• +Revlimid est indiqué pour le traitement d'entretien du myélome multiple chez les patients adultes après une autogreffe de cellules souches.
• -Myélome multiple non préalablement traité
• -Revlimid administré en association avec la dexaméthasone jusqu'à la progression de la maladie chez les patients non éligibles à une greffe
• -Le traitement par Revlimid ne doit pas être initié si la numération absolue des polynucléaires (granulocytes) neutrophiles (PNN) est <1,0× 109/l et/ou si la numération plaquettaire est <50× 109/l.
• +Myélome multiple
• +Revlimid chez les patients ayant reçu une autogreffe de cellules souches
• +Le traitement d'entretien par Revlimid doit être instauré après une bonne récupération hématologique après une autogreffe de cellules souches. Le traitement par Revlimid ne doit pas être initié si la numération des polynucléaires neutrophiles (PNN) est <1,0× 109/l et/ou si la numération plaquettaire est <75× 109/l.
• +Posologie recommandée
• +La dose initiale recommandée est de 10 mg de Revlimid par voie orale en une prise par jour de façon continue (les jours 1 à 28 de chaque cycle de 28 jours) jusqu'à la progression de la maladie ou survenue d'une intolérance. Après 3 cycles de traitement d'entretien de 28 jours par Revlimid de façon continue, la dose peut être augmentée à 15 mg par voie orale en une prise par jour si elle est tolérée.
• +Revlimid administré en association avec la dexaméthasone jusqu'à la progression de la maladie chez les patients non traités non éligibles à une greffe
• +Le traitement par Revlimid ne doit pas être initié si la PNN est <1,0× 109/l et/ou si la numération plaquettaire est <50× 109/l.
• -Revlimid en association avec le melphalan et la prednisone suivis d'une monothérapie d'entretien chez les patients non éligibles à une greffe
• +Revlimid en association avec le melphalan et la prednisone suivis d'une monothérapie d'entretien chez les patients non traités non éligibles à une greffe
• +Revlimid chez les patients ayant reçu une autogreffe de cellules souches
• +Ajustements posologiques recommandés pendant le traitement et lors de la reprise du traitement
• +Il est recommandé d'ajuster les doses comme indiqué ci-dessous pour prendre en charge les thrombocytopénies ou neutropénies de grade 3 ou 4, ainsi que les autres toxicités de grade 3 ou 4, jugées comme étant liées au lénalidomide.
• +Paliers de réduction de la posologie
• + Dose initiale (10 mg) En cas d'augmentation de la dose (15 mg)a
• +Palier de dose -1 5 mg une fois par jour de façon continue 10 mg en une prise une par jour de façon continue
• +Palier de dose -2 5 mg une fois par jour aux jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours 5 mg en une prise une fois par jour de façon continue
• +Palier de dose -3 Sans objet 5 mg en une prise une par jour aux jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours
• + Ne pas diminuer la dose en dessous de 5 mg une fois par jour aux jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours
• +
• +a Après trois cycles de 28 jours en traitement d'entretien continu par Revlimid, la dose peut être augmentée à 15 mg par voie orale en une prise par jour si le traitement est bien toléré.
• +Thrombocytopénie
• +En cas de chute de la numération plaquettaire Action recommandée
• +<30× 109/l Interrompre le traitement par le lénalidomide et surveillance hebdomadaire de l'hémogramme complet
• +Retour ≥30× 109/l Reprendre le lénalidomide au palier de dose -1
• +Pour toute nouvelle rechute <30× 109/l Interrompre le traitement par le lénalidomide
• +Retour ≥30× 109l/l Reprendre le lénalidomide à la dose immédiatement inférieure
• +
• +Neutropénie
• +En cas de chute de la numération des neutrophiles Action recommandéea
• +<0,5× 109/l Interrompre le traitement par le lénalidomide et surveillance hebdomadaire de l'hémogramme complet
• +Retour ≥0,5× 109/l Reprendre le lénalidomide au palier de dose -1
• +Pour toute nouvelle rechute <0,5× 109/l Interrompre le traitement par le lénalidomide
• +Retour ≥0,5× 109/l Reprendre le lénalidomide à la dose immédiatement inférieure
• +
• +a À l'appréciation du médecin, si la neutropénie est la seule toxicité quel que soit le palier de dose, ajouter un facteur de croissance granulocytaire (G CSF) et maintenir la dose de lénalidomide.
• +En cas de neutropénie, l'utilisation de facteurs de croissance pour la prise en charge du patient devra être envisagée.
• -Paliers de réduction de la posologie Lénalidomide Dexaméthasone
• +Paliers de réduction de la posologie
• + Lénalidomide Dexaméthasone
• - 
• -Thrombocytopénie
• +Thrombocytopénie
• -Neutropénie
• +Neutropénie
• -Paliers de réduction de la posologie
• +Paliers de réduction de la posologie
• -Thrombocytopénie
• +Thrombocytopénie
• - 
• -Neutropénie
• +Neutropénie
• +Myélome multiple avec au moins un traitement antérieur, syndrome myélodysplasique et lymphome à cellules du manteau
• -Dans le syndrome myélodysplasique, la première réduction de dose est de 5 mg par jour; en cas de nouvelle survenue, une deuxième réduction de dose de 5 mg tous les deux jours est recommandée. Une troisième réduction de dose à 5 mg deux fois par semaine est recommandée en cas de nouvel effet toxique.
• +Dans le syndrome myélodysplasique, la première réduction de dose est de 5 mg par jour; en cas de nouvelle survenue, une deuxième réduction de dose de 2,5 mg par jour ou de 5 mg tous les deux jours est recommandée. Une troisième réduction de dose à 5 mg deux fois par semaine est recommandée en cas de nouvel effet toxique.
• -Revlimid doit être arrêté en cas d’angioedème, d’éruption cutanée de grade 4, de dermatite exfoliative ou d’éruption bulleuse, de suspicion de syndrome de Stevens-Johnson (SJS), de syndrome de Lyell (TEN) ou d’une réaction médicamenteuse accompagnée d’une éosinophilie et de symptômes systémiques (DRESS) et ne doit pas être repris après l’arrêt de ces réactions.
• +Revlimid doit être arrêté en cas d'angioedème, d'éruption cutanée de grade 4, de dermatite exfoliative ou d'éruption bulleuse, de suspicion de syndrome de Stevens-Johnson (SJS), de syndrome de Lyell (TEN) ou d'une réaction médicamenteuse accompagnée d'une éosinophilie et de symptômes systémiques (DRESS) et ne doit pas être repris après l'arrêt de ces réactions.
• +Neutropénies et thrombocytopénies
• +
• -Chez les patients atteints d'un myélome multiple non préalablement traité non éligibles à une greffe qui reçoivent Revlimid en association avec le melphalan et la prednisone, l'hémogramme complet doit être surveillé tous les 7 jours (1 semaine) au cours du premier cycle (28 jours), tous les 14 jours (2 semaines) jusqu'à l'achèvement de 9 cycles et ensuite tous les 28 jours (4 semaines).
• -Chez les patients atteints d'un myélome multiple non préalablement traité non éligibles à une greffe qui reçoivent Revlimid en association avec la dexaméthasone, l'hémogramme complet doit être contrôlé tous les 7 jours (chaque semaine) au cours des 2 premiers cycles, les jours 1 et 15 du cycle 3, et ensuite tous les 28 jours (4 semaines).
• -Chez les patients sous Revlimid en raison d'un LCM, l'hémogramme complet doit être surveillé chaque semaine au cours du premier cycle (28 jours), toutes les deux semaines au cours des cycles 2-4, et ensuite une fois par mois. Une réduction ou un arrêt de la dose peut s'avérer nécessaire (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Les patients doivent être encouragés à informer le médecin traitant s'ils présentent de la fièvre ou des saignements (y compris pétéchies ou épistaxis).
• -Le lénalidomide a des effets immunosuppresseurs puissants. Par conséquent, la prudence est de mise lors d'une administration concomitante avec d'autres agents immunomodulateurs. L'efficacité de certains vaccins peut être affectée. En raison du risque d'infection, l'administration de vaccins vivants doit être évitée pendant le traitement par le lénalidomide.
• -Une hypothyroïdie ainsi qu’une hyperthyroïdie ont été observées pendant le traitement par le lénalidomide (voir «Effets indésirables»). C’est pourquoi, avant le début du traitement par Revlimid, il est conseillé de stabiliser au mieux les maladies concomitantes qui pourraient avoir un effet sur la fonction thyroïdienne. Il est conseillé de surveiller la fonction thyroïdienne avant le début du traitement et pendant le traitement.
• -Des cas d'infarctus du myocarde ont été rapportés chez les patients recevant du lénalidomide, notamment chez ceux qui présentent des facteurs de risque connus. Une surveillance étroite s'impose chez les patients présentant des facteurs de risque connus (parmi lesquels un antécédent de thrombose). Des mesures doivent être prises pour essayer de réduire au minimum tous les facteurs de risque modifiables (par exemple le tabagisme, l'hypertension artérielle et l'hyperlipidémie).
• -Le risque de thromboses veineuses profondes (TVP) et d'embolies pulmonaires (EP) est accru. On surveillera donc très attentivement l'apparition éventuelle de symptômes d'une thrombose ou d'une thromboembolie. Les patients doivent être instruits de consulter un médecin s'ils observent l'apparition de symptômes tels que souffle court, toux, douleurs thoraciques ou douleurs et/ou gonflement des membres supérieurs ou inférieurs. Étant donné que les traitements aux préparations d'érythropoïétines et les traitements hormonaux substitutifs peuvent accroître le risque de thromboembolies, il convient de renoncer à ces types de traitements.
• +Chez les patients atteints d’un myélome multiple qui prennent Revlimid après une autogreffe de cellules souches, l’hémogramme complet doit être surveillé tous les 7 jours (une fois par semaine) pendant les deux premiers cycles de 28 jours, toutes les 2 semaines (jour 1 et jour 15) pendant le troisième cycle de 28 jours et ensuite tous les 28 jours (4 semaines). Il est possible qu’une interruption du traitement et/ou une diminution de la dose soit souhaitable (voir «Posologie/Mode d’emploi»). Il convient de surveiller les signes d’une infection chez les patients atteints de neutropénie. Il est conseillé aux patients et aux médecins d’être attentifs aux signes et symptômes évocateurs d’une hémorragie, y compris les pétéchies et l'épistaxis, notamment chez les patients recevant un traitement concomitant susceptible d’augmenter le risque de saignements. Il convient de prendre les mesures nécessaires en cas d’observation d’une telle toxicité.
• +Chez les patients atteints d’un myélome multiple non préalablement traité non éligibles à une greffe qui reçoivent Revlimid en association avec le melphalan et la prednisone, l’hémogramme complet doit être surveillé tous les 7 jours (1 semaine) au cours du premier cycle (28 jours), tous les 14 jours (2 semaines) jusqu’à l’achèvement de 9 cycles et ensuite tous les 28 jours (4 semaines).
• +Chez les patients atteints d’un myélome multiple non préalablement traité non éligibles à une greffe qui reçoivent Revlimid en association avec la dexaméthasone, l’hémogramme complet doit être contrôlé tous les 7 jours (chaque semaine) au cours des 2 premiers cycles, les jours 1 et 15 du cycle 3, et ensuite tous les 28 jours (4 semaines).
• +Chez les patients sous Revlimid en raison d’un LCM, l’hémogramme complet doit être surveillé chaque semaine au cours du premier cycle (28 jours), toutes les deux semaines au cours des cycles 2-4, et ensuite une fois par mois. Une réduction ou un arrêt de la dose peut s’avérer nécessaire (voir «Posologie/Mode d’emploi»). Les patients doivent être encouragés à informer le médecin traitant s’ils présentent de la fièvre ou des saignements (y compris pétéchies ou épistaxis).
• +Infection avec ou sans neutropénie
• +Les patients atteints de myélome multiple ont tendance à développer des infections, dont des pneumonies. Il a été observé une fréquence plus élevée d’infections chez les patients traités par le lénalidomide en association avec la dexaméthasone que chez les patients recevant l’association MPT. Des infections de grade ≥3 sont survenues dans le contexte d’une neutropénie chez moins d’un tiers des patients. Les patients présentant des facteurs de risque connus d’infection doivent être surveillés étroitement. Tous les patients doivent être informés qu’ils doivent consulter un médecin sans attendre au premier signe d’infection (par exemple toux, fièvre, etc.), ce qui permettra une prise en charge précoce pour en diminuer la sévérité.
• +De rares cas de réactivation de l’hépatite B ont été rapportés à la suite du traitement par le lénalidomide chez des patients présentant des antécédents d’infection par le virus de l’hépatite B (VHB). Certains de ces cas ont évolué vers une insuffisance hépatique aiguë et ont conduit à l’arrêt du traitement par le lénalidomide et à l’instauration d’un traitement antiviral adéquat. La sérologie VHB doit être déterminée avant l’initiation du traitement par le lénalidomide. Chez les patients ayant un résultat positif au dépistage du virus de l’hépatite B, une consultation chez un médecin spécialisé dans le traitement de l’hépatite B est recommandée. La prudence s’impose en cas d’administration de lénalidomide chez des patients préalablement infectés par le VHB. Ces patients doivent être étroitement surveillés tout au long du traitement afin de détecter les signes et symptômes d’infection active par le VHB.
• +La proportion d’intolérance au traitement (événements indésirables de grade 3 ou 4, événements indésirables graves, arrêts du traitement) a été plus élevée chez les patients âgés de plus de 75 ans présentant une maladie de stade ISS (International staging system) III et ayant un indice de performance ECOG ≥ 2 ou une ClCr <60 ml/min lorsque le lénalidomide était administré en association. La capacité des patients à tolérer le lénalidomide en association doit être évaluée attentivement en tenant compte de l'âge et de la présence d’autres comorbidités.
• -Chez les patients atteints de myélome multiple, l'administration du lénalidomide avec de la dexaméthasone ou d'autres chimiothérapies est associée à un risque accru d'événements thrombo-emboliques veineux (principalement des thromboses veineuses profondes et des embolies pulmonaires). Le risque thrombo-embolique veineux est plus faible chez les patients atteints de syndrome myélodysplasique ou porteurs d'un lymphome à cellules du manteau traités par le lénalidomide en monothérapie.
• -Il existe un risque accru d'événements thrombo-emboliques artériels (essentiellement des infarctus du myocarde et des accidents vasculaires cérébraux) chez les patients traités par le lénalidomide en association avec la dexaméthasone et dans une moindre mesure en association avec le melphalan et la prednisone.
• -Les patients présentant des facteurs de risque connus de survenue de thromboembolie, y compris un antécédent de thrombose, doivent donc être étroitement surveillés. Des mesures doivent être prises pour essayer de réduire au minimum tous les facteurs de risque modifiables (par exemple le tabagisme, l'hypertension et l'hyperlipidémie).
• -L'administration concomitante de substances stimulant l'érythropoïèse ou des antécédents d'événements thrombo-emboliques peuvent également augmenter les risques de thrombose chez ces patients. Par conséquent, les substances stimulant l'érythropoïèse et les autres substances pouvant accroître les risques de thrombose, comme les traitements hormonaux substitutifs, doivent être utilisées avec précaution chez les patients atteints de myélome multiple traités par le lénalidomide et la dexaméthasone. Un taux d'hémoglobine supérieur à 11 g/dl doit conduire à l'arrêt des substances stimulant l'érythropoïèse.
• -La prescription d'antithrombotiques en prophylaxie est recommandée, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque thrombo-embolique supplémentaires.
• +Chez les patients atteints de myélome multiple, l’administration du lénalidomide avec de la dexaméthasone ou d’autres chimiothérapies (p. ex. melphalan et prednisone) est associée à un risque accru d’événements thrombo-emboliques veineux (principalement des thromboses veineuses profondes et des embolies pulmonaires). Le risque thrombo-embolique veineux est plus faible chez les patients traités par le lénalidomide en monothérapie, chez les patients atteints d’un myélome multiple traités par le lénalidomide en traitement d’entretien après une autogreffe de cellules souches ainsi que chez les patients atteints de syndrome myélodysplasique et porteurs d’un lymphome à cellules du.
• +Il existe un risque accru d’événements thrombo-emboliques artériels (essentiellement des infarctus du myocarde et des accidents vasculaires cérébraux) chez les patients atteints d’un myélome multiple traités par le lénalidomide en association avec la dexaméthasone et dans une moindre mesure par le lénalidomide en association avec le melphalan et la prednisone.
• +Le risque thrombo-embolique artériel est plus faible chez les patients atteints d’un myélome multiple traités par le lénalidomide en traitement d’entretien après une autogreffe de cellules souches que chez les patients atteints d’un myélome multiple traités par le lénalidomide en association (soit avec la dexaméthasone, soit avec le melphalan et la prednisone).
• +Les patients présentant des facteurs de risque connus de survenue de thromboembolie, y compris un antécédent de thrombose, doivent donc être étroitement surveillés. Les patients doivent être informés qu’ils doivent consulter un médecin en cas de symptômes comme par exemple essoufflement, toux, douleurs thoraciques, ou douleurs et/ou gonflement des bras et des jambes. Des mesures doivent être prises pour essayer de réduire au minimum tous les facteurs de risque modifiables (par exemple le tabagisme, l’hypertension et l’hyperlipidémie).
• +L’administration concomitante de substances stimulant l’érythropoïèse ou des antécédents d’événements thrombo-emboliques peuvent également augmenter les risques de thrombose chez ces patients. Par conséquent, les substances stimulant l’érythropoïèse et les autres substances pouvant accroître les risques de thrombose, comme les traitements hormonaux substitutifs, doivent être utilisées avec précaution chez les patients atteints de myélome multiple traités par le lénalidomide et la dexaméthasone. Un taux d’hémoglobine supérieur à 11 g/dl doit conduire à l’arrêt des substances stimulant l’érythropoïèse.
• +La prescription d’antithrombotiques en prophylaxie est recommandée, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque thrombo-embolique supplémentaires.
• -En cas d'événement thrombo-embolique, le traitement par lénalidomide doit être interrompu et une thérapie anticoagulante standard doit être mise en œuvre. Une fois le patient stabilisé, le traitement par le lénalidomide peut si nécessaire être repris tout en poursuivant le traitement anticoagulant.
• -Un allongement de l'intervalle QTc a été observé sous lénalidomide. Un traitement concomitant avec des médicaments susceptibles de prolonger l'intervalle QT ou un traitement de patients souffrant d'un syndrome du QT long exige un maximum de prudence et des contrôles réguliers par ECG (cf. «Propriétés/Effets»).
• +En cas d’événement thrombo-embolique, le traitement par lénalidomide doit être interrompu et une thérapie anticoagulante standard doit être mise en œuvre. Une fois le patient stabilisé, le traitement par le lénalidomide peut si nécessaire être repris tout en poursuivant le traitement anticoagulant.
• +Infarctus du myocarde
• +Des cas d’infarctus du myocarde ont été rapportés chez les patients recevant du lénalidomide, notamment chez ceux qui présentent des facteurs de risque connus. Une surveillance étroite s’impose chez les patients présentant des facteurs de risque connus (parmi lesquels un antécédent de thrombose). Des mesures doivent être prises pour essayer de réduire au minimum tous les facteurs de risque modifiables (par exemple le tabagisme, l’hypertension artérielle et l’hyperlipidémie).
• +Cancers secondaires au traitement
• +En raison d'un petit nombre de cas, dans les études cliniques menées chez des patients recevant l’association lénalidomide/dexaméthasone et ayant déjà reçu un traitement pour leur myélome, on a observé un déséquilibre numérique par rapport aux témoins. Il s’agit essentiellement d’épithélioma basocellulaire ou spinocellulaire de la peau.
• +Dans des études cliniques réalisées chez des patients présentant un myélome multiple nouvellement diagnostiqué, on a observé une augmentation des formes invasives de cancer primitif secondaire, y compris de leucémie aiguë myéloblastique (LAM) et de syndromes myélodysplasiques (SMD), les cas étant diagnostiqués chez des patients qui recevaient du lénalidomide en association avec du melphalan (fréquence de 5,3%) ou directement après un traitement par melphalan à forte dose et une autogreffe de cellules souches (fréquence jusqu’à 5,2%). La fréquence des cas de LAM et de SMD observée dans le bras lénalidomide/dexaméthasone était de 0,4%. Des cas de lymphomes à cellules B (y compris de maladie de Hodgkin) ont été observés dans les études cliniques dans lesquelles les patients avaient reçu Revlimid après une autogreffe de cellules souches.
• +Une augmentation de cancers secondaires au traitement a été observée chez les patients qui avaient reçu le lénalidomide immédiatement après une forte dose intraveineuse de melphalan et une autogreffe de cellules souches (fréquence de 7,7%).
• +Tant les bénéfices obtenus avec le lénalidomide que le risque de survenue d’un cancer secondaire doivent être pris en compte avant d’instaurer le traitement par lénalidomide. Le médecin doit évaluer soigneusement les patients avant et pendant le traitement en utilisant les méthodes habituelles de dépistage des cancers pour surveiller le développement de cancers secondaires et, le cas échéant, instaurer un traitement.
• +Maladies hépatiques
• +Chez les patients qui reçoivent un traitement par le lénalidomide en association avec la dexaméthasone, on a rapporté la survenue d’une insuffisance hépatique, dont des cas d‘issue fatale: insuffisance hépatique aiguë, hépatite toxique, hépatite cytolytique, hépatite cholestatique et hépatite mixte cytolytique/cholestatique ont été signalées. Les mécanismes de l‘hépatotoxicité sévère d‘origine médicamenteuse ne sont toujours pas connus, bien que dans certains cas, une maladie hépatique virale préexistante, des taux d‘enzymes hépatiques élevés dès le départ et parfois un traitement par des antibiotiques peuvent constituer des facteurs de risque.
• +Des valeurs anormales de la fonction hépatique ont souvent été rapportées, qui étaient généralement asymptomatiques et réversibles après l’arrêt du traitement. Dès que les paramètres de la fonction hépatique reviennent aux valeurs de départ, la reprise du traitement à une dose inférieure peut alors être envisagée.
• +Le lénalidomide est excrété par les reins. Chez les patients insuffisants rénaux, il est important d’adapter la posologie afin d’éviter d’atteindre des taux plasmatiques susceptibles de majorer le risque d’effets indésirables hématologiques plus fréquents ou d‘hépatotoxicité. Il est dès lors recommandé de surveiller la fonction hépatique, en particulier en cas d’antécédents ou d’infections hépatiques virales concomitantes ou lorsque le lénalidomide est associé à des médicaments connus pour induire des troubles de la fonction hépatique.
• -Un syndrome de lyse tumorale (SLT) peut survenir, y compris chez les patients atteints d'un lymphome. Les patients présentant un tel risque sont ceux ayant une forte masse tumorale avant le traitement. Ces patients doivent faire l'objet d'une surveillance étroite, surtout au cours du premier cycle ou lors d'une augmentation de la posologie et des précautions appropriées doivent être prises.
• +Syndrome de lyse tumorale
• +Un syndrome de lyse tumorale (SLT) peut survenir, y compris chez les patients atteints d’un lymphome. Les patients présentant un tel risque sont ceux ayant une forte masse tumorale avant le traitement. Ces patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite, surtout au cours du premier cycle ou lors d’une augmentation de la posologie et des précautions appropriées doivent être prises.
• -Il est conseillé de procéder à une surveillance étroite et à un examen approfondi en vue de déceler la survenue d'une réaction de flambée tumorale (TFR). Une flambée tumorale peut simuler une progression de la maladie (progression, PD). Dans l'étude MCL-001 en vue de l'obtention de l'AMM, près de 10% des patients ont présenté une TFR. Tous les cas ont été classés selon un degré de sévérité 1 ou 2 et ont été considérés comme liés au traitement. La plupart des événements sont survenus au cours du cycle 1. Chez les patients atteints de TFR de grade 1 et 2, le traitement par le lénalidomide peut être poursuivi sans interruption ou modification, à la discrétion du médecin. Pour traiter les symptômes de la TFR, les patients présentant une TFR de grade 1 et 2 ont été traités dans l'étude MCL-001 par des corticostéroïdes, des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et/ou des analgésiques narcotiques. Chez les patients présentant une TFR de grade 3 ou 4, le traitement par le lénalidomide doit être interrompu jusqu'à ce que la TFR retombe à ≤ grade 1. Pour le traitement des symptômes, les patients peuvent être traités conformément aux indications données pour une TFR de grade 1 et 2.
• -Les gélules de Revlimid contiennent du lactose. Les patients souffrant d'un déficit de lactase de Lapp (une intolérance héréditaire rare au lactose) ou d'une malabsorption de glucose et de galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
• -Des cas de déviations transitoires des valeurs de laboratoire (principalement les transaminases) ont été rapportés chez les patients sous Revlimid. Il convient d'interrompre le traitement par Revlimid. Le traitement par Revlimid peut être repris dès le retour aux valeurs initiales, Il a été rapporté que le médicament a pu être réintroduit chez certains patients sans nouvelle élévation des valeurs hépatiques.
• -Maladies hépatiques
• -Chez les patients qui reçoivent un traitement par le lénalidomide en association avec la dexaméthasone, on a rapporté la survenue d'une insuffisance hépatique, dont des cas d'issue fatale: insuffisance hépatique aiguë, hépatite toxique, hépatite cytolytique, hépatite cholestatique et hépatite mixte cytolytique/cholestatique ont été signalées. Les mécanismes de l'hépatotoxicité sévère d'origine médicamenteuse ne sont toujours pas connus, bien que dans certains cas, une maladie hépatique virale préexistante, des taux d'enzymes hépatiques élevés dès le départ et parfois un traitement par des antibiotiques peuvent constituer des facteurs de risque.
• -Des valeurs anormales de la fonction hépatique ont souvent été rapportées, qui étaient généralement asymptomatiques et réversibles après l'arrêt du traitement. Dès que les paramètres de la fonction hépatique reviennent aux valeurs de départ, la reprise du traitement à une dose inférieure peut alors être envisagée.
• -Le lénalidomide est excrété par les reins. Chez les patients insuffisants rénaux, il est important d'adapter la posologie afin d'éviter d'atteindre des taux plasmatiques susceptibles de majorer le risque d'effets indésirables hématologiques plus fréquents ou d'hépatotoxicité. Il est dès lors recommandé de surveiller la fonction hépatique, en particulier en cas d'antécédents ou d'infections hépatiques virales concomitantes ou lorsque le lénalidomide est associé à des médicaments connus pour induire des troubles de la fonction hépatique.
• -Cancers secondaires au traitement
• -En raison d'un petit nombre de cas, dans les études cliniques menées chez des patients recevant l'association lénalidomide/dexaméthasone et ayant déjà reçu un traitement pour leur myélome, on a observé un déséquilibre numérique par rapport aux témoins. Il s'agit essentiellement d'épithélioma basocellulaire ou spinocellulaire de la peau.
• -Dans des études cliniques réalisées chez des patients présentant un myélome multiple nouvellement diagnostiqué, on a observé une augmentation des formes invasives de cancer primitif secondaire, y compris de leucémie aiguë myéloblastique (LAM) et de syndromes myélodysplasiques (SMD), les cas étant diagnostiqués chez des patients qui recevaient du lénalidomide en association avec du melphalan (fréquence de 5,3%) ou directement après un traitement par melphalan à forte dose et une autogreffe de cellules souches (fréquence jusqu'à 5,2%). La fréquence des cas de LAM et de SMD observée dans le bras lénalidomide/dexaméthasone était de 0,4%. Des cas de lymphomes à cellules B (y compris de maladie de Hodgkin) ont été observés dans les études cliniques dans lesquelles les patients avaient reçu Revlimid après une autogreffe de cellules souches.
• -Tant les bénéfices obtenus avec le lénalidomide que le risque de survenue d'un cancer secondaire doivent être pris en compte avant d'instaurer le traitement par lénalidomide. Le médecin doit évaluer soigneusement les patients avant et pendant le traitement en utilisant les méthodes habituelles de dépistage des cancers pour surveiller le développement de cancers secondaires et, le cas échéant, instaurer un traitement.
• -Infection avec ou sans neutropénie
• -Les patients atteints de myélome multiple ont tendance à développer des infections, dont des pneumonies. Il a été observé une fréquence plus élevée d'infections chez les patients traités par le lénalidomide en association avec la dexaméthasone que chez les patients recevant l'association MPT. Des infections de grade ≥3 sont survenues dans le contexte d'une neutropénie chez moins d'un tiers des patients. Les patients présentant des facteurs de risque connus d'infection doivent être surveillés étroitement. Tous les patients doivent être informés qu'ils doivent consulter un médecin sans attendre au premier signe d'infection (par exemple toux, fièvre, etc.), ce qui permettra une prise en charge précoce pour en diminuer la sévérité.
• -De rares cas de réactivation de l’hépatite B ont été rapportés à la suite du traitement par le lénalidomide chez des patients présentant des antécédents d’infection par le virus de l’hépatite B (VHB). Certains de ces cas ont évolué vers une insuffisance hépatique aiguë et ont conduit à l’arrêt du traitement par le lénalidomide et à l’instauration d’un traitement antiviral adéquat. La sérologie VHB doit être déterminée avant l’initiation du traitement par le lénalidomide. Chez les patients ayant un résultat positif au dépistage du virus de l’hépatite B, une consultation chez un médecin spécialisé dans le traitement de l’hépatite B est recommandée. La prudence s’impose en cas d’administration de lénalidomide chez des patients préalablement infectés par le VHB. Ces patients doivent être étroitement surveillés tout au long du traitement afin de détecter les signes et symptômes d’infection active par le VHB.
• -La proportion d'intolérance au traitement (événements indésirables de grade 3 ou 4, événements indésirables graves, arrêts du traitement) a été plus élevée chez les patients âgés de plus de 75 ans présentant une maladie de stade ISS (International staging system) III et ayant un indice de performance ECOG ≥2 ou une ClCr <60 ml/min lorsque le lénalidomide était administré en association. La capacité des patients à tolérer le lénalidomide en association doit être évaluée attentivement en tenant compte de l'âge et de la présence d'autres comorbidités.
• +Il est conseillé de procéder à une surveillance étroite et à un examen approfondi en vue de déceler la survenue d’une réaction de flambée tumorale (TFR). Une flambée tumorale peut simuler une progression de la maladie (progression, PD). Dans l’étude MCL-001 en vue de l’obtention de l’AMM, près de 10% des patients ont présenté une TFR. Tous les cas ont été classés selon un degré de sévérité 1 ou 2 et ont été considérés comme liés au traitement. La plupart des événements sont survenus au cours du cycle 1. Chez les patients atteints de TFR de grade 1 et 2, le traitement par le lénalidomide peut être poursuivi sans interruption ou modification, à la discrétion du médecin. Pour traiter les symptômes de la TFR, les patients présentant une TFR de grade 1 et 2 ont été traités dans l’étude MCL-001 par des corticostéroïdes, des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et/ou des analgésiques narcotiques. Chez les patients présentant une TFR de grade 3 ou 4, le traitement par le lénalidomide doit être interrompu jusqu’à ce que la TFR retombe à ≤ grade 1. Pour le traitement des symptômes, les patients peuvent être traités conformément aux indications données pour une TFR de grade 1 et 2.
• +Troubles de la fonction thyroïdienne
• +Une hypothyroïdie ainsi qu’une hyperthyroïdie ont été observées pendant le traitement par le lénalidomide (voir «Effets indésirables»). C’est pourquoi, avant le début du traitement par Revlimid, il est conseillé de stabiliser au mieux les maladies concomitantes qui pourraient avoir un effet sur la fonction thyroïdienne. Il est conseillé de surveiller la fonction thyroïdienne avant le début du traitement et pendant le traitement.
• +Électrophysiologie cardiaque
• +Un allongement de l’intervalle QTc a été observé sous lénalidomide. Un traitement concomitant avec des médicaments susceptibles de prolonger l’intervalle QT ou un traitement de patients souffrant d’un syndrome du QT long exige un maximum de prudence et des contrôles réguliers par ECG (cf. «Propriétés/Effets»).
• +Effets immunosuppresseurs
• +Le lénalidomide a des effets immunosuppresseurs puissants. Par conséquent, la prudence est de mise lors d’une administration concomitante avec d’autres agents immunomodulateurs. L’efficacité de certains vaccins peut être affectée. En raison du risque d’infection, l’administration de vaccins vivants doit être évitée pendant le traitement par le lénalidomide.
• +Intolérance au lactose
• +Les gélules de Revlimid contiennent du lactose. Les patients souffrant d’un déficit de lactase de Lapp (une intolérance héréditaire rare au lactose) ou d’une malabsorption de glucose et de galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
• -Myélome multiple chez les patients ayant reçu au moins un traitement antérieur
• -Dans les études de phase III, contrôlées contre placebo, 353 patients ont reçu l'association lénalidomide-dexaméthasone et 350 patients l'association placebo-dexaméthasone. Au moins un effet indésirable a été observé chez 325 patients (92%) sous lénalidomide-dexaméthasone et chez 288 patients (82%) sous placebo-dexaméthasone.
• -Les effets indésirables les plus graves ont été des thromboembolies veineuses (thromboses veineuses profondes, embolies pulmonaires) et des neutropénies de grade 4.
• -Les effets indésirables les plus souvent observés sous lénalidomide-dexaméthasone ont été: neutropénie (39,4%; grade 4: 5,1%), thrombocytopénie (18,4%, grades 3/4: 9,9%), épuisement (27,2%), constipation (23,5%), crampes musculaires (20,1%), asthénie (17,6%), anémie (17,0%), diarrhée (14,2%) et éruptions cutanées (10,2%), ainsi qu'insomnies (26,7%) et faiblesse musculaire (10,1%). La neutropénie et la thrombocytopénie se sont manifestées de façon dose-dépendante et ont pu être traitées efficacement par réduction de la dose.
• +Patients atteints d'un myélome multiple traités par le lénalidomide après une autogreffe de cellules souches
• +Dans deux études de Phase III, à deux bras, en double aveugle, contrôlées par placebo (IFM 2005-02 et CALGB 100104), 517 patients ont reçu le lénalidomide et 501 patients le placebo. Les effets indésirables de l'étude CALGB 100104 incluaient non seulement les événements survenus au cours de la période de traitement d'entretien mais aussi les événements rapportés après un traitement par MFD/AGCS. Dans l'étude IFM 2005-02, les données concernant les effets indésirables ne concernaient que la période de traitement d'entretien.
• +Les effets indésirables graves observés plus fréquemment (≥5%) avec le lénalidomide en traitement d'entretien qu'avec le placebo ont été:
• +·pneumonies (10,6%; terme combiné)
• +·infections pulmonaires (9,4%)
• +Dans les deux études, les effets indésirables observés plus fréquemment avec le lénalidomide en traitement d'entretien qu'avec le placebo ont été: neutropénie (79,0%), thrombocytopénie (72,3%), diarrhée (54,5%), bronchite (47,4%), rhinopharyngite (34,8%), spasmes musculaires (33,4%), éruption cutanée (31,7%), leucopénie (31,7%), asthénie (29,7%), toux (27,3%), infections des voies respiratoires supérieures (26,8%), fatigue (22,8%), gastroentérite (22,5%), anémie (21,0%) et fièvre (20,5%).
• -Les effets indésirables observés plus fréquemment dans les bras Rd ou Rd18 que dans le bras MPT ont été: diarrhée (45,5%), fatigue (32,8%), dorsalgies (32,0%), asthénie (28,2%), insomnies (27,6%), rash (24,3%), diminution de l'appétit (23,1%), toux (22,7%), pyrexie (21,4%) et spasmes musculaires (20,5%).
• +Les effets indésirables observés plus fréquemment dans les bras Rd ou Rd18 que dans le bras MPT ont été: diarrhée (45,5%), fatigue (32,8%), dorsalgies (32,0%), asthénie (28,2%), insomnies (27,6%), éruption cutanée (24,3%), diminution de l'appétit (23,1%), toux (22,7%), pyrexie (21,4%) et spasmes musculaires (20,5%).
• +Myélome multiple chez les patients ayant reçu au moins un traitement antérieur
• +Dans les études de phase III, contrôlées contre placebo, 353 patients ont reçu l'association lénalidomide-dexaméthasone et 350 patients l'association placebo-dexaméthasone. Au moins un effet indésirable a été observé chez 325 patients (92%) sous lénalidomide-dexaméthasone et chez 288 patients (82%) sous placebo-dexaméthasone.
• +Les effets indésirables les plus graves ont été des thromboembolies veineuses (thromboses veineuses profondes, embolies pulmonaires) et des neutropénies de grade 4.
• +Les effets indésirables les plus souvent observés sous lénalidomide-dexaméthasone ont été: neutropénie (39,4%; grade 4: 5,1%), thrombocytopénie (18,4%, grades 3/4: 9,9%), épuisement (27,2%), constipation (23,5%), crampes musculaires (20,1%), asthénie (17,6%), anémie (17,0%), diarrhée (14,2%) et éruptions cutanées (10,2%), ainsi qu'insomnies (26,7%) et faiblesse musculaire (10,1%). La neutropénie et la thrombocytopénie se sont manifestées de façon dose-dépendante et ont pu être traitées efficacement par réduction de la dose.
• +
• -Très fréquents: Rhinopharyngite (15,0%), bronchite (16,9%), pneumonie (14,3%), infections urinaires (11,6%), infections des voies respiratoires supérieures (13,6%).
• -Fréquents: Bactériémie, Staphilocoques-sepsis, septicémie, infections locales et systémiques (bactériennes, virales, fongiques), candidose orale, infections des voies respiratoires, sinusite.
• -Occasionnels: Pneumonie atypique, pneumonie à Pneumocystis carinii, endocardite subaiguë, herpès ophtalmique, zona, infections des oreilles, candidose œsophagienne, grippe, gastro-entérite, infection des voies respiratoires inférieures, rhinite, réactivation du virus* (virus de l’hépatite B ou herpès zoster).
• +Très fréquents: Bronchite (47,4%), rhinopharyngite (34,8%), infections des voies respiratoires supérieures (26,8%), gastroentérite (22,5%), infections neutropéniques (17,9%), pneumonie (17,1%), rhinite (15,0%), sinusite (14,0%), grippe (13,3%), infections urinaires (11,6%).
• +Fréquents: Bactériémie, septicémie, infections locales et systémiques (bactériennes, virales, fongiques), candidose orale, infections des voies respiratoires, infection des poumons, infection des voies respiratoires inférieures.
• +Occasionnels: Pneumonie atypique, pneumonie à Pneumocystis carinii, endocardite subaiguë, herpès ophtalmique, zona, infections des oreilles, candidose œsophagienne, réactivation du virus* (virus de l'hépatite B ou herpès zoster).
• -Fréquents: Carcinome à cellules squameuses de la peau, carcinome basocellulaire, réaction de flambée tumorale.
• -Occasionnels: Glioblastome multiforme.
• +Fréquents: Leucémie aiguë myéloblastique, syndrome myélodysplasique, carcinome à cellules squameuses de la peau, carcinome basocellulaire, syndrome de lyse tumorale, réaction de flambée tumorale.
• +Occasionnels: Leucémie aiguë à cellules T.
• -Très fréquents: Neutropénie (76,8%), thrombocytopénie (49,3%), anémie (43,8%), leucopénie (14,9%).
• -Fréquents: Neutropénie fébrile, pancytopénie, leucocytopénie, lymphopénie.
• +Très fréquents: Neutropénie (79,0%), thrombocytopénie (72,3%), anémie (43,8%), leucopénie (31,7%), lymphopénie (17,9%), neutropénie fébrile (17,4%).
• +Fréquents: Pancytopénie.
• -Très fréquents: Céphalées (14,5%), vertiges (11,6%).
• -Fréquents: Troubles circulatoires du cerveau, syncope, neuropathie périphérique, engourdissement, perturbation du sens gustatif, tremblements, troubles de la mémoire, paresthésies.
• -Occasionnels: Accident vasculaire cérébral, leuco-encéphalopathie, polyneuropathie, troubles de la parole, troubles de l'attention, troubles de l'équilibre, troubles moteurs, paresthésie orale, hyperactivité psychomotrice, anosmie, ataxie, dyskinésie, dysfonction motrice, syndrome myasthénique.
• +Très fréquents: Neuropathie périphérique (15,2%), céphalées (14,5%), paresthésies (13,3%), vertiges (11,6%).
• +Fréquents: Troubles circulatoires du cerveau, syncope, engourdissement, perturbation du sens gustatif, tremblements, troubles de la mémoire.
• +Occasionnels: Accident vasculaire cérébral, leuco-encéphalopathie, troubles de la parole, troubles de l'attention, troubles de l'équilibre, troubles moteurs, paresthésie orale, hyperactivité psychomotrice, anosmie, ataxie, dyskinésie, dysfonction motrice, syndrome myasthénique.
• -Fréquents: Thromboses veineuses, hypotension, hypertension, bouffées de chaleur, hématome.
• +Fréquents: Hypotension, hypertension, bouffées de chaleur, hématome.
• -Fréquents: Embolie pulmonaire, enrouement, hoquet, pharyngite, épistaxis, crise d'étouffements.
• +Fréquents: Embolie pulmonaire, enrouement, hoquet, pharyngite, épistaxis, crise d'étouffements, rhinorrhée.
• -Très fréquents: Diarrhées (45,5%), constipation (23,5%), nausées (29,9%), douleurs abdominales (13,0%), vomissements (11,9%), dyspepsie (10,7%).
• +Très fréquents: Diarrhées (54,5%), nausées (29,9%), constipation (23,5%), douleurs abdominales (13,0%), vomissements (11,9%), dyspepsie (10,7%).
• -Fréquents: Résultats anormaux des tests de la fonction hépatique, par exemple taux accrus d'ALAT (alaninaminotransférase).
• +Très fréquents: Résultats anormaux des tests de la fonction hépatique, par exemple hyperbilirubinémie ou taux accrus d'ALAT (alaninaminotransférase).
• -Très fréquents: Prurit (27,5%), éruption cutanée (22,4%), sécheresse cutanée (10,1%).
• +Très fréquents: Éruption cutanée (31,7%), prurit (27,5%), sécheresse cutanée (10,6%).
• -Très rares: Réaction médicamenteuse accompagnée d’une éosinophilie et de symptômes systémiques (DRESS)*.
• +Très rares: Réaction médicamenteuse accompagnée d'une éosinophilie et de symptômes systémiques (DRESS)*.
• -Très fréquents: Douleurs dorsales (32,0%), spasmes musculaires (20,5%), crampes musculaires (20,1%), arthralgie (19,0%), douleurs dans la musculature squelettique (14,8%), douleurs des membres (14,8%), douleurs thoraciques (11,3%), faiblesse musculaire (10,1%).
• +Très fréquents: Spasmes musculaires (33,4%), douleurs dorsales (32,0%), crampes musculaires (20,1%), arthralgie (19,0%), douleurs dans la musculature squelettique (14,8%), douleurs des membres (14,8%), douleurs thoraciques (11,3%), faiblesse musculaire (10,1%).
• -Très fréquents: Fatigue (33,6%), asthénie (28,2%), fièvre (23,1%), œdème périphérique (15,7%).
• +Très fréquents: Fatigue (33,6%), asthénie (29,7%), fièvre (23,1%), œdème périphérique (15,7%).
• -Code ATC: L04AX04
• +Code ATC: L04AX04.
• +Expérience clinique du lénalidomide chez les patients atteints d'un myélome multiple après une autogreffe de cellules souches
• +L'efficacité et la sécurité d'emploi du lénalidomide ont été étudiées dans deux études de phase III multicentriques, randomisées en double aveugle, contrôlées par placebo, en deux bras, en groupes parallèles: CALGB 100104 et IFM 2005-05. Le critère d'évaluation principal des deux études était la survie sans progression (SSP).
• +CALGB 100104
• +Des patients âgés de 18 à 70 ans présentant un myélome multiple progressif nécessitant un traitement et sans progression antérieure après un traitement initial ont été inclus dans l'étude.
• +Dans les 90 à 100 jours suivant l'AGCS, les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir le traitement d'entretien par le lénalidomide ou être dans le bras placebo. La dose d'entretien de lénalidomide était de 10 mg une fois par jour les jours 1 à 28 de chaque cycle de 28 jours (augmentée jusqu'à 15 mg une fois par jour après 3 mois si elle est tolérée) et le traitement était poursuivi jusqu'à la progression de la maladie.
• +Au total, 460 patients ont été randomisés: 231 patients dans le bras lénalidomide et 229 dans le bras placebo. Les caractéristiques démographiques et de la pathologie étaient comparables entre les deux bras.
• +L'aveugle de l'étude a été levé sur les recommandations du comité de surveillance des données, lorsque le seuil d'une analyse intermédiaire préprogrammée de la SSP a été dépassé. Après la levée de l'aveugle, les patients du bras placebo ont été autorisés à passer dans le bras lénalidomide avant la progression de leur maladie.
• +Au gel des données le 1er février 2016, la durée médiane de la période de suivi était de 81,9 mois. Le risque de progression de la maladie ou de décès était réduit de 39% en faveur du lénalidomide (RR = 0,61, IC à 95% = 0,48 - 0,76; p <0,001). La survie sans progression médiane était de 56,9 mois dans le bras lénalidomide contre 29,4 mois dans le bras placebo.
• +Dans l'analyse de la SG, le RR observé était de 0,61 (IC à 95% = 0,46 - 0,81) pour le lénalidomide contre le placebo et suggérait une réduction du risque de décès de 39%. La survie globale médiane était de 111,0 mois dans le bras lénalidomide, contre 84,2 mois dans le bras placebo.
• +IFM 2005-02
• +Des patients âgés de moins de 65 ans lors du diagnostic qui avaient subi une chimiothérapie à forte dose suivie d'une AGCS et qui présentaient au moins une maladie stable au moment de la récupération hématologique, ont été inclus dans l'étude.
• +Dans les 6 mois après l'AGCS, les patients ont été randomisés pour recevoir le traitement d'entretien par le lénalidomide ou dans le bras placebo. Après deux cycles de consolidation par le lénalidomide (25 mg/jour les jours 1 à 21 d'un cycle de 28 jours), la dose d'entretien du lénalidomide était de 10 mg une fois par jour (les jours 1 à 28 d'un cycle de 28 jours, augmentée jusqu'à 15 mg une fois par jour après 3 mois si elle était tolérée). Le traitement avait été poursuivi jusqu'à la progression de la maladie.
• +Au total, 614 patients ont été randomisés: 307 patients dans le bras lénalidomide et 307 dans le bras placebo.
• +Le traitement a été interrompu après avoir observé un déséquilibre dans l'apparition de cancers secondaires chez les 119 participants à l'étude restant ayant reçu le traitement d'entretien par le lénalidomide (durée minimum de traitement de 27 mois).
• +Au gel des données le 1er février 2016, la durée médiane de la période de suivi était de 96,7 mois. Le risque de progression de la maladie ou de décès était réduit de 43% en faveur du lénalidomide (RR = 0,57, IC à 95% = 0,42 - 0,76; p <0,001). La survie sans progression médiane était de 44,4 mois dans le bras lénalidomide contre 23,8 mois dans le bras placebo.
• +Dans l'analyse de la SG, le RR observé était de 0,90 (IC à 95% = 0,72 - 1,13) pour le lénalidomide contre le placebo. La survie globale médiane était de 105,9 mois dans le bras lénalidomide, contre 88,1 mois dans le bras placebo.
• -Durée de la réponse globale (CR + CRu + PR) N = 37 16,6 (7,7; 26,7)
• +Durée de la réponse globale (CR + CRu + PR)N = 37 16,6 (7,7; 26,7)
• -Conserver dans l'emballage d'origine hors de la portée des enfants, à une température ne dépassant pas 25 °C.
• +Conserver dans l'emballage d'origine, ne pas conserver au-dessus de 25 °C et tenir hors de la portée des enfants.
• -Novembre 2017.
• +Février 2018.