• -Les gélules de Zonegran doivent être administrées par voie orale. Elles peuvent être prises indépendamment des repas (voir «Pharmacocinétique»). Zonegran peut être administré en monothérapie ou en association au traitement en cours. La posologie doit être adaptée en fonction de la réponse clinique. Des posologies quotidiennes de 300 mg à 500 mg se sont révélées efficaces, bien que certains patients, particulièrement ceux qui ne prennent pas de médicaments inducteurs du CYP3A4, puissent répondre à des doses inférieures.
• +Les gélules de Zonegran doivent être administrées par voie orale. Elles peuvent être prises indépendamment des repas (voir «Pharmacocinétique»). Zonegran peut être administré en monothérapie ou en association au traitement en cours. La posologie doit être adaptée en fonction de la réponse clinique. Des posologies quotidiennes de 300 mg à 500 mg se sont révélées efficaces, bien que certains patients, particulièrement ceux qui ne prennent pas de médicaments inducteurs du CYP3A4, puissent répondre à des doses inférieures.
• -Poids : Diminutions hebdomadaires :
• -20 – 28 kg 25 à 50 mg/jour
• -29 – 41 kg 50 à 75 mg/jour
• -42 – 55 kg 100 mg/jour
• ->55 kg 100 mg/jour
• +Poids: Diminutions hebdomadaires:
• +20–28 kg 25 à 50 mg/jour
• +29–41 kg 50 à 75 mg/jour
• +42–55 kg 100 mg/jour
• +>55 kg 100 mg/jour
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• -Éruptions cutanées inexpliquées
• +Réactions aux sulfamidés potentiellement mortelles
• +Zonegran est un dérivé du benzisoxazole qui comporte un radical sulfonamide. Les effets indésirables graves d'origine immunitaire qui sont associés aux médicaments contenant un radical sulfonamide incluent des éruptions cutanées, des réactions allergiques, et des troubles hématologiques graves, notamment des anémies aplasiques pouvant être mortelles dans de très rares cas.
• +Des cas isolés d’agranulocytose, thrombocytopénie, leucopénie, anémie aplasique, pancytopénie et leucocytose ont été décrits. Il n’existe pas de données suffisantes pour évaluer la relation éventuelle entre la dose, la durée du traitement et ces événements.
• +Éruptions cutanées graves
• -Réactions aux sulfamidés
• -Zonegran est un dérivé du benzisoxazole qui comporte un radical sulfonamide. Les effets indésirables graves d'origine immunitaire qui sont associés aux médicaments contenant un radical sulfonamide incluent des éruptions cutanées, des réactions allergiques, et des troubles hématologiques graves, notamment des anémies aplasiques pouvant être mortelles dans de très rares cas.
• -Des cas isolés d'agranulocytose, thrombocytopénie, leucopénie, anémie aplasique, pancytopénie et leucocytose ont été décrits. Il n'existe pas de données suffisantes pour évaluer la relation éventuelle entre la dose et la durée du traitement et ces événements et pour déterminer si une telle relation existe effectivement.
• +Réactions d’hypersensibilité avec implication systémique
• +Des exanthèmes généralisés peuvent aussi apparaître dans le cadre d’un syndrome d’hypersensibilité (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms: exanthème médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques:syndrome DRESS) en association avec l’un des symptômes systémiques suivants: fièvre, lymphadénopathie, leucocytose, éosinophilie, lymphocytes atypiques, tests anormaux de la fonction hépatique ou rénale ou en association avec d’autres symptômes indiquant une implication systémique sous traitement par le zonisamide. La gravité clinique du syndrome DRESS varie fortement, avec une évolution parfois mortelle. Il est important de noter que les signes systémiques d’hypersensibilité (par exemple fièvre et lymphadénopathie) peuvent devenir manifestes même sans aucun symptôme cutané visible.
• +En principe, le traitement par le zonisamide doit être immédiatement interrompu si des symptômes indiquant une réaction d’hypersensibilité surviennent.
• -Des cas de diminution de la sudation et d'élévation de la température corporelle ont été décrits, essentiellement chez des patients pédiatriques. Des cas de coup de chaleur nécessitant une hospitalisation et parfois d'issue fatale ont été rapportés. La plupart des cas de coup de chaleur sont survenus pendant des périodes de températures chaud. Les patients et leurs proches doivent être avisés de veiller à une hydratation suffisante et d'éviter les températures extérieures très élevées ainsi que les efforts physiques en fonction de l'état du patient. Les médecins doivent attirer l'attention des patients pédiatriques et des parents/soignants sur les conseils figurant dans la notice relatifs à la prévention de la chaleur excessive et des coups de chaleur chez les enfants.
• +Des cas de diminution de la sudation et d’élévation de la température corporelle ont été décrits, essentiellement chez des patients pédiatriques et adolescents. Des cas de coup de chaleur nécessitant une hospitalisation et parfois d'issue fatale ont été rapportés. La plupart des cas de coup de chaleur sont survenus pendant des périodes de températures chaud. Les patients et leurs proches doivent être avisés de veiller à une hydratation suffisante et d'éviter les températures extérieures très élevées ainsi que les efforts physiques en fonction de l'état du patient. Les médecins doivent attirer l’attention des patients pédiatriques et adolescents et des parents/soignants sur les conseils figurant dans la notice relatifs à la prévention de la chaleur excessive et des coups de chaleur chez les enfants.
• -Le risque d'acidose métabolique associé au zonisamide apparaît plus fréquemment et plus sévère chez les enfants et adolescents (voir ci-dessus). L'effet à long terme de taux faibles de bicarbonate sur la croissance et le développement n'est pas connu.
• +Le risque d'acidose métabolique associé au zonisamide apparaît plus fréquemment et plus sévère chez les enfants et adolescents (voir ci-dessus). L'effet à long terme de taux faibles de bicarbonate sur la croissance et le développement n'est pas connu.
• -Lors des études cliniques, Zonegran a été administré à plus de 1'200 patients, dont plus de 400 ont reçu le médicament pendant un an au moins. Il existe de plus une grande expérience post-commercialisation avec le zonisamide (p.e. au Japon depuis 1989 et aux Etats-Unis depuis 2000).
• +Lors des études cliniques, Zonegran a été administré à plus de 1'200 patients, dont plus de 400 ont reçu le médicament pendant un an au moins. Il existe de plus une grande expérience post-commercialisation avec le zonisamide (p.e. au Japon depuis 1989 et aux Etats-Unis depuis 2000).
• +Très rares: exanthème médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms [syndrome DRESS]).
• +
• -Très fréquents: anorexie, diminution du taux de bicarbonate
• -Fréquents: perte de poids
• +Très fréquents: anorexie, diminution du taux de bicarbonate.
• +Fréquents: perte de poids.
• -Très rares: acidose métabolique, acidose tubulaire rénale
• +Très rares: acidose métabolique, acidose tubulaire rénale
• -Très rares: Sudden Unexplained death in Epilepsy Patients (SUDEP)
• +Très rares: Sudden Unexplained death in Epilepsy Patients (SUDEP).
• -Les expériences relatives à la sécurité d'emploi acquises depuis la commercialisation de Zonegran indiquent que chez les patients âgés de 65 ans, par rapport à l'ensemble de la population, un syndrome de Stevens-Johnson (SJS), un syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse (drug induced hypersensitivity syndrome, DIHS), du prurit et des Å“dèmes périphériques ont été plus fréquemment rapportés spontanément.
• +Les expériences relatives à la sécurité d'emploi acquises depuis la commercialisation de Zonegran indiquent que, par rapport à l’ensemble de la population, les patients âgés de 65 ans et plus ont plus fréquemment rapporté spontanément un syndrome de Stevens-Johnson (SJS), un syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse (drug induced hypersensitivity syndrome, DIHS), du prurit et des Å“dèmes périphériques.
• -Des cas de surdosages accidentels et intentionnels ont été décrits chez des patients adultes et pédiatriques. Dans certains cas, le surdosage a été asymptomatique, notamment en cas de vomissements ou de lavages gastriques précoces. Dans d'autres cas, le surdosage s'est accompagné de symptômes tels que somnolence, nausées, gastrite, nystagmus, myoclonies, coma, bradycardie, diminution de la fonction rénale, hypotension et détresse respiratoire. Une concentration plasmatique très élevée de zonisamide (100,1 µg/ml) a été observée 31 heures environ après qu'un patient ait pris des doses excessives de Zonegran et de clonazépam; le surdosage a provoqué un coma et une détresse respiratoire, mais le patient a repris connaissance cinq jours plus tard sans séquelle. Une patiente ayant fait une tentative de suicide avec une prise de 4,8 g de Zonegran, a présenté des crises convulsives généralisées, une asystolie et un Å“dème cérébral expansif. Elle est décédée par la suite. Chez cette patiente, une concentration de zonisamide de 44 mg/l a été mesurée, de la mirtazapine et des métabolites de diphenhydramine ont été retrouvés dans l'urine. Un lien causal n'a pu être clairement établi.
• +Des cas de surdosages accidentels et intentionnels ont été décrits chez des patients adultes, adolescents et pédiatriques. Dans certains cas, le surdosage a été asymptomatique, notamment en cas de vomissements ou de lavages gastriques précoces. Dans d'autres cas, le surdosage s'est accompagné de symptômes tels que somnolence, nausées, gastrite, nystagmus, myoclonies, coma, bradycardie, diminution de la fonction rénale, hypotension et détresse respiratoire. Une concentration plasmatique très élevée de zonisamide (100,1 µg/ml) a été observée 31 heures environ après qu'un patient ait pris des doses excessives de Zonegran et de clonazépam; le surdosage a provoqué un coma et une détresse respiratoire, mais le patient a repris connaissance cinq jours plus tard sans séquelle. Une patiente ayant fait une tentative de suicide avec une prise de 4,8 g de Zonegran, a présenté des crises convulsives généralisées, une asystolie et un Å“dème cérébral expansif. Elle est décédée par la suite. Chez cette patiente, une concentration de zonisamide de 44 mg/l a été mesurée, de la mirtazapine et des métabolites de diphenhydramine ont été retrouvés dans l'urine. Un lien causal n'a pu être clairement établi.
• -Les valeurs ASC et Cmax du zonisamide augmentent de manière pratiquement linéaire après administration d'une dose unique allant de 100 mg à 800 mg ou de doses multiples allant de 100 mg à 400 mg. L'augmentation à l'état d'équilibre a été légèrement supérieure à ce qui était attendu pour la dose utilisée, probablement en raison du fait que la liaison du zonisamide aux érythrocytes est saturable. L'état d'équilibre a été atteint en 13 jours. Une accumulation légèrement supérieure à ce qui était attendu est observée après administration d'une dose unique.
• +Les valeurs ASC et Cmax du zonisamide augmentent de manière pratiquement linéaire après administration d'une dose unique allant de 100 mg à 800 mg ou de doses multiples allant de 100 mg à 400 mg. L'augmentation à l'état d'équilibre a été légèrement supérieure à ce qui était attendu pour la dose utilisée, probablement en raison du fait que la liaison du zonisamide aux érythrocytes est saturable. L’état d’équilibre d’une dose fixe a été atteint en 13 jours. Une accumulation légèrement supérieure à ce qui était attendu est observée après administration d'une dose unique.
• -Linéarité/non-linéarité: l'exposition au zonisamide augmente pendant le traitement jusqu'à ce que l'état d'équilibre soit atteint après environ 8 semaines. Si l'on compare la même dose, les sujets d'un poids supérieur semblent avoir des concentrations sériques plus basses à l'état d'équilibre mais cet effet est relativement modeste. L'âge (12 ans et plus) et le sexe, après ajustement en fonction du poids, n'ont pas d'effet apparent sur l'exposition au zonisamide chez des patients épileptiques pendant l'administration à l'état d'équilibre. Un ajustement de la dose d'antiépileptique, y compris des inducteurs du CYP3A4, n'est pas nécessaire.
• +Linéarité/non-linéarité: l'exposition au zonisamide augmente au cours de la titration jusqu'à ce que l'état d'équilibre soit atteint après environ 8 semaines. Si l'on compare la même dose, les sujets d'un poids supérieur semblent avoir des concentrations sériques plus basses à l'état d'équilibre mais cet effet est relativement modeste. L'âge (12 ans et plus) et le sexe, après ajustement en fonction du poids, n'ont pas d'effet apparent sur l'exposition au zonisamide chez des patients épileptiques pendant l'administration à l'état d'équilibre. Un ajustement de la dose d'antiépileptique, y compris des inducteurs du CYP3A4, n'est pas nécessaire.
• -Mai 2013.
• +Avril 2017.