• -Capsules à 25 mg, 50 mg et 100 mg zonisamide.
• +Capsules à 25 mg, 50 mg et 100 mg de zonisamide.
• -Zonegran est indiqué
• -·en monothérapie dans le traitement des crises focales avec ou sans généralisation secondaire chez les adultes dont l'épilepsie a été nouvellement diagnostiquée.
• -·en association dans le traitement des crises focales avec ou sans généralisation secondaire chez les adultes, les adolescents et les enfants à partir de 6 ans.
• +Zonegran est indiqué:
• +en monothérapie dans le traitement des crises épileptiques focales avec ou sans généralisation secondaire chez les adultes dont l'épilepsie a été nouvellement diagnostiquée
• +en association dans le traitement des crises épileptiques focales avec ou sans généralisation secondaire chez les adultes, les adolescents et les enfants à partir de 6 ans
• -Les gélules de Zonegran doivent être administrées par voie orale. Elles peuvent être prises indépendamment des repas (voir «Pharmacocinétique»). Zonegran peut être administré en monothérapie ou en association au traitement en cours. La posologie doit être adaptée en fonction de la réponse clinique. Des posologies quotidiennes de 300 mg à 500 mg se sont révélées efficaces, bien que certains patients, particulièrement ceux qui ne prennent pas de médicaments inducteurs du CYP3A4, puissent répondre à des doses inférieures.
• +Les gélules de Zonegran doivent être administrées par voie orale. Elles peuvent être prises indépendamment des repas (voir «Pharmacocinétique»).
• +Zonegran peut être administré en monothérapie ou en association au traitement en cours. La posologie doit être adaptée en fonction de la réponse clinique. Des posologies quotidiennes de 300 mg à 500 mg se sont révélées efficaces, bien que certains patients, particulièrement ceux qui ne prennent pas de médicaments inducteurs du CYP3A4, puissent répondre à des doses inférieures.
• -La dose initiale est de 100 mg/jour administrée en une prise. La dose journalière peut être augmentée toutes les deux semaines de 100 mg. La dose d'entretien habituelle est de 300 mg/jour. Si une dose plus importante est nécessaire, elle peut être augmentée toutes les deux semaines de 100 mg/jour. La dose maximale est de 500 mg/jour.
• +La dose initiale est de 100 mg/jour administrée en une prise. La dose journalière peut être augmentée de 100 mg toutes les deux semaines. La dose d'entretien habituelle est de 300 mg/jour. Si une dose plus importante est nécessaire, elle peut être augmentée de 100 mg/jour toutes les deux semaines. La dose maximale est de 500 mg/jour.
• -Arrêt du traitement par Zonegran
• +Arrêt du traitement par Zonegran:
• -20–28 kg 25 à 50 mg/jour
• -29–41 kg 50 à 75 mg/jour
• -42–55 kg 100 mg/jour
• ->55 kg 100 mg/jour
• -
• -
• +20–28 kg: 25 à 50 mg/jour
• +29–41 kg: 50 à 75 mg/jour
• +42–55 kg: 100 mg/jour
• +>55 kg: 100 mg/jour
• -Enfants de moins de 6 ans
• +Enfants de moins de 6 ans:
• -Personnes âgées
• +Personnes âgées:
• -Insuffisance rénale
• +Insuffisance rénale:
• -Insuffisance hépatique
• +Insuffisance hépatique:
• -Réactions aux sulfamidés potentiellement mortelles
• +Réactions aux sulfamidés potentiellement létales
• -Des cas isolés d’agranulocytose, thrombocytopénie, leucopénie, anémie aplasique, pancytopénie et leucocytose ont été décrits. Il n’existe pas de données suffisantes pour évaluer la relation éventuelle entre la dose, la durée du traitement et ces événements.
• +Des cas isolés d'agranulocytose, thrombocytopénie, leucopénie, anémie aplasique, pancytopénie et leucocytose ont été décrits. Il n'existe pas de données suffisantes pour évaluer la relation éventuelle entre la dose, la durée du traitement et ces événements.
• -Réactions d’hypersensibilité avec implication systémique
• -Des exanthèmes généralisés peuvent aussi apparaître dans le cadre d’un syndrome d’hypersensibilité (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms: exanthème médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques:syndrome DRESS) en association avec l’un des symptômes systémiques suivants: fièvre, lymphadénopathie, leucocytose, éosinophilie, lymphocytes atypiques, tests anormaux de la fonction hépatique ou rénale ou en association avec d’autres symptômes indiquant une implication systémique sous traitement par le zonisamide. La gravité clinique du syndrome DRESS varie fortement, avec une évolution parfois mortelle. Il est important de noter que les signes systémiques d’hypersensibilité (par exemple fièvre et lymphadénopathie) peuvent devenir manifestes même sans aucun symptôme cutané visible.
• -En principe, le traitement par le zonisamide doit être immédiatement interrompu si des symptômes indiquant une réaction d’hypersensibilité surviennent.
• +Réactions d'hypersensibilité avec implication systémique
• +Des exanthèmes généralisés peuvent aussi apparaître dans le cadre d'un syndrome d'hypersensibilité (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms: exanthème médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques: syndrome DRESS) en association avec l'un des symptômes systémiques suivants: fièvre, lymphadénopathie, leucocytose, éosinophilie, lymphocytes atypiques, tests anormaux de la fonction hépatique ou rénale ou en association avec d'autres symptômes indiquant une implication systémique sous traitement par le zonisamide. La gravité clinique du syndrome DRESS varie fortement, avec une évolution parfois mortelle. Il est important de noter que les signes systémiques d'hypersensibilité (par exemple fièvre et lymphadénopathie) peuvent devenir manifestes même sans aucun symptôme cutané visible.
• +En principe, le traitement par le zonisamide doit être immédiatement interrompu si des symptômes indiquant une réaction d'hypersensibilité surviennent.
• +Myopie aiguë et glaucome secondaire à angle fermé
• +L'apparition d'un syndrome comprenant une myopie aiguë et un glaucome secondaire à angle fermé a été rapportée chez des patients adultes et pédiatriques sous traitement par le zonisamide. Les symptômes sont une baisse soudaine de l'acuité visuelle et/ou des douleurs oculaires. Les examens ophtalmologiques peuvent permettre de constater une myopie, un aplatissement de la chambre oculaire antérieure et une hyperémie oculaire (rougeur) ainsi qu'une pression intraoculaire accrue. Ce syndrome peut être associé à un œdème supraciliaire et à une protrusion du cristallin et de l'iris et provoquer un glaucome secondaire à angle fermé. Ces symptômes peuvent apparaître de quelques heures à quelques semaines après l'instauration de la thérapie. Le traitement consiste en l'arrêt le plus rapide possible du zonisamide, selon l'avis du médecin traitant, et en des mesures appropriées pour réduire la pression intraoculaire. Quelle que soit son étiologie, une pression intraoculaire élevée restant non traitée peut avoir de graves conséquences, comprenant une perte définitive de la vision. La prudence est par conséquent de rigueur lors de l'utilisation du zonisamide chez des patients ayant des antécédents connus d'affections oculaires.
• +
• -Des idées et comportements suicidaires ont été rapportés chez des patients traités par des antiépileptiques dans diverses indications. Une méta-analyse d'études randomisées contrôlées contre placebo de médicaments antiépileptiques a également montré une légère augmentation du risque d'idées et comportements suicidaires. Le mécanisme de ce risque est inconnu et les données disponibles ne permettent pas d'exclure la possibilité d'un risque accru sous Zonegran.
• -Les patients doivent en conséquence être surveillés pour détecter des signes d'idées et comportements suicidaires et un traitement approprié doit être envisagé. Il convient de recommander aux patients (et à leurs soignants) de consulter un médecin en cas d'apparition de pensées ou comportements suicidaires.
• +Des idées et comportements suicidaires ont été rapportés chez des patients traités par des antiépileptiques dans diverses indications. Une méta-analyse d'études randomisées contrôlées contre placebo de médicaments antiépileptiques a également montré une légère augmentation du risque d'idées et comportements suicidaires. Le mécanisme de ce risque est inconnu et les données disponibles ne permettent pas d'exclure la possibilité d'un risque accru sous Zonegran. Les patients doivent en conséquence être surveillés pour détecter des signes d'idées et comportements suicidaires et un traitement approprié doit être envisagé. Il convient de recommander aux patients (et à leurs soignants) de consulter un médecin en cas d'apparition de pensées ou comportements suicidaires.
• -Avant le début d'un traitement par le zonisamide, les femmes doivent être informées qu'il existe un risque élevé de malformations congénitales. On ne dispose actuellement pas de données cliniques suffisantes permettant de pouvoir évaluer précisément le risque de l'administration de zonisamide pendant la grossesse (voir «Grossesse/Allaitement»). En cas de traitement par Zonegran, le médecin doit vérifier que sa patiente utilise une méthode contraceptive appropriée. Dans le cadre de l'administration de Zonegran en monothérapie, des interactions avec des contraceptifs hormonaux n'ont pas été décrits (voir «Interactions»). En cas de polythérapie avec d'autres antiépileptiques il faut tenir compte du fait que l'efficacité des contraceptifs combinés contenant des estrogènes peut être diminuée en raison d'interactions pharmacocinétiques.
• +Avant le début d'un traitement par le zonisamide, les femmes doivent être informées qu'il existe un risque élevé de malformations congénitales. On ne dispose actuellement pas de données cliniques suffisantes permettant de pouvoir évaluer précisément le risque de l'administration de zonisamide pendant la grossesse (voir «Grossesse/Allaitement»). En cas de traitement par Zonegran, le médecin doit vérifier que sa patiente utilise une méthode contraceptive appropriée. Dans le cadre de l'administration de Zonegran en monothérapie, des interactions avec des contraceptifs hormonaux n'ont pas été décrits (voir «Interactions»). En cas de polythérapie avec d'autres antiépileptiques, il faut tenir compte du fait que l'efficacité des contraceptifs combinés contenant des estrogènes peut être diminuée en raison d'interactions pharmacocinétiques.
• +Les mises en gardes et mesures de précaution susmentionnées s'appliquent aussi aux adolescents et aux enfants. Les mises en garde et mesures de précaution qui suivent concernent spécialement les enfants et les adolescents.
• +
• -Des cas de diminution de la sudation et d’élévation de la température corporelle ont été décrits, essentiellement chez des patients pédiatriques et adolescents. Des cas de coup de chaleur nécessitant une hospitalisation et parfois d'issue fatale ont été rapportés. La plupart des cas de coup de chaleur sont survenus pendant des périodes de températures chaud. Les patients et leurs proches doivent être avisés de veiller à une hydratation suffisante et d'éviter les températures extérieures très élevées ainsi que les efforts physiques en fonction de l'état du patient. Les médecins doivent attirer l’attention des patients pédiatriques et adolescents et des parents/soignants sur les conseils figurant dans la notice relatifs à la prévention de la chaleur excessive et des coups de chaleur chez les enfants.
• +Prévention de l'hyperthermie et de la déshydratation chez l'enfant:
• +Chez l'enfant, Zonegran peut provoquer une baisse de la production de sueur et par conséquent une hyperthermie corporelle. Si l'enfant n'est pas traité, des lésions cérébrales avec une évolution mortelle peuvent survenir. Les enfants courent le plus grand danger par temps chaud.
• +Les mesures de précaution suivantes doivent être observées pendant le traitement de l'enfant par Zonegran:
• +·L'enfant ne doit pas avoir trop chaud, notamment lorsque la température est élevée.
• +·L'enfant doit éviter les efforts physiques intenses, en particulier lorsque le temps est chaud.
• +·L'enfant doit boire beaucoup d'eau fraîche.
• +·L'enfant ne doit pas prendre les médicaments suivants: inhibiteurs de l'anhydrase carbonique (tels que topiramate et acétazolamide) et agents anticholinergiques (tels que clomipramine, hydroxyzine, diphénhydramine, halopéridol, imipramine et oxybutynine).
• +Si l'une des situations suivantes survient, l'enfant doit être amené d'urgence chez un médecin:
• +Si la peau de l'enfant est très chaude, avec peu ou pas de transpiration, ou si l'enfant présente une confusion, des crampes musculaires ou si ses battements de cœur ou sa respiration deviennent rapides
• +·Placez l'enfant dans un endroit frais, à l'ombre.
• +·Rafraichissez la peau de l'enfant avec de l'eau.
• +·Donnez de l'eau froide à boire à l'enfant.
• +Des cas de diminution de la sudation et d'élévation de la température corporelle ont été décrits, essentiellement chez des patients pédiatriques et adolescents. Des cas de coup de chaleur nécessitant une hospitalisation et parfois une issue fatale ont été rapportés. La plupart des cas de coup de chaleur sont survenus pendant des périodes de températures élevées. Les patients et leurs proches doivent être avisés de veiller à une hydratation suffisante et d'éviter les températures extérieures très élevées ainsi que les efforts physiques en fonction de l'état du patient. Les médecins doivent attirer l'attention des patients pédiatriques et adolescents et des parents/soignants sur les conseils figurant dans la notice, relatifs à la prévention de la chaleur excessive et des coups de chaleur chez les enfants.
• -Une perte de poids entraînant une dégradation de l'état général et la non-observance du traitement antiépileptique ont été associées à une issue fatale (voir «Effets indésirables»). Zonegran n'est pas recommandé chez les patients pédiatriques et adolescents présentant un poids trop faible (définition selon les catégories d'IMC ajustées en fonction de l'âge de l'OMS) ou une diminution de l'appétit.
• +Une perte de poids entraînant une dégradation de l'état général et la non-observance du traitement antiépileptique ont été associées à une issue fatale (voir «Effets indésirables»). Zonegran n'est pas recommandé chez les patients pédiatriques et adolescents présentant en poids trop faible (définition selon les catégories d'IMC ajustées en fonction de l'âge de l'OMS) ou une diminution de l'appétit.
• -Les données des études cliniques chez des patients dont le poids est inférieur à 20 kg sont limitées. La prudence est donc recommandée pour le traitement des enfants âgés de 6 ans et plus pesant moins de 20 kg.
• +Les données des études cliniques chez des patients dont le poids est inférieur à 20 kg sont limitées. La prudence est donc recommandée pour le traitement des enfants âgés de 6 ans et plus pesant moins de 20 kg. Chez les patients dont la prise de poids ne correspond pas à celle indiquée dans les tableaux de croissance, une supplémentation nutritionnelle ou une augmentation de la prise de nourriture doit être envisagée, sinon la prise de Zonegran doit être interrompue. Les effets à long terme d'une perte de poids sur la croissance et le développement des enfants et des adolescents ne sont pas connus.
• +Acidose métabolique
• +Le risque d'acidose métabolique causée par le zonisamide apparaît plus fréquent et plus grave chez les patients pédiatriques et adolescents. Une évaluation et une surveillance appropriées de la bicarbonatrémie doivent par conséquent intervenir dans ce groupe de patients (voir la mise en garde dans la partie générale). Les conséquences à long terme d'un taux réduit de bicarbonate sur la croissance et le développement ne sont pas connues.
• +Chez les enfants et les adolescents, Zonegran ne doit pas être utilisé en comédication avec d'autres inhibiteurs de l'anhydrase carbonique comme le topiramate et l'acétazolamide (voir le chapitre «Interactions»).
• +Calculs rénaux
• +Des calculs rénaux sont apparus chez des enfants et des adolescents (voir la mise en garde dans la partie générale). Certains patients, en particulier ceux ayant une prédisposition à une néphrolithiase, peuvent présenter un risque accru de développer des calculs rénaux et leurs symptômes concomitants, tels que colique néphrétique et douleurs aux reins et au flanc. La néphrolithiase peut entrainer des lésions rénales chroniques. Les facteurs de risque de néphrolithiase sont des antécédents de calculs rénaux, une néphrolithiase dans l'anamnèse familiale et une hypercalciurie. Aucun de ces facteurs de risque ne permet de prédiction fiable de formation de calculs rénaux pendant le traitement par Zonegran. Un accroissement de l'absorption de liquides et de l'excrétion urinaire peut notamment contribuer à réduire le risque de formation de calculs chez les patients présentant des facteurs de risque les y prédisposant. Si le médecin le préconise, des contrôles des reins par échographie doivent être réalisés. Si des calculs rénaux sont découverts, la prise de Zonegran doit être interrompue.
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Chez des enfants et des adolescents, des valeurs accrues de paramètres hépatobiliaires tels que l'alanine aminotransférase (ALT), l'aspartate aminotransférase (AST), la gamma glutamyl transférase (GGT) et la bilirubine ont été constatées, sans qu'un modèle uniforme ait pu être observé pour les valeurs situées au-dessus de la normale supérieure. Cependant, en cas de suspicion d'un événement hépatique, la fonction hépatique doit être investiguée et l'arrêt du traitement par Zonegran envisagé.
• -Acidose métabolique
• -Le risque d'acidose métabolique associé au zonisamide apparaît plus fréquemment et plus sévère chez les enfants et adolescents (voir ci-dessus). L'effet à long terme de taux faibles de bicarbonate sur la croissance et le développement n'est pas connu.
• -Zonegran ne doit pas être utilisé chez les patients traités simultanément par des médicaments de même mécanisme d'action (inhibiteurs de l'anhydrase carbonique tels que le topiramate), car des interactions pharmacodynamiques ne peuvent être exclues (voir «Contre-indications») et le risque de p. ex. une perte de poids ou une formation de calculs rénaux est susceptible d'augmenter.
• +Zonegran ne doit pas être utilisé chez les patients traités simultanément par des médicaments de même mécanisme d'action (inhibiteurs de l'anhydrase carbonique tels que le topiramate), car des interactions pharmacodynamiques ne peuvent être exclues (voir «Contre-indications») et le risque, notamment de perte de poids ou de formation de calculs rénaux, est susceptible d'augmenter.
• -Induction enzymatique: L'exposition au zonisamide est inférieure chez les patients épileptiques qui reçoivent des inducteurs du CYP3A4, par exemple phénytoïne, carbamazépine et phénobarbital. Il est peu probable que ces effets soient cliniquement significatifs lorsque Zonegran est ajouté au traitement en cours. Cependant, les concentrations de zonisamide peuvent être modifiées en cas d'arrêt, d'ajustement de la posologie ou d'instauration d'un traitement par des antiépileptiques ou d'autres médicaments inducteurs du CYP3A4 et il peut être nécessaire dans ce cas d'adapter la posologie de Zonegran. La rifampicine est un inducteur puissant du CYP3A4. Si l'administration concomitante de ces deux médicaments est nécessaire, le patient doit faire l'objet d'une surveillance étroite et les posologies de Zonegran et des autres substrats du CYP3A4 doivent être adaptées en conséquence.
• -Inhibition du CYP3A4: Sur la base des données cliniques, les inhibiteurs connus du CYP3A4, spécifiques et non spécifiques, ne semblent pas avoir d'effet cliniquement significatif sur les paramètres d'exposition pharmacocinétique du zonisamide. L'administration à l'état d'équilibre de kétoconazole (400 mg/jour) ou de cimétidine (1'200 mg/jour) n'a pas eu d'effets cliniquement significatifs sur la pharmacocinétique du zonisamide administré en dose unique à des sujets sains. Par conséquent, il ne devrait pas être nécessaire de modifier les posologies de Zonegran en cas d'administration concomitante avec des inhibiteurs connus du CYP3A4.
• +Induction enzymatique:
• +L'exposition au zonisamide est inférieure chez les patients épileptiques qui reçoivent des inducteurs du CYP3A4, par exemple phénytoïne, carbamazépine et phénobarbital. Il est peu probable que ces effets soient cliniquement significatifs lorsque Zonegran est ajouté au traitement en cours. Cependant, les concentrations de zonisamide peuvent être modifiées en cas d'arrêt, d'ajustement de la posologie ou d'instauration d'un traitement par des antiépileptiques ou d'autres médicaments inducteurs du CYP3A4 et il peut être nécessaire dans ce cas d'adapter la posologie de Zonegran. La rifampicine est un inducteur puissant du CYP3A4. Si l'administration concomitante de ces deux médicaments est nécessaire, le patient doit faire l'objet d'une surveillance étroite et les posologies de Zonegran et des autres substrats du CYP3A4 doivent être adaptées en conséquence.
• +Inhibition du CYP3A4:
• +Sur la base des données cliniques, les inhibiteurs connus du CYP3A4, spécifiques et non spécifiques, ne semblent pas avoir d'effet cliniquement significatif sur les paramètres d'exposition pharmacocinétique du zonisamide. L'administration à l'état d'équilibre de kétoconazole (400 mg/jour) ou de cimétidine (1200 mg/jour) n'a pas eu d'effets cliniquement significatifs sur la pharmacocinétique du zonisamide administré en dose unique à des sujets sains. Par conséquent, il ne devrait pas être nécessaire de modifier les posologies de Zonegran en cas d'administration concomitante avec des inhibiteurs connus du CYP3A4.
• -Les études d'interaction ont été réalisées que chez l'adulte.
• +Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.
• -Aucune étude concernant le passage transplacentaire de Zonegran chez l'humain n'a été effectuée. Dans les études animales le zonisamide passe la barrière placentaire. La concentration de zonisamide était similaire dans le plasma maternel, dans le tissu fœtal et dans le liquide amniotique. Les études animales ont mis en évidence des effets embryotoxiques et tératogènes et des troubles de la fertilité et du développement (voir «Données précliniques»).
• +Aucune étude concernant le passage transplacentaire de Zonegran chez l'humain n'a été effectuée. Dans les études animales, le zonisamide passe la barrière placentaire. La concentration de zonisamide était similaire dans le plasma maternel, dans le tissu fœtal et dans le liquide amniotique. Les études animales ont mis en évidence des effets embryotoxiques et tératogènes et des troubles de la fertilité et du développement (voir «Données précliniques»).
• -Des données issues des États-Unis concernant environ 100 grossesses sous monothérapie par Zonegran n'ont pas mis en évidence un effet tératogène plus élevé qu'avec d'autres MAE. Toutefois, les données disponibles ne suffisent jusqu'ici pas pour effectuer une évaluation différenciée du risque. En raison de la toxicité pour la reproduction observée chez les animaux, les femmes en âge de procréer doivent donc utiliser une méthode contraceptive adéquate pendant le traitement par Zonegran et pendant les 4 semaines suivant l'arrêt du traitement (voir «Mises en garde et précautions»). Néanmoins, si une grossesse survient au cours du traitement par Zonegran, les mesures à prendre doivent être immédiatement discutées avec le médecin traitant. Il évaluera soigneusement le risque par rapport au bénéfice pour la mère (autres possibilités de traitement, risque de crises d'épilepsie, etc.). Le cas échéant, le médicament doit être arrêté rapidement mais progressivement sous la surveillance du neurologue. Il convient de tenir compte du fait que l'apparition accrue ou la réapparition de convulsions épileptiques en cas d'interruption d'un traitement antiépileptique comporte un risque accru de malformations du fœtus. Une prise complémentaire d'acide folique à une dose adaptée est toujours indiquée. Une surveillance prénatale doit être entreprise pour détecter d'éventuelles malformations du tube neural ou d'autres symptômes.
• +Des données issues des États-Unis concernant environ 100 grossesses sous monothérapie par Zonegran n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène plus élevé qu'avec d'autres MAE. Toutefois, les données disponibles ne suffisent jusqu'ici pas pour effectuer une évaluation différenciée du risque. En raison de la toxicité pour la reproduction observée chez les animaux, les femmes en âge de procréer doivent donc utiliser une méthode contraceptive adéquate pendant le traitement par Zonegran et pendant les 4 semaines suivant l'arrêt du traitement (voir «Mises en garde et précautions»). Néanmoins, si une grossesse survient au cours du traitement par Zonegran, les mesures à prendre doivent être immédiatement discutées avec le médecin traitant. Il évaluera soigneusement le risque par rapport au bénéfice pour la mère (autres possibilités de traitement, risque de crises d'épilepsie, etc.). Le cas échéant, le médicament doit être arrêté rapidement mais progressivement sous la surveillance du neurologue. Il convient de tenir compte du fait que l'apparition accrue ou la réapparition de convulsions épileptiques en cas d'interruption d'un traitement antiépileptique comporte un risque accru de malformations du fœtus. Une prise complémentaire d'acide folique à une dose adaptée est toujours indiquée. Une surveillance prénatale doit être entreprise pour détecter d'éventuelles malformations du tube neural ou d'autres symptômes.
• -Zonegran peut provoquer de la somnolence, particulièrement en cas de dosages importants. Somnolence et fatigue sont apparues le plus souvent avec des doses de 300–500 mg/jour. On a très souvent observé de la diplopie (vision double). Il devrait être conseillé aux patients de s'abstenir de conduire un véhicule, ou d'utilser des machines, jusqu'à ce qu'ils connaissent assez Zonegran pour pouvoir être sûrs que leurs facultés ne sont pas diminuées par le médicament.
• +Zonegran peut provoquer une somnolence, particulièrement en cas de dosages importants. Somnolence et fatigue sont apparues le plus souvent avec des doses de 300–500 mg/jour. On a très souvent observé une diplopie (vision double). Il devrait être conseillé aux patients de s'abstenir de conduire un véhicule ou d'utiliser des machines, jusqu'à ce qu'ils soient assez habitués à Zonegran pour pouvoir être sûrs que leurs facultés ne sont pas diminuées par le médicament.
• -Lors des études cliniques, Zonegran a été administré à plus de 1'200 patients, dont plus de 400 ont reçu le médicament pendant un an au moins. Il existe de plus une grande expérience post-commercialisation avec le zonisamide (p.e. au Japon depuis 1989 et aux Etats-Unis depuis 2000).
• +Lors des études cliniques, Zonegran a été administré à plus de 1200 patients, dont plus de 400 ont reçu le médicament pendant un an au moins. Il existe de plus une grande expérience post-commercialisation avec le zonisamide (p.e. au Japon depuis 1989 et aux Etats-Unis depuis 2000).
• -Dans une étude contrôlée évaluant le zonisamide administré en monothérapie (281 patients), les effets indésirables les plus fréquents observés étaient: diminution du taux de bicarbonate (51,1%), céphalées (10,3%), perte d'appétit (7,8%), perte de poids (6,8%; 13,2% des patients ont perdu ≥10% et 0,7% des patients ≥20% de leur poids). Les effets indésirables graves observés étaient le purpura (0,4%) la psychose aiguë (0,4%) et les crises focales complexes (0,4%).
• +Dans une étude contrôlée évaluant le zonisamide administré en monothérapie (281 patients), les effets indésirables les plus fréquents observés étaient: diminution du taux de bicarbonate (51,1%), céphalées (10,3%), perte d'appétit (7,8%), perte de poids (6,8%; 13,2% des patients ont perdu ≥10% et 0,7% des patients ≥20% de leur poids). Les effets indésirables graves observés étaient un purpura (0,4%), une psychose aiguë (0,4%) et des crises partielles complexes (0,4%).
• -Les effets indésirables les plus fréquents observés dans les essais contrôlés du Zonegran administré en association étaient les vertiges (25,4%), la somnolence (24,4%) et l'anorexie (18,5%). Les autres effets indésirables observés étaient: diminution du taux de bicarbonate (17,9%), états confusionnels (14,2%), dépression (13,5%), diplopie (13,5%), agitation/irritabilité (12,6%), troubles de la mémoire (11,8%), ataxie (10,9%) et céphalées (10%).
• -Les effets indésirables associés à Zonegran administré en monothérapie et en association qui ont été observées lors des études cliniques et depuis la commercialisation sont présentés dans la liste ci-dessous avec l'indication de leur fréquence: très fréquents ≥10%; fréquents ≥1% à <10%; occasionnels ≥0,1% à <1%; rares ≥0,01% à <0,1%; très rares <0,01%, et fréquence inconnue (non évaluable sur la base des données disponibles). Fréquence: y compris des cas isolés.
• +Les effets indésirables les plus fréquents observés dans les essais contrôlés du Zonegran administré en association étaient des vertiges (25,4%), une somnolence (24,4%) et une anorexie (18,5%). Les autres effets indésirables observés étaient: diminution du taux de bicarbonate (17,9%), états confusionnels (14,2%), dépression (13,5%), diplopie (13,5%), agitation/irritabilité (12,6%), troubles de la mémoire (11,8%), ataxie (10,9%) et céphalées (10%).
• +Les effets indésirables associés à Zonegran administré en monothérapie et en association qui ont été observés lors des études cliniques et depuis la commercialisation sont présentés dans la liste ci-dessous avec l'indication de leur fréquence: très fréquents ≥10%; fréquents ≥1% à <10%; occasionnels ≥0,1% à <1%; rares ≥0,01% à <0,1%; très rares <0,01%, et fréquence inconnue (non évaluable sur la base des données disponibles). Fréquence: y compris des cas isolés.
• -Fréquents: écchymose.
• +Fréquents: ecchymose.
• -Très rares: acidose métabolique, acidose tubulaire rénale
• +Très rares: acidose métabolique, acidose tubulaire rénale.
• +Très rares: glaucome à angle fermé, douleurs oculaires, myopie, vision floue, réduction de l'acuité visuelle.
• -Très rares: Sudden Unexplained death in Epilepsy Patients (SUDEP).
• +Très rares: Sudden Unexplained death in Epilepsy Patients (SUDEP)
• -Très fréquents: dyspnée, pneumonie de déglutition, troubles respiratoires.
• +Très rares: dyspnée, pneumonie de déglutition, troubles respiratoires.
• -Patients âgés à partir de 65 ans
• -Les expériences relatives à la sécurité d'emploi acquises depuis la commercialisation de Zonegran indiquent que, par rapport à l’ensemble de la population, les patients âgés de 65 ans et plus ont plus fréquemment rapporté spontanément un syndrome de Stevens-Johnson (SJS), un syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse (drug induced hypersensitivity syndrome, DIHS), du prurit et des œdèmes périphériques.
• -Population pédiatrique
• -Les données d'expérimentation animale indiquent une plus grande sensibilité des animaux juvéniles (voir «Données précliniques»). Dans les études cliniques contrôlées contre placebo, le profil d'effets indésirables du zonisamide chez les patients âgés de 6 à 17 ans est similaire à celui observé chez les adultes.
• +Patients âgés à partir de 65 ans:
• +Les expériences relatives à la sécurité d'emploi acquises depuis la commercialisation de Zonegran indiquent que, par rapport à l'ensemble de la population, les patients âgés de 65 ans et plus ont plus fréquemment rapporté spontanément un syndrome de Stevens-Johnson (SJS), un syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse (drug induced hypersensitivity syndrome, DIHS), un prurit et des œdèmes périphériques.
• +Population pédiatrique:
• +Les données d'expérimentation animale indiquent une plus grande sensibilité des animaux juvéniles (voir «données précliniques»). Dans les études cliniques contrôlées contre placebo, le profil d'effets indésirables du zonisamide chez les patients âgés de 6 à 17 ans est similaire à celui observé chez les adultes.
• -L'efficacité clinique du zonisamide administré en monothérapie dans le traitement des crises d'épilepsie focales avec ou sans généralisation secondaire a été étudiée pendant 2 ans dans le cadre d'une étude randomisée en double-aveugle, effectuée en groupes parallèles visant à démontrer la non-infériorité par rapport à la carbamazépine à libération retardée chez 583 adultes (âgés de 18 à 75 ans) présentant une épilepsie nouvellement diagnostiquée. L'âge moyen des patients traités par le zonisamide (n=281) était d'une valeur médiane (SD) de 37,1 ans (16,33). Des patients ayant présenté une fréquence médiane de 3 crises focales avec ou sans généralisation secondaire l'année précédente ont été inclus. 13,2% (n=37) des patients dans le groupe de traitement zonisamide et respectivement 12,7% (n=38) des patients dans le groupe de traitement carbamazépine à libération retardée présentaient des crises généralisées sans origine focale évidente. Les patients ont été titrés à partir d'une dose initiale de 300 mg de zonisamide ou de 600 mg de carbamazépine par jour. Chez les patients présentant des crises récidivantes la dose journalière a été augmentée à 400 mg de zonisamide (maximal 500 mg) respectivement à 800 mg de carbamazépine (au plus 1 200 mg). Les patients qui n'avaient pas eu de crises durant 26 semaines ont été traités par la même dose durant les 26 semaines suivantes. Les patients ont reçu une dose journalière médiane de 300 mg de zonisamide respectivement de 600 mg de carbamazépine à libération retardée. Le critère de jugement principal a été défini comme la proportion de patients ne présentant pas de crises pendant 6 mois et le critère secondaire principal comme la proportion de patients ne présentant pas de crises pendant 12 mois dans la population per protocole. 79,4% des patients traités par le zonisamide n'avaient pas eu de crise pendant 6 mois contre 83,7% des patients traités par la carbamazépine à libération retardée, correspondant à une différence de traitement (intervalle de confiance de 95%) de 4,5% (-12,2%; 3%). 67,6% des patients traités par le zonisamide n'avaient pas eu de crise pendant 12 mois contre 74,7% des patients traités par la carbamazépine à libération retardée, correspondant à une différence de traitement de 7,9% (-17,2%; 1,5%). Pour la population en intention de traiter, les résultats suivants ont été obtenus: 69,4% des patients dans le groupe de traitement zonisamide n'avaient pas eu de crises pendant 6 mois contre 74,7% des patients traités par la carbamazépine à libération retardée, correspondant à une différence de traitement de 6,1% (-13,6%; 1,4%); 55,9% des patients dans le groupe de traitement zonisamide n'avaient pas eu de crises pendant 12 mois contre 62,3% des patients traités par la carbamazépine à libération retardée correspondant à une différence de traitement de 7,7% (-16,1%; 0,7%).
• -On ne dispose d'aucune donnée contrôlée concernant le passage d'un traitement de zonisamide en association à un traitement de zonisamide administré en monothérapie.
• +L'efficacité clinique du zonisamide administré en monothérapie dans le traitement des crises d'épilepsie focales avec ou sans généralisation secondaire a été étudiée pendant 2 ans dans le cadre d'une étude randomisée en double-aveugle, effectuée en groupes parallèles visant à démontrer la non-infériorité par rapport à la carbamazépine à libération retardée chez 583 adultes (âgés de 18 à 75 ans) présentant une épilepsie nouvellement diagnostiquée. L'âge moyen des patients traités par le zonisamide (n=281) était d'une valeur médiane (SD) de 37,1 ans (16,33). Des patients ayant présenté une fréquence médiane de 3 crises d'épilepsie focales avec ou sans généralisation secondaire l'année précédente ont été inclus. 13,2% (n=37) des patients dans le groupe de traitement zonisamide et respectivement 12,7% (n=38) des patients dans le groupe de traitement carbamazépine à libération retardée présentaient des crises généralisées sans origine focale évidente. Les patients ont été titrés à partir d'une dose initiale de 300 mg de zonisamide ou de 600 mg de carbamazépine par jour. Chez les patients présentant des crises récidivantes, la dose journalière a été augmentée à 400 mg de zonisamide (maximal 500 mg) respectivement à 800 mg de carbamazépine (au plus 1 200 mg). Les patients qui n'avaient pas eu de crises durant 26 semaines ont été traités par la même dose durant les 26 semaines suivantes. Les patients ont reçu une dose journalière médiane de 300 mg de zonisamide respectivement de 600 mg de carbamazépine à libération retardée. Le critère de jugement principal a été défini comme la proportion de patients ne présentant pas de crises pendant 6 mois et le critère secondaire principal comme la proportion de patients ne présentant pas de crises pendant 12 mois dans la population per protocole. 79,4% des patients traités par le zonisamide n'avaient pas eu de crise pendant 6 mois contre 83,7% des patients traités par la carbamazépine à libération retardée, correspondant à une différence de traitement (intervalle de confiance de 95%) de 4,5% (-12,2%; 3%). 67,6% des patients traités par le zonisamide n'avaient pas eu de crise pendant 12 mois contre 74,7% des patients traités par la carbamazépine à libération retardée, correspondant à une différence de traitement de 7,9% (-17,2%; 1,5%). Pour la population en intention de traiter, les résultats suivants ont été obtenus: 69,4% des patients dans le groupe de traitement zonisamide n'avaient pas eu de crises pendant 6 mois contre 74,7% des patients traités par la carbamazépine à libération retardée, correspondant à une différence de traitement de 6,1% (-13,6%; 1,4%); 55,9% des patients dans le groupe de traitement zonisamide n'avaient pas eu de crises pendant 12 mois contre 62,3% des patients traités par la carbamazépine à libération retardée correspondant à une différence de traitement de 7,7% (-16,1%; 0,7%).
• +On ne dispose d'aucune donnée contrôlée concernant le passage d'un traitement par zonisamide en association à un traitement par zonisamide administré en monothérapie.
• -L'efficacité chez les patients pédiatriques (6 ans et plus) a été démontrée lors d'une étude en double aveugle contrôlée contre placebo d'une durée de jusqu'à 24 semaines chez 207 patients, où 50% des patients sous zonisamide et 31% de ceux sous placebo présentaient une fréquence de crises diminuée de 50% pendant 12 semaines de posologie stable.
• +L'efficacité chez les patients pédiatriques (6 ans et plus) a été démontrée lors d'une étude en double aveugle contrôlée contre placebo d'une durée allant jusqu'à 24 semaines chez 207 patients, où 50% des patients sous zonisamide et 31% de ceux sous placebo présentaient une fréquence de crises diminuée de 50% pendant 12 semaines de posologie stable.
• -Les valeurs ASC et Cmax du zonisamide augmentent de manière pratiquement linéaire après administration d'une dose unique allant de 100 mg à 800 mg ou de doses multiples allant de 100 mg à 400 mg. L'augmentation à l'état d'équilibre a été légèrement supérieure à ce qui était attendu pour la dose utilisée, probablement en raison du fait que la liaison du zonisamide aux érythrocytes est saturable. L’état d’équilibre d’une dose fixe a été atteint en 13 jours. Une accumulation légèrement supérieure à ce qui était attendu est observée après administration d'une dose unique.
• +Les valeurs ASC et Cmax du zonisamide augmentent de manière pratiquement linéaire après administration d'une dose unique allant de 100 mg à 800 mg ou de doses multiples allant de 100 mg à 400 mg. L'augmentation à l'état d'équilibre était légèrement supérieure à ce qui était attendu pour la dose utilisée, probablement en raison du fait que la liaison du zonisamide aux érythrocytes est saturable. L'état d'équilibre d'une dose fixe a été atteint en 13 jours. Une accumulation légèrement supérieure à ce qui était attendu est observée après administration d'une dose unique.
• -Le zonisamide est lié aux protéines plasmatiques humaines dans une proportion de 40 à 50%. Des études in vitro montrent que cette liaison n'est pas affectée par la présence de différents agents antiépileptiques (à savoir phénytoïne, phénobarbital, carbamazépine et valproate de sodium). Le volume de distribution apparent est d'environ 1,1 à 1,7 l/kg chez l'adulte, ce qui indique que le zonisamide a une large distribution tissulaire. Les rapports érythrocytes/plasma sont voisins de 15 à faibles concentrations et de 3 à des concentrations plus élevées.
• +Le zonisamide se lie aux protéines plasmatiques humaines dans une proportion de 40 à 50%. Des études in vitro montrent que cette liaison n'est pas affectée par la présence de différents agents antiépileptiques (à savoir phénytoïne, phénobarbital, carbamazépine et valproate de sodium). Le volume de distribution apparent est d'environ 1,1 à 1,7 l/kg chez l'adulte, ce qui indique que le zonisamide a une large distribution tissulaire. Les rapports érythrocytes/plasma sont voisins de 15 à faibles concentrations et de 3 à des concentrations plus élevées.
• -Le zonisamide est métabolisé essentiellement par un mécanisme de clivage réducteur par le CYP3A4 de l'anneau benzisoxasole de la molécule mère pour former le 2-sulfamoylacétyl phénol (SMAP), ainsi que par N-acétylation. La molécule mère et le SMAP peuvent de plus subir une glucuronidation. Un potentiel d'interaction avec des substances qui peuvent induire ou inhiber les enzymes en question ne peut être exclu. Des interactions pharmacocinétiques avec le kétoconazole, la cimétidine ou la lamotrigine n'ont jusqu'ici pas été observées en clinique (voir «Interactions»).Les métabolites, qui n'ont pas pu être détectés dans le plasma, sont dépourvus d'action anticonvulsivante. Le zonisamide ne semble pas induire son propre métabolisme.
• +Le zonisamide est métabolisé essentiellement par un mécanisme de clivage réducteur par le CYP3A4 du cycle benzisoxasole de la molécule mère pour former le 2-sulfamoylacétyl phénol (SMAP), ainsi que par N-acétylation. La molécule mère et le SMAP peuvent en outre subir une glucuronidation. Un potentiel d'interaction avec des substances qui peuvent induire ou inhiber les enzymes en question ne peut être exclu. Des interactions pharmacocinétiques avec le kétoconazole, la cimétidine ou la lamotrigine n'ont pas été observées jusqu'ici au niveau clinique (voir «Interactions»). Les métabolites qui n'ont pas pu être détectés dans le plasma, sont dépourvus d'action anticonvulsivante. Le zonisamide ne semble pas induire son propre métabolisme.
• -Relation de pharmacocinétique/pharmacodynamie: le zonisamide diminue la fréquence moyenne des crises au jour 28, cette diminution est proportionelle (log linéaire) à la concentration moyenne de zonisamide. Le rapport exposition/réponse est le même de 6 à 77 ans et n'est pas modifié par l'administration simultanée d'autres antiépileptiques. La probabilité d'être un répondeur augmente avec la concentration moyenne de zonisamide sans être significativement influencée par l'âge, le poids corporel ou l'administration simultanée d'antiépiletiques. L'influence de la fréquence des crises à l'inclusion sur la probabilité d'être un répondeur est statistiquement significative, mais probablement très faible face à la probabilité escomptée chez des patients typiques.
• +Relation de pharmacocinétique/pharmacodynamie: le zonisamide diminue la fréquence moyenne des crises au jour 28, cette diminution est proportionnelle (log linéaire) à la concentration moyenne de zonisamide. Le rapport exposition/réponse est le même de 6 à 77 ans et n'est pas modifié par l'administration simultanée d'autres antiépileptiques. La probabilité d'être un répondeur augmente avec la concentration moyenne de zonisamide sans être significativement influencée par l'âge, le poids corporel ou l'administration simultanée d'antiépileptiques. L'influence de la fréquence des crises au début du traitement sur la probabilité d'être un répondeur est statistiquement significative, mais probablement très faible face à la probabilité escomptée chez des patients types.
• -Lors de prises répétées, le foie et les reins semblent être les organes cibles les plus sensibles au zonisamide. On a observé souvent à des doses une à deux fois plus élevées que la dose thérapeutique chez l'homme des modifications biochimiques et/ou des changements de poids des organes en l'absence de rapports histopathologiques. De tels effets hépatiques ou rénaux seraient le signe, du moins partiellement, de modifications adaptatives ou d'effets pharmacologiques secondaires plutôt que d'une toxicité chimique.
• -Le zonisamide s'est avéré mutagène in vitro dans un test d'aberration chromosomique sur des cellules CHL. Dans d'autres études in-vitro (test d'Ames, test du lymphome de souris, test d'aberration chromosomique sur des lymphocytes humains) ou in vivo dans le test cytogénétique sur des cellules de la moelle osseuse du rat, aucun effet mutagène ou clastogène du zonisamide n'a été observé.
• -Des doses maximales de 80 mg/kg/jour de zonisamide mélangées à la nourriture de rats et de souris et administrés pendant une période de deux ans n'ont pas indiqué de potentiel cancérogène. Chez la souris, cette dose correspond environ à la dose maximale recommandée pour les adultes (MRHD) de 500 mg en la calculant sur la base de la superficie du corps (mg/m²). Chez le rat cette dose correspond environ à une dose une à deux fois plus élevée que la MRHD en la calculant sur la base de la superficie du corps (mg/m²).
• +Lors de prises répétées, le foie et les reins semblent être les organes cibles les plus sensibles au zonisamide. On a observé souvent à des doses une à deux fois plus élevées que la dose thérapeutique chez l'homme, des modifications biochimiques et/ou des changements de poids des organes en l'absence de rapports histopathologiques. De tels effets hépatiques ou rénaux seraient le signe, du moins partiellement, de modifications adaptatives ou d'effets pharmacologiques secondaires plutôt que d'une toxicité chimique.
• +Le zonisamide s'est avéré mutagène in vitro dans un test d'aberration chromosomique sur des cellules CHL. Dans d'autres études in vitro (test d'Ames, test du lymphome de souris, test d'aberration chromosomique sur des lymphocytes humains) ou in vivo dans le test cytogénétique sur des cellules de la moelle osseuse du rat, aucun effet mutagène ou clastogène du zonisamide n'a été observé.
• +Des doses maximales de 80 mg/kg/jour de zonisamide mélangées à la nourriture de rats et de souris et administrées pendant une période de deux ans n'ont pas indiqué de potentiel cancérogène. Chez la souris, cette dose correspond environ à la dose maximale recommandée pour les adultes (MRHD) de 500 mg en la calculant sur la base de la superficie du corps (mg/m²). Chez le rat cette dose correspond environ à une dose une à deux fois plus élevée que la MRHD en la calculant sur la base de la superficie du corps (mg/m²).
• -Le potentiel d'abus et de dépendance de Zonegran n'a pas été étudié chez l'homme (voir «Mises en garde et précautions» Dans une série d'études animales expérimentales, aucune sensibilité particulière en faveur d'un abus ou d'un potentiel de dépendance du zonisamide n'a été observée. Dans un paradigme renforcé standardisé avec des singes une auto-administration de zonisamide ne s'est pas produite. Les rats qui ont été traités par le zonisamide ne montraient aucun signe de dépendance corporelle sous forme de dépression du SNC.
• +Le potentiel d'abus et de dépendance de Zonegran n'a pas été étudié chez l'homme (voir «Mises en garde et précautions». Dans une série d'études animales expérimentales, aucune sensibilité particulière en faveur d'un abus ou d'un potentiel de dépendance du zonisamide n'a été observée. Dans un paradigme renforcé standardisé avec des singes, une auto-administration de zonisamide ne s'est pas produite. Les rats qui ont été traités par le zonisamide ne montraient aucun signe de dépendance corporelle sous forme de dépression du SNC.
• -Conserver à température ambiante (15–25 °C).
• +Conserver à température ambiante (15-25 °C).
• -Avril 2017.
• +Octobre 2017.