• -Lactose monohydraté, saccharose, povidone K25, crospovidone, dioxyde de silicium hautement dispersé, stéarate de magnésium.
• -Carvedilol-Mepha 3,125 mg contiennent 75,37 mg de lactose monohydraté et 5 mg de saccharose.
• -Carvedilol-Mepha 6,25 mg contiennent 72,25 mg de lactose monohydraté et 5 mg de saccharose.
• -Carvedilol-Mepha 12,5 mg contiennent 144,5 mg de lactose monohydraté et 10 mg de saccharose.
• -Carvedilol-Mepha 25 mg contiennent 85 mg de lactose monohydraté et 60 mg de saccharose.
• +Lactose monohydraté, saccharose, povidone K25, crospovidone, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.
• +Carvedilol-Mepha 3,125 mg contient 75,37 mg de lactose monohydraté et 5 mg de saccharose.
• +Carvedilol-Mepha 6,25 mg contient 72,25 mg de lactose monohydraté et 5 mg de saccharose.
• +Carvedilol-Mepha 12,5 mg contient 144,5 mg de lactose monohydraté et 10 mg de saccharose.
• +Carvedilol-Mepha 25 mg contient 85 mg de lactose monohydraté et 60 mg de saccharose.
• +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• +1 comprimé de Carvedilol-Mepha 3,125 contient: 3,125 mg de carvédilol.
• +1 comprimé (avec sillon de sécabilité) de Carvedilol-Mepha 6,25 contient: 6,25 mg de carvédilol.
• +1 comprimé (avec sillon de sécabilité) de Carvedilol-Mepha 12,5 contient: 12,5 mg de carvédilol.
• +1 comprimé (avec sillon de sécabilité) de Carvedilol-Mepha 25 contient: 25 mg de carvédilol.
• +Les comprimés à 6,25 mg, 12,5 mg und 25 mg peuvent être cassés au niveau du sillon de sécabilité pour obtenir une dose partielle.
• -Dose initiale: dose journalière unique de 12,5 mg. Chez certains patients, cette dose suffit pour un contrôle adéquat de la pression artérielle. En cas d'effet insuffisant, cette dose peut être augmentée progressivement, à intervalles d'au moins deux semaines, jusqu'à 50 mg par jour au maximum, pris en une ou deux fois.
• +La dose initiale est de 12,5 mg par jour en une seule prise. Chez certains patients, cette dose suffit pour un contrôle adéquat de la pression artérielle. En cas d'effet insuffisant, cette dose peut être augmentée progressivement, à intervalles d'au moins deux semaines, jusqu'à 50 mg par jour au maximum, pris en une ou deux fois.
• -La posologie initiale est de 12,5 mg deux fois par jour pendant les 2 premiers jours. Ensuite, on recommande une posologie de 25 mg deux fois par jour. En cas d'effet insuffisant, on peut passer progressivement, à intervalles d'au moins 2 semaines, à la dose maximale de 100 mg par jour, répartie en 2 prises journalières.
• +Adultes
• +La posologie initiale est de 12,5 mg deux fois par jour durant les deux premiers jours. Ensuite, on recommande une posologie de 25 mg deux fois par jour. En cas d'effet insuffisant, on peut passer progressivement, à intervalles d'au moins deux semaines, à la dose maximale de 100 mg par jour, prise en deux fois.
• -Traitement de l'insuffisance cardiaque légère à sévère (classes II à IV de la NYHA)
• -La posologie doit être ajustée individuellement et le patient doit être étroitement surveillé pendant la phase de posologie ascensionnelle (titration).
• -La posologie des digitaliques, des diurétiques et d'inhibiteurs de l'ECA doit avoir été stabilisée avant l'instauration du traitement par Carvedilol-Mepha.
• -La posologie recommandée au début du traitement est de 3,125 mg deux fois par jour (2× 1 comprimé de Carvedilol-Mepha 3,125 resp. 2× ½ comprimé de Carvedilol-Mepha à 6,25 mg) pendant 2 semaines. Si cette dose est bien tolérée, on peut progressivement passer à 6,25 mg deux fois par jour (2× 1 comprimé de Carvedilol-Mepha à 6,25 mg), à intervalles d'au moins deux semaines, puis à 12,5 mg deux fois par jour (2× 1 comprimé de Carvedilol-Mepha à 12,5 mg) et jusqu'à 25 mg deux fois par jour (2× 1 comprimé de Carvedilol-Mepha à 25 mg). La posologie doit être augmentée jusqu'au niveau le plus élevé toléré par le patient.
• +Insuffisance cardiaque légère à sévère (classes II à IV de la NYHA)
• +La posologie doit être ajustée individuellement et le patient doit être étroitement surveillé pendant la phase de titration (posologie ascensionnelle).
• +La posologie des digitaliques, des diurétiques et des inhibiteurs de l'ECA doit avoir été stabilisée avant l'instauration du traitement par Carvedilol-Mepha.
• +La posologie recommandée au début du traitement est de 3,125 mg deux fois par jour (2×1 comprimé de Carvedilol-Mepha à 3,125 mg ou 2×½ comprimé de Carvedilol-Mepha à 6,25 mg) pendant deux semaines. Si cette dose est bien tolérée, on peut progressivement passer à 6,25 mg deux fois par jour (2×1 comprimé de Carvedilol-Mepha à 6,25 mg), à intervalles d'au moins deux semaines, puis à 12,5 mg deux fois par jour (2×1 comprimé de Carvedilol-Mepha à 12,5 mg) et jusqu'à 25 mg deux fois par jour (2×1 comprimé de Carvedilol-Mepha à 25 mg). La posologie doit être augmentée jusqu'au niveau le plus élevé toléré par le patient.
• -Avant d'augmenter la dose, le médecin traitant doit déterminer si le patient présente des symptômes d'aggravation de l'insuffisance cardiaque ou de vasodilatation (chute de la pression artérielle, vertiges), ou encore une bradycardie. Une aggravation transitoire de l'insuffisance cardiaque ou une rétention liquidienne doit être traitée par une augmentation des doses de diurétiques, bien qu'il soit parfois nécessaire de réduire la dose de Carvedilol-Mepha ou d'interrompre provisoirement le traitement.
• -Lorsque l'interruption du traitement par Carvedilol-Mepha dure plus de 2 semaines, la thérapie doit être reprise à la dose de 3,125 mg et, comme précédemment mentionné, la posologie doit être augmentée à intervalles de 2 semaines.
• -Au début, les symptômes de vasodilatation doivent être traités par une réduction de la dose de diurétiques. Si les symptômes persistent, il faut diminuer la dose d'inhibiteur de l'ECA, puis réduire la dose de Carvedilol-Mepha. Dans ces conditions, il importe de ne pas augmenter la dose de Carvedilol-Mepha aussi longtemps que les symptômes d'aggravation de l'insuffisance cardiaque ou de vasodilatation ne se sont pas atténués.
• -Instructions posologiques particulières
• +Avant d'augmenter la dose, le médecin traitant doit déterminer si le patient présente des symptômes d'aggravation de l'insuffisance cardiaque ou de vasodilatation (chute de la pression artérielle, vertiges) ou encore une bradycardie. Une aggravation transitoire de l'insuffisance cardiaque ou une rétention liquidienne doit être traitée par une augmentation des doses de diurétiques, bien qu'il soit parfois nécessaire de réduire la dose de Carvedilol-Mepha ou d'interrompre provisoirement le traitement.
• +Lorsque l'interruption du traitement par Carvedilol-Mepha dure plus de deux semaines, la thérapie doit être reprise à la dose de 3,125 mg et, comme précédemment mentionné, la posologie doit être augmentée à intervalles de deux semaines.
• +Au début, les symptômes de vasodilatation doivent être traités par une réduction de la dose de diurétiques. Si les symptômes persistent, il faut diminuer la dose de l'inhibiteur de l'ECA, puis réduire la dose de Carvedilol-Mepha. Dans ces conditions, il importe de ne pas augmenter à nouveau la dose de Carvedilol-Mepha aussi longtemps que les symptômes d'aggravation de l'insuffisance cardiaque ou de vasodilatation ne se sont pas atténués.
• +Instructions spéciales pour la posologie
• -Patients présentant une insuffisance cardiaque chronique et une insuffisance rénale
• -La posologie nécessaire doit être déterminée pour chaque patient individuellement. Sur la base des paramètres pharmacocinétiques du carvédilol chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque et d'insuffisance rénale modérée à sévère, aucun ajustement posologique du carvédilol n'est nécessaire (voir aussi «Pharmacocinétique: cinétique pour certains groupes de patients» et «Propriétés/Effets»).
• +Patients présentant une insuffisance cardiaque chronique et des troubles de la fonction rénale
• +La posologie nécessaire doit être déterminée pour chaque patient individuellement. Sur la base des paramètres pharmacocinétiques du carvédilol chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque et d'insuffisance rénale modérée à sévère, aucun ajustement posologique de carvédilol n'est nécessaire (voir aussi «Pharmacocinétique: cinétique pour certains groupes de patients» et «Propriétés/Effets»).
• -En règle générale, le traitement par Carvedilol-Mepha est de longue durée. Comme pour tous les bêtabloquants, il ne doit pas être interrompu brusquement, mais doit l'être progressivement, sur une période de quelques jours (p.ex. en réduisant la posologie de moitié tous les 3 jours). Cela concerne particulièrement les patients souffrant d'une affection coronarienne.
• +En règle générale, le traitement par Carvedilol-Mepha est de longue durée. Comme tous les bêtabloquants, il ne doit pas être interrompu brusquement, mais doit l'être progressivement, sur une période de quelques jours (p.ex. en réduisant la posologie de moitié tous les 3 jours). Cela concerne particulièrement les patients souffrant d'une affection coronarienne.
• -·Insuffisance cardiaque chronique décompensée de classe NYHA II-IV chez les patients nécessitant un traitement de soutien par des substances inotropes administrées par voie intraveineuse,
• -·Maladies respiratoires chroniques obstructives,
• -·Asthme bronchique (deux décès ont été rapportés en raison de crises d'asthme, ces dernières étant survenues à la suite d'une dose unique),
• -·Rhinite allergique,
• -·Oedème de la glotte,
• -·Coeur pulmonaire,
• -·Syndrome du noeud sinusal (y compris bloc sino-auriculaire),
• -·Hypotension sévère (pression artérielle systolique <85 mmHg),
• -·Bloc atrioventriculaire (AV) des 2e et 3e degrés,
• -·Bradycardie sévère (moins de 45-50 battements/min au repos),
• -·Choc cardiogénique,
• -·Infarctus du myocarde avec complications,
• -·Insuffisance hépatique cliniquement manifeste,
• -·Acidose métabolique,
• -·Administration concomitante d'inhibiteurs de la MAO (à l'exception des substances inhibitrices de la MAO B),
• +·Insuffisance cardiaque chronique décompensée de classe NYHA II-IV chez les patients nécessitant un traitement de soutien par des substances inotropes administrées par voie intraveineuse.
• +·Maladies respiratoires chroniques obstructives
• +·Asthme bronchique (deux décès ont été rapportés après un état de mal asthmatique, à la suite d'une dose unique).
• +·Rhinite allergique
• +·Œdème de la glotte
• +·Cœur pulmonaire
• +·Syndrome du nœud sinusal (y compris bloc sino-atrial).
• +·Hypotension sévère (pression artérielle systolique <85 mmHg).
• +·Bloc atrioventriculaire (AV) des 2e et 3e degrés.
• +·Bradycardie sévère (moins de 45-50 battements/min au repos).
• +·Choc cardiogénique
• +·Infarctus du myocarde avec complications.
• +·Insuffisance hépatique cliniquement manifeste.
• +·Acidose métabolique
• +·Administration concomitante d'inhibiteurs de la MAO (à l'exception des substances inhibitrices de la MAO B).
• -·Allaitement.
• +·Allaitement
• -·chez les enfants,
• -·lors d'hypertension artérielle instable ou secondaire,
• -·lors d'angor instable,
• -·en cas de bloc de branche complet,
• -·lors de troubles de l'irrigation artérielle périphérique au stade terminal (par ex. syndrome de Raynaud), étant donné que les bêtabloquants peuvent entraîner ou aggraver les symptômes d'insuffisance artérielle chez ces patients,
• -·en présence d'un infarctus du myocarde récent,
• +·chez les enfants
• +·lors d'hypertension artérielle instable ou secondaire
• +·lors d'angor instable
• +·en cas de bloc de branche complet
• +·lors de troubles circulatoires artériels périphériques au stade terminal (p.ex. syndrome de Raynaud) étant donné que les bêtabloquants peuvent entraîner ou aggraver les symptômes d'insuffisance artérielle chez ces patients
• +·en présence d'un infarctus du myocarde récent
• -De très rares cas de réactions indésirables cutanées sévères telles que nécrolyse épidermique toxique (NET) et syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) ont été rapportés au cours du traitement par le carvédilol (voir «Effets indésirables: Expérience après l'introduction sur le marché»). Le carvédilol ne doit plus être utilisé chez les patients souffrant de réactions indésirables cutanées sévères éventuellement dues au carvédilol.
• +De très rares cas de réactions indésirables cutanées sévères telles que nécrolyse épidermique toxique (NET) et syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) ont été rapportés au cours du traitement par le carvédilol (voir «Effets indésirables: expérience après l'introduction sur le marché»). Le carvédilol ne doit plus être utilisé chez les patients souffrant de réactions indésirables cutanées sévères éventuellement dues au carvédilol.
• -Les patients souffrant de psoriasis ou ayant des antécédents familiaux de psoriasis ne doivent recevoir des médicaments à effet bêtabloquant, Carvedilol-Mepha y compris, qu'après évaluation attentive du rapport risque-bénéfice.
• +Les patients souffrant de psoriasis ou ayant des antécédents familiaux de psoriasis ne doivent recevoir des médicaments à effet bêtabloquant, Carvedilol-Mepha y compris, qu'après évaluation attentive du rapport bénéfice-risque.
• -Si un traitement par Carvedilol-Mepha devait être suspendu chez des hypertendus souffrant en même temps de coronaropathie, il est recommandé de réduire les doses par paliers, comme pour tout médicament à propriétés bêtabloquantes.
• +Si un traitement par Carvedilol-Mepha devait être suspendu chez des hypertendus souffrant en même temps de coronaropathie, il est recommandé de réduire les doses par paliers comme pour tout médicament à propriétés bêtabloquantes.
• -Lors des études cliniques, une bradycardie a été observée chez 2% des hypertendus et chez 9% des patients souffrant d'insuffisance cardiaque. Si la fréquence cardiaque chute au-dessous de 55 battements/minute, il faut réduire la posologie. Sous traitement par carvédilol, une hypotension a été notée chez 9,7% des insuffisants cardiaques et une syncope chez 3,4%, contre respectivement 3,6% et 2,5% chez les patients recevant un placebo. Le risque de survenue de ces effets a été maximal durant les 30 premiers jours du traitement, période qui correspond à la phase de posologie ascensionnelle (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Lors des études cliniques, une bradycardie a été observée chez 2 % des hypertendus et chez 9 % des patients souffrant d'insuffisance cardiaque. Si la fréquence cardiaque chute au-dessous de 55 battements/minute, il faut réduire la posologie. Sous traitement par carvédilol, une hypotension a été notée chez 9,7 % des insuffisants cardiaques et une syncope chez 3,4 %, contre respectivement 3,6 % et 2,5 % chez les patients recevant un placebo. Le risque de survenue de ces effets a été maximal durant les 30 premiers jours du traitement, période qui correspond à la phase de titration (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Il est possible que, sous l'effet du blocage bêta-adrénergique, Carvedilol-Mepha masque les symptômes d'une hyperthyroïdie, comme la tachycardie. Une interruption brutale du blocage bêta-adrénergique peut entraîner une exacerbation des symptômes d'hyperthyroïdie.
• +Il est possible que sous l'effet du blocage bêta-adrénergique, Carvedilol-Mepha masque les symptômes d'une hyperthyroïdie comme la tachycardie. Une interruption brutale du blocage bêta-adrénergique peut entraîner une exacerbation des symptômes d'hyperthyroïdie.
• -Une surveillance médicale particulièrement attentive est nécessaire chez les patients atteints de diabète sucré, car un traitement par le carvédilol peut s'accompagner d'une perturbation du contrôle glycémique. Il convient d'attirer l'attention des diabétiques sur le fait que Carvedilol-Mepha peut renforcer la résistance à l'insuline et masquer ou atténuer les symptômes d'une hypoglycémie, en particulier la tachycardie. Les bêtabloquants non sélectifs peuvent renforcer une hypoglycémie induite par l'insuline et retarder la normalisation du taux sérique de glucose. Un contrôle régulier de la glycémie est donc nécessaire et un ajustement de la posologie de l'insuline ou des antidiabétiques oraux peut parfois s'imposer.
• +Une surveillance médicale particulièrement attentive est nécessaire chez les patients atteints de diabète sucré, car un traitement par carvédilol peut s'accompagner d'une perturbation du contrôle glycémique. Il convient d'attirer l'attention des diabétiques sur le fait que Carvedilol-Mepha peut renforcer la résistance à l'insuline et masquer ou atténuer les symptômes d'une hypoglycémie, en particulier la tachycardie. Les bêtabloquants non sélectifs peuvent renforcer une hypoglycémie induite par l'insuline et retarder la normalisation du taux sérique de glucose. Un contrôle régulier de la glycémie est donc nécessaire et un ajustement de la posologie de l'insuline ou des antidiabétiques oraux peut parfois s'imposer.
• -Chez les hypertendus diabétiques non insulino-dépendants, Carvedilol-Mepha n'a eu d'effet ni sur les valeurs glycémiques à jeun et postprandiales, ni sur l'hémoglobine glycosylée A1. Aucun ajustement posologique des antidiabétiques n'a été nécessaire.
• -Chez les patients diabétiques non insulino-dépendants, Carvedilol-Mepha n'a eu aucun effet statistiquement significatif sur le test de tolérance au glucose. Chez les hypertendus non diabétiques, présentant une diminution de la réponse à l'insuline (syndrome X), Carvedilol-Mepha a entraîné une légère amélioration de la capacité de répondre à l'insuline. Les mêmes résultats ont été rapportés chez des patients hypertendus diabétiques non insulino-dépendants.
• +Chez les hypertendus diabétiques non insulino-dépendants, le carvédilol n'a eu d'effet ni sur les valeurs glycémiques à jeun et postprandiales, ni sur l'hémoglobine glycosylée A1. Aucun ajustement posologique des antidiabétiques n'a été nécessaire.
• +Chez les patients diabétiques non insulino-dépendants, le carvédilol n'a eu aucun effet statistiquement significatif sur le test de tolérance au glucose. Chez les hypertendus non diabétiques, présentant une diminution de la réponse à l'insuline (syndrome X), le carvédilol a entraîné une légère amélioration de la capacité de répondre à l'insuline. Les mêmes résultats ont été rapportés chez des patients hypertendus diabétiques non insulino-dépendants.
• -Durant le traitement par carvédilol, de légères lésions des cellules hépatiques ont parfois été observées, qui ont été confirmées lors d'une nouvelle exposition au produit. Dans des études contrôlées portant sur des patients hypertendus, l'incidence des troubles de la fonction hépatique, signalés comme effets indésirables, a été de 1,1% (13 patients sur 1142) chez les patients traités par carvédilol, contre 0,9% (4 patients sur 462) chez les patients qui avaient reçu un placebo. Un patient traité par le carvédilol dans le cadre d'une étude contrôlée contre placebo a été retiré de l'étude en raison de troubles de la fonction hépatique.
• -Dans des études contrôlées sur l'insuffisance cardiaque chronique, l'incidence des troubles de la fonction hépatique, signalés comme effets indésirables, a été de 5,0% (38 patients sur 765) chez les patients traités par carvédilol, contre 4,6% (20 patients sur 437) chez les patients qui avaient reçu un placebo. Trois patients traités par le carvédilol (0,4%) dans des études contrôlées contre placebo et deux patients recevant un placebo (0,5%) ont été retirés de l'étude en raison de troubles de la fonction hépatique.
• +Durant le traitement par carvédilol, de légères lésions des cellules hépatiques ont parfois été observées; celles-ci ont été confirmées lors d'une nouvelle exposition au produit. Dans des études contrôlées portant sur des patients hypertendus, l'incidence des troubles de la fonction hépatique, signalés comme effets indésirables, a été de 1,1 % (13 patients sur 1142) chez les patients traités par carvédilol contre 0,9 % (4 patients sur 462) chez les patients qui avaient reçu un placebo. Un patient traité par le carvédilol dans le cadre d'une étude contrôlée contre placebo a été retiré de l'étude en raison de troubles de la fonction hépatique.
• +Dans des études contrôlées sur l'insuffisance cardiaque chronique, l'incidence des troubles de la fonction hépatique, signalés comme effets indésirables, a été de 5,0 % (38 patients sur 765) chez les patients traités par carvédilol contre 4,6 % (20 patients sur 437) chez les patients qui avaient reçu un placebo. Trois patients traités par le carvédilol (0,4 %) dans des études contrôlées contre placebo et deux patients recevant un placebo (0,5 %) ont été retirés de l'étude en raison de troubles de la fonction hépatique.
• -Il convient de faire les recommandations suivantes aux patients
• +Il convient de faire les recommandations suivantes aux patients:
• -·en position debout, des chutes de tension peuvent se produire et entraîner des vertiges ainsi que, dans de rares cas, des pertes de conscience; les patients doivent s'asseoir ou s'allonger s'ils ressentent ces symptômes;
• +·en position debout, des chutes de tension peuvent se produire et entraîner des vertiges ainsi que, dans de rares cas, des pertes de conscience; ces patients doivent s'asseoir ou s'allonger s'ils ressentent ces symptômes;
• -·les patients doivent consulter leur médecin dès qu'ils souffrent de vertiges ou de pertes de conscience pendant la phase de posologie ascensionnelle;
• +·les patients doivent consulter leur médecin dès qu'ils souffrent de vertiges ou de pertes de conscience pendant la phase de titration;
• -·les patients diabétiques doivent informer leur médecin de tout changement survenant dans les valeurs glycémiques de leur glycémie;
• +·les patients diabétiques doivent informer leur médecin de tout changement survenant dans les valeurs de leur glycémie;
• -Lactose
• -Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
• -Saccharose
• -Les patients présentant une intolérance au fructose et au galactose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou une insuffisance en sucrase/isomaltase (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
• +Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au fructose/galactose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose, un déficit en sucrase/isomaltase ou un déficit total en lactase ne doivent pas prendre ce médicament.
• -Le carvédilol est aussi bien un substrat qu'un inhibiteur de la glycoprotéine P. Par conséquent, la biodisponibilité des médicaments qui sont transportés par la glycoprotéine P peut être augmentée lors de l'administration simultanée de carvédilol. En outre, la biodisponibilité du carvédilol peut être modifiée par les inducteurs et les inhibiteurs de la glycoprotéine P.
• -Digoxine: Dans quelques études conduites sur des volontaires sains et des patients insuffisants cardiaques, une augmentation allant jusqu'à 20% de l'exposition à la digoxine a été démontrée. Chez les patients de sexe masculin, l'effet observé était significativement plus puissant que chez les patientes. Pour cette raison, au moment d'introduire, d'ajuster ou d'arrêter un traitement par le carvédilol, il est recommandé de surveiller étroitement et soigneusement les concentrations plasmatiques de digoxine (voir «Mises en garde et précautions»). Le carvédilol n'a eu aucun effet sur la digoxine administrée par voie intraveineuse.
• -Ciclosporine: Deux études conduites sur des patients transplantés d'un rein ou du coeur et ayant reçu de la ciclosporine par voie orale ont présenté une élévation de la concentration plasmatique de ciclosporine après le début d'un traitement par le carvédilol. Il semble que le carvédilol augmente de 10 à 20% env. l'exposition à la ciclosporine administrée oralement. Lors de la tentative de maintenir les taux de ciclosporine dans la marge thérapeutique, une diminution moyenne de la posologie de la ciclosporine de 10-20% s'est avérée nécessaire. Le mécanisme de cette interaction est inconnu, il est toutefois possible qu'une inhibition de la glycoprotéine P intestinale soit impliquée. En raison de la forte variabilité interindividuelle des taux de ciclosporine, il est recommandé de surveiller étroitement la concentration de ciclosporine après le début du traitement par le carvédilol et d'ajuster la posologie de la ciclosporine en conséquence.
• +Le carvédilol est aussi bien un substrat qu'un inhibiteur de la glycoprotéine P. Par conséquent, la biodisponibilité des médicaments qui sont transportés par la glycoprotéine P peut être augmentée lors de l'administration simultanée de carvédilol. En outre, la biodisponibilité du carvédilol peut être modifiée par les inducteurs ou les inhibiteurs de la glycoprotéine P.
• +Digoxine: Dans quelques études conduites sur des volontaires sains et des patients insuffisants cardiaques, une augmentation allant jusqu'à 20 % de l'exposition à la digoxine a été démontrée. Chez les patients de sexe masculin, l'effet observé était significativement plus puissant que chez les patientes. Pour cette raison, au moment d'introduire, d'ajuster ou d'arrêter un traitement par le carvédilol, il est recommandé de surveiller étroitement et soigneusement les concentrations plasmatiques de digoxine (voir «Mises en garde et précautions»). Le carvédilol n'a eu aucun effet sur la digoxine administrée par voie intraveineuse.
• +Ciclosporine: Deux études conduites sur des patients transplantés d'un rein ou du cœur et ayant reçu de la ciclosporine par voie orale ont présenté une élévation de la concentration plasmatique de ciclosporine après le début d'un traitement par le carvédilol. Il semble que le carvédilol augmente de 10 à 20 % env. l'exposition à la ciclosporine administrée oralement. Lors de la tentative de maintenir les taux de ciclosporine dans la marge thérapeutique, une diminution moyenne de la posologie de la ciclosporine de 10-20 % s'est avérée nécessaire. Le mécanisme de cette interaction est inconnu, il est toutefois possible qu'une inhibition de la glycoprotéine P intestinale soit impliquée. En raison de la forte variabilité interindividuelle des taux de ciclosporine, il est recommandé de surveiller étroitement la concentration de ciclosporine après le début du traitement par le carvédilol et d'ajuster la posologie de la ciclosporine en conséquence.
• -Rifampicine: Dans une étude conduite sur 12 volontaires sains, l'exposition au carvédilol a diminué d'environ 60% en cas d'administration simultanée de rifampicine, et un affaiblissement de l'effet du carvédilol sur la pression systolique a été observé. Le mécanisme de cette interaction est inconnu, mais il pourrait reposer sur une induction de la glycoprotéine P intestinale par la rifampicine. Il convient de surveiller étroitement l'activité bêtabloquante chez les patients qui reçoivent simultanément du carvédilol et de la rifampicine.
• +Rifampicine: Dans une étude conduite sur 12 volontaires sains, l'exposition au carvédilol a diminué d'environ 60 % en cas d'administration simultanée de rifampicine, et un affaiblissement de l'effet du carvédilol sur la pression systolique a été observé. Le mécanisme de cette interaction est inconnu, mais il pourrait reposer sur une induction de la glycoprotéine P intestinale par la rifampicine. Il convient de surveiller étroitement l'activité bêtabloquante chez les patients qui reçoivent simultanément du carvédilol et de la rifampicine.
• -Fluoxétine et paroxétine: Au cours d'une étude randomisée croisée portant sur 10 patients atteints d'insuffisance cardiaque, l'administration concomitante de fluoxétine, un inhibiteur puissant du CYP2D6, a entraîné une inhibition stéréosélective du métabolisme du carvédilol avec une augmentation de 77% de l'AUC0-12 moyenne de l'énantiomère R(+) ainsi qu'une augmentation statistiquement non significative de 35% de l'AUC de l'énantiomère S(-) par rapport à celle obtenue dans le groupe placebo. Aucune différence n'a par contre été constatée entre les deux groupes de traitement en ce qui concerne les effets indésirables, la pression artérielle et la fréquence cardiaque. L'effet d'une dose unique de paroxétine, un inhibiteur puissant du CYP2D6, sur la pharmacocinétique du carvédilol a été étudié chez 12 volontaires sains après administration orale unique. Aucune conséquence clinique n'a été observée chez ces volontaires sains, malgré une augmentation significative de l'exposition au R- et S-carvédilol.
• +Fluoxétine et paroxétine: Au cours d'une étude randomisée croisée portant sur 10 patients atteints d'insuffisance cardiaque, l'administration concomitante de fluoxétine, un inhibiteur puissant du CYP2D6, a entraîné une inhibition stéréosélective du métabolisme du carvédilol avec une augmentation de 77 % de l'AUC0-12 moyenne de l'énantiomère R(+) ainsi qu'une augmentation statistiquement non significative de 35 % de l'AUC de l'énantiomère S(-) par rapport à celle obtenue dans le groupe placebo. Aucune différence n'a par contre été constatée entre les deux groupes de traitement en ce qui concerne les effets indésirables, la pression artérielle et la fréquence cardiaque. L'effet d'une dose unique de paroxétine, un inhibiteur puissant du CYP2D6, sur la pharmacocinétique du carvédilol a été étudié chez 12 volontaires sains après administration orale unique. Aucune conséquence clinique n'a été observée chez ces volontaires sains, malgré une augmentation significative de l'exposition au R- et S-carvédilol.
• -Digoxine: L'utilisation combinée de bêtabloquants et de digoxine peut conduire à une prolongation additive du temps de conduction atrioventriculaire (AV).
• +Digoxine: L'utilisation combinée de bêtabloquants et de digoxine peut conduire à une prolongation additive du temps de conduction atrio-ventriculaire (AV).
• -Substances qui provoquent une déplétion des dépôts de catécholamines: Les patients qui prennent aussi bien des substances qui présentent des propriétés bêtabloquantes que des agents qui provoquent une déplétion des dépôts de catécholamines (comme p.ex. la réserpine ou les inhibiteurs de la monoamine oxydase [IMAO]) doivent être étroitement surveillés à la recherche des signes d'une hypotension et/ou d'une bradycardie sévère.
• -Antihypertenseurs: comme d'autres bêtabloquants, le carvédilol peut accentuer la baisse tensionnelle causée par d'autres médicaments dont le profil d'action ou de tolérance comporte une composante hypotensive.
• +Substances provoquant une déplétion des dépôts de catécholamines: Les patients qui prennent aussi bien des substances qui présentent des propriétés bêtabloquantes que des agents qui provoquent une déplétion des dépôts de catécholamines (comme p.ex. la réserpine ou les inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO)) doivent être étroitement surveillés à la recherche des signes d'une hypotension et/ou d'une bradycardie sévère.
• +Antihypertenseurs: Comme d'autres bêtabloquants, le carvédilol peut accentuer la baisse tensionnelle causée par d'autres médicaments dont le profil d'action ou de tolérance comporte une composante hypotensive.
• -Clonidine: L'administration simultanée de clonidine et de substances aux propriétés bêtabloquantes peut renforcer l'effet antihypertenseur et bradycardisant. Si l'administration simultanée de substances aux propriétés bêtabloquantes et de clonidine doit être interrompue, la substance aux propriétés bêtabloquantes doit être arrêtée d'abord. La clonidine ne doit être arrêtée que par paliers, une fois que le traitement par Carvedilol-Mepha a été arrêté quelques jours auparavant.
• -La prise concomitante de Carvedilol-Mepha et de glucosides cardiotoniques peut prolonger la conduction cardiaque auriculo-ventriculaire:
• -Les inhibiteurs du métabolisme oxydatif (la cimétidine, par exemple) élèvent les concentrations plasmatiques du carvédilol (AUC du carvédilol accrue de 30%).
• -Anesthésiques: Lors d'une anesthésie, générale, une surveillance soigneuse des signes vitaux est recommandée en raison des effets synergiques inotropes négatifs et hypotenseurs du carvédilol et des anesthésiques.
• -AINS: L'utilisation simultanée d'anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et de bloqueurs des récepteurs adrénergiques bêta peut entraîner une élévation de la pression artérielle et un contrôle perturbé de la pression artérielle.
• +Clonidine: L'administration simultanée de clonidine et de substances aux propriétés bêtabloquantes peut renforcer l'effet antihypertenseur et bradycardisant. Si l'administration simultanée de substances aux propriétés bêtabloquantes et de clonidine doit être interrompue, il faut d'abord arrêter la substance aux propriétés bêtabloquantes. La clonidine ne doit être arrêtée que par paliers, une fois que le traitement par Carvedilol-Mepha a été arrêté quelques jours auparavant.
• +La prise concomitante de Carvedilol-Mepha et de glucosides cardiotoniques peut prolonger la conduction cardiaque atrio-ventriculaire.
• +Les inhibiteurs du métabolisme oxydatif (la cimétidine p.ex.) élèvent les concentrations plasmatiques du carvédilol (AUC du carvédilol accrue de 30 %).
• +Anesthésiques: Lors d'une anesthésie générale, une surveillance soigneuse des signes vitaux est recommandée en raison des effets synergiques inotropes négatifs et hypotenseurs du carvédilol et des anesthésiques.
• +AINS: L'utilisation simultanée d'anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et de bloqueurs des récepteurs bêta-adrénergiques peut entraîner une élévation de la pression artérielle et un contrôle perturbé de la pression artérielle.
• -S'il faut poursuivre le traitement par Carvedilol-Mepha pendant la période périopératoire, il convient de faire preuve d'une prudence toute particulière lors de l'utilisation des anesthésiques qui dépriment la fonction myocardique comme par exemple l'éther, le cyclopropane et le trichloréthylène. Voir le paragraphe «Surdosage» pour les informations concernant le traitement de la bradycardie et de l'hypotension.
• -Grossesse/Allaitement
• -Il n'existe pas d'expérience clinique suffisante concernant l'utilisation du carvédilol chez la femme enceinte.
• -Les études expérimentales menées chez les animaux ont révélé une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l'être humain est inconnu.
• -Le carvédilol ne doit pas être administré pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue.
• -Les bêtabloquants diminuent la perfusion placentaire, ce qui peut provoquer des morts foetales, des avortements et des naissances prématurées. Des effets indésirables peuvent en outre survenir chez les foetus et les nouveau-nés (en particulier hypoglycémie et bradycardie). Chez les nouveau-nés, une augmentation du risque de complications cardiaques et pulmonaires peut exister en période post-natale. Sur la base des études expérimentales menées chez les animaux, il n'existe aucun indice en faveur d'effets tératogènes du carvédilol.
• +S'il faut poursuivre le traitement par Carvedilol-Mepha pendant la période périopératoire, il convient de faire preuve d'une prudence toute particulière lors de l'utilisation des anesthésiques qui dépriment la fonction myocardique, comme par exemple l'éther, le cyclopropane et le trichloréthylène. Voir le paragraphe «Surdosage» pour les informations concernant le traitement de la bradycardie et de l'hypotension.
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• +Il n'existe pas d'expérience clinique suffisante concernant l'utilisation du carvédilol chez la femme enceinte. Les études expérimentales menées chez les animaux ont révélé une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l'être humain est inconnu. Le carvédilol ne doit pas être administré pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue. Les bêtabloquants diminuent la perfusion placentaire, ce qui peut provoquer des morts fœtales, des avortements et des naissances prématurées. Des effets indésirables peuvent en outre survenir chez les fœtus et les nouveau-nés (en particulier hypoglycémie et bradycardie). Chez les nouveau-nés, une augmentation du risque de complications cardiaques et pulmonaires peut exister en période post-natale. Sur la base des études expérimentales menées chez les animaux, il n'existe aucun indice en faveur d'effets.
• +Allaitement
• +Infections et infestations
• +Très fréquent: pneumonie, bronchite, infections des voies respiratoires supérieures, infections des voies urinaires.
• +Affections du système immunitaire
• +Très rare: hypersensibilité (réactions allergiques).
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Fréquent: prise de poids, hypercholestérolémie, perturbation du contrôle glycémique (hyperglycémie, hypoglycémie) chez les patients présentant un diabète préexistant.
• +Affections psychiatriques
• +Fréquent: dépression, humeur dépressive.
• +Occasionnel: troubles du sommeil, cauchemars, hallucinations, confusion mentale.
• +Très rare: psychoses.
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquent: vertiges, céphalées.
• +Fréquent: syncope, pré-syncope.
• +Occasionnel: paresthésie.
• +Affections oculaires
• +Fréquent: troubles de la vision, diminution de la sécrétion lacrymale (œil sec), irritation oculaire.
• -Affections oculaires
• -Fréquent: troubles de la vision, diminution de la sécrétion lacrymale (oeil sec), irritation oculaire.
• +Affections vasculaires
• +Très fréquent: hypotension.
• +Fréquent: hypotension orthostatique, troubles circulatoires périphériques (extrémités froides, maladies vasculaires périphériques, exacerbation d'une claudication intermittente, syndrome de Raynaud), hypertension.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Fréquent: dyspnée, œdème pulmonaire, asthme chez les patients prédisposés.
• +Rare: congestion nasale.
• -Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• -Très fréquent: asthénie (épuisement).
• -Fréquent: œdème, douleurs.
• -Affections du système immunitaire
• -Très rare: hypersensibilité (réactions allergiques).
• -Infections et infestations
• -Très fréquent: pneumonie, bronchite, infections des voies respiratoires supérieures, infections des voies urinaires.
• -Troubles du métabolisme et de la nutrition
• -Fréquent: prise de poids, hypercholestérolémie, perturbation du contrôle glycémique (hyperglycémie, hypoglycémie) chez les patients présentant un diabète préexistant.
• -Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Occasionnel: réactions cutanées (p.ex. exanthème allergique, dermatite, urticaire, prurit, lésions cutanées psoriasiques ou de type lichen plan).
• +Très rare: réactions cutanées sévères (p.ex. érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique).
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• -Affections du système nerveux
• -Très fréquent: vertiges, céphalées.
• -Fréquent: syncope, pré-syncope.
• -Occasionnel: paresthésie.
• -Affections psychiatriques
• -Fréquent: dépression, humeur dépressive.
• -Occasionnel: troubles du sommeil, cauchemars, hallucinations, confusion mentale.
• -Très rare: psychoses.
• -Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• -Fréquent: dyspnée, oedème pulmonaire, asthme chez les patients prédisposés.
• -Rare: congestion nasale.
• -Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• -Occasionnel: réactions cutanées (p.ex. exanthème allergique, dermatite, urticaire, prurit, lésions cutanées psoriasiques ou de type lichen plan).
• -Très rare: réactions cutanées sévères (p.ex. érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique).
• -Affections vasculaires
• -Très fréquent: hypotension.
• -Fréquent: hypotension orthostatique, troubles circulatoires périphériques (extrémités froides, maladies vasculaires périphériques, exacerbation d'une claudication intermittente, syndrome de Raynaud), hypertension.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquent: asthénie (épuisement).
• +Fréquent: œdème, douleurs.
• -L'insuffisance cardiaque était un événement indésirable très fréquemment rapporté, tant chez les patients présentant une dysfonction ventriculaire gauche consécutive à un infarctus du myocarde aigu traités par placebo (14,5%) que chez ceux traités par le carvédilol (15,4%).
• +L'insuffisance cardiaque était un événement indésirable très fréquemment rapporté, tant chez les patients présentant une dysfonction ventriculaire gauche consécutive à un infarctus du myocarde aigu traités par placebo (14,5 %) que chez ceux traités par le carvédilol (15,4 %).
• -En outre, les effets indésirables suivants ont été observés
• +En outre, les effets indésirables suivants ont été observés:
• -·dans des cas isolés, aggravation d'une insuffisance cardiaque préexistante,dans de rares cas, atteinte hépatique légère (voir «Mises en garde et précautions»),
• +·dans des cas isolés, aggravation d'une insuffisance cardiaque préexistante,
• +·dans de rares cas, atteinte hépatique légère (voir «Mises en garde et précautions»),
• -Suite à la possibilité d'une augmentation de la résistance des voies respiratoires, une dyspnée ou des crises d'asthme peuvent se produire - chez les patients ayant tendance à présenter des réactions bronchospastiques (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Suite à la possibilité d'une augmentation de la résistance des voies respiratoires, une dyspnée ou des crises d'asthme peuvent se produire chez les patients ayant tendance à présenter des réactions bronchospastiques (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Alopécie.
• +Alopécie
• -L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de la santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -Lors d'intoxications graves avec signes de choc, le traitement par les antidotes doit être poursuivi suffisamment longtemps, car il faut compter avec un allongement de la demi-vie d'élimination et une redistribution de Carvedilol-Mepha à partir des compartiments profonds.
• -La durée du traitement par les antidotes dépend de la sévérité du surdosage. Les mesures de lutte contre l'intoxication devront donc être poursuivies jusqu'à la stabilisation de l'état du patient.
• +Lors d'intoxications graves avec signes de choc, le traitement par les antidotes doit être poursuivi suffisamment longtemps car il faut compter avec un allongement de la demi-vie d'élimination et une redistribution de Carvedilol-Mepha à partir des compartiments profonds. La durée du traitement par les antidotes dépend de la sévérité du surdosage. Les mesures de lutte contre l'intoxication devront donc être poursuivies jusqu'à la stabilisation de l'état du patient.
• -Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
• -Le carvédilol est un inhibiteur des récepteurs adrénergiques ayant de multiples effets. Il conduit à un blocage des récepteurs alpha-1, bêta-1 et bêta-2 adrénergiques. Il est prouvé que le carvédilol a un effet protecteur sur les organes. Le carvédilol est un puissant antioxydant qui exerce une fonction d'élimination des radicaux oxygénés réactifs (fonction antiradicalaire dite de «scavenger»). Le carvédilol est un mélange racémique et les deux énantiomères (R[+] et S[-]) présentent les mêmes propriétés alphabloquantes et antioxydatives. Le carvédilol a une action antiproliférative sur les cellules musculaires lisses.
• -Les études cliniques ont mis en évidence une diminution du stress oxydatif chez les patients sous traitement au long cours par le carvédilol, grâce à la mesure de différents marqueurs.
• +Mécanisme d'action / Pharmacodynamique
• +Le carvédilol est un inhibiteur des récepteurs adrénergiques ayant de multiples effets. Il conduit à un blocage des récepteurs alpha-1, bêta-1 et bêta-2 adrénergiques. Il est prouvé que le carvédilol a un effet protecteur sur les organes. Le carvédilol est un puissant antioxydant qui exerce une fonction d'élimination des radicaux oxygénés réactifs (fonction antiradicalaire dite de «scavenger»). Le carvédilol est un mélange racémique et les deux énantiomères (R(+) et S(-)) présentent les mêmes propriétés alpha-bloquantes et antioxydantes. Le carvédilol a une action antiproliférative sur les cellules musculaires lisses.
• +Les études cliniques ont mis en évidence une diminution du stress oxydatif chez les patients sous traitement au long cours par le carvédilol grâce à la mesure de différents marqueurs.
• -Le carvédilol n'exerce aucune activité sympathomimétique intrinsèque, mais présente des propriétés de stabilisation membranaire (tout comme le propanolol). Le carvédilol inhibe le système rénine-angiotensine-aldostérone par blocage des récepteurs bêta, ce qui réduit la libération de rénine. La rétention hydrique est donc rare.
• -Le carvédilol diminue la résistance vasculaire périphérique par blocage sélectif des récepteurs alpha-1 adrénergiques. Le carvédilol atténue l'élévation de la pression artérielle déclenchée par la phényléphrine, un agoniste des récepteurs α1-adrénergiques, mais toutefois pas l'élévation de la pression artérielle induite par l'angiotensine II.
• +Le carvédilol n'exerce aucune activité sympathomimétique intrinsèque, mais présente des propriétés de stabilisation membranaire (tout comme le propranolol). Le carvédilol inhibe le système rénine-angiotensine-aldostérone par blocage des récepteurs bêta, ce qui réduit la libération de rénine. La rétention hydrique est donc rare.
• +Le carvédilol diminue la résistance vasculaire périphérique par blocage sélectif des récepteurs alpha-1 adrénergiques. Le carvédilol atténue l'élévation de la pression artérielle déclenchée par la phényléphrine, un agoniste des récepteurs alpha1 adrénergiques, mais toutefois pas l'élévation de la pression artérielle induite par l'angiotensine II.
• -Chez les patients hypertendus, le carvédilol entraîne une diminution de la pression artérielle d'une part par blocage des récepteurs bêta-adrénergiques et, d'autre part, par une vasodilatation résultant du blocage des récepteurs alpha-1. La diminution de la pression artérielle ne s'accompagne pas d'une augmentation simultanée de la résistance périphérique totale, comme cela s'observe pour les bêtabloquants purs. La fréquence cardiaque diminue légèrement. La perfusion rénale et la fonction rénale sont maintenues chez les hypertendus. Sous traitement par le carvédilol, il a été montré que le volume systolique est préservé et que la résistance périphérique totale, au contraire, diminue. L'apport de sang aux organes et aux différents lits vasculaires (reins, musculature squelettique, avant-bras, jambes, peau, cerveau, carotides) n'est pas modifié par le carvédilol. Des extrémités froides et une fatigue précoce lors d'effort physique sont rares. L'effet antihypertensif à long terme du carvédilol a été prouvé dans plusieurs études contrôlées en double insu.
• +Chez les patients hypertendus, le carvédilol entraîne une diminution de la pression artérielle d'une part par blocage des récepteurs bêta-adrénergiques et, d'autre part, par une vasodilatation résultant du blocage des récepteurs alpha-1. La diminution de la pression artérielle ne s'accompagne pas d'une augmentation simultanée de la résistance périphérique totale, comme cela s'observe pour les bêtabloquants purs. La fréquence cardiaque diminue légèrement. La perfusion rénale et la fonction rénale sont maintenues chez les hypertendus. Sous traitement par le carvédilol, il a été démontré que le volume systolique est préservé et que la résistance périphérique totale, au contraire, diminue. L'apport de sang aux organes et aux différents lits vasculaires (reins, musculature squelettique, avant-bras, jambes, peau, cerveau, carotides) n'est pas modifié par le carvédilol. Des extrémités froides et une fatigue précoce lors d'effort physique sont rares. L'effet antihypertenseur à long terme du carvédilol a été prouvé dans plusieurs études contrôlées en double insu.
• -Chez les patients coronariens, le carvédilol s'est avéré posséder des propriétés antiischémiques (augmentation de la durée totale de résistance à l'effort, de la durée de résistance à l'effort jusqu'à l'apparition d'un sous-décalage ST de 1 mm et du délai jusqu'à l'apparition d'une manifestation angineuse) et antiangineuses, qui se sont également maintenues lors de traitement au long cours. Les études portant sur l'hémodynamique en phase aiguë ont montré que le carvédilol réduit significativement le besoin en oxygène et l'activité sympathique du myocarde. En outre, la précharge (pression artérielle pulmonaire et pression capillaire pulmonaire) et la postcharge (résistance périphérique totale) ont été réduites.
• +Chez les patients coronariens, le carvédilol s'est avéré posséder des propriétés anti-ischémiques (augmentation de la durée totale de résistance à l'effort, de la durée de résistance à l'effort jusqu'à l'apparition d'un sous-décalage ST de 1 mm et du délai jusqu'à l'apparition d'une manifestation angineuse) et anti-angineuses, qui se sont également maintenues lors de traitement au long cours. Les études portant sur les effets hémodynamiques aigus ont montré que le carvédilol réduit significativement le besoin en oxygène et l'activité sympathique du myocarde. En outre, la précharge ventriculaire (pression artérielle pulmonaire et pression capillaire pulmonaire) et la postcharge (résistance périphérique totale) ont été réduites.
• -Les causes des effets positifs de carvédilol lors d'insuffisance cardiaque n'ont pas pu être établies. Deux études contrôlées contre placebo ont comparé les effets hémodynamiques aigus de carvédilol par rapport au status initial chez respectivement 59 et 49 patients souffrant d'insuffisance cardiaque des classes II/IV de la NYHA, traités par des diurétiques, des inhibiteurs de l'ECA et des digitaliques. Une baisse significative de la pression artérielle, de la pression artérielle pulmonaire, de la pression capillaire pulmonaire et de la fréquence cardiaque a été constatée. Les effets initiaux sur la fonction cardiaque, l'index systolique et la résistance vasculaire périphérique ont été faibles et variables. Ces études ont à nouveau évalué l'effet hémodynamique après 12-14 semaines. Le carvédilol a abaissé significativement la pression artérielle, la pression artérielle pulmonaire, la pression auriculaire droite, la résistance vasculaire périphérique et la fréquence cardiaque, tandis que l'index systolique a augmenté. Chez 839 patients souffrant d'insuffisance cardiaque des classes II/III de la NYHA, traités pendant 26-52 semaines dans le cadre des 4 études américaines contrôlées contre placebo, la fraction d'éjection ventriculaire gauche a en moyenne été améliorée de 8 unités de fraction d'éjection chez les patients sous carvédilol, contre 2 unités de fraction d'éjection chez les patients du groupe placebo, observation établie par ventriculographie radionucléaire. Cet effet thérapeutique a été significatif dans chaque étude.
• -Un programme américain stratifié d'études en double insu, contrôlées contre placebo, a inclus 1094 patients souffrant d'insuffisance cardiaque des classes II/III de la NYHA et présentant une fraction d'éjection ≤0,35 (696 patients randomisés dans le groupe carvédilol). Avant le début de l'étude, la majorité des patients étaient traités par digitaliques, diurétiques et inhibiteurs de l'ECA. Les patients avaient été répartis dans les différents groupes thérapeutiques en fonction de leurs capacités physiques. Une étude menée en Australie/Nouvelle-Zélande, en double insu, contrôlée contre placebo, a englobé 415 patients souffrant d'insuffisance cardiaque moins sévère (la moitié randomisée dans le groupe carvédilol). Tous les protocoles ont exclu les patients que l'on savait devoir se soumettre à une transplantation cardiaque au cours du traitement en double insu d'une durée de 6-12 mois. Tous les patients randomisés avaient bien toléré un traitement de 2 semaines par le carvédilol administré à raison de 6,25 mg deux fois par jour.
• -Dans chaque étude, un premier paramètre d'évaluation majeur était soit la progression de l'insuffisance cardiaque, soit la tolérance à l'effort physique ou la qualité de vie (Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire). Dans ces études, de nombreux objectifs secondaires avaient été déterminés, tels que la classification NYHA, le bien-être général - défini conjointement par le médecin et le patient -, ainsi que les hospitalisations pour cause cardiovasculaire. La mortalité n'a constitué un paramètre d'évaluation prédéfini dans aucune étude, mais elle a été analysée dans chacune d'entre elles. D'autres évaluations non planifiées au préalable ont porté sur l'ensemble des décès ainsi que sur l'ensemble des hospitalisations et sur les hospitalisations nécessitées par l'état cardiovasculaire. Dans les situations où le paramètre d'évaluation primaire d'une étude n'a montré aucun avantage significatif du traitement, la détermination de la signification des autres résultats est complexe, et ces valeurs doivent être interprétées avec circonspection.
• -Les résultats des études américaines et australo/néo-zélandaise ont été les suivants:
• +La cause des effets positifs du carvédilol lors d'insuffisance cardiaque n'a pas pu être établie. Deux études contrôlées contre placebo ont comparé les effets hémodynamiques aigus du carvédilol par rapport au statut initial chez respectivement 59 et 49 patients souffrant d'insuffisance cardiaque des classes II-IV de la NYHA, traités par des diurétiques, des inhibiteurs de l'ECA et des digitaliques. Une baisse significative de la pression artérielle, de la pression artérielle pulmonaire, de la pression capillaire pulmonaire et de la fréquence cardiaque a été constatée. Les effets initiaux sur la fonction cardiaque, l'index du volume systolique et la résistance vasculaire périphérique ont été faibles et variables. Ces études ont à nouveau évalué les effets hémodynamiques après 12-14 semaines. Le carvédilol a abaissé significativement la pression artérielle, la pression artérielle pulmonaire, la pression auriculaire droite, la résistance vasculaire périphérique et la fréquence cardiaque, tandis que l'index du volume systolique a augmenté. Chez 839 patients souffrant d'insuffisance cardiaque des classes II-III de la NYHA, traités pendant 26-52 semaines dans le cadre des quatre études américaines contrôlées contre placebo, la fraction d'éjection ventriculaire gauche a en moyenne été améliorée de 8 unités de fraction d'éjection chez les patients sous carvédilol, contre 2 unités de fraction d'éjection chez les patients du groupe placebo, observation établie par ventriculographie radionucléaire. Cet effet thérapeutique a été significatif dans chaque étude.
• +Un programme américain stratifié d'études en double insu, contrôlées contre placebo, a inclus 1094 patients souffrant d'insuffisance cardiaque des classes II-III de la NYHA et présentant une fraction d'éjection ≤0,35 (696 patients randomisés dans le groupe carvédilol). Avant le début de l'étude, la majorité des patients étaient traités par digitaliques, diurétiques et inhibiteurs de l'ECA. Les patients avaient été répartis dans les différents groupes thérapeutiques en fonction de leurs capacités physiques. Une étude menée en Australie/Nouvelle-Zélande, en double insu et contrôlée contre placebo a inclus 415 patients souffrant d'insuffisance cardiaque moins sévère (la moitié randomisée dans le groupe carvédilol). Tous les protocoles ont exclu les patients que l'on savait devoir se soumettre à une transplantation cardiaque au cours de la poursuite du traitement en double insu d'une durée de 6-12 mois. Tous les patients randomisés avaient bien toléré un traitement de 2 semaines par le carvédilol administré à raison de 6,25 mg deux fois par jour.
• +Dans chaque étude, un premier critère d'évaluation principal était soit la progression de l'insuffisance cardiaque, soit la tolérance à l'effort physique ou la qualité de vie (Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire). Dans ces études, de nombreux objectifs secondaires avaient été déterminés, tels que la classification NYHA, le bien-être général défini conjointement par le médecin et le patient, ainsi que les hospitalisations pour cause cardiovasculaire. La mortalité n'a constitué un critère d'évaluation prédéfini dans aucune étude, mais elle a été analysée dans chacune d'entre elles. D'autres évaluations non planifiées au préalable ont porté sur l'ensemble des décès ainsi que sur l'ensemble des hospitalisations et sur les hospitalisations pour cause cardiovasculaire. Dans les situations où l'objectif final primaire d'une étude n'a montré aucun avantage significatif du traitement, la détermination de la signification des autres résultats est complexe et ces valeurs doivent être interprétées avec circonspection.
• +Les résultats des études américaines et australo/néo-zélandaises ont été les suivants:
• -Une étude multicentrique américaine (366 patients) avait pour paramètres d'évaluation principaux la mortalité cardiovasculaire totale, les hospitalisations pour cause cardiovasculaire et l'augmentation de la médication par suite d'insuffisance cardiaque. La progression de l'insuffisance cardiaque a été réduite de 47% (p= 0,008) pendant un suivi moyen de 7 mois.
• -Dans l'étude australo/néo-zélandaise, la mortalité et le nombre total des hospitalisations ont été abaissés de 25% durant 18-24 mois. Dans les trois principales études américaines, la mortalité et le nombre total des hospitalisations ont été abaissés de respectivement 19%, 39% et 49%, résultat nominalement statistiquement significatif en ce qui concerne les deux dernières études. D'un point de vue statistique, les résultats de l'étude australo/néo-zélandaise se trouvaient à la limite de la signification statistique.
• +Une étude multicentrique américaine (366 patients) avait pour critères d'évaluation principaux la mortalité cardiovasculaire totale, les hospitalisations pour cause cardiovasculaire et l'augmentation de la médication pour remédier à l'insuffisance cardiaque. La progression de l'insuffisance cardiaque a été réduite de 47 % (p=0,008) pendant un suivi moyen de 7 mois.
• +Dans l'étude australo/néo-zélandaise, la mortalité et le nombre total des hospitalisations ont été abaissés de 25 % durant 18-24 mois. Dans les trois principales études américaines, la mortalité et le nombre total des hospitalisations ont été abaissés de respectivement 19 %, 39 % et 49 %, résultat nominalement statistiquement significatif en ce qui concerne les deux dernières études. D'un point de vue statistique, les résultats de l'étude australo/néo zélandaise se trouvaient à la limite de la signification statistique.
• -Dans aucune des études multicentriques, la classification NYHA n'a constitué un paramètre d'évaluation primaire, mais, dans toutes les études, elle a été un paramètre d'évaluation secondaire. Dans toutes les études, il a été observé au moins une tendance à l'amélioration de la classe NYHA. L'épreuve d'effort a été le principal objectif primaire dans 3 études et dans aucune d'elles un effet significatif n'a été établi.
• +Dans aucune des études multicentriques, la classification NYHA n'a constitué un critère d'évaluation primaire, mais, dans toutes les études, elle a été un critère d'évaluation secondaire. Dans toutes les études, il a été observé au moins une tendance à l'amélioration de la classe NYHA. L'épreuve d'effort a été le principal objectif primaire dans 3 études et dans aucune d'elles un effet significatif n'a été établi.
• -La qualité de vie, telle qu'elle a été déterminée au moyen d'un questionnaire standardisé (paramètre d'évaluation primaire dans une étude), n'a pas été influencée par le carvédilol. Néanmoins, il a été démontré que le bien-être général s'était significativement amélioré, constatation faite tant par le médecin que par le patient.
• -Études relatives à l'insuffisance cardiaque sévère
• -Dans une vaste étude multicentrique en double insu, contrôlée contre placebo, ayant la mortalité comme paramètre d'évaluation (COPERNICUS), 2289 patients atteints d'insuffisance cardiaque chronique sévère mais stable, d'origine ischémique ou non ischémique, qui recevaient un traitement standard, ont été affectés par randomisation soit à un traitement par le carvédilol (1133 patients), soit à un placebo (1156 patients).
• -Les patients souffraient d'un dysfonctionnement systolique du ventricule gauche et présentaient une fraction d'éjection moyenne de 19,8% dans le groupe placebo et de 19,9% dans le groupe carvédilol.
• -La mortalité, sans considération de cause, a été réduite de 35% par année-patient, de 19,7% dans le groupe placebo à 12,8% dans le groupe carvédilol (modèle de Cox à risque proportionnel, p= 0,00013). La survenue d'une mort subite a été réduite de 41% dans le groupe carvédilol (5,3% contre 8,9%).
• -Résultats de l'étude COPERNICUS
• -Les critères d'évaluation secondaires combinés «Mortalité ou hospitalisation pour insuffisance cardiaque», «Mortalité ou hospitalisation pour maladie cardiovasculaire» et «Mortalité et hospitalisation sans considération de cause» ont témoigné de valeurs systématiquement plus faibles dans le groupe carvédilol que dans le groupe placebo (réductions de respectivement 31%, 27% et 24% par année-patient; p <0,00004 dans tous les cas).
• -L'incidence des effets indésirables sévères pendant l'étude a été plus faible dans le groupe carvédilol (39,0% contre 45,4%). Au cours des 90 premiers jours, la fréquence des cas caractérisés par une dégradation de l'insuffisance cardiaque a été tout aussi élevée dans le groupe carvédilol que dans le groupe placebo (15,4% contre 14,8%). L'incidence des cas caractérisés par une dégradation sévère de l'insuffisance cardiaque pendant l'étude a été plus faible dans le groupe carvédilol (14,6% contre 21,6%).
• +La qualité de vie, telle qu'elle a été déterminée au moyen d'un questionnaire standardisé (critère d'évaluation primaire dans une étude), n'a pas été influencée par le carvédilol. Néanmoins, il a été démontré que le bien-être général s'était significativement amélioré, constatation faite tant par le médecin que par le patient.
• +Etudes relatives à l'insuffisance cardiaque sévère
• +Dans une vaste étude multicentrique en double insu, contrôlée contre placebo, évaluant la mortalité (COPERNICUS), 2289 patients atteints d'insuffisance cardiaque chronique sévère mais stable, d'origine ischémique ou non ischémique et recevant un traitement standard, ont été affectés par randomisation soit à un traitement par le carvédilol (1133 patients), soit à un placebo (1156 patients).
• +Les patients souffraient d'un dysfonctionnement systolique du ventricule gauche et présentaient une fraction d'éjection moyenne de 19,8 % dans le groupe placebo et de 19,9 % dans le groupe carvédilol.
• +La mortalité, sans considération de cause, a été réduite de 35 % par année-patient, de 19,7 % dans le groupe placebo à 12,8 % dans le groupe carvédilol (modèle de Cox à risque proportionnel, p=0,00013). La survenue d'une mort subite a été réduite de 41 % dans le groupe carvédilol (5,3 % contre 8,9 %).
• +Résultats de l'étude COPERNICUS:
• +Les critères d'évaluation secondaires combinés «Mortalité ou hospitalisations pour insuffisance cardiaque», «Mortalité ou hospitalisations pour maladie cardiovasculaire» et «Mortalité et hospitalisations sans considération de cause» ont témoigné sans exception de valeurs significativement plus faibles dans le groupe carvédilol que dans le groupe placebo (réductions de respectivement 31 %, 27 % et 24 % par année-patient; p <0,00004 dans tous les cas).
• +L'incidence des effets indésirables sévères pendant l'étude a été plus faible dans le groupe carvédilol (39,0 % contre 45,4 %). Au cours des 90 premiers jours, la fréquence des cas caractérisés par une dégradation de l'insuffisance cardiaque a été tout aussi élevée dans le groupe carvédilol que dans le groupe placebo (15,4 % contre 14,8 %). L'incidence des cas caractérisés par une dégradation sévère de l'insuffisance cardiaque pendant l'étude a été plus faible dans le groupe carvédilol (14,6 % contre 21,6 %).
• -Après administration orale d'une capsule de 25 mg à des volontaires sains, le carvédilol est rapidement absorbé, avec un pic de concentration plasmatique (Cmax) de 21 mg/l atteint en environ 1,5 heure (tmax). Les valeurs de Cmax sont linéairement dose-dépendantes. Après administration orale, le carvédilol subit un important métabolisme de premier passage, qui résulte en une biodisponibilité absolue d'environ 25% chez les volontaires sains de sexe masculin. Le carvédilol est un mélange racémique, dans lequel l'énantiomère S(-) semble être métabolisé plus rapidement que l'énantiomère R(+), ce qui s'exprime par une biodisponibilité orale absolue de 15% pour l'énantiomère S(-) par rapport à 31% pour l'énantiomère R(+). La concentration plasmatique maximale du R-carvédilol est environ deux fois plus élevée que celle du S-carvédilol.
• +Après administration orale d'une capsule de 25 mg à des volontaires sains, le carvédilol est rapidement absorbé, avec un pic de concentration plasmatique (Cmax) de 21 mg/l atteint en environ 1,5 heure (tmax). Les valeurs de Cmax sont linéairement dose-dépendantes. Après administration orale, le carvédilol subit un important métabolisme de premier passage, qui résulte en une biodisponibilité absolue d'environ 25 % chez les volontaires sains de sexe masculin. Le carvédilol est un mélange racémique, dans lequel max S semble être métabolisé plus rapidement que l'énantiomère R, ce qui s'exprime par une biodisponibilité orale absolue de 15 % pour l'énantiomère par rapport à 31 % pour l'énantiomère R. La concentration plasmatique maximale du R-carvédilol est environ deux fois plus élevée que celle du S-carvédilol.
• -Le carvédilol est hautement lipophile et sa liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 95%. Le volume de distribution à l'état d'équilibre (VDss) se situe entre 1,5 et 2 l/kg.
• +Le carvédilol est hautement lipophile et sa liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 95 %. Le volume de distribution à l'état d'équilibre (VDss) se situe entre 1,5 et 2 l/kg.
• -Sous l'effet d'une déméthylation et d'une hydroxylation au niveau de l'anneau phénol, il se forme 3 métabolites actifs aux propriétés bêtabloquantes. Chez l'animal, le métabolite 4-hydroxyphénol est environ 13 fois plus puissant que le carvédilol en ce qui concerne ses propriétés bêtabloquantes. Par rapport au carvédilol, les 3 principaux métabolites ont une faible activité vasodilatatrice. Au bout d'une heure, les concentrations plasmatiques Cmax des métabolites actifs ont été respectivement les suivantes: M2: 3,9 ng/ml; M4: 4,1 ng/ml; M5: 3,3 ng/ml (environ 20% de celles du carvédilol, Cmax 49 ng/ml).
• +Sous l'effet d'une déméthylation et d'une hydroxylation au niveau de l'anneau phénol, il se forme 3 métabolites actifs aux propriétés bêtabloquantes. Chez l'animal, le métabolite 4-hydroxyphénol est environ 13 fois plus puissant que le carvédilol en ce qui concerne ses propriétés bêtabloquantes. Par rapport au carvédilol, les 3 principaux métabolites ont une faible activité vasodilatatrice. Au bout d'une heure, les concentrations plasmatiques Cmax des métabolites actifs ont été respectivement les suivantes: M2: 3,9 ng/ml; M4: 4,1 ng/ml; M5: 3,3 ng/ml (environ 20 % de celles du carvédilol, Cmax 49 ng/ml).
• -Élimination
• -Après administration orale, la demi-vie du carvédilol est d'environ 6-10 heures. Après administration orale unique d'une dose de 50 mg de carvédilol, environ 60% sont sécrétés par voie biliaire sous forme de métabolites et éliminés dans les selles dans les 11 jours. Après administration orale unique, seuls environ 16% sont excrétés dans l'urine sous forme de carvédilol ou de ses métabolites. L'excrétion sous forme de substance inchangée dans l'urine représente moins de 2%. Après une perfusion intraveineuse de 12,5 mg à des volontaires sains, la clairance plasmatique du carvédilol était d'environ 600 ml/min; la demi-vie d'élimination est de 2,5 heures. La demi-vie d'élimination d'une capsule de 50 mg, observée chez les mêmes sujets, était de 6,5 heures, ce qui correspond en fait à la demi-vie d'absorption de la capsule. Après administration orale, la clairance corporelle totale du S-carvédilol représente environ le double de celle du R-carvédilol.
• +Elimination
• +Après administration orale, la demi-vie du carvédilol est d'environ 6-10 heures. Après administration orale unique d'une dose de 50 mg de carvédilol, environ 60 % sont sécrétés par voie biliaire sous forme de métabolites et éliminés dans les selles dans les 11 jours. Après administration orale unique, seuls environ 16 % sont excrétés dans l'urine sous forme de carvédilol ou de ses métabolites. L'excrétion sous forme de substance inchangée dans l'urine représente moins de 2 %. Après une perfusion intraveineuse de 12,5 mg à des volontaires sains, la clairance plasmatique du carvédilol était d'environ 600 ml/min; la demi-vie d'élimination est de 2,5 heures. La demi-vie d'élimination d'une capsule de 50 mg, observée chez les mêmes sujets, était de 6,5 heures, ce qui correspond en fait à la demi-vie d'absorption de la capsule. Après administration orale, la clairance corporelle totale du S-carvédilol représente environ le double de celle du R-carvédilol.
• -Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Troubles de la fonction rénale
• -Aucun changement significatif concernant la demi-vie d'élimination ou la concentration plasmatique maximale n'est observé chez les insuffisants rénaux hypertendus. Les insuffisants rénaux présentent toutefois une augmentation de l'AUC de 40-50%. L'élimination rénale de la substance mère diminue chez les insuffisants rénaux mais les modifications des paramètres pharmacocinétiques sont cependant faibles.
• -Plusieurs études ouvertes ont montré que le carvédilol était efficace chez les patients souffrant d'hypertension rénale. Cela vaut également pour les insuffisants rénaux chroniques, les patients dialysés et les transplantés rénaux. Après administration de 10 mg de carvédilol par voie orale, la concentration plasmatique maximale a été observée après 1-5 heures, tant les jours de dialyse que les jours sans dialyse. Au bout de 24 heures, aucune trace de la substance n'a plus pu été décelée dans le plasma.
• -Le carvédilol entraîne une diminution par paliers de la pression artérielle, aussi bien les jours de dialyse que les jours sans dialyse. L'effet antihypertensif est comparable à l'effet observé chez des patients ayant une fonction rénale normale. Le carvédilol n'est pas éliminé durant la dialyse car il ne passe pas la membrane de dialyse, peut-être en raison de sa forte liaison aux protéines plasmatiques.
• -Les connaissances acquises lors d'études comparatives chez les patients hémodialysés prouvent que le carvédilol est supérieur au diltiazem en cas d'ischémie silencieuse.
• -Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Aucun changement significatif concernant la demi-vie d'élimination et la concentration plasmatique maximale n'est observé chez les insuffisants rénaux hypertendus. Les insuffisants rénaux présentent toutefois une augmentation de l'AUC de 40-50 %. L'élimination rénale de la substance mère diminue chez les insuffisants rénaux, mais les modifications des paramètres pharmacocinétiques sont cependant faibles.
• +Plusieurs études ouvertes ont montré que le carvédilol était efficace chez les patients souffrant d'hypertension rénale. Cela vaut également pour les insuffisants rénaux chroniques, les patients dialysés et les transplantés rénaux. Après administration de 10 mg de carvédilol par voie orale, la concentration plasmatique maximale a été observée après 1-5 heures, tant les jours de dialyse que les jours sans dialyse. Au bout de 24 heures, aucune trace de la substance n'a plus pu été décelée dans le plasma. Le carvédilol entraîne une diminution par paliers de la pression artérielle, aussi bien les jours de dialyse que les jours sans dialyse. L'effet antihypertenseur est comparable à l'effet observé chez les patients ayant une fonction rénale normale. Le carvédilol n'est pas éliminé durant la dialyse car il ne passe pas la membrane de dialyse, peut-être en raison de sa forte liaison aux protéines plasmatiques. Les connaissances acquises lors d'études comparatives chez les patients hémodialysés prouvent que le carvédilol est supérieur au diltiazem en cas d'ischémie silencieuse.
• +Troubles de la fonction hépatiques
• -La pharmacocinétique de carvédilol est influencée par l'âge des patients. La concentration plasmatique de carvédilol est d'environ 50% plus élevée chez les patients âgés que chez les patients jeunes. Chez les patients âgés, la Cmax et l'AUC peuvent être augmentées; une adaptation de la posologie s'avère alors nécessaire.
• +La pharmacocinétique du carvédilol est influencée par l'âge des patients. La concentration plasmatique du carvédilol est d'environ 50 % plus élevée chez les patients âgés que chez les patients jeunes. Chez les patients âgés, la Cmax et l'AUC peuvent être augmentées; un ajustement de la posologie s'avère alors nécessaire.
• -Le carvédilol n'a pas révélé d'effet cancérogène au cours des études de cancérogénicité menées chez des rats et des souris, auxquels des doses pouvant atteindre respectivement 75 mg/kg/jour et 200 mg/kg/jour ont été administrées (soit 38 à 100 fois la dose maximale conseillée chez l'homme [MRHD]).
• -Le carvédilol s'est avéré être non mutagène au cours des tests in vitro et in vivo sur des mammifères et des non-mammifères. L'administration de doses toxiques de carvédilol à des rates gravides (≥200 mg/kg, ≥100 fois la dose maximale conseillée chez l'homme MRHD) a conduit à des troubles de la fertilité (effets nocifs sur l'accouplement, diminution du corps jaune, diminution des implantations et du développement embryonnaire). Des doses supérieures à 60 mg/kg (>30 fois la MRHD) ont ralenti la croissance/le développement des jeunes animaux. Des effets embryotoxiques (taux de mortalité accru après implantation), mais pas de malformations, ont été observés chez des lapins et des rats ayant reçu des doses de respectivement 75 mg/kg et 200 mg/kg (38-100 fois la MRHD).
• +Le carvédilol n'a pas révélé d'effet cancérogène au cours des études de cancérogénicité menées chez des rats et des souris auxquels des doses pouvant atteindre respectivement 75 mg/kg/jour et 200 mg/kg/jour ont été administrées (soit 38 à 100 fois la dose maximale conseillée chez l'être humain [MRHD]).
• +Le carvédilol s'est avéré être non mutagène au cours de tests in vitro et in vivo sur des mammifères et des non-mammifères. L'administration de doses toxiques de carvédilol à des rates gravides (≥200 mg/kg, ≥100 fois la dose maximale conseillée chez l'être humain [MRHD]) a conduit à des troubles de la fertilité (effets nocifs sur l'accouplement, diminution du corps jaune, diminution des implantations et du développement embryonnaire). Des doses supérieures à 60 mg/kg (>30 fois la MRHD) ont ralenti la croissance/le développement des jeunes animaux. Des effets embryotoxiques (taux de mortalité accru après implantation), mais pas de malformations, ont été observés chez des lapins et des rats ayant reçu des doses de respectivement 75 mg/kg et 200 mg/kg (38 à 100 fois la MRHD).
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• -Remarques particulières concernant le stockage
• -Conserver dans l'emballage d'origine. Ne pas conserver au-dessus de 25°C. Conserver hors de la portée des enfants.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques concernant le stockage
• +Conserver dans l'emballage original. Ne pas conserver au-dessus de 25 °C. Tenir hors de la portée des enfants.
• +Remarques concernant la manipulation
• +
• -57652 (Swissmedic).
• +57652 (Swissmedic)
• -Carvedilol-Mepha 3,125 mg Comprimés: EO 30 [B]
• -Carvedilol-Mepha 6,25 mg Comprimés (sécables): EO 30 [B]
• -Carvedilol-Mepha 12,5 mg Comprimés (sécables): EO 30 et 100 [B]
• -Carvedilol-Mepha 25 mg Comprimés (sécables): EO 30 et 100 [B]
• +Comprimés de Carvedilol-Mepha à 3,125 mg: emballages à 30 [B]
• +Comprimés (sécables) de Carvedilol-Mepha à 6,25 mg: emballages à 30 [B]
• +Comprimés (sécables) de Carvedilol-Mepha à 12,5 mg: emballages à 30 et 100 [B]
• +Comprimés (sécables) de Carvedilol-Mepha à 25 mg: emballages à 30 et 100 [B]
• -Mars 2015.
• -Numéro de version interne: 7.1
• +Juillet 2021
• +Numéro de version interne: 8.1