• -Maladie de Parkinson idiopathique et syndromes parkinsoniens.
• -Syndrome parkinsonien postencéphalitique.
• -Réduction des phases «off» chez des patients traités auparavant par des associations de lévodopa et de carbidopa ou par la lévodopa seule et ayant présenté des fluctuations motrices dues à des effets de fin de dose (phénomène de «wearing-off»), des dyskinésies liées aux doses maximales, des épisodes d’akinésie ou des signes similaires de troubles moteurs de courte durée.
• +·Maladie de Parkinson idiopathique et syndromes parkinsoniens.
• +·Syndrome parkinsonien postencéphalitique.
• +·Réduction des phases «off» chez des patients traités auparavant par des associations de lévodopa et de carbidopa ou par la lévodopa seule et ayant présenté des fluctuations motrices dues à des effets de fin de dose (phénomène de «wearing-off»), des dyskinésies liées aux doses maximales, des épisodes d’akinésie ou des signes similaires de troubles moteurs de courte durée.
• -En cas d’arrêt brutal des traitements anti-parkinsoniens, des syndromes rappelant le syndrome malin des neuroleptiques, avec rigidité musculaire, hyperthermie, troubles psychiques et augmentation du taux sérique de créatinine-phosphokinase ont été rapportés. Il convient donc d’assurer une surveillance étroite en cas de réduction brutale de la dose de l’association de carbidopa-lévodopa ou d’arrêt du traitement, surtout si le patient prend des neuroleptiques.
• +Un syndrome de dysrégulation dopaminergique (SDD) a été observé chez certains patients traités par carbidopa/lévodopa. Il s’agit d’un trouble addictif résultant en une utilisation abusive du produit. Avant l’initiation du traitement, les patients et les soignants doivent être avertis du risque potentiel de développer un SDD (voir aussi «Effets indésirables»).
• +En cas d’arrêt brutal des traitements anti-parkinsoniens, des syndromes rappelant le syndrome malin des neuroleptiques, avec rigidité musculaire, hyperthermie, troubles psychiques et augmentation du taux sérique de créatininephosphokinase ont été rapportés. Il convient donc d’assurer une surveillance étroite en cas de réduction brutale de la dose de l’association de carbidopa-lévodopa ou d’arrêt du traitement, surtout si le patient prend des neuroleptiques.
• -Les effets secondaires apparus dans le cadre d’études cliniques ou de rapports post-commercialisation sont les suivants:
• +Les effets indésirables apparus dans le cadre d’études cliniques ou de rapports post-commercialisation sont les suivants:
• +Fréquence indéterminée: syndrome de dysrégulation dopaminergique
• +Le syndrome de dysrégulation dopaminergique (SDD) est un trouble addictif observé chez certains patients traités par carbidopa/lévodopa. Les patients atteints d’un tel syndrome montrent une utilisation abusive compulsive du médicament dopaminergique au-delà des doses nécessaires pour contrôler les symptômes moteurs de la maladie de Parkinson, ce qui peut entraîner dans certains cas des dyskinésies sévères (voir aussi «Mises en garde et précautions»).
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• -La carbidopa, qui ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique, inhibe seulement la décarboxylation extracérébrale de la lévodopa, augmentant ainsi la quantité de lévodopa dans le cerveau et donc de dopamine après transformation. L’administration de hautes doses de lévodopa à intervalles rapprochés peut donc être évitée. Un dosage plus faible permet essentiellement de diminuer les effets indésirables périphériques. La carbidopa empêche l’accélération induite par la pyridoxine (vitamine B6) de la transformation périphérique de la lévodopa en dopamine.
• -L’association lévodopa/carbidopa sous forme retardée est particulièrement utile pour réduire les périodes «off» chez les patients ayant souffert de dyskinésies et de troubles moteurs imprévisibles au moment des pics de concentration plasmatiques sous traitement antérieur par une combinaison classique lévodopa/inhibiteur de la décarboxylase.
• -Des patients atteints de la maladie de Parkinson et traités par des préparations contenant de la lévodopa peuvent développer des troubles moteurs caractérisés par une diminution de l’effet avant la prochaine prise, par des dyskinésies au moment où la concentration plasmatique maximale est atteinte ou encore par une akinésie. Ce phénomène «on-off» est caractérisé par une alternance imprévisible entre la mobilité et l’immobilité. Bien que le mécanisme sous-jacent ne soit pas parfaitement élucidé, il a été démontré que cette alternance peut être diminuée par des taux plasmatiques stables de lévodopa.
• +La carbidopa, qui ne passe pas la barrière hémato-encéphalique, inhibe seulement la décarboxylation extracérébrale de la lévodopa, ce qui augmente la lévodopa disponible pour le transport dans le cerveau ainsi que son métabolisme ultérieur en dopamine. Cela permet d’éviter l’administration de hautes doses de lévodopa à intervalles rapprochés. Un dosage plus faible permet essentiellement de diminuer les effets indésirables périphériques. La carbidopa empêche l’accélération connue du métabolisme périphérique de la lévodopa en dopamine, induite par la pyridoxine (vitamine B6).
• -Lors d’essais cliniques, les patients avec des fluctuations des troubles moteurs ont présenté moins de périodes «off» sous lévodopa/carbidopa sous forme retardée que sous forme non retardée.
• +L’association lévodopa/carbidopa sous forme retardée est particulièrement utile pour réduire les périodes «off» chez des patients traités jusqu’ici par une association classique de lévodopa/inhibiteur de la décarboxylase qui ont souffert de dyskinésies et de troubles moteurs inattendus au moment où les pics de concentration plasmatique étaient atteints.
• +Des patients atteints de la maladie de Parkinson traités par des préparations contenant de la lévodopa peuvent développer des troubles moteurs caractérisés par une perte de l’effet avant la prise de la dose suivante, par des dyskinésies au moment des valeurs plasmatiques maximales ou encore par une akinésie. Ce phénomène «on-off» est caractérisé par des variations imprévisibles allant de la mobilité à l’akinésie. Quoique le mécanisme d’action à la base de ces fluctuations motrices ne soit pas parfaitement élucidé, il a été démontré qu’elles peuvent être atténuées par des traitements qui produisent des taux plasmatiques stables de lévodopa.
• +Lors d’essais cliniques, des patients avec des fluctuations des troubles moteurs ont présenté moins de périodes «off» sous lévodopa/carbidopa sous forme retardée que sous forme non retardée.
• +La biodisponibilité de la lévodopa contenue dans une préparation de lévodopa/carbidopa sous forme retardée étant d’environ 70% de celle contenue dans une préparation de lévodopa/carbidopa sous forme non retardée, la posologie journalière de la lévodopa sera habituellement plus élevée dans la forme à libération retardée que dans la forme pharmaceutique traditionnelle.
• +Chez des volontaires sains jeunes, la biodisponibilité absolue de la lévodopa après l’administration d’une dose unique d’une préparation de lévodopa/carbidopa sous forme retardée se monte à environ 42%. Chez des volontaires sains âgés, des valeurs de l’ordre de 71 à 78% sont atteintes après administration tant unique que répétée.
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• -Chez les sujets sains, de même que chez les patients, son excrétion est assurée pour moitié par voie urinaire et pour moitié par les selles. L’excrétion urinaire de la molécule sous forme inchangée dure 7 heures et représente environ 35% de l’élimination rénale totale. Seuls des métabolites sont ensuite excrétés.
• -La lévodopa est rapidement absorbée par le tractus gastro-intestinal et fortement métabolisée. Après administration à des patients parkinsoniens à jeun de doses-test uniques de lévodopa radioactive, les pics plasmatiques de la radioactivité sont atteints en l’espace d’une demi-heure à deux heures et restent mesurables durant 4 à 6 heures. Au moment où les concentrations plasmatiques atteignent leur maximum, environ 30% de la radioactivité provient des catécholamines, 15% de la dopamine et 10% de la dopa. Les composés radioactifs sont rapidement excrétés dans les urines, un tiers de la dose y apparaissant en l’espace de deux heures. 80 à 90% des métabolites urinaires sont des acides phénylcarboxyliques, entre autres l’acide homovanillique. Sur une période de 24 heures, 1 à 2% de la radioactivité décelable provient de la dopamine et moins de 1% de l’adrénaline, de la noradrénaline et de la lévodopa sous forme inchangée.
• -La biodisponibilité de la lévodopa avec la forme de lévodopa/carbidopa retardée comparée à celle de la forme non retardée étant d’environ 70%, la posologie quotidienne de la lévodopa sera habituellement plus élevée avec la forme à libération retardée qu’avec la forme galénique traditionnelle.
• -Chez des volontaires sains jeunes, la biodisponibilité absolue de la lévodopa après l’administration d’une dose unique de lévodopa/carbidopa sous forme retardée se monte à environ 42%. Chez des volontaires sains âgés, des valeurs de l’ordre de 71 à 78% sont atteintes après administration tant unique que répétée.
• +La lévodopa est rapidement absorbée par le tractus gastro-intestinal et fortement métabolisée. Lorsque l’on donne à des patients parkinsoniens à jeun des doses tests isolées de lévodopa radioactive, des concentrations plasmatiques maximales de radioactivité sont atteintes en l’espace d’une demi-heure à deux heures et restent mesurables durant 4 à 6 heures. Aux taux plasmatiques maximum, environ 30% de la radioactivité proviennent des catécholamines, 15% de la dopamine et 10% de la dopa.
• -Pas de données disponibles.
• +Élimination de la carbidopa:
• +Chez les sujets sains, de même que chez les patients, son excrétion est assurée pour moitié par voie urinaire et pour moitié par les selles. L’excrétion urinaire de la molécule sous forme inchangée dure 7 heures et représente environ 35% de l’élimination rénale totale. Seuls des métabolites sont ensuite excrétés.
• +Élimination de la lévodopa:
• +La radioactivité apparaît rapidement dans l’urine, un tiers de la dose y apparaissant en l’espace de deux heures. 80 à 90% des métabolites urinaires sont des acides phénylcarboxyliques, notamment l’acide homovanillique. Sur 24 heures, 1 à 2% de la radioactivité sont excrétés sous forme de dopamine et moins de 1% sous forme d’adrénaline, de noradrénaline ou de lévodopa inchangée.
• -Juin 2019
• +Avril 2020