• -Amlodipinum ut Amlodipini besilas, Atorvastatinum ut Calcii Atorvastatinum trihydricum.
• +Amlodipinum ut amlodipini besilas, atorvastatinum ut atorvastatinum calcium trihydricum.
• -Noyau du comprimé: Calcii carbonas, Carmellosum natricum conexum, Cellulosum microcristallinum, Amylum pregelificatum, Polysorbatum 80, Hydroxypropylcellulosum (E463), Silica colloidalis anhydrica, Magnesii stearas.
• -Pelliculage 5 mg/10 mg: Alcohol polyvinylicus, Titanii dioxidum (E171), Macrogolum 3000, Talcum.
• -Pelliculage 10 mg/10 mg: Alcohol polyvinylicus, Titanii dioxidum (E171), Lacca cum Indigotinum/(Indigocarminum, E132)-aluminium, Macrogolum 3000, Talcum.
• +Noyau du comprimé: calcii carbonas, carmellosum natricum conexum, cellulosum microcristallinum, amylum pregelificatum, polysorbatum 80, hydroxypropylcellulosum (E463), silica colloidalis anhydrica, magnesii stearas.
• +Pelliculage 5 mg/10 mg: alcohol polyvinylicus, titanii dioxidum (E171), macrogolum 3000, talcum.
• +Pelliculage 10 mg/10 mg: alcohol polyvinylicus, titanii dioxidum (E171), lacca cum indigotinum / (indigocarminum, E132)-aluminium, macrogolum 3000, talcum.
• -Caduet est indiqué chez les patients avec hypertension et trois autres facteurs de risque cardiovasculaires pour la réduction des événements coronaires, lorsque l'utilisation concomitante d'amlodipine et d'atorvastatine est indiquée (voir «Propriétés/Effets»).
• -L'utilisation est indiquée en complément de mesures non pharmacologiques (p.ex. alimentation pauvre en graisses et en cholestérol, augmentation de l'activité physique dans des conditions aérobie, arrêt du tabagisme), lorsque ces mesures seules n'ont pas donné de résultats suffisants.
• +Caduet est indiqué chez les patients présentant une hypertension et trois autres facteurs de risque cardiovasculaires dans la réduction des événements coronaires, lorsque l'utilisation concomitante d'amlodipine et d'atorvastatine est indiquée (voir «Propriétés/Effets»).
• +L'utilisation est indiquée en complément de mesures non pharmacologiques (p.ex. alimentation pauvre en graisses et en cholestérol, augmentation de l'activité physique dans des conditions aérobies, arrêt du tabagisme), lorsque ces mesures seules n'ont pas donné de résultats suffisants.
• +Posologie usuelle
• +
• -Si la baisse de la tension artérielle n'est pas suffisante, une prise journalière de 10 mg/10 mg (amlodipine/atorvastatine) est possible.
• +Si la baisse de la pression artérielle n'est pas suffisante, une prise journalière de 10 mg/10 mg (amlodipine/atorvastatine) est possible.
• +Traitement associé
• +
• -Patients dont la fonction rénale est limitée
• -Une adaptation posologique n'est pas nécessaire chez les patients ayant une fonction rénale limitée (voir «Mises en garde et précautions - Effets sur la musculature» et «Pharmacocinétique»).
• -Patients dont la fonction hépatique est limitée
• +L'association d'atorvastatine et de différents médicaments (p.ex. ciclosporine, clarithromycine, itraconazole et différents inhibiteurs de la protéase) augmente le risque de développement d'une myopathie. Il convient donc de respecter différentes recommandations posologiques (voir «Mises en garde et précautions - Effets sur la musculature»).
• +L'utilisation d'atorvastatine n'est pas recommandée chez les patients traités par l'association letermovir/ciclosporine (voir «Interactions»).
• +Les interactions pharmacocinétiques découlant de l'association de l'atorvastatine avec divers médicaments se trouvent sous la rubrique «Pharmacocinétique».
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• -Chez les patients présentant une insuffisance hépatique, ce médicament doit être utilisé avec prudence (Classe Child-Pugh B).
• -Enfants et adolescents de moins de 18 ans
• +Chez les patients présentant une insuffisance hépatique, ce médicament doit être utilisé avec prudence (classe Child-Pugh B).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients ayant une fonction rénale limitée (voir «Mises en garde et précautions - Effets sur la musculature» et «Pharmacocinétique»).
• +Enfants et adolescents
• -Utilisation combinée avec d'autres médicaments
• -L'association d'atorvastatine et de différents médicaments (p.ex. ciclosporine, clarithromycine, itraconazole et différents inhibiteurs de la protéase) augmente le risque de développement d'une myopathie. Il convient donc de respecter différentes recommandations posologiques (voir «Mises en garde et précautions - Effets sur la musculature»).
• -Les interactions pharmacocinétiques découlant de l'association de l'atorvastatine avec divers médicaments se trouvent sous la rubrique «Pharmacocinétique».
• -Grossesse et allaitement (voir «Grossesse/Allaitement»).
• +Grossesse et allaitement (voir «Grossesse, Allaitement»).
• -Utilisation chez les patients avec insuffisance cardiaque
• -Dans une étude de longue durée contrôlée par placebo chez des patients avec insuffisance cardiaque de grade NYHA III et IV (sans symptômes cliniques ou signes objectifs suggérant une maladie ischémique sous-jacente), l'amlodipine n'a pas eu d'effet sur la mortalité globale ni cardiovasculaire sous doses stables d'inhibiteurs de l'ECA, de digitaliques et de diurétiques. Dans la même population, les œdèmes pulmonaires ont été significativement plus fréquents sous amlodipine, bien qu'il n'y ait pas eu de différence significative par rapport au placebo en termes d'incidence des cas d'aggravation de l'insuffisance cardiaque.
• -Influence sur le foie
• -Des tests de la fonction hépatique ASAT(GOT), ALAT(GPT) doivent être effectués avant le début du traitement et par la suite, à intervalles réguliers. Les patients qui présentent pendant le traitement des signes ou des symptômes d'une lésion du foie doivent subir un test de la fonction hépatique. Les patients qui développent une augmentation des transaminases doivent être placés en observation jusqu'à ce que celles-ci retournent à des valeurs normales. Si l'élévation de l'ALAT (GPT) ou de l'ASAT (GOT) persiste à des valeurs supérieures à 3 fois la normale, il est recommandé d'interrompre le traitement.
• -Comme c'est le cas pour d'autres inhibiteurs de l'HMG-CoA-réductase, on a également observé sous atorvastatine des valeurs de transaminases sériques modérément élevées. Ces changements, intervenus peu après le début du traitement, étaient dose-dépendants et souvent transitoires, n'étaient pas accompagnés de symptômes et n'ont pas nécessité un arrêt du traitement. Dans le cadre des études cliniques, moins de 1% des patients ont présenté des élévations notables (plus de 3 fois la valeur supérieure de la norme) et persistantes de l'activité enzymatique. Ces élévations n'étaient, en général, pas accompagnées d'ictères ni d'autres symptômes cliniques. Après réduction de la posologie, interruption ou arrêt du médicament, les transaminases sont retombées aux valeurs précédant le début du traitement.
• -Parce qu'il contient le principe actif atorvastatine, ce médicament devrait être utilisé avec prudence chez les patients qui consomment des quantités non négligeables d'alcool et/ou dont l'histoire médicale comporte déjà des antécédents de maladie hépatique.
• +Utilisation chez les patients présentant une insuffisance cardiaque
• +Dans une étude de longue durée contrôlée par placebo chez des patients présentant une insuffisance cardiaque de grade NYHA III et IV (sans symptômes cliniques ou signes objectifs suggérant une maladie ischémique sous-jacente), l'amlodipine n'a pas eu d'effet sur la mortalité globale ni cardiovasculaire sous doses stables d'inhibiteurs de l'ECA, de digitaliques et de diurétiques. Dans la même population, les œdèmes pulmonaires ont été significativement plus fréquents sous amlodipine, bien qu'il n'y ait pas eu de différence significative par rapport au placebo en termes d'incidence des cas d'aggravation de l'insuffisance cardiaque.
• +Effets sur le foie
• +Des tests de la fonction hépatique ASAT (SGOT), ALAT (SGPT) doivent être effectués avant le début du traitement et par la suite, à intervalles réguliers. Les patients qui présentent des signes ou des symptômes d'une lésion du foie pendant le traitement doivent subir un test de la fonction hépatique. Les patients qui développent une augmentation des transaminases doivent être placés en observation jusqu'à ce que celles-ci reviennent à des valeurs normales. Si l'élévation de l'ALAT (SGPT) ou de l'ASAT (SGOT) persiste à des valeurs supérieures à 3 fois la normale, il est recommandé d'interrompre le traitement.
• +Comme c'est le cas pour d'autres inhibiteurs de l'HMG-CoA-réductase, on a également observé sous atorvastatine des valeurs de transaminases sériques modérément élevées. Ces changements, intervenus peu après le début du traitement, étaient dose-dépendants et souvent temporaires, n'étaient pas accompagnés de symptômes et n'ont pas nécessité un arrêt du traitement. Dans le cadre des études cliniques, moins de 1% des patients ont présenté des élévations notables (plus de 3 fois la valeur supérieure de la norme) et persistantes de l'activité enzymatique. Ces élévations n'étaient, en général, pas accompagnées d'ictères ni d'autres symptômes cliniques. Après réduction de la posologie, interruption ou arrêt du médicament, les transaminases sont retombées aux valeurs précédant le début du traitement.
• +Parce que l'atorvastatine est l'un de ses principes actifs, ce médicament doit être utilisé avec prudence chez les patients qui consomment des quantités non négligeables d'alcool et/ou ayant des antécédents de maladie hépatique.
• -Dans de très rares cas, on a rapporté la survenue d'une myopathie nécrosante auto-immune (immune-mediated necrotizing myopathy; IMNM) pendant ou après le traitement avec certaines statines. Les caractéristiques cliniques d'une IMNM sont une faiblesse musculaire proximale persistante et une augmentation du taux de créatine-kinase dans le sérum sanguin qui perdure malgré l'arrêt du traitement aux statines.
• -Il doit être demandé aux patients de signaler immédiatement tout trouble musculaire, en particulier si ces troubles sont accompagnés de fièvre et/ou d'abattement. Le traitement par l'atorvastatine doit être immédiatement arrêté si des taux de créatine-phosphokinase (CPK) significativement augmentés sont constatés ou en cas de diagnostic ou de suspicion de myopathie.
• -Il existe un risque accru de développement d'une myopathie lorsque l'atorvastatine est administrée simultanément avec des médicaments qui augmentent la concentration systémique de l'atorvastatine. Dans les cas où une administration simultanée d'atorvastatine et de tels médicaments est nécessaire, la dose d'atorvastatine ne doit pas dépasser la dose de 10 mg contenue dans Caduet (voir «Interactions - Interactions en rapport avec l'atorvastatine»).
• +Dans de très rares cas, on a rapporté la survenue d'une myopathie nécrosante auto-immune (immune-mediated necrotizing myopathy; IMNM) pendant ou après le traitement avec certaines statines. Les caractéristiques cliniques d'une IMNM sont une faiblesse musculaire proximale persistante et une augmentation du taux sérique de créatine-kinase qui perdure malgré l'arrêt du traitement par des statines.
• +Il doit être demandé aux patients de signaler immédiatement l'apparition de troubles musculaires, en particulier si ces troubles sont accompagnés de fièvre et/ou d'abattement. Le traitement par l'atorvastatine doit être immédiatement arrêté si des taux de créatine-phosphokinase (CPK) significativement augmentés sont constatés ou en cas de diagnostic ou de suspicion de myopathie.
• +Il existe un risque accru de développement d'une myopathie lorsque l'atorvastatine est administrée simultanément avec des médicaments qui augmentent la concentration systémique de l'atorvastatine. Dans les cas où une administration concomitante d'atorvastatine et de tels médicaments est nécessaire, la dose d'atorvastatine ne doit pas dépasser la dose de 10 mg contenue dans Caduet (voir «Interactions - Interactions en rapport avec l'atorvastatine»).
• -On a rapporté des cas de rhabdomyolyse (dont quelques décès) chez des patients ayant reçu des préparations systémiques à base d'acide fusidique en association avec des statines (voir «Interactions»).
• +On a rapporté des cas de rhabdomyolyse (y compris quelques décès) chez des patients ayant reçu des préparations systémiques à base d'acide fusidique en association avec des statines (voir «Interactions»).
• -Le traitement aux statines peut reprendre 7 jours après la dernière prise d'acide fusidique.
• +Le traitement par des statines peut reprendre 7 jours après la dernière prise d'acide fusidique.
• -Certaines données montrent que la classe de substances des statines provoque une élévation de la glycémie. Chez certains patients qui présentent un risque important de développer un diabète, il est possible qu'une hyperglycémie prenne une ampleur telle qu'elle nécessite un traitement antidiabétique approprié. Ce risque s'oppose à la réduction du risque vasculaire induit par les statines et par conséquent, ne devrait pas être une raison pour mettre fin au traitement par des statines. Les patients à risque (glycémie à jeun 5.6 à 6.9 mmol/l, IMC >30 kg/m2, hypertriglycéridémie, hypertension) devront être surveillés sur le plan clinique et biologique selon les directives nationales.
• +Certaines données suggèrent que la classe de substances des statines provoque une élévation de la glycémie. Chez certains patients qui présentent un risque important de développer un diabète, il est possible qu'une hyperglycémie prenne une ampleur telle qu'elle nécessite un traitement antidiabétique approprié. Ce risque s'oppose à la réduction du risque vasculaire induit par les statines et par conséquent, ne doit pas être une raison pour mettre fin au traitement par des statines. Les patients à risque (glycémie à jeun 5.6 à 6.9 mmol/l, IMC >30 kg/m2, hypertriglycéridémie, hypertension) doivent être surveillés sur le plan clinique et biologique selon les directives nationales.
• -La créatine-phosphokinase (CPK) ne devrait pas être mesurée après des efforts physiques intenses ou si une autre cause est susceptible de provoquer une élévation du taux de CPK, car cela complique l'interprétation des données. Si, au début du traitement, les taux de CPK sont nettement élevés (plus de 5 fois la valeur supérieure de la norme), il faudrait procéder, à des fins de vérification, à de nouvelles mesures en l'espace de 5 à 7 jours.
• +La créatine-phosphokinase (CPK) ne doit pas être mesurée après des efforts physiques intenses ou si une autre cause est susceptible de provoquer une élévation du taux de CPK, car cela complique l'interprétation des données. Si, avant le début du traitement, les taux de CPK sont nettement augmentés (plus de 5 fois la valeur supérieure de la norme), il faut procéder, à des fins de vérification, à de nouvelles mesures en l'espace de 5 à 7 jours.
• -Ce médicament devra être prescrit avec prudence aux patients présentant des facteurs prédisposant à l'apparition d'une rhabdomyolyse. Des mesures de la créatine-phosphokinase devraient être effectuées avant le traitement lors des situations suivantes:
• +Ce médicament doit être prescrit avec prudence aux patients présentant des facteurs prédisposant à l'apparition d'une rhabdomyolyse. Des mesures de la créatine-phosphokinase doivent être effectuées avant le début du traitement dans les situations suivantes:
• -·myopathie héréditaire dans l'anamnèse personnelle ou familiale,
• +·myopathies héréditaires dans l'anamnèse personnelle ou familiale,
• -·patients âgés (>70 ans). Une telle mesure devrait être envisagée lorsque ce type de patients présente des facteurs prédisposant à l'apparition d'une rhabdomyolyse.
• -Dans de telles situations, il est nécessaire de procéder à une analyse précise des avantages et des risques, et d'effectuer une surveillance clinique. Si, avant le début de traitement, les taux de CPK sont nettement trop élevés (plus de 5 fois la valeur supérieure de la norme), il faudra renoncer à commencer un traitement.
• +·patients âgés (>70 ans). Une telle mesure doit être envisagée lorsque ce type de patients présente des facteurs prédisposant à l'apparition d'une rhabdomyolyse.
• +Dans de telles situations, il est nécessaire de procéder à une analyse précise des bénéfices et des risques, et d'effectuer une surveillance clinique. Si, avant le début de traitement, les taux de CPK sont nettement augmentés (plus de 5 fois la valeur supérieure de la norme), il faut renoncer à commencer un traitement.
• -Si, au cours du traitement, un patient souffre de douleurs musculaires, de crampes musculaires ou d'une faiblesse musculaire, le taux de CPK devrait être mesuré. Si le taux sanguin est significativement élevé (plus de 5 fois la valeur supérieure de la norme), le traitement sera interrompu.
• -L'arrêt du traitement sera envisagé lorsque les symptômes musculaires se révèlent importants et qu'ils constituent une gêne permanente, même si les taux de CPK sont inférieurs à 5 fois la valeur supérieure de la norme.
• -Lorsque les symptômes disparaissent et que le taux de CPK s'est normalisé, la reprise du traitement peut être prise en considération sous contrôle étroit.
• +Si, au cours du traitement, un patient souffre de douleurs musculaires, d'une faiblesse musculaire ou de crampes musculaires, le taux de CPK doit être mesuré. Si le taux sanguin est significativement augmenté (plus de 5 fois la valeur supérieure de la norme), le traitement doit être interrompu.
• +L'arrêt du traitement doit être envisagé lorsque les symptômes musculaires se révèlent sévères et qu'ils constituent une gêne permanente, même si les taux de CPK sont inférieurs à 5 fois la valeur supérieure de la norme.
• +Lorsque les symptômes disparaissent et que le taux de CPK s'est normalisé, la reprise du traitement peut être envisagée sous surveillance étroite.
• -Chez les patients ayant une insuffisance hépatique, la demi-vie de l'amlodipine est prolongée, comme celle de tous les antagonistes du calcium. Etant donné qu'il n'existe pas de recommandations posologiques pour ces patients, ce médicament sera utilisé avec précaution chez les insuffisants hépatiques.
• -Les antagonistes calciques de type 1,4-dihydropyridine à entrée en action rapide sont contre-indiqués lors d'infarctus du myocarde aigu et durant les 30 jours qui suivent, en raison d'une mortalité accrue. Les données disponibles à ce jour ne permettent pas d'établir si cette restriction s'applique également au traitement par les dihydropyridines à longue durée d'action et installation progressive de l'effet. Par conséquent, le médecin évaluera le moment opportun pour initier le traitement pendant ce laps de temps et surveillera attentivement les patients au début du traitement.
• +Chez les patients présentant une insuffisance hépatique, la demi-vie de l'amlodipine est prolongée, comme celle de tous les antagonistes du calcium. Étant donné qu'il n'existe pas de recommandations posologiques pour ces patients, ce médicament doit être utilisé avec précaution chez les insuffisants hépatiques.
• +Les antagonistes calciques de type 1,4-dihydropyridine à entrée en action rapide sont contre-indiqués lors d'un infarctus du myocarde aigu et durant les 30 jours qui suivent, en raison d'une mortalité accrue. Les données disponibles à ce jour ne permettent pas d'établir si cette restriction s'applique également au traitement par les dihydropyridines à longue durée d'action et installation progressive de l'effet. Par conséquent, le médecin doit évaluer le moment opportun pour initier le traitement pendant ce laps de temps et surveiller attentivement les patients au début du traitement.
• -Les résultats d'une étude d'interaction menée chez des volontaires sains avec 10 mg d'amlodipine et 80 mg d'atorvastatine ont montré que la pharmacocinétique de l'amlodipine n'est pas modifiée lors de l'administration simultanée des 2 médicaments. L'amlodipine n'avait aucune influence sur la Cmax de l'atorvastatine. Toutefois, en présence d'amlodipine, l'AUC de l'atorvastatine a augmenté de 18% (IC 90% [109 à 127%]).
• -Aucune autre étude d'interaction n'a été menée avec l'association de principes actifs amlodipine/atorvastatine et d'autres médicaments. Par contre, des études ont été menées pour chaque composante amlodipine et atorvastatine. Les résultats sont décrits ci-dessous.
• +Les résultats d'une étude d'interaction menée chez des volontaires sains avec 10 mg d'amlodipine et 80 mg d'atorvastatine ont montré que la pharmacocinétique de l'amlodipine n'est pas modifiée lors de l'administration concomitante des 2 médicaments. L'amlodipine n'avait aucune influence sur la Cmax de l'atorvastatine. Toutefois, en présence d'amlodipine, l'AUC de l'atorvastatine a augmenté de 18% (IC90% [109 à 127%]).
• +Aucune étude d'interaction n'a été menée avec l'association de principes actifs amlodipine/atorvastatine et d'autres médicaments. En revanche, des études ont été menées pour chaque composante amlodipine et atorvastatine. Les résultats sont décrits ci-dessous.
• -L'amlodipine peut être administrée en même temps que les diurétiques thiazidiques, les alphabloquants, les bêtabloquants, les inhibiteurs de l'ECA, les préparations retard de dérivés nitrés, la nitroglycérine par voie sublinguale, les antirhumatismaux non stéroïdiens, les antibiotiques et les antidiabétiques oraux.
• -Lors d'un traitement combiné, l'effet de synergie entre l'amlodipine et d'autres antihypertenseurs peut entraîner une baisse accrue de la tension artérielle.
• +L'amlodipine peut être administrée en même temps que les diurétiques thiazidiques, les alphabloquants, les bêtabloquants, les inhibiteurs de l'ECA, les préparations retard de dérivés nitrés, la nitroglycérine par voie sublinguale, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les antibiotiques et les antidiabétiques oraux.
• +Lors d'un traitement combiné, l'effet de synergie entre l'amlodipine et d'autres antihypertenseurs peut entraîner une baisse accrue de la pression artérielle.
• -Jus de pamplemousse: L'administration simultanée de 240 ml de jus de pamplemousse et d'une seule dose orale de 10 mg d'amlodipine à 20 volontaires sains a eu une incidence significative sur la pharmacocinétique de l'amlodipine. L'incidence de polymorphisme génétique du CYP3A4, dont la principale enzyme métabolise l'amlodipine, n'a pu être analysée dans l'étude; par conséquent, l'utilisation de l'amlodipine conjointement avec la consommation de pamplemousse ou de jus de pamplemousse n'est pas recommandée car cela peut, chez certains patients, augmenter la biodisponibilité de l'amlodipine et ainsi son action hypotensive.
• -Études spéciales: effets d'autres médicaments sur l'amlodipine
• -Cimétidine: La pharmacocinétique de l'amlodipine n'est pas modifiée par l'administration simultanée d'amlodipine et de cimétidine.
• -Aluminium/magnésium (antacides): L'administration simultanée d'antacides à base d'aluminium/magnésium et d'une dose unitaire d'amlodipine n'a pas d'effet significatif sur la pharmacocinétique de l'amlodipine.
• -Sildénafil: Une dose unique de sildénafil (100 mg) chez des sujets atteints d'hypertension essentielle n'a aucun effet sur les paramètres pharmacocinétiques de l'amlodipine. En cas d'administration concomitante d'amlodipine et de sildénafil, les deux principes actifs déploient leur effet hypotenseur indépendamment l'un de l'autre.
• -Inhibiteurs du CYP3A4: Lors de l'administration simultanée d'une dose journalière de 180 mg de diltiazem avec 5 mg d'amlodipine chez les patients âgés (de 69 à 87 ans) ayant une hypertension a engendré une augmentation de l'exposition systémique à l'amlodipine de 57%. La prise simultanée d'érythromycine chez des volontaires sains (de 18 à 43 ans) n'a engendré aucune modification notable de l'exposition systémique (augmentation de l'AUC de 22%). Même si la signification clinique de ces résultats n'est pas établie, des modifications pharmacocinétiques chez les patients âgés peuvent être plus pronocées.
• -Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. kétoconazole, itraconazole, ritonavir) peuvent entraîner une augmentation de la concentration plasmatique d'amlodipine plus importante que celle induite par le diltiazem. L'amlodipine doit donc être utilisée avec prudence en association avec des inhibiteurs du CYP3A4.
• -Clarithromycine: Comme la clarithromycine est un inhibiteur du CYP3A4, il existe un risque accru d'hypotension chez les patients qui reçoivent de la clarithromycine et de l'amlodipine de façon concomitante. En cas d'administration simultanée d'amlodipine et de clarithromycine, une surveillance très étroite des patients est indiquée.
• -Inducteurs du CYP3A4: On ne dispose pas de données concernant l'action des inducteurs du CYP3A4 sur l'amlodipine. L'administration simultanée d'inducteurs du CYP3A4 (rifampicine, millepertuis [Hypericum perforatum]) pourrait entraîner une diminution des concentrations plasmatiques d'amlodipine. L'amlodipine doit donc être utilisée avec prudence en association avec des inducteurs du CYP3A4.
• -Études spéciales: effets de l'amlodipine sur d'autres médicaments
• -Digoxine: Des examens réalisés chez des volontaires sains ont montré que l'administration simultanée d'amlodipine et de digoxine n'entraînait aucune modification des taux plasmatiques de digoxine ni de la clairance rénale de la digoxine.
• -Alcool (éthanol): Des doses simples et multiples d'amlodipine (10 mg) n'ont pas eu d'effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques de l'éthanol.
• -Warfarine: Chez les volontaires mâles sains, l'administration concomitante d'amlodipine n'a pas modifié de manière significative l'effet de la warfarine sur le temps de prothrombine.
• -Ciclosporine: Aucune étude relative aux effets des interactions médicamenteuses de la ciclosporine et de l'amlodipine chez des volontaires sains ou d'autres personnes (à l'exception de patients ayant eu une transplantation rénale) n'a été effectuée. Il est rapporté que, dans différentes études sur des patients ayant eu une transplantation rénale l'amlodipine en association avec la ciclosporine influence le taux résiduel de ciclosporine (pas de modification jusqu'à une augmentation moyenne de 40%). Les taux de ciclosporine devraient être surveillés chez les patients sous amlodipine ayant eu une transplantation rénale.
• +Jus de pamplemousse: L'administration concomitante de 240 ml de jus de pamplemousse et d'une seule dose orale de 10 mg d'amlodipine à 20 volontaires sains n'a eu aucune incidence significative sur la pharmacocinétique de l'amlodipine. L'incidence du polymorphisme génétique du CYP3A4, la principale enzyme métabolisant l'amlodipine, n'a pas pu être étudiée; par conséquent, l'utilisation de l'amlodipine conjointement avec la consommation de pamplemousse ou de jus de pamplemousse n'est pas recommandée car cela peut, chez certains patients, augmenter la biodisponibilité de l'amlodipine et ainsi son action hypotensive.
• +Effet de l'amlodipine sur d'autres médicaments
• +Digoxine: Des investigations réalisés chez des volontaires sains ont montré que l'administration concomitante d'amlodipine et de digoxine n'entraînait aucune modification des taux plasmatiques de digoxine ni de la clairance rénale de la digoxine.
• +Éthanol (alcool): Des doses uniques et multiples d'amlodipine (10 mg) n'ont pas eu d'effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques de l'éthanol.
• +Warfarine: Chez les volontaires sains masculins, l'administration concomitante d'amlodipine n'a pas modifié de manière significative l'effet de la warfarine sur le temps de prothrombine.
• +Ciclosporine: Aucune étude relative aux effets des interactions médicamenteuses de la ciclosporine et de l'amlodipine chez des volontaires sains ou d'autres personnes (à l'exception de patients ayant eu une transplantation rénale) n'a été effectuée. Différentes études sur des patients ayant eu une transplantation rénale rapportent que l'amlodipine en association avec la ciclosporine influence le taux résiduel de ciclosporine (pas de modification jusqu'à une augmentation moyenne de 40%). Les taux de ciclosporine doivent être surveillés chez les patients sous amlodipine ayant eu une transplantation rénale.
• -Inhibiteurs du mTOR (Mechanistic Target of Rapamycin): Les inhibiteurs du mTOR tels que le sirolimus, le temsirolimus et l'évérolimus sont des substrats du CYP3A4. L'amlodipine est un inhibiteur faible du CYP3A4. En cas d'administration concomitante d'inhibiteurs du mTOR, l'amlodipine peut augmenter l'exposition aux inhibiteurs du mTOR.
• +Inhibiteurs de mTOR (Mechanistic Target of Rapamycin): Les inhibiteurs de mTOR tels que le sirolimus, le temsirolimus et l'évérolimus sont des substrats du CYP3A4. L'amlodipine est un inhibiteur faible du CYP3A4. En cas d'administration concomitante d'inhibiteurs de mTOR, l'amlodipine peut augmenter l'exposition aux inhibiteurs de mTOR.
• +Effet d'autres médicaments sur l'amlodipine
• +Cimétidine: La pharmacocinétique de l'amlodipine n'est pas modifiée par l'administration concomitante d'amlodipine et de cimétidine.
• +Aluminium/magnésium (antiacides): L'administration concomitante d'antiacides à base d'aluminium/magnésium et d'une dose unitaire d'amlodipine n'a pas eu d'effet significatif sur la pharmacocinétique de l'amlodipine.
• +Sildénafil: Une dose unique de sildénafil (100 mg) chez des personnes atteintes d'hypertension essentielle n'a eu aucun effet sur les paramètres pharmacocinétiques de l'amlodipine. En cas d'administration concomitante d'amlodipine et de sildénafil, les deux principes actifs ont déployé leur effet hypotenseur indépendamment l'un de l'autre.
• +Inhibiteurs du CYP3A4: L'administration concomitante d'une dose journalière de 180 mg de diltiazem avec 5 mg d'amlodipine chez des patients âgés (de 69 à 87 ans) présentant une hypertension a engendré une augmentation de l'exposition systémique à l'amlodipine de 57%. L'administration concomitante d'érythromycine chez des volontaires sains (de 18 à 43 ans) n'a engendré aucune modification notable de l'exposition systémique (augmentation de l'AUC de 22%). Même si la signification clinique de ces résultats n'est pas établie, les modifications pharmacocinétiques chez les patients âgés peuvent être plus prononcées.
• +Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. kétoconazole, itraconazole, ritonavir) pourraient entraîner une augmentation de la concentration plasmatique d'amlodipine plus importante que celle induite par le diltiazem. L'amlodipine doit donc être utilisée avec prudence en association avec des inhibiteurs du CYP3A4.
• +Clarithromycine: Comme la clarithromycine est un inhibiteur du CYP3A4, il existe un risque accru d'hypotension chez les patients qui reçoivent de la clarithromycine et de l'amlodipine de façon concomitante. En cas d'administration concomitante d'amlodipine et de clarithromycine, une surveillance étroite des patients est indiquée.
• +Inducteurs du CYP3A4: On ne dispose pas de données concernant l'action des inducteurs du CYP3A4 sur l'amlodipine. L'administration concomitante d'inducteurs du CYP3A4 (p.ex. rifampicine, millepertuis [Hypericum perforatum]) pourrait entraîner une diminution des concentrations plasmatiques d'amlodipine. L'amlodipine doit donc être utilisée avec prudence en association avec des inducteurs du CYP3A4.
• +
• -Le risque de myopathie sous inhibiteur de l'HMG-CoA-réductase est augmenté en cas de traitement simultané par la ciclosporine et d'autres immunosuppresseurs, les fibrates, l'acide nicotinique, les inhibiteurs du cytochrome P450 3A4/des transporteurs ou les antifongiques azolés (voir «Mises en garde et précautions - Effets sur la musculature» et «Pharmacocinétique»).
• -Inhibiteurs du cytochrome P450 3A4: l'atorvastatine est métabolisée par le CYP4503A4. L'administration simultanée d'atorvastatine et d'inhibiteurs du CYP3A4 peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de l'atorvastatine. L'importance de l'interaction et de la potentialisation des effets dépend de la variabilité de l'effet sur le CYP3A4.
• -·Erythromycine/clarithromycine: chez les sujets sains, la prise simultanée d'érythromycine 500 mg 4× par jour ou de clarithromycine 500 mg 2× par jour a entraîné une augmentation des concentrations plasmatiques de l'atorvastatine (voir «Pharmacocinétique – Tableau 1»).
• -·Inhibiteurs de la protéase: l'administration simultanée d'atorvastatine 10-40 mg et d'inhibiteurs de la protéase du VIH (p.ex. lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir) ou d'inhibiteurs de la protéase de l'hépatite C (p.ex. télaprévir) a entraîné une augmentation des concentrations plasmatiques de l'atorvastatine (voir «Pharmacocinétique – Tableau 1»).
• -·Diltiazem: lors de l'administration simultanée d'une dose unique d'atorvastatine (40 mg) et de diltiazem (240 mg par jour à l'état stationnaire (steady state)), on a observé une augmentation des concentrations plasmatiques de l'atorvastatine (voir «Pharmacocinétique – Tableau 1»).
• +Le risque de myopathie sous inhibiteur de l'HMG-CoA-réductase est augmenté en cas de traitement simultané par la ciclosporine et d'autres immunosuppresseurs, les fibrates, l'acide nicotinique (niacine), les inhibiteurs du cytochrome P450 3A4/des transporteurs ou les antifongiques azolés (voir «Mises en garde et précautions - Effets sur la musculature» et «Pharmacocinétique»).
• +Inhibiteurs du cytochrome P450 3A4: l'atorvastatine est métabolisée par le CYP450 3A4. L'administration concomitante d'atorvastatine et d'inhibiteurs du CYP3A4 peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de l'atorvastatine. L'importance de l'interaction et de la potentialisation des effets dépend de la variabilité de l'effet sur le CYP3A4.
• +·Érythromycine/clarithromycine: chez les sujets saines, la prise simultanée d'érythromycine 500 mg 4x par jour ou de clarithromycine 500 mg 2x par jour a entraîné une augmentation des concentrations plasmatiques de l'atorvastatine (voir «Pharmacocinétique – Tableau 1»).
• +·Inhibiteurs de la protéase: l'utilisation simultanée d'atorvastatine 10-40 mg et d'inhibiteurs de la protéase du VIH (p.ex. lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir) ou d'inhibiteurs de la protéase de l'hépatite C (p.ex. télaprévir) a entraîné une augmentation des concentrations plasmatiques de l'atorvastatine (voir «Pharmacocinétique – Tableau 1»).
• +·Diltiazem: lors de l'administration concomitante d'une dose unique d'atorvastatine (40 mg) et de diltiazem (240 mg par jour à l'état d'équilibre (steady state)), on a observé une augmentation des concentrations plasmatiques de l'atorvastatine (voir «Pharmacocinétique – Tableau 1»).
• -·Itraconazole: l'administration concomitante d'atorvastatine (20–40 mg) et d'itraconazole (200 mg) était associée à une augmentation de l'AUC de l'atorvastatine (voir «Pharmacocinétique – Tableau 1»).
• -·Le jus de pamplemousse contient une ou plusieurs substances inhibitrices du CYP3A4; il peut donc entraîner une élévation du taux plasmatique de médicaments métabolisés via le CYP3A4 – en particulier en cas de consommation excessive (>1.2 l par jour) (voir «Pharmacocinétique – Tableau 1»).
• +·Itraconazole: l'utilisation simultanée d'atorvastatine (20–40 mg) et d'itraconazole (200 mg) était associée à une augmentation de l'AUC de l'atorvastatine (voir «Pharmacocinétique – Tableau 1»).
• +·Jus de pamplemousse: le jus de pamplemousse contient une ou plusieurs substances inhibitrices du CYP3A4; il peut donc entraîner une élévation du taux plasmatique de médicaments métabolisés via le CYP3A4 – en particulier en cas de consommation excessive (>1.2 l par jour) (voir «Pharmacocinétique – Tableau 1»).
• -Inhibiteurs des transporteurs: l'atorvastatine est un substrat des transporteurs hépatiques (voir «Pharmacocinétique»). L'administration concomitante de 10 mg d'atorvastatine et de 5.2 mg/kg/jr de ciclosporine a entraîné une augmentation de l'exposition à l'atorvastatine (rapport AUC: 8.7, voir «Pharmacocinétique). La ciclosporine est un inhibiteur du polypeptide transporteur d'anions organiques 1B1 (OATP1B1), de l'OATP1B3, de la Multidrug Resistance Protein 1 (MDR1) et de la protéine de résistance du cancer du sein (breast cancer resistance protein, BCRP) ainsi que du CYP3A4, c'est pourquoi elle augmente l'exposition à l'atorvastatine (voir «Mises en garde et précautions - Effets sur la musculature»).
• +Inhibiteurs des transporteurs: l'atorvastatine est un substrat des transporteurs hépatiques (voir «Pharmacocinétique»). L'administration concomitante de 10 mg d'atorvastatine et de 5.2 mg/kg/jour de ciclosporine a entraîné une augmentation de l'exposition à l'atorvastatine (rapport AUC: 8.7, voir «Pharmacocinétique). La ciclosporine est un inhibiteur du polypeptide transporteur d'anions organiques 1B1 (OATP1B1), de l'OATP1B3, de la Multidrug Resistance Protein 1 (MDR1) et de la protéine de résistance du cancer du sein (breast cancer resistance protein, BCRP) ainsi que du CYP3A4, c'est pourquoi elle augmente l'exposition à l'atorvastatine (voir «Mises en garde et précautions - Effets sur la musculature»).
• +L'utilisation simultanée de 20 mg d'atorvastatine et de letermovir (480 mg par jour) a entraîné une augmentation de la concentration plasmatique de l'atorvastatine (rapport AUC: 3.29; voir «Pharmacocinétique – Tableau 1). Le letermovir inhibe les transporteurs d'efflux P-gp, BCRP, MRP2, OAT2 ainsi que les transporteurs hépatiques OATP1B1 et OATP1B3, ce qui entraîne une augmentation de la concentration plasmatique de l'atorvastatine. L'importance des interactions induites par le CYP3A et l'OATP1B1/B3 peut varier si le letermovir est administré simultanément avec la ciclosporine. L'utilisation d'atorvastatine n'est donc pas recommandée chez les patients traités par l'association letermovir/ciclosporine.
• +
• -Inducteurs du cytochrome P450 3A4: l'administration simultanée d'atorvastatine et d'inducteurs du CYP3A4 (p.ex. efavirenz, rifampicine) peut entraîner une diminution d'importance variable des concentrations plasmatiques de l'atorvastatine. En raison du double mécanisme d'interaction de la rifampicine (induction du CYP3A4 et inhibition du transporteur de la captation hépatique OATP1B1), il est conseillé de prendre l'atorvastatine et la rifampicine simultanément, car la prise de l'atorvastatine à distance de la rifampicine a été associée à une réduction significative des concentrations plasmatiques de l'atorvastatine (voir «Pharmacocinétique – Tableau 1»).
• +Inducteurs du cytochrome P450 3A4: l'utilisation simultanée d'atorvastatine et d'inducteurs du CYP3A4 (p.ex. éfavirenz, rifampicine) peut entraîner une diminution d'importance variable des concentrations plasmatiques de l'atorvastatine. En raison du double mécanisme d'interaction de la rifampicine (induction du CYP3A4 et inhibition du transporteur de la captation hépatique OATP1B1), il est conseillé de prendre l'atorvastatine et la rifampicine simultanément, car la prise de l'atorvastatine à distance de la rifampicine a été associée à une réduction significative des concentrations plasmatiques de l'atorvastatine (voir «Pharmacocinétique – Tableau 1»).
• -Gemfibrozil/fibrates: la prise simultanée de fibrates peut augmenter le risque de survenue d'une myopathie déclenchée par l'atorvastatine. Selon les résultats d'études in vitro, le gemfibrozil inhibe la glucuronidation de l'atorvastatine. Ceci peut éventuellement conduire à une augmentation des taux plasmatiques d'atorvastatine (voir «Pharmacocinétique – Tableau 1»). L'administration simultanée de gemfibrozil et d'atorvastatine doit être évitée. L'administration simultanée d'autres fibrates et d'atorvastatine doit se faire avec prudence (voir «Mises en garde et précautions - Effets sur la musculature»).
• -Azithromycine: l'administration simultanée d'atorvastatine (10 mg 1x par jour) et d'azythromycine (500 mg 1x par jour) n'a pas entraîné de modification des taux plasmatiques de l'atorvastatine.
• -Contraceptifs oraux: la prise simultanée d'atorvastatine et de contraceptifs oraux contenant de la noréthindrone et de l'éthinylestradiol a entraîné une élévation de l'AUC de la noréthindrone (rapport AUC: 1.28) et de l'éthinylestradiol (rapport AUC: 1.19) (voir «Pharmacocinétique – Tableau 2»). Ce résultat devrait être pris en compte dans le choix de la posologie d'un contraceptif oral.
• +Gemfibrozil/fibrates: l'administration concomitante de fibrates peut augmenter le risque de survenue d'une myopathie déclenchée par l'atorvastatine. Selon les résultats d'études in vitro, le gemfibrozil inhibe la glucuronidation de l'atorvastatine. Ceci peut éventuellement conduire à une augmentation des taux plasmatiques d'atorvastatine (voir «Pharmacocinétique – Tableau 1»). L'utilisation simultanée de gemfibrozil et d'atorvastatine doit être évitée. L'utilisation simultanée d'autres fibrates et d'atorvastatine doit se faire avec prudence (voir «Mises en garde et précautions - Effets sur la musculature»).
• +Azithromycine: l'administration concomitante d'atorvastatine (10 mg 1x par jour) et d'azythromycine (500 mg 1x par jour) n'a pas entraîné de modification des taux plasmatiques de l'atorvastatine.
• +Contraceptifs oraux: la prise simultanée d'atorvastatine et de contraceptifs oraux contenant de la noréthindrone et de l'éthinylestradiol a entraîné une élévation de l'AUC de la noréthindrone (rapport AUC: 1.28) et de l'éthinylestradiol (rapport AUC: 1.19) (voir «Pharmacocinétique – Tableau 2»). Ce résultat doit être pris en compte lors du choix de la posologie d'un contraceptif oral.
• -Colestipol: les concentrations plasmatiques d'atorvastatine ont été abaissées par la prise concomitante de colestipol (rapport de concentration: 0.74; (voir «Pharmacocinétique – Tableau 1»). Après la prise simultanée d'atorvastatine et de colestipol, l'abaissement du taux de lipides a été cependant plus prononcé qu'après la prise des deux médicaments seuls.
• -Antacides: la prise simultanée d'une suspension d'antacide à base de magnésium et d'hydroxyde d'aluminium comme substances actives, et d'atorvastatine, a entraîné une baisse de la concentration plasmatique de l'atorvastatine (rapport AUC: 0.66; voir «Pharmacocinétique – Tableau 1: Maalox TC®»). L'abaissement du cholestérol-LDL est resté inchangé.
• -Phénazone: l'atorvastatine n'a pas exercé d'effet visible sur la pharmacocinétique de la phénazone de sorte que la possibilité d'interactions avec des médicaments subissant une dégradation par les mêmes isoenzymes du cytochrome P450 n'est pas à craindre.
• -Dérivés de la coumarine (warfarine): l'administration simultanée d'atorvastatine et de warfarine a entraîné une légère diminution du temps de prothrombine au début du traitement; le temps de prothrombine s'est toutefois normalisé en l'espace de 2 semaines. Il n'en demeure pas moins que les patients sous warfarine devraient continuer à être surveillés régulièrement si un traitement par l'atorvastatine est instauré simultanément. Une prolongation du temps de prothrombine et une modification de l'INR ont été rapportées dans des cas isolés lors de la prise concomitante d'atorvastatine et de warfarine.
• +Colestipol: les concentrations plasmatiques d'atorvastatine ont été abaissées par la prise concomitante de colestipol (rapport de concentration: 0.74; voir «Pharmacocinétique – Tableau 1»). Après la prise simultanée d'atorvastatine et de colestipol, l'abaissement du taux de lipides a été cependant plus prononcé qu'après la prise de chacun de ces médicaments seuls.
• +Antiacides: la prise simultanée d'une suspension d'antiacide à base de magnésium et d'hydroxyde d'aluminium comme substances actives, et d'atorvastatine, a entraîné une baisse de la concentration plasmatique de l'atorvastatine (rapport AUC: 0.66; voir «Pharmacocinétique – Tableau 1: Maalox TC®»). L'abaissement du cholestérol-LDL est resté inchangé.
• +Phénazone: l'atorvastatine n'a pas exercé d'effet visible sur la pharmacocinétique de la phénazone de sorte que la possibilité d'interactions avec des médicaments subissant une dégradation par les mêmes isoenzymes du cytochrome n'est pas attendue.
• +Dérivés de la coumarine (warfarine): l'administration concomitante d'atorvastatine et de warfarine a entraîné une légère diminution du temps de prothrombine au début du traitement; le temps de prothrombine s'est toutefois normalisé en l'espace de 2 semaines. Il n'en demeure pas moins que les patients sous warfarine doivent continuer à être surveillés régulièrement si un traitement par l'atorvastatine est instauré simultanément. Une prolongation du temps de prothrombine et une modification de l'INR ont été rapportées dans des cas isolés lors de la prise concomitante d'atorvastatine et de warfarine.
• -Préparations systémiques à base d'acide fusidique: aucune étude d'interaction n'a été effectuée avec l'atorvastatine et l'acide fusidique. L'association de statines, y compris de Caduet, avec de l'acide fusidique peut entraîner l'apparition d'une rhabdomyolyse à l'issue potentiellement fatale. On a rapporté des cas de rhabdomyolyse (dont quelques décès) chez des patients ayant reçu des préparations systémiques à base d'acide fusidique en association avec des statines (voir «Mises en garde et précautions»). Le mécanisme de cette interaction demeure inconnu.
• +Préparations systémiques à base d'acide fusidique: aucune étude d'interaction n'a été effectuée avec l'atorvastatine et l'acide fusidique. L'association de statines, y compris de Caduet, avec de l'acide fusidique peut entraîner l'apparition d'une rhabdomyolyse à l'issue potentiellement fatale. Des cas de rhabdomyolyse (y compris quelques décès) chez des patients ayant reçu des préparations systémiques à base d'acide fusidique en association avec des statines ont été rapportés (voir «Mises en garde et précautions»). Le mécanisme de cette interaction demeure inconnu.
• -L'athérosclérose est un processus chronique, et l'interruption d'un traitement hypolipémiant pendant la grossesse devrait, à long terme, n'avoir qu'une faible influence sur le résultat du traitement d'une hypercholestérolémie primaire. En outre, le cholestérol et d'autres molécules intervenant dans la biosynthèse du cholestérol représentent des composants essentiels au développement foetal. Ceci s'applique à la synthèse des stéroïdes et des membranes cellulaires. En tant qu'inhibiteur de la HMG CoA-réductase, l'atorvastatine peut, si elle est administrée à une femme enceinte, entraîner une lésion du foetus consécutive à la réduction de la biosynthèse du cholestérol.
• -Les études sur la reproduction animale menées avec l'amlodipine n'ont montré des effets sur l'accouchement et le travail qu'à des doses dépassant de plusieurs fois la dose humaine maximale recommandée. Des effets sur la mère et le développement imputables à l'atorvastatine sont apparus à des doses dépassant la dose humaine maximale recommandée (voir «Données précliniques - Données concernant l'amlodipine ou Données concernant l'atorvastatine - Toxicité de reproduction»).
• -Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des mesures de contraception adéquates (voir «Contre-indications»). Si une patiente débute une grossesse durant le traitement, le médicament devra être arrêté et la patiente rendue attentive au risque existant pour le foetus.
• +L'athérosclérose est un processus chronique, et l'interruption d'un traitement hypolipémiant pendant la grossesse devrait, à long terme, n'avoir qu'une faible influence sur le résultat du traitement d'une hypercholestérolémie primaire. En outre, le cholestérol et d'autres molécules intervenant dans la biosynthèse du cholestérol représentent des composants essentiels au développement fœtal. Ceci s'applique à la synthèse des stéroïdes et des membranes cellulaires. En tant qu'inhibiteur de la HMG CoA-réductase, l'atorvastatine peut, si elle est administrée à une femme enceinte, avoir sur le fœtus un effet délétère consécutif à la réduction de la biosynthèse du cholestérol.
• +Les études sur la reproduction animale menées avec l'amlodipine n'ont montré des effets sur l'accouchement et le travail qu'à des doses dépassant de plusieurs fois la dose humaine maximale recommandée. Des effets sur la mère et le développement imputables à l'atorvastatine sont apparus à des doses dépassant la dose humaine maximale recommandée (voir «Données précliniques - Données concernant l'amlodipine ou Données concernant l'atorvastatine - Toxicité sur la reproduction»).
• +Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des mesures de contraception adéquates (voir «Contre-indications»). Si une patiente débute une grossesse durant le traitement, le médicament devra être arrêté et la patiente rendue attentive au risque existant pour le fœtus.
• -Les expériences humaines montrent que l'amlodipine passe dans le lait maternel. Chez 31 mères allaitantes souffrant d'hypertension gravidique, un rapport de concentration médian d'amlodipine de 0.85 (lait/plasma) a été constaté après l'administration d'amlodipine. Ces femmes étaient traitées avec une dose initiale de 5 mg d'amlodipine 1× par jour, qui pouvait être adaptée selon les besoins. La dose quotidienne moyenne ajustée selon le poids corporel était de 6 mg ou 98.7 µg/kg. La dose quotidienne d'amlodipine reçue par le nourrisson dans le lait maternel est estimée à 4.17 µg/kg.
• -Etant donné le risque potentiel encouru par le nourrisson, les mères sous traitement par ce médicament doivent s'abstenir d'allaiter (voir «Contre-indications»).
• +Les expériences humaines montrent que l'amlodipine passe dans le lait maternel. Chez 31 mères allaitantes souffrant d'hypertension gravidique, un rapport de concentration médian d'amlodipine de 0.85 (lait/plasma) a été constaté après l'administration d'amlodipine. Ces femmes étaient traitées avec une dose initiale de 5 mg d'amlodipine 1x par jour, qui pouvait être adaptée selon les besoins. La dose quotidienne moyenne ajustée selon le poids corporel était de 6 mg ou 98.7 µg/kg. La dose quotidienne d'amlodipine reçue par le nourrisson dans le lait maternel est estimée à 4.17 µg/kg.
• +Étant donné le risque potentiel encouru par le nourrisson, les mères sous traitement par ce médicament doivent s'abstenir d'allaiter (voir «Contre-indications»).
• -Il n'existe aucune donnée concernant l'effet de l'atorvastatine ou de l'amlodipine sur la fertilité chez l'humain. Les expérimentations animales n'ont révélé aucun indice d'effets délétères (voir «Données précliniques - Toxicité de reproduction»).
• +Il n'existe aucune donnée concernant l'effet de l'atorvastatine ou de l'amlodipine sur la fertilité chez l'humain. Les expérimentations animales n'ont révélé aucun indice d'effets délétères (voir «Données précliniques - Toxicité sur la reproduction»).
• -La tolérance de l'association de principes actifs amlodipine/atorvastatine a été évaluée dans des études contrôlées par placebo, en double-aveugle auprès de 1092 patients souffrant simultanément d'hypertension et de dyslipidémie. Dans les études cliniques menées avec l'association amlodipine/atorvastatine, aucun effet indésirable n'a été observé qui aurait pu être rapporté tout spécialement à cette association de médicaments. Les effets indésirables n'étaient pas différents de ceux cités plus haut pour l'amlodipine et/ou l'atorvastatine (voir tableau suivant).
• -Les effets indésirables suivants sont listés séparément pour l'amlodipine et l'atorvastatine, par fréquence et selon les systèmes d'organes d'après MedDRA. Les fréquences citées correspondent aux incidences suivantes:Très fréquent: (≥1/10); fréquent (≥1/100, <1/10); occasionnel (≥1/1000, <1/100); rare (≥1/10'000, <1/1000), très rare (<1/10'000) et fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +La tolérance de l'association de principes actifs amlodipine/atorvastatine a été évaluée dans des études contrôlées par placebo, en double-aveugle auprès de 1'092 patients souffrant simultanément d'hypertension et de dyslipidémie. Dans les études cliniques menées avec l'association amlodipine/atorvastatine, aucun effet indésirable n'a été observé qui aurait pu être rapporté tout spécialement à cette association de médicaments. Les effets indésirables n'étaient pas différents de ceux cités plus haut pour l'amlodipine et/ou l'atorvastatine (voir tableau suivant).
• +Les effets indésirables suivants sont listés séparément pour l'amlodipine et l'atorvastatine, par fréquence et selon les systèmes d'organes d'après MedDRA. Les fréquences citées correspondent aux incidences suivantes: Très fréquents: (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1'000 à <1/100); rares (≥1/10'000 à <1/1'000), très rares (<1/10'000) et fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• -Infections et infestations rhinopharyngite - fréquent
• -Sang et système lymphatique leucopénie très rare -
• -thrombopénie très rare rare
• -Affections du système immunitaire réactions allergiques très rare fréquent
• -réactions anaphylactiques - très rare
• -Troubles du métabolisme et de la nutrition hyperglycémie très rare fréquent
• -hypoglycémie - occasionnel
• -anorexie - occasionnel
• -Affections psychiatriques insomnie occasionnel occasionnel
• -cauchemars - occasionnel
• -modifications de l'humeur occasionnel -
• -Affections du système nerveux somnolence fréquent -
• -vertiges fréquent occasionnel
• -céphalées fréquent fréquent
• -tremblements occasionnel -
• -syncopes occasionnel -
• -hyperesthésie, paresthésie occasionnel occasionnel
• -neuropathie périphérique très rare rare
• -amnésie - très rare
• -hypertonie musculaire très rare -
• -dysgueusie occasionnel occasionnel
• -perte du goût - très rare
• +Infections et infestations rhinopharyngite - fréquents
• +Affections hématologiques et du système lymphatique leucopénie très rares -
• +thrombopénie très rares rares
• +Affections du système immunitaire réactions allergiques très rares fréquents
• +réactions anaphylactiques - très rares
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition hyperglycémie très rares fréquents
• +hypoglycémie - occasionnels
• +anorexie - occasionnels
• +Affections psychiatriques insomnie occasionnels occasionnels
• +cauchemars - occasionnels
• +modification de l'humeur occasionnels -
• +Affections du système nerveux somnolence fréquents -
• +vertiges fréquents occasionnels
• +céphalées fréquents fréquents
• +tremblements occasionnels -
• +syncopes occasionnels -
• +hypesthésie, paresthésie occasionnels occasionnels
• +neuropathie périphérique très rares rares
• +amnésie - très rares
• +tonus musculaire augmenté très rares -
• +dysgueusie occasionnels occasionnels
• +agueusie - très rares
• -Affections oculaires dégradation de la vision occasionnel rare
• -trouble de la vue - occasionnel
• -Affections de l'oreille et du labyrinthe acouphène occasionnel occasionnel
• -Affections cardiaques palpitations cardiaques fréquent -
• -infarctus du myocarde très rare -
• -arythmies (y compris bradycardie, tachycardie ventriculaire et fibrillation auriculaire) très rare -
• -Affections vasculaires rougeur du visage fréquent -
• -hypotension occasionnel -
• -vascularite très rare -
• -Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales douleurs pharyngées et laryngées, épistaxis - fréquent
• -dyspnée, rhinite occasionnel -
• -toux très rare -
• -Affections gastro-intestinales nausées fréquent fréquent
• -douleurs abdominales fréquent occasionnel
• -vomissements occasionnel occasionnel
• -renvois - occasionnel
• -dyspepsie occasionnel fréquent
• -modification des habitudes de défécation, sécheresse buccale occasionnel -
• -diarrhée, constipation, ballonnements - fréquent
• -pancréatite très rare rare
• -gastrite, hyperplasie gingivale très rare -
• -Affections hépatobiliaires hépatite très rare occasionnel
• -cholestase - rare
• -ictère très rare -
• -Affections de la peau et du tissu sous-cutané alopécie occasionnel occasionnel
• -urticaire très rare occasionnel
• -purpura occasionnel -
• -coloration de la peau occasionnel -
• -hyperhidrose occasionnel -
• -prurit occasionnel occasionnel
• -éruption cutanée occasionnel occasionnel
• -photosensibilité occasionnel -
• -angio-œdème très rare rare
• -syndrome de Stevens-Johnson très rare très rare
• -érythème multiforme très rare très rare
• -nécrolyse épidermique toxique - très rare
• -dermatite exfoliative très rare -
• -Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif arthralgie, myalgie (voir «Mises en garde et précautions») occasionnel fréquent
• -crampes musculaires occasionnel fréquent
• -douleurs des extrémités, douleurs musculo-squelettiques, gonflements des articulations - fréquent
• -douleurs dorsales occasionnel occasionnel
• -cervicalgies, fatigue musculaire - occasionnel
• -myosite, rhabdomyolyse, myopathie (voir «Mises en garde et précautions»), ténosynovite - rare
• -rupture tendineuse - très rare
• +Affections oculaires défauts visuels occasionnels rares
• +vision trouble - occasionnels
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe acouphène occasionnels occasionnels
• +Affections cardiaques palpitations fréquents -
• +infarctus du myocarde très rares -
• +arythmies (y compris bradycardie, tachycardie ventriculaire et fibrillation auriculaire) très rares -
• +Affections vasculaires rougeur du visage fréquents -
• +hypotension occasionnels -
• +vascularite très rares -
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales douleurs pharyngées et laryngées, épistaxis - fréquents
• +dyspnée, rhinite occasionnels -
• +toux très rares -
• +Affections gastro-intestinales nausées fréquents fréquents
• +douleurs abdominales fréquents occasionnels
• +vomissements occasionnels occasionnels
• +éructation - occasionnels
• +dyspepsie occasionnels fréquents
• +modification des habitudes de défécation, bouche sèche occasionnels -
• +diarrhée, constipation, ballonnements - fréquents
• +pancréatite très rares rares
• +gastrite, hyperplasie gingivale très rares -
• +Affections hépatobiliaires hépatite très rares occasionnels
• +cholestase - rares
• +ictère très rares -
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané alopécie occasionnels occasionnels
• +urticaire très rares occasionnels
• +purpura occasionnels -
• +coloration de la peau occasionnels -
• +hyperhidrose occasionnels -
• +prurit occasionnels occasionnels
• +rash cutané occasionnels occasionnels
• +photosensibilité occasionnels -
• +angio-œdème très rares rares
• +syndrome de Stevens-Johnson très rares très rares
• +érythème polymorphe très rares très rares
• +nécrolyse épidermique toxique - très rares
• +dermatite exfoliative très rares -
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif arthralgie, myalgie (voir «Mises en garde et précautions») occasionnels fréquents
• +crampes musculaires occasionnels fréquents
• +douleurs dans les membres, douleurs musculo-squelettiques, articulations gonflées - fréquents
• +douleurs dorsales occasionnels occasionnels
• +cervicalgies, fatigue musculaire - occasionnels
• +myosite, rhabdomyolyse, myopathie (voir «Mises en garde et précautions»), ténosynovite - rares
• +rupture tendineuse - très rares
• -Affections du rein et des voies urinaires troubles mictionnels, nycturie, pollakiurie occasionnel -
• -Affections des organes de reproduction et du sein dysfonction érectile occasionnel rare
• -gynécomastie occasionnel -
• -Troubles généraux oedèmes très fréquent (11.1%) -
• -fatigue fréquent occasionnel
• -oedèmes périphériques - occasionnel
• -asthénie, malaise, douleurs thoraciques occasionnel occasionnel
• -fièvre - occasionnel
• -douleurs occasionnel -
• -Investigations anomalie des tests hépatiques, augmentation des taux sériques de créatine phosphokinase - fréquent
• -leucocyturie - occasionnel
• -prise de poids occasionnel occasionnel
• -perte de poids occasionnel -
• -augmentation des enzymes hépatiques (généralement accompagnée d'une cholestase) très rare -
• +Affections du rein et des voies urinaires trouble mictionnel, nycturie, pollakiurie occasionnels -
• +Affections des organes de reproduction et du sein dysfonction érectile occasionnels rares
• +gynécomastie occasionnels -
• +Troubles généraux œdèmes très fréquents (11.1%) -
• +fatigue fréquents occasionnels
• +œdèmes périphériques - occasionnels
• +asthénie, malaise, douleurs thoraciques occasionnels occasionnels
• +fièvre - occasionnels
• +douleurs occasionnels -
• +Investigations anomalie des tests hépatiques, créatine phosphokinase sérique augmentée - fréquents
• +leucocytes urinaires - occasionnels
• +gain pondéral occasionnels occasionnels
• +perte de poids occasionnels -
• +élévation des enzymes hépatiques (généralement accompagnée d'une cholestase) très rares -
• -·amnésie;
• +·perte de mémoire;
• -·cas exceptionnels de pathologie pulmonaire interstitielle, en particulier en cas de traitement de longue durée;
• +·cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle diffuse, en particulier en cas de traitement de longue durée;
• -·syndrome d'hypersensibilité, y compris syndrome semblable au lupus érythémateux, vasculite, purpura, anémie hémolytique, hépatite chronique active, rarement: cirrhose et nécrose hépatique fulminante.
• +·syndrome d'hypersensibilité, y compris syndrome de type lupus érythémateux, vascularite, purpura, anémie hémolytique, hépatite chronique active, rarement: cirrhose et nécrose hépatique fulminante.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +
• -L'administration de charbon activé à des volontaires en bonne santé immédiatement ou jusqu'à 2 h après la prise de 10 mg d'amlodipine a permis de réduire significativement l'absorption de l'amlodipine.
• +L'administration de charbon activé à des volontaires sains immédiatement ou jusqu'à 2 h après la prise de 10 mg d'amlodipine a permis de réduire significativement l'absorption de l'amlodipine.
• -Une hypotension cliniquement significative, due à un surdosage de l'association amlodipine/atorvastatine, exige la prise immédiate de mesures de soutien du système cardiovasculaire: surveillance fréquente de la fonction cardiaque et respiratoire, du volume circulant ainsi que de l'élimination rénale et surélévation des membres inférieurs. L'administration de médicaments vasoconstricteurs peut être utile pour soutenir le tonus vasculaire et la pression sanguine, pour autant qu'il n'existe pas de contre-indication pour les vasoconstricteurs. L'administration de gluconate de calcium par voie intraveineuse peut être utile pour inverser l'effet des antagonistes calciques.
• +Une hypotension cliniquement significative, due à un surdosage de l'association amlodipine/atorvastatine, exige la prise immédiate de mesures de soutien du système cardiovasculaire: surveillance fréquente de la fonction cardiaque et respiratoire, du volume circulant ainsi que de l'élimination rénale et surélévation des membres inférieurs. L'administration de médicaments vasoconstricteurs peut être utile pour soutenir le tonus vasculaire et la pression sanguine, pour autant qu'il n'existe pas de contre-indication concernant les vasoconstricteurs. L'administration de gluconate de calcium par voie intraveineuse peut être utile pour inverser l'effet des antagonistes calciques.
• -Il n'existe pas de traitement spécifique pour les cas de surdosage d'atorvastatine. En cas de surdosage, le traitement doit être symptomatique et, si nécessaire, des mesures de soutien seront mises en oeuvre. Il convient de réaliser des tests de la fonction hépatique et de contrôler les taux sériques de CPK. Parce que l'atorvastatine est fortement liée aux protéines plasmatiques, il ne faut pas escompter une accélération significative de la clairance de l'atorvastatine par hémodialyse.
• +Il n'existe pas de traitement spécifique pour les cas de surdosage d'atorvastatine. En cas de surdosage, le traitement doit être symptomatique et, si nécessaire, des mesures de soutien doivent être mises en œuvre. Il convient de réaliser des tests de la fonction hépatique et de contrôler les taux sériques de CPK. L'atorvastatine étant fortement liée aux protéines plasmatiques, il ne faut pas escompter une accélération significative de la clairance de l'atorvastatine par hémodialyse.
• -Code ATC: C10BX03
• -Pharmacodynamie/Mécanisme d'action
• +Code ATC
• +C10BX03
• +Mécanisme d'action
• +Pharmacodynamique
• +
• -L'amlodipine contenue dans Caduet déploie le même effet sur la tension artérielle systolique que l'amlodipine seule. Il en va de même pour l'efficacité de l'atorvastatine sur le cholestérol LDL.
• +L'amlodipine contenue dans Caduet déploie le même effet sur la pression artérielle systolique que l'amlodipine seule. Il en va de même pour l'efficacité de l'atorvastatine sur le cholestérol LDL.
• -Bras avec hypolipémiant de l'étude «Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial» (ASCOT-LLA)
• -Dans l'étude ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial), une étude à double insu et contrôlée par placebo, les patients, recevant ou non un traitement antihypertenseur, ont été randomisés soit dans un groupe de traitement par amlodipine, soit dans un groupe de traitement par bêtabloquant. Les patients présentant un taux de cholestérol total ≤6,5 mmol/l (soit 251 mg/dl) remplissaient le critère d'inclusion pour le bras de l'étude avec hypolipémiant (ASCOT-LLA). Ils ont été randomisés dans deux groupes et ont reçu soit 10 mg d'atorvastatine, soit un placebo. Dans ce bras de l'étude, la durée médiane jusqu'à l'examen de fin d'étude a été de 3.3 ans.
• +Bras sous hypolipémiant de l'étude «Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial» (ASCOT-LLA)
• +Dans l'étude ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial), une étude à double insu et contrôlée par placebo, les patients, recevant ou non un traitement antihypertenseur, ont été randomisés soit dans un groupe de traitement par amlodipine, soit dans un groupe de traitement par bêtabloquant. Les patients présentant un taux de cholestérol total ≤6.5 mmol/l (soit 251 mg/dl) remplissaient le critère d'inclusion pour le bras de l'étude avec hypolipémiant (ASCOT-LLA). Ils ont été randomisés dans deux groupes et ont reçu soit 10 mg d'atorvastatine, soit un placebo. Dans ce bras de l'étude, la durée médiane de suivi a été de 3.3 ans.
• -Dans cette étude, 19342 patients ont été enrôlés et 10305 d'entre eux ont été sélectionnés pour le bras avec hypolipémiant (strate avec cholestérol total ≤6.5 mmol/l). Un cinquième des patients était de sexe féminin. Le taux d'interruption prématurée de l'étude a été de 16.1% pour le groupe atorvastatine et de 20.3% pour le placebo.
• -Le critère principal (combinaison de cardiopathie coronaire fatale et d'infarctus du myocarde non fatal) a révélé une différence hautement significative par un rapport de risque relatif de 0.64 (IC 95%, 0.50–0.83) (p=0.0005; atorvastatine 1.9%, placebo 3.0%). Le risque d'infarctus du myocarde symptomatique et non fatal a baissé de manière significative (p=0.0001; atorvastatine 0.9%, placebo 1.8%). Le nombre d'événements coronaires à issue fatale a été de 41 dans le groupe atorvastatine, par rapport à 46 dans le groupe placebo. Le nombre d'événements non mortels a été de 60 sous atorvastatine et de 108 sous placebo. En outre, l'atorvastatine a permis de réduire significativement la fréquence totale des événements cardiovasculaires et des interventions de revascularisation, à raison de 20% (p=0.0008; atorvastatine 7.6%, placebo 9.5%), le nombre des interventions de revascularisation ayant baissé de 42% (p=0.0002; atorvastatine 1.4%, placebo 2.5%). La fréquence totale des événements coronaires a elle aussi baissé significativement de 29% (p=0.0006; atorvastatine 3.5%, placebo 4.8%).
• +Dans cette étude, 19'342 patients ont été enrôlés et 10'305 d'entre eux ont été sélectionnés pour le bras avec hypolipémiant (strate avec cholestérol total ≤6.5 mmol/l). Un cinquième des patients était de sexe féminin. Le taux d'interruption prématurée de l'étude a été de 16.1% pour le groupe atorvastatine et de 20.3% pour le placebo.
• +Le critère d'évaluation principal (combinaison de cardiopathie coronaire fatale et d'infarctus du myocarde non fatal) a révélé une différence hautement significative par un rapport de risque relatif de 0.64 (IC 95%, 0.50–0.83) (p=0.0005; atorvastatine 1.9%, placebo 3.0%). Le risque d'infarctus du myocarde symptomatique et non fatal a baissé de manière significative (p=0.0001; atorvastatine 0.9%, placebo 1.8%). Le nombre d'événements coronaires à issue fatale a été de 41 dans le groupe atorvastatine, contre 46 dans le groupe placebo. Le nombre d'événements non mortels a été de 60 sous atorvastatine et de 108 sous placebo. En outre, l'atorvastatine a permis de réduire significativement la fréquence totale des événements cardiovasculaires et des interventions de revascularisation, à raison de 20% (p=0.0008; atorvastatine 7.6%, placebo 9.5%), le nombre des interventions de revascularisation ayant baissé de 42% (p=0.0002; atorvastatine 1.4%, placebo 2.5%). La fréquence totale des événements coronaires a elle aussi baissé significativement de 29% (p=0.0006; atorvastatine 3.5%, placebo 4.8%).
• -Le NNT se monte à 90–100 pour 3.3 ans.
• +Le NNT (number needed to treat) s'élève à 90-100 pour 3.3 ans.
• -Il existe un effet de premier passage hépatique. Le volume de distribution est de 21 l/kg environ. Des études in vitro ont montré que 97.5% environ de la quantité d'amlodipine circulante est liée aux protéines plasmatiques.
• -Métabolisme/Elimination
• +Il existe un effet de premier passage hépatique. Le volume de distribution est de 21 l/kg environ. Des études in vitro ont montré que 97.5% environ de la quantité d'amlodipine circulante sont liés aux protéines plasmatiques.
• +Métabolisme
• +Élimination
• -Les taux plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteints après administration d'amlodipine 1× par jour pendant 7-8 jours consécutifs. Aucune donnée n'est disponible concernant la circulation entérohépatique.
• -L'amlodipine est largement dégradée dans le foie en métabolites inactifs. 10% de la substance sont éliminés sous forme inchangée dans l'urine et 60% sous forme métabolisée.
• +Les taux plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteints après administration d'amlodipine 1x par jour pendant 7-8 jours consécutifs. Aucune donnée n'est disponible concernant la circulation entérohépatique.
• +L'amlodipine est largement dégradée dans le foie en métabolites inactifs. 10% de la substance inchangée et 60% des métabolites sont éliminés par voie rénale.
• -L'atorvastatine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4 en dérivés ortho- et para-hydroxylés et en divers produits de la bêta-oxydation. L'inhibition in vitro de la HMG-CoA-réductase par les métabolites orthoou para-hydroxylés est équivalente à celle exercée par l'atorvastatine. Environ 70% de l'activité inhibitrice de la HMG-CoA-réductase circulante est attribuée aux métabolites actifs.
• -Elimination
• +L'atorvastatine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4 en dérivés ortho- et para-hydroxylés et en divers produits de la bêta-oxydation. L'inhibition in vitro de la HMG-CoA-réductase par les métabolites ortho- ou para-hydroxylés est équivalente à celle exercée par l'atorvastatine. Environ 70% de l'activité inhibitrice de la HMG-CoA-réductase circulante est attribuée aux métabolites actifs.
• +Élimination
• -Données concernant l'amlodipine et l'atorvastatine pour certains groupes de patients
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Chez les patients présentant une insuffisance hépatique, la demi-vie de l'amlodipine est prolongée, comme celle de tous les antagonistes calciques. Étant donné qu'il n'existe pas de recommandations posologiques pour ces patients, Caduet doit être utilisé avec précaution chez les insuffisants hépatiques.
• +Les concentrations plasmatiques d'atorvastatine sont nettement plus élevées (Cmax augmentée d'environ 16 fois, AUC augmentée d'environ 11 fois) chez les patients souffrant de maladie hépatique chronique d'origine alcoolique (Child-Pugh B).
• +En conséquence, Caduet est contre-indiqué chez les patients présentant une affection hépatique évolutive.
• +Troubles de la fonction rénale
• +La pharmacocinétique de l'amlodipine n'est pas significativement influencée en cas de fonction rénale diminuée. En conséquence, les patients présentant un limitation de la fonction rénale peuvent recevoir la dose initiale usuelle d'amlodipine.
• +Une affection rénale n'influence pas la concentration plasmatique de l'atorvastatine ou l'effet de cette dernière sur les lipides. En conséquence, aucune adaptation posologique de l'atorvastatine n'est nécessaire chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale.
• -La concentration plasmatique maximale de l'amlodipine est atteinte pratiquement au même moment, que le patient soit jeune ou âgé. Chez les patients âgés, la clairance de l'amlodipine est réduite, ce qui entraîne une augmentation moyenne de l'AUC (aire sous la courbe concentration/temps) de 50% environ et une prolongation de la demi-vie d'élimination terminale.
• -L'augmentation de l'AUC et la prolongation de la demi-vie d'élimination terminale chez les insuffisants cardiaques correspondent aux valeurs escomptées pour les patients du groupe d'âge examiné. A posologie comparable, l'amlodipine est bien tolérée par les patients jeunes comme par les patients âgés.
• -C'est pourquoi une diminution de la dose initiale peut s'avérer nécessaire chez les patients âgés.
• +La concentration plasmatique maximale de l'amlodipine est atteinte pratiquement au même moment, que la personne soit jeune ou âgée. Chez les patients âgés, la clairance de l'amlodipine est réduite, ce qui entraîne une augmentation moyenne de l'AUC (aire sous la courbe concentration/temps) de 50% environ et une prolongation de la demi-vie d'élimination terminale.
• +L'augmentation de l'AUC et la prolongation de la demi-vie d'élimination terminale chez les insuffisants cardiaques correspondent aux valeurs escomptées pour les patients du groupe d'âge examiné. À posologie comparable, l'amlodipine est bien tolérée par les patients jeunes comme par les patients âgés.
• +Une diminution de la dose initiale peut donc s'avérer nécessaire chez les patients âgés.
• -Enfants et adolescents de moins de 18 ans
• -Des données pharmacocinétiques ne sont pas disponibles chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans.
• +Enfants et adolescents
• +Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans.
• -Les concentrations d'atorvastatine chez les femmes sont distinctes (Cmax supérieure d'environ 20%, AUC inférieure de 10%) de celles observées chez les hommes. Ces différences n'ont pas d'importance clinique, ne se traduisant par aucune différence cliniquement significative entre hommes et femmes au niveau des lipides.
• -Insuffisance rénale
• -La pharmacocinétique de l'amlodipine n'est pas fortement influencée en cas de fonction rénale diminuée. En conséquence, les patients avec limitation de la fonction rénale peuvent recevoir la dose initiale usuelle d'amlodipine.
• -Une affection rénale n'influence pas la concentration plasmatique de l'atorvastatine ou l'effet de cette dernière sur les lipides. En conséquence, une adaptation posologique de l'atorvastatine n'est pas nécessaire chez les patients avec troubles de la fonction rénale.
• -Insuffisance hépatique
• -Chez les patients ayant une insuffisance hépatique, la demi-vie de amlodipine est prolongée, comme celle de tous les antagonistes calciques. Etant donné qu'il n'existe pas de recommandations posologiques pour ces patients, Caduet sera utilisé avec précaution chez les insuffisants hépatiques.
• -Les concentrations plasmatiques d'atorvastatine sont nettement plus élevées (Cmax augmentée d'environ 16 fois, AUC augmentée d'environ 11 fois) chez les patients souffrant de maladie hépatique chronique d'origine alcoolique (Child-Pugh B).
• -En conséquence, Caduet est contre-indiqué chez les patients présentant une affection hépatique évolutive.
• +Les concentrations d'atorvastatine chez les femmes divergent (Cmax supérieure d'environ 20%, AUC inférieure de 10%) de celles observées chez les hommes. Ces différences n'ont pas eu d'importance clinique, puisqu'elles ne se traduisent par aucune différence cliniquement significative entre hommes et femmes concernant l'effet sur les lipides.
• -#ciclosporine 5.2 mg/kg/jr, dose stable 10 mg 1×/jr pendant 28 jours 8.7 10.7
• -#tipranavir 500 mg 2×/jr/ ritonavir 200 mg 2×/jr, 7 jours 10 mg en prise unique 9.4 8.6
• -#glécaprévir 400 mg 1×/jr/ pibrentasvir 120 mg 1×/jr, 7 jours 10 mg 1×/jr pendant 7 jours 8.3 22.0
• +#ciclosporine 5.2 mg/kg/jour, dose stable 10 mg 1x/jour pendant 28 jours 8.7 10.7
• +#tipranavir 500 mg 2x/jour / ritonavir 200 mg 2x/jour, 7 jours 10 mg en prise unique 9.4 8.6
• +#glécaprévir 400 mg 1x/jour / pibrentasvir 120 mg 1x/jour, 7 jours 10 mg 1x/jour pendant 7 jours 8.3 22.0
• -#elbasvir 50 mg 1×/j/r grazoprévir 200 mg 1×/jr, 13 jours 10 mg en prise unique 1.95 4.3
• -#bocéprévir 800 mg 3×/jr, 7 jours 40 mg en prise unique 2.3 2.7
• -#siméprévir 150 mg 1×/jr, 10 jours 40 mg en prise unique 2.12 1.7
• -#lopinavir 400 mg 2×/jr/ ritonavir 100 mg 2×/jr, 14 jours 20 mg 1×/jr pendant 4 jours 5.9 4.7
• -#‡saquinavir 400 mg 2×/jr/ ritonavir 400 mg 2×/jr, 15 jours 40 mg 1×/jr pendant 4 jours 3.9 4.3
• -#clarithromycine 500 mg 2×/jr, 9 jours 80 mg 1×/jr pendant 8 jours 4.5 5.4
• -#darunavir 300 mg 2×/jr/ ritonavir 100 mg 2×/jr, 9 jours 10 mg 1×/jr pendant 4 jours 3.4 2.2
• -#itraconazole 200 mg 1×/jr, 4 jours 40 mg en prise unique 3.3 1.20
• -#fosamprenavir 700 mg 2×/jr/ ritonavir 100 mg 2×/j, 14 jours 10 mg 1×/jr pendant 4 jours 2.5 2.8
• -#fosamprénavir 1400 mg 2×/jr, 14 jours 10 mg 1×/jr pendant 4 jours 2.3 4.0
• -#nelfinavir 1250 mg 2×/jr, 14 jours 10 mg 1×/jr pendant 28 jours 1.74 2.2
• -#* jus de pamplemousse, 240 ml, 1×/jr 40 mg en prise unique 1.37 1.16
• -diltiazem 240 mg 1×/jr, 28 jours 40 mg en prise unique 1.51 1.00
• -érythromycine 500 mg 4×/jr, 7 jours 10 mg en prise unique 1.33 1.38
• -amlodipine 10 mg en une prise unique 80 mg en prise unique 1.18 0.91
• -cimétidine 300 mg 4×/jr, 2 semaines 10 mg 1×/jr pendant 2 semaines 1.00 0.89
• -colestipol 10 g 2×/jr, 24 semaines 40 mg 1×/jr pendant 8 semaines N/A 0.74**
• -Maalox TC® 30 ml 4×/jr, 17 jours 10 mg 1×/jr pendant 15 jours 0.66 0.67
• -efavirenz 600 mg 1×/j, 14 jours 10 mg pendant 3 jours 0.59 1.01
• -#rifampicine 600 mg 1×/j, 7 jours (administration simultanée) † 40 mg en prise unique 1.12 2.9
• -#rifampicine 600 mg 1×/j, 5 jours (administration distincte) † 40 mg en prise unique 0.20 0.60
• -#gemfibrozil 600 mg 2×/j, 7 jours 40 mg en prise unique 1.35 1.00
• -#fénofibrate 160 mg 1×/j, 7 jours 40 mg en prise unique 1.03 1.02
• +#elbasvir 50 mg 1x/jour grazoprévir 200 mg 1x/jour, 13 jours 10 mg en prise unique 1.95 4.3
• +#bocéprévir 800 mg 3x/jour, 7 jours 40 mg en prise unique 2.3 2.7
• +#siméprévir 150 mg 1x/jour, 10 jours 40 mg en prise unique 2.12 1.7
• +#lopinavir 400 mg 2x/jour / ritonavir 100 mg 2x/jour, 14 jours 20 mg 1x/jour pendant 4 jours 5.9 4.7
• +#‡saquinavir 400 mg 2x/jour / ritonavir 400 mg 2x/jour, 15 jours 40 mg 1x/jour pendant 4 jours 3.9 4.3
• +#clarithromycine 500 mg 2x/jour, 9 jours 80 mg 1x/jour pendant 8 jours 4.5 5.4
• +#darunavir 300 mg 2x/jour / ritonavir 100 mg 2x/jour, 9 jours 10 mg 1x/jour pendant 4 jours 3.4 2.2
• +#itraconazole 200 mg 1x/jour, 4 jours 40 mg en prise unique 3.3 1.20
• +#letermovir 480 mg 1x/jour, 10 jours 20 mg en prise unique 3.29 2.17
• +#fosamprenavir 700 mg 2x/jour / ritonavir 100 mg 2x/jour, 14 jours 10 mg 1x/jour pendant 4 jours 2.5 2.8
• +#fosamprénavir 1'400 mg 2x/jour, 14 jours 10 mg 1x/jour pendant 4 jours 2.3 4.0
• +#nelfinavir 1'250 mg 2x/jour, 14 jours 10 mg 1x/jour pendant 28 jours 1.74 2.2
• +#* jus de pamplemousse, 240 ml, 1x/jour 40 mg en prise unique 1.37 1.16
• +diltiazem 240 mg 1x/jour, 28 jours 40 mg en prise unique 1.51 1.00
• +érythromycine 500 mg 4x/jour, 7 jours 10 mg en prise unique 1.33 1.38
• +amlodipine 10 mg en prise unique 80 mg en prise unique 1.18 0.91
• +cimétidine 300 mg 4x/jour, 2 semaines 10 mg 1x/jour pendant 2 semaines 1.00 0.89
• +colestipol 10 g 2x/jour, 24 semaines 40 mg 1x/jour pendant 8 semaines N/A 0.74**
• +Maalox TC® 30 ml 4x/jour, 17 jours 10 mg 1x/jour pendant 15 jours 0.66 0.67
• +éfavirenz 600 mg 1x/jour, 14 jours 10 mg pendant 3 jours 0.59 1.01
• +#rifampicine 600 mg 1x/jour, 7 jours (administration concomitante) † 40 mg en prise unique 1.12 2.9
• +#rifampicine 600 mg 1x/jour, 5 jours (administration distincte) † 40 mg en prise unique 0.20 0.60
• +#gemfibrozil 600 mg 2x/jour, 7 jours 40 mg en prise unique 1.35 1.00
• +#fénofibrate 160 mg 1x/jour, 7 jours 40 mg en prise unique 1.03 1.02
• -* Lors de consommation excessive de jus de pamplemousse (≥750 ml – 1.2 l/jour), des augmentations plus importantes de l'AUC (rapport AUC jusqu'à 2.5) et/ou de la Cmax (rapport Cmax jusqu'à 1.71) ont été rapportées.
• +* Lors d'une consommation excessive de jus de pamplemousse (≥750 ml - 1.2 l/jour), des augmentations plus importantes de l'AUC (rapport AUC jusqu'à 2.5) et/ou de la Cmax (rapport Cmax jusqu'à 1.71) ont été rapportées.
• -80 mg 1×/jr pendant 15 jours antipyrine, 600 mg en prise unique 1.3 0.89
• -80 mg 1×/jr pendant 10 jours digoxine 0.25 mg 1×/jr, 20 jours# 1.15 1.20
• -40 mg 1×/jr pendant 22 jours contraceptifs oraux 1×/jr, 2 mois
• +80 mg 1x/jour pendant 15 jours antipyrine, 600 mg en prise unique 1.3 0.89
• +80 mg 1x/jour pendant 10 jours digoxine 0.25 mg 1x/jour, 20 jours# 1.15 1.20
• +40 mg 1x/jour pendant 22 jours contraceptifs oraux 1x/jour, 2 mois
• -10 mg en prise unique tipranavir 500 mg 2×/jr/ritonavir 200 mg 2×/jr pendant 7 jours 1.08 0.96
• -10 mg 1×/j pendant 4 jours fosamprénavir 1400 mg 2×/j pendant 14 jours 0.73 0.82
• -10 mg 1×/j pendant 4 jours fosamprénavir 700 mg 2×/j/ritonavir 100 mg 2×/j pendant 14 jours 0.99 0.94
• +10 mg en prise unique tipranavir 500 mg 2x/jour / ritonavir 200 mg 2x/jour pendant 7 jours 1.08 0.96
• +10 mg 1x/jour pendant 4 jours fosamprénavir 1'400 mg 2x/jour pendant 14 jours 0.73 0.82
• +10 mg 1x/jour pendant 4 jours fosamprénavir 700 mg 2x/jour / ritonavir 100 mg 2x/jour pendant 14 jours 0.99 0.94
• -# Pour la signification clinique, cf. «Interactions».
• +# Pour la signification clinique, voir «Interactions».
• -Carcinogénicité
• -Chez le rat et la souris, l'administration pendant deux ans d'amlodipine avec la nourriture à des concentrations fournissant 0.5, 1.25 et 2.5 mg/kg/jr n'a révélé aucun signe de carcinogénicité. La dose supérieure (qui correspondait chez la souris à la dose maximale recommandée en clinique de 10 mg après extrapolation en mg/m2 et chez le rat au double* de cette dose) était proche de la dose maximale tolérée chez la souris, mais pas chez le rat.
• -Toxicité de reproduction
• +Carcinogénicité
• +Chez le rat et la souris, l'administration pendant deux ans d'amlodipine avec la nourriture à des concentrations fournissant 0.5, 1.25 et 2.5 mg/kg/jour n'a révélé aucun signe de carcinogénicité. La dose supérieure (qui correspondait chez la souris à la dose maximale recommandée en clinique de 10 mg après extrapolation en mg/m2 et chez le rat au double* de cette dose) était proche de la dose maximale tolérée chez la souris, mais pas chez le rat.
• +Toxicité sur la reproduction
• -Un traitement par l'amlodipine (pendant 64 jours avant l'accouplement chez les mâles et pendant 14 jours avant l'accouplement chez les femelles) à des doses allant jusqu'à 10 mg/kg/jr (soit 8 fois* la dose humaine maximale recommandée de 10 mg après extrapolation en mg/m2) n'a eu aucune influence sur la fertilité des rats.
• -* Basé sur un poids corporel du patient de 50 kg.
• +Un traitement par l'amlodipine (pendant 64 jours avant l'accouplement chez les mâles et pendant 14 jours avant l'accouplement chez les femelles) à des doses allant jusqu'à 10 mg/kg/jour (soit 8 fois* la dose humaine maximale recommandée de 10 mg après extrapolation en mg/m2) n'a eu aucune influence sur la fertilité des rats.
• +*Basé sur un poids corporel du patient de 50 kg.
• -Carcinogénicité
• -L'atorvastatine ne s'est pas révélée cancérogène chez le rat. La dose maximale testée était 63 fois supérieure à la dose maximale utilisée chez l'être humain (80 mg/j), rapportée à la dose en mg/kg de poids corporel, et 8 à 16 fois supérieure rapportée à la valeur de l'AUC (0 à 24), qui a servi à la détermination de l'activité inhibitrice totale. Dans une étude sur 2 ans réalisée chez la souris, l'incidence d'adénomes hépato-cellulaires chez les animaux mâles et de carcinomes hépato-cellulaires chez les animaux femelles a augmenté dans le groupe recevant la dose maximale; la dose maximale était 250 fois supérieure à la dose maximale utilisée chez l'être humain, rapportée à la dose en mg/kg de poids corporel. L'exposition systémique était 6 à 11 fois supérieure, rapportée à l'AUC (0 à 24).
• +Carcinogénicité
• +L'atorvastatine ne s'est pas révélée cancérogène chez le rat. La dose maximale testée était 63 fois supérieure à la dose maximale utilisée chez l'être humain (80 mg/jour), rapportée à la dose en mg/kg de poids corporel, et 8 à 16 fois supérieure rapportée à la valeur de l'AUC (0 à 24), qui a servi à la détermination de l'activité inhibitrice totale. Dans une étude sur 2 ans réalisée chez la souris, l'incidence d'adénomes hépato-cellulaires chez les animaux mâles et de carcinomes hépato-cellulaires chez les animaux femelles a augmenté dans le groupe recevant la dose maximale; la dose maximale était 250 fois supérieure à la dose maximale utilisée chez l'être humain, rapportée à la dose en mg/kg de poids corporel. L'exposition systémique était 6 à 11 fois supérieure, rapportée à l'AUC (0 à 24).
• -Les études de fertilité réalisées chez l'animal indiquent que les inhibiteurs de l'HMG-CoA-réductase sont susceptibles d'influencer le développement embryonnaire et fœtal. L'atorvastatine a affecté la survie postnatale et la croissance des jeunes rats dès que les mères recevaient des doses supérieures à 20 mg/kg/jr (ce qui correspond à l'exposition clinique systémique).
• -Dans l'expérimentation animale réalisée pour étudier le développement de l'embryon et du fœtus, des doses d'atorvastatine allant jusqu'à 175 ou 225 mg/kg/jr n'ont pas influencé la fertilité des animaux mâles et femelles et n'ont pas eu d'effets tératogènes.
• +Les études de fertilité réalisées chez l'animal indiquent que les inhibiteurs de l'HMG-CoA-réductase sont susceptibles d'influencer le développement embryonnaire et fœtal. L'atorvastatine a affecté la survie postnatale et la croissance des jeunes rats dès que les mères recevaient des doses supérieures à 20 mg/kg/jour (ce qui correspond à l'exposition clinique systémique).
• +Dans l'expérimentation animale réalisée pour étudier le développement de l'embryon et du fœtus, des doses d'atorvastatine allant jusqu'à 175 ou 225 mg/kg/jour n'ont pas influencé la fertilité des animaux mâles et femelles et n'ont pas eu d'effets tératogènes.
• -Remarques concernant le stockage
• +Remarques particulières concernant le stockage
• -Juin 2019.
• -LLD V020
• +Septembre 2019.
• +LLD V022