurologiques fonctionnels préexistants dus à différentes causes (2 cas de septicémie et défaillance viscérale secondaires à une pneumonie, 1 cas de décès subit chez un épileptique et 1 traumatisme crânien). Au total, 70,4% des patients pédiatriques ayant reçu le zonisamide dans l'étude contrôlée ou dans son extension en ouvert ont présenté au moins un taux de bicarbonates inférieure à 22 mmol/l pendant le traitement. La durée de l'hypobicarbonatémie a également été longue (médiane 188 jours).
• -Une analyse combinée des données de sécurité chez 420 patients pédiatriques (183 patients âgés de 6 à 11 ans et 237 patients âgés de 12 à 16 ans, avec une durée d'exposition moyenne d'environ 12 mois) a montré une fréquence de notification de pneumonie, de déshydratation, d'anhidrose, d'anomalies du bilan hépatique, d'otite moyenne, de pharyngite, de sinusite et infection des voies respiratoires supérieures, de toux, d'épistaxis et rhinite, de douleurs abdominales, de vomissements, d'éruption cutanée et eczéma et de fièvre relativement plus élevée que dans la population adulte (en particulier chez les patients âgés de moins de 12 ans) et, avec une incidence faible, d'amnésie, d'augmentation de la créatinine, d'adénopathie et de thrombopénie. L'incidence de diminution ≥10% du poids a été de 10,7% (voir «Mises en garde et précautions»). Certains cas de perte de poids ont été accompagnés d'un retard de la transition au stade de Tanner suivant et du développement osseux.
• +Les données d'expérimentation animale indiquent une plus grande sensibilité des animaux juvéniles (voir «Données précliniques»). Dans les études cliniques contrôlées contre placebo, le profil d'effets indésirables du zonisamide chez les patients âgés de 6 à 17 ans est similaire à celui observé chez les adultes.
• +Chez les 465 patients inclus dans la base de données de pharmacovigilance pédiatrique (dont 67 patients supplémentaires de la phase d'extension de l'étude clinique contrôlée), sept décès (1,5 %; 14,6/1 000 années-patients) ont été rapportés, ainsi que 2 cas d'état de mal épileptique, dont l'un était lié à une perte de poids sévère (10 % en trois mois) chez un patient en sous-poids, ayant entraîné la non-observance du traitement; 1 cas de traumatisme crânien/hématome cérébral et 4 décès chez des patients présentant des déficits neurologiques fonctionnels préexistants dus à différentes causes (2 cas de septicémie et défaillance viscérale secondaires à une pneumonie, 1 cas de décès subit chez un épileptique et 1 traumatisme crânien). Au total, 70,4% des patients pédiatriques ayant reçu le zonisamide dans l'étude contrôlée ou dans son extension en ouvert ont présenté au moins un taux de bicarbonates inférieure à 22 mmol/l pendant le traitement. La durée de l'hypobicarbonatémie a également été longue (médiane 188 jours).
• +Une analyse combinée des données de sécurité chez 420 patients pédiatriques (183 patients âgés de 6 à 11 ans et 237 patients âgés de 12 à 16 ans, avec une durée d'exposition moyenne d'environ 12 mois) a montré une fréquence de notification de pneumonie, de déshydratation, d'anhidrose, d'anomalies du bilan hépatique, d'otite moyenne, de pharyngite, de sinusite et infection des voies respiratoires supérieures, de toux, d'épistaxis et rhinite, de douleurs abdominales, de vomissements, d'éruption cutanée et eczéma et de fièvre relativement plus élevée que dans la population adulte (en particulier chez les patients âgés de moins de 12 ans) et, avec une incidence faible, d'amnésie, d'augmentation de la créatinine, d'adénopathie et de thrombopénie. L'incidence de diminution ≥10 % du poids a été de 10,7 % (voir «Mises en garde et précautions»). Certains cas de perte de poids ont été accompagnés d'un retard de la transition au stade de Tanner suivant et du développement osseux.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +
• -Code ATC: N03AX15
• +Code ATC
• +N03AX15
• +Mécanisme d'action
• +
• -Mécanisme d'action Pharmacodynamie
• +Pharmacodynamique
• -L'efficacité clinique du zonisamide administré en monothérapie dans le traitement des crises d'épilepsie focales avec ou sans généralisation secondaire a été étudiée pendant 2 ans dans le cadre d'une étude randomisée en double-aveugle, effectuée en groupes parallèles visant à démontrer la non-infériorité par rapport à la carbamazépine à libération retardée chez 583 adultes (âgés de 18 à 75 ans) présentant une épilepsie nouvellement diagnostiquée. L'âge moyen des patients traités par le zonisamide (n=281) était d'une valeur médiane (SD) de 37,1 ans (16,33). Des patients ayant présenté une fréquence médiane de 3 crises d'épilepsie focales avec ou sans généralisation secondaire l'année précédente ont été inclus. 13,2% (n=37) des patients dans le groupe de traitement zonisamide et respectivement 12,7% (n=38) des patients dans le groupe de traitement carbamazépine à libération retardée présentaient des crises généralisées sans origine focale évidente. Les patients ont été titrés à partir d'une dose initiale de 300 mg de zonisamide ou de 600 mg de carbamazépine par jour. Chez les patients présentant des crises récidivantes, la dose journalière a été augmentée à 400 mg de zonisamide (maximal 500 mg) respectivement à 800 mg de carbamazépine (au plus 1 200 mg). Les patients qui n'avaient pas eu de crises durant 26 semaines ont été traités par la même dose durant les 26 semaines suivantes. Les patients ont reçu une dose journalière médiane de 300 mg de zonisamide respectivement de 600 mg de carbamazépine à libération retardée. Le critère de jugement principal a été défini comme la proportion de patients ne présentant pas de crises pendant 6 mois et le critère secondaire principal comme la proportion de patients ne présentant pas de crises pendant 12 mois dans la population per protocole. 79,4% des patients traités par le zonisamide n'avaient pas eu de crise pendant 6 mois contre 83,7% des patients traités par la carbamazépine à libération retardée, correspondant à une différence de traitement (intervalle de confiance de 95%) de 4,5% (-12,2%; 3%). 67,6% des patients traités par le zonisamide n'avaient pas eu de crise pendant 12 mois contre 74,7% des patients traités par la carbamazépine à libération retardée, correspondant à une différence de traitement de 7,9% (-17,2%; 1,5%). Pour la population en intention de traiter, les résultats suivants ont été obtenus: 69,4% des patients dans le groupe de traitement zonisamide n'avaient pas eu de crises pendant 6 mois contre 74,7% des patients traités par la carbamazépine à libération retardée, correspondant à une différence de traitement de 6,1% (-13,6%; 1,4%); 55,9% des patients dans le groupe de traitement zonisamide n'avaient pas eu de crises pendant 12 mois contre 62,3% des patients traités par la carbamazépine à libération retardée correspondant à une différence de traitement de 7,7% (-16,1%; 0,7%).
• +L'efficacité clinique du zonisamide administré en monothérapie dans le traitement des crises d'épilepsie partielles avec ou sans généralisation secondaire a été étudiée pendant 2 ans dans le cadre d'une étude randomisée en double-aveugle, effectuée en groupes parallèles visant à démontrer la non-infériorité par rapport à la carbamazépine à libération retardée chez 583 adultes (âgés de 18 à 75 ans) présentant une épilepsie nouvellement diagnostiquée. L'âge moyen des patients traités par le zonisamide (n=281) était d'une valeur médiane (SD) de 37,1 ans (16,33). Des patients ayant présenté une fréquence médiane de 3 crises d'épilepsie partielles avec ou sans généralisation secondaire l'année précédente ont été inclus. 13,2% (n=37) des patients dans le groupe de traitement zonisamide et respectivement 12,7% (n=38) des patients dans le groupe de traitement carbamazépine à libération retardée présentaient des crises généralisées sans origine focale évidente. Les patients ont été titrés à partir d'une dose initiale de 300 mg de zonisamide ou de 600 mg de carbamazépine par jour. Chez les patients présentant des crises récidivantes, la dose journalière a été augmentée à 400 mg de zonisamide (maximal 500 mg) respectivement à 800 mg de carbamazépine (au plus 1 200 mg). Les patients qui n'avaient pas eu de crises durant 26 semaines ont été traités par la même dose durant les 26 semaines suivantes. Les patients ont reçu une dose journalière médiane de 300 mg de zonisamide respectivement de 600 mg de carbamazépine à libération retardée. Le critère de jugement principal a été défini comme la proportion de patients ne présentant pas de crises pendant 6 mois et le critère secondaire principal comme la proportion de patients ne présentant pas de crises pendant 12 mois dans la population per protocole. 79,4% des patients traités par le zonisamide n'avaient pas eu de crise pendant 6 mois contre 83,7% des patients traités par la carbamazépine à libération retardée, correspondant à une différence de traitement (intervalle de confiance de 95%) de 4,5% (-12,2%; 3 %). 67,6% des patients traités par le zonisamide n'avaient pas eu de crise pendant 12 mois contre 74,7 % des patients traités par la carbamazépine à libération retardée, correspondant à une différence de traitement de 7,9% (-17,2%; 1,5%). Pour la population en intention de traiter, les résultats suivants ont été obtenus: 69,4% des patients dans le groupe de traitement zonisamide n'avaient pas eu de crises pendant 6 mois contre 74,7% des patients traités par la carbamazépine à libération retardée, correspondant à une différence de traitement de 6,1% (-13,6%; 1,4%); 55,9% des patients dans le groupe de traitement zonisamide n'avaient pas eu de crises pendant 12 mois contre 62,3% des patients traités par la carbamazépine à libération retardée correspondant à une différence de traitement de 7,7% (-16,1%; 0,7%).
• -Chez les adultes, l'efficacité de Zonegran a été démontrée lors de 4 essais en double aveugle contrôlés contre placebo d'une durée allant jusqu'à 24 semaines, au cours desquels Zonegran a été administré à raison d'une ou deux prises par jour. Ces études montrent que la réduction médiane de la fréquence des crises focales est proportionnelle à la dose de Zonegran, avec un effet maintenu à des doses de 300 à 500 mg par jour.
• +Chez les adultes, l'efficacité de Zonegran a été démontrée lors de 4 essais en double aveugle contrôlés contre placebo d'une durée allant jusqu'à 24 semaines, au cours desquels Zonegran a été administré à raison d'une ou deux prises par jour. Ces études montrent que la réduction médiane de la fréquence des crises partielles est proportionnelle à la dose de Zonegran, avec un effet maintenu à des doses de 300 à 500 mg par jour.
• -Elimination
• +Élimination
• -Pharmacocinétique pour certains groupes de patients
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Incompatibilités
• +Influence sur les méthodes de diagnostic
• +
• -Remarques concernant le stockage
• -Conserver à température ambiante (15-25 °C).
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver à température ambiante (15 - 25 °C).
• +Remarques concernant la manipulation
• +
• -Octobre 2017.
• +Décembre 2020.