• -L'utilisation est indiquée en complément de mesures non pharmacologiques (p.ex. alimentation pauvre en graisses et en cholestérol, augmentation de l'activité physique dans des conditions aérobies, arrêt du tabagisme), lorsque ces mesures seules n'ont pas donné de résultats suffisants.
• +L'utilisation est indiquée en complément de mesures non pharmacologiques (par ex. alimentation pauvre en graisses et en cholestérol, augmentation de l'activité physique dans des conditions aérobies, arrêt du tabagisme), lorsque ces mesures seules n'ont pas donné de résultats suffisants.
• -L'association d'atorvastatine et de différents médicaments (p.ex. ciclosporine, clarithromycine, itraconazole et différents inhibiteurs de la protéase) augmente le risque de développement d'une myopathie. Il convient donc de respecter différentes recommandations posologiques (voir «Mises en garde et précautions - Effets sur la musculature»).
• +L'association d'atorvastatine et de différents médicaments (par ex. ciclosporine, clarithromycine, itraconazole et différents inhibiteurs de la protéase) augmente le risque de développement d'une myopathie. Il convient donc de respecter différentes recommandations posologiques (voir «Mises en garde et précautions - Effets sur la musculature»).
• +Hypotension sévère.
• +État de choc (y compris choc cardiogénique).
• +Obstruction de la voie d'éjection du ventricule gauche (par ex. sténose aortique de degré élevé).
• +Insuffisance cardiaque hémodynamiquement instable après infarctus du myocarde aigu.
• +
• -Jus de pamplemousse: L'administration concomitante de 240 ml de jus de pamplemousse et d'une seule dose orale de 10 mg d'amlodipine à 20 volontaires sains n'a eu aucune incidence significative sur la pharmacocinétique de l'amlodipine. L'incidence du polymorphisme génétique du CYP3A4, la principale enzyme métabolisant l'amlodipine, n'a pas pu être étudiée; par conséquent, l'utilisation de l'amlodipine conjointement avec la consommation de pamplemousse ou de jus de pamplemousse n'est pas recommandée car cela peut, chez certains patients, augmenter la biodisponibilité de l'amlodipine et ainsi son action hypotensive.
• +Jus de pamplemousse: l'administration concomitante de 240 ml de jus de pamplemousse et d'une seule dose orale de 10 mg d'amlodipine à 20 volontaires sains n'a eu aucune incidence significative sur la pharmacocinétique de l'amlodipine. L'incidence du polymorphisme génétique du CYP3A4, la principale enzyme métabolisant l'amlodipine, n'a pas pu être étudiée; par conséquent, l'utilisation de l'amlodipine conjointement avec la consommation de pamplemousse ou de jus de pamplemousse n'est pas recommandée car cela peut, chez certains patients, augmenter la biodisponibilité de l'amlodipine et ainsi son action hypotensive.
• +Dantrolène (perfusion): dans le modèle animal, une fibrillation ventriculaire létale et un collapsus circulatoire ont été observés en lien avec une hyperkaliémie après l'administration de vérapamil et de dantrolène par voie intraveineuse. En raison du risque d'hyperkaliémie, il est recommandé d'éviter l'administration concomitante d'inhibiteurs des canaux calciques tels que l'amlodipine chez les patients présentant un risque accru connu d'hyperthermie maligne ou qui sont traités pour une hyperthermie maligne.
• +
• -Digoxine: Des investigations réalisés chez des volontaires sains ont montré que l'administration concomitante d'amlodipine et de digoxine n'entraînait aucune modification des taux plasmatiques de digoxine ni de la clairance rénale de la digoxine.
• -Éthanol (alcool): Des doses uniques et multiples d'amlodipine (10 mg) n'ont pas eu d'effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques de l'éthanol.
• -Warfarine: Chez les volontaires sains masculins, l'administration concomitante d'amlodipine n'a pas modifié de manière significative l'effet de la warfarine sur le temps de prothrombine.
• -Ciclosporine: Aucune étude relative aux effets des interactions médicamenteuses de la ciclosporine et de l'amlodipine chez des volontaires sains ou d'autres personnes (à l'exception de patients ayant eu une transplantation rénale) n'a été effectuée. Différentes études sur des patients ayant eu une transplantation rénale rapportent que l'amlodipine en association avec la ciclosporine influence le taux résiduel de ciclosporine (pas de modification jusqu'à une augmentation moyenne de 40%). Les taux de ciclosporine doivent être surveillés chez les patients sous amlodipine ayant eu une transplantation rénale.
• -Tacrolimus: En cas d'administration concomitante d'amlodipine, il existe un risque accru d'augmentation du taux sanguin de tacrolimus. Pour éviter toute toxicité du tacrolimus lors de l'administration d'amlodipine chez des patients traités par tacrolimus, il faut surveiller le taux sanguin de tacrolimus et adapter la dose de tacrolimus si nécessaire.
• -Inhibiteurs de mTOR (Mechanistic Target of Rapamycin): Les inhibiteurs de mTOR tels que le sirolimus, le temsirolimus et l'évérolimus sont des substrats du CYP3A4. L'amlodipine est un inhibiteur faible du CYP3A4. En cas d'administration concomitante d'inhibiteurs de mTOR, l'amlodipine peut augmenter l'exposition aux inhibiteurs de mTOR.
• +Simvastatine: l'administration répétée de 10 mg d'amlodipine en association avec 80 mg de simvastatine a entraîné une augmentation de la concentration plasmatique de simvastatine de 77% par rapport à l'administration de simvastatine seule. La posologie de la simvastatine doit être limitée à 20 mg par jour chez les patients recevant de l'amlodipine.
• +Digoxine: des investigations réalisés chez des volontaires sains ont montré que l'administration concomitante d'amlodipine et de digoxine n'entraînait aucune modification des taux plasmatiques de digoxine ni de la clairance rénale de la digoxine.
• +Éthanol (alcool): des doses uniques et multiples d'amlodipine (10 mg) n'ont pas eu d'effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques de l'éthanol.
• +Warfarine: chez les volontaires sains masculins, l'administration concomitante d'amlodipine n'a pas modifié de manière significative l'effet de la warfarine sur le temps de prothrombine.
• +Ciclosporine: aucune étude relative aux effets des interactions médicamenteuses de la ciclosporine et de l'amlodipine chez des volontaires sains ou d'autres personnes (à l'exception de patients ayant eu une transplantation rénale) n'a été effectuée. Différentes études sur des patients ayant eu une transplantation rénale rapportent que l'amlodipine en association avec la ciclosporine influence le taux résiduel de ciclosporine (pas de modification jusqu'à une augmentation moyenne de 40%). Les taux de ciclosporine doivent être surveillés chez les patients sous amlodipine ayant eu une transplantation rénale.
• +Tacrolimus: en cas d'administration concomitante d'amlodipine, il existe un risque accru d'augmentation du taux sanguin de tacrolimus. Pour éviter toute toxicité du tacrolimus lors de l'administration d'amlodipine chez des patients traités par tacrolimus, il faut surveiller le taux sanguin de tacrolimus et adapter la dose de tacrolimus si nécessaire.
• +Inhibiteurs de mTOR (Mechanistic Target of Rapamycin): les inhibiteurs de mTOR tels que le sirolimus, le temsirolimus et l'évérolimus sont des substrats du CYP3A4. L'amlodipine est un inhibiteur faible du CYP3A4. En cas d'administration concomitante d'inhibiteurs de mTOR, l'amlodipine peut augmenter l'exposition aux inhibiteurs de mTOR.
• -Cimétidine: La pharmacocinétique de l'amlodipine n'est pas modifiée par l'administration concomitante d'amlodipine et de cimétidine.
• -Aluminium/magnésium (antiacides): L'administration concomitante d'antiacides à base d'aluminium/magnésium et d'une dose unitaire d'amlodipine n'a pas eu d'effet significatif sur la pharmacocinétique de l'amlodipine.
• -Sildénafil: Une dose unique de sildénafil (100 mg) chez des personnes atteintes d'hypertension essentielle n'a eu aucun effet sur les paramètres pharmacocinétiques de l'amlodipine. En cas d'administration concomitante d'amlodipine et de sildénafil, les deux principes actifs ont déployé leur effet hypotenseur indépendamment l'un de l'autre.
• -Inhibiteurs du CYP3A4: L'administration concomitante d'une dose journalière de 180 mg de diltiazem avec 5 mg d'amlodipine chez des patients âgés (de 69 à 87 ans) présentant une hypertension a engendré une augmentation de l'exposition systémique à l'amlodipine de 57%. L'administration concomitante d'érythromycine chez des volontaires sains (de 18 à 43 ans) n'a engendré aucune modification notable de l'exposition systémique (augmentation de l'AUC de 22%). Même si la signification clinique de ces résultats n'est pas établie, les modifications pharmacocinétiques chez les patients âgés peuvent être plus prononcées.
• -Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. kétoconazole, itraconazole, ritonavir) pourraient entraîner une augmentation de la concentration plasmatique d'amlodipine plus importante que celle induite par le diltiazem. L'amlodipine doit donc être utilisée avec prudence en association avec des inhibiteurs du CYP3A4.
• -Clarithromycine: Comme la clarithromycine est un inhibiteur du CYP3A4, il existe un risque accru d'hypotension chez les patients qui reçoivent de la clarithromycine et de l'amlodipine de façon concomitante. En cas d'administration concomitante d'amlodipine et de clarithromycine, une surveillance étroite des patients est indiquée.
• -Inducteurs du CYP3A4: On ne dispose pas de données concernant l'action des inducteurs du CYP3A4 sur l'amlodipine. L'administration concomitante d'inducteurs du CYP3A4 (p.ex. rifampicine, millepertuis [Hypericum perforatum]) pourrait entraîner une diminution des concentrations plasmatiques d'amlodipine. L'amlodipine doit donc être utilisée avec prudence en association avec des inducteurs du CYP3A4.
• +Cimétidine: la pharmacocinétique de l'amlodipine n'est pas modifiée par l'administration concomitante d'amlodipine et de cimétidine.
• +Aluminium/magnésium (antiacides): l'administration concomitante d'antiacides à base d'aluminium/magnésium et d'une dose unitaire d'amlodipine n'a pas eu d'effet significatif sur la pharmacocinétique de l'amlodipine.
• +Sildénafil: une dose unique de sildénafil (100 mg) chez des personnes atteintes d'hypertension essentielle n'a eu aucun effet sur les paramètres pharmacocinétiques de l'amlodipine. En cas d'administration concomitante d'amlodipine et de sildénafil, les deux principes actifs ont déployé leur effet hypotenseur indépendamment l'un de l'autre.
• +Inhibiteurs du CYP3A4: l'administration concomitante d'une dose journalière de 180 mg de diltiazem avec 5 mg d'amlodipine chez des patients âgés (de 69 à 87 ans) présentant une hypertension a engendré une augmentation de l'exposition systémique à l'amlodipine de 57%. L'administration concomitante d'érythromycine chez des volontaires sains (de 18 à 43 ans) n'a engendré aucune modification notable de l'exposition systémique (augmentation de l'AUC de 22%). Même si la signification clinique de ces résultats n'est pas établie, les modifications pharmacocinétiques chez les patients âgés peuvent être plus prononcées.
• +Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par ex. kétoconazole, itraconazole, ritonavir) pourraient entraîner une augmentation de la concentration plasmatique d'amlodipine plus importante que celle induite par le diltiazem. L'amlodipine doit donc être utilisée avec prudence en association avec des inhibiteurs du CYP3A4.
• +Clarithromycine: comme la clarithromycine est un inhibiteur du CYP3A4, il existe un risque accru d'hypotension chez les patients qui reçoivent de la clarithromycine et de l'amlodipine de façon concomitante. En cas d'administration concomitante d'amlodipine et de clarithromycine, une surveillance étroite des patients est indiquée.
• +Inducteurs du CYP3A4: on ne dispose pas de données concernant l'action des inducteurs du CYP3A4 sur l'amlodipine. L'administration concomitante d'inducteurs du CYP3A4 (par ex. rifampicine, millepertuis [Hypericum perforatum]) pourrait entraîner une diminution des concentrations plasmatiques d'amlodipine. L'amlodipine doit donc être utilisée avec prudence en association avec des inducteurs du CYP3A4.
• -·Érythromycine/clarithromycine: chez les sujets saines, la prise simultanée d'érythromycine 500 mg 4x par jour ou de clarithromycine 500 mg 2x par jour a entraîné une augmentation des concentrations plasmatiques de l'atorvastatine (voir «Pharmacocinétique – Tableau 1»).
• -·Inhibiteurs de la protéase: l'utilisation simultanée d'atorvastatine 10-40 mg et d'inhibiteurs de la protéase du VIH (p.ex. lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir) ou d'inhibiteurs de la protéase de l'hépatite C (p.ex. télaprévir) a entraîné une augmentation des concentrations plasmatiques de l'atorvastatine (voir «Pharmacocinétique – Tableau 1»).
• +·Érythromycine/clarithromycine: chez les sujets sains, la prise simultanée d'érythromycine 500 mg 4x par jour ou de clarithromycine 500 mg 2x par jour a entraîné une augmentation des concentrations plasmatiques de l'atorvastatine (voir «Pharmacocinétique – Tableau 1»).
• +·Inhibiteurs de la protéase: l'utilisation simultanée d'atorvastatine 10-40 mg et d'inhibiteurs de la protéase du VIH (par ex. lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir) ou d'inhibiteurs de la protéase de l'hépatite C (par ex. télaprévir) a entraîné une augmentation des concentrations plasmatiques de l'atorvastatine (voir «Pharmacocinétique – Tableau 1»).
• -Inhibiteurs des transporteurs: l'atorvastatine est un substrat des transporteurs hépatiques (voir «Pharmacocinétique»). L'administration concomitante de 10 mg d'atorvastatine et de 5.2 mg/kg/jour de ciclosporine a entraîné une augmentation de l'exposition à l'atorvastatine (rapport AUC: 8.7, voir «Pharmacocinétique). La ciclosporine est un inhibiteur du polypeptide transporteur d'anions organiques 1B1 (OATP1B1), de l'OATP1B3, de la Multidrug Resistance Protein 1 (MDR1) et de la protéine de résistance du cancer du sein (breast cancer resistance protein, BCRP) ainsi que du CYP3A4, c'est pourquoi elle augmente l'exposition à l'atorvastatine (voir «Mises en garde et précautions - Effets sur la musculature»).
• +Inhibiteurs des transporteurs: l'atorvastatine est un substrat des transporteurs hépatiques (voir «Pharmacocinétique»). L'administration concomitante de 10 mg d'atorvastatine et de 5.2 mg/kg/jour de ciclosporine a entraîné une augmentation de l'exposition à l'atorvastatine (rapport AUC: 8.7, voir «Pharmacocinétique). La ciclosporine est un inhibiteur du polypeptide transporteur d'anions organiques 1B1 (OATP1B1), de l'OATP1B3, de la multidrug resistance protein 1 (MDR1) et de la protéine de résistance du cancer du sein (breast cancer resistance protein, BCRP) ainsi que du CYP3A4, c'est pourquoi elle augmente l'exposition à l'atorvastatine (voir «Mises en garde et précautions - Effets sur la musculature»).
• -Inducteurs du cytochrome P450 3A4: l'utilisation simultanée d'atorvastatine et d'inducteurs du CYP3A4 (p.ex. éfavirenz, rifampicine) peut entraîner une diminution d'importance variable des concentrations plasmatiques de l'atorvastatine. En raison du double mécanisme d'interaction de la rifampicine (induction du CYP3A4 et inhibition du transporteur de la captation hépatique OATP1B1), il est conseillé de prendre l'atorvastatine et la rifampicine simultanément, car la prise de l'atorvastatine à distance de la rifampicine a été associée à une réduction significative des concentrations plasmatiques de l'atorvastatine (voir «Pharmacocinétique – Tableau 1»).
• +Inducteurs du cytochrome P450 3A4: l'utilisation simultanée d'atorvastatine et d'inducteurs du CYP3A4 (par ex. éfavirenz, rifampicine) peut entraîner une diminution d'importance variable des concentrations plasmatiques de l'atorvastatine. En raison du double mécanisme d'interaction de la rifampicine (induction du CYP3A4 et inhibition du transporteur de la captation hépatique OATP1B1), il est conseillé de prendre l'atorvastatine et la rifampicine simultanément, car la prise de l'atorvastatine à distance de la rifampicine a été associée à une réduction significative des concentrations plasmatiques de l'atorvastatine (voir «Pharmacocinétique – Tableau 1»).
• -Inhibiteurs de la glycoprotéine P: l'atorvastatine et certains de ses métabolites sont des substrats de la glycoprotéine P. Les inhibiteurs de la glycoprotéine P (p.ex. la ciclosporine) peuvent augmenter la biodisponibilité de l'atorvastatine.
• +Inhibiteurs de la glycoprotéine P: l'atorvastatine et certains de ses métabolites sont des substrats de la glycoprotéine P. Les inhibiteurs de la glycoprotéine P (par ex. la ciclosporine) peuvent augmenter la biodisponibilité de l'atorvastatine.
• -Grossesse/Allaitement
• +Grossesse, allaitement
• -Les effets indésirables suivants sont listés séparément pour l'amlodipine et l'atorvastatine, par fréquence et selon les systèmes d'organes d'après MedDRA. Les fréquences citées correspondent aux incidences suivantes: Très fréquents: (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1'000 à <1/100); rares (≥1/10'000 à <1/1'000), très rares (<1/10'000) et fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Les effets indésirables suivants sont listés séparément pour l'amlodipine et l'atorvastatine, par fréquence et selon les systèmes d'organes d'après MedDRA. Les fréquences citées correspondent aux incidences suivantes: très fréquents: (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1'000 à <1/100); rares (≥1/10'000 à <1/1'000), très rares (<1/10'000) et fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• -Affections psychiatriques insomnie occasionnels occasionnels
• +Affections psychiatriques dépression occasionnels
• +insomnie occasionnels occasionnels
• -modification de l'humeur occasionnels -
• +modification de l'humeur (y compris anxiété) occasionnels -
• +confusion rares
• +
• -trouble extrapyramidal Fréquence indéterminée -
• -Affections oculaires défauts visuels occasionnels rares
• +trouble extrapyramidal fréquence indéterminée -
• +Affections oculaires défauts visuels (y compris diplopie) fréquents rares
• -arythmies (y compris bradycardie, tachycardie ventriculaire et fibrillation auriculaire) très rares -
• +arythmies (y compris bradycardie, tachycardie ventriculaire et fibrillation auriculaire) occasionnels -
• -dyspnée, rhinite occasionnels -
• -toux très rares -
• +dyspnée fréquents
• +rhinite occasionnels -
• +toux occasionnels -
• -dyspepsie occasionnels fréquents
• -modification des habitudes de défécation, bouche sèche occasionnels -
• +dyspepsie fréquents fréquents
• +modification des habitudes de défécation (y compris diarrhée et constipation) fréquents -
• +bouche sèche occasionnels
• -urticaire très rares occasionnels
• +urticaire occasionnels occasionnels
• -photosensibilité occasionnels -
• +photosensibilité très rares -
• -nécrolyse épidermique toxique - très rares
• +nécrolyse épidermique toxique fréquence indéterminée très rares
• -crampes musculaires occasionnels fréquents
• +crampes musculaires fréquents fréquents
• +gonflement des chevilles fréquents
• -asthénie, malaise, douleurs thoraciques occasionnels occasionnels
• +asthénie fréquents
• +malaise, douleurs thoraciques occasionnels occasionnels
• -Caduet est formé par deux composantes: une composante antagoniste calcique du type dihydropyridine représentée par l'amlodipine et une composante inhibitrice de l'HMG-CoA-réductase représentée par l'atorvastatine. La composante amlodipine inhibe l'influx transmembranaire des ions calciques dans les cellules musculaires lisses et les cellules myocardiques. La composante atorvastatine est un inhibiteur compétitif de la HMG-CoA-réductase. Cette enzyme détermine la vitesse du catabolisme de la conversion de la HMG-CoA (3-hydroxy-3-méthyl-glutaryl-coenzyme A) en mévalonate, précurseur des stérols, y compris du cholestérol.
• +Caduet est formé par deux composantes: une composante antagoniste calcique du type dihydropyridine représentée par l'amlodipine et une composante inhibitrice de l'HMG-CoA-réductase représentée par l'atorvastatine. La composante amlodipine inhibe l'influx transmembranaire des ions calciques dans les cellules musculaires lisses et les cellules myocardiques. La composante atorvastatine est un inhibiteur compétitif de la HMG-CoA-réductase. Cette enzyme détermine la vitesse du catabolisme de la conversion de la HMG-CoA (3-hydroxy-3-méthyl-glutarylcoenzyme A) en mévalonate, précurseur des stérols, y compris du cholestérol.
• -La pharmacocinétique de l'amlodipine n'est pas significativement influencée en cas de fonction rénale diminuée. En conséquence, les patients présentant un limitation de la fonction rénale peuvent recevoir la dose initiale usuelle d'amlodipine.
• +La pharmacocinétique de l'amlodipine n'est pas significativement influencée en cas de fonction rénale diminuée. En conséquence, les patients présentant une limitation de la fonction rénale peuvent recevoir la dose initiale usuelle d'amlodipine.
• -Septembre 2019.
• -LLD V022
• +Mars 2020.
• +LLD V024