• +Revlimid en association avec le bortézomib et la dexaméthasone est indiqué chez les patients adultes pour le traitement du myélome multiple non préalablement traité.
• +Revlimid en association avec le bortézomib et la dexaméthasone chez les patients atteints d'un myélome multiple non préalablement traité
• +·Traitement initial: Revlimid en association avec le bortézomib et la dexaméthasone
• +Le traitement par Revlimid en association avec le bortézomib et la dexaméthasone ne doit pas être instauré si la numération des polynucléaires neutrophiles (PNN) est <1,0× 109/l et/ou si la numération plaquettaire est <50 x 109/l.
• +La dose initiale recommandée est de 25 mg de Revlimid par voie orale en une prise par jour soit
• +a) les jours 1 à 14 de chaque cycle de traitement de 21 jours, soit
• +b) les jours 1 à 21 de chaque cycle de traitement de 28 jours.
• +Le bortézomib doit être administré par injection sous-cutanée (1,3 mg/m2 de surface corporelle) deux fois par semaine les jours 1, 4, 8 et 11 d'un cycle de 21 jours ou d'un cycle de 28 jours.
• +La dose recommandée de dexaméthasone est de
• +a) 20 mg par voie orale une fois par jour les jours 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 et 12 ou
• +b) 40 mg par voie orale une fois par jour les jours 1 à 4 et 9 à 12 de chaque cycle.
• +Huit cycles de 21 jours ou six cycles de 28 jours maximum (traitement initial de 24 semaines) sont recommandés.
• +Tableau 1: Schéma posologique recommandé pour Revlimid en association avec le bortézomib et la dexaméthasone
• +(image)
• +ou
• +(image)
• +·Poursuite du traitement chez les patients qui n'ont pas reçu une autogreffe de cellules souches: Revlimid en association avec la dexaméthasone jusqu'à la progression de la maladie
• +Continuation du traitement avec 25 mg de Revlimid par voie orale en une prise par jour les jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours en association avec la dexaméthasone. La dose recommandée de dexaméthasone est de 40 mg par voie orale en une prise par jour les jours 1, 8, 15 et 22 de chaque cycle de 28 jours. Le traitement peut être poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une intolérance.
• +·Poursuite du traitement: autogreffe de cellules souches
• +Chez les patients dont le traitement par une autogreffe de cellules souches est poursuivi, une mobilisation des cellules souches hématopoïétiques devrait survenir au cours des premiers 4 cycles du traitement initial.
• -Le traitement d'entretien par Revlimid doit être instauré après une bonne récupération hématologique après une autogreffe de cellules souches. Le traitement par Revlimid ne doit pas être initié si la numération des polynucléaires neutrophiles (PNN) est <1,0× 109/l et/ou si la numération plaquettaire est <75× 109/l.
• +Le traitement d'entretien par Revlimid doit être instauré après une bonne récupération hématologique après une autogreffe de cellules souches. Le traitement par Revlimid ne doit pas être initié si la PNN est <1,0× 109/l et/ou si la numération plaquettaire est <75× 109/l.
• -La posologie de Revlimid en monothérapie ou en association avec la dexaméthasone et/ou le melphalan et/ou la prednisone doit être adaptée en fonction des résultats cliniques et des valeurs de laboratoire.
• +La posologie de Revlimid ou d'autres médicaments utilisés dans le cadre d'un traitement d'association (dexaméthasone, melphalan, prednisone, bortézomib) doit être adaptée en fonction des résultats cliniques et des valeurs de laboratoire.
• +En ce qui concerne les adaptations posologiques liées à la toxicité d'autres médicaments utilisés dans le cadre d'un traitement en association, il convient de consulter l'information pour le professionnel de chaque médicament.
• +
• -Revlimid chez les patients ayant reçu une autogreffe de cellules souches
• -Il est recommandé d'ajuster les doses comme indiqué ci-dessous pour prendre en charge les thrombocytopénies ou neutropénies de grade 3 ou 4, ainsi que les autres toxicités de grade 3 ou 4, jugées comme étant liées au lénalidomide.
• +Il est recommandé d'ajuster les doses comme indiqué ci-dessous en fonction de l'indication pour prendre en charge les thrombocytopénies ou neutropénies de grade 3 ou 4, ainsi que les autres toxicités de grade 3 ou 4, jugées comme étant liées au lénalidomide.
• +Revlimid en association avec le bortézomib et la dexaméthasone chez les patients atteints d'un myélome multiple non préalablement traité
• +
• - Dose initiale (10 mg) En cas d'augmentation de la dose (15 mg)a
• + Lénalidomide
• +Dose initiale 25 mg
• +Palier de dose -1 20 mg
• +Palier de dose-2 15 mg
• +Palier de dose -3 10 mg
• +Palier de dose -4 5 mg
• +Palier de dose -5 2,5 mg par jour ou 5 mg toutes les 48 h
• +
• +Thrombocytopénie
• +Modification de la numération plaquettaire Action recommandée
• +Chute <30× 109/l Arrêt du traitement par le lénalidomide et surveillance hebdomadaire de l'hémogramme complet
• +Retour ≥50× 109/l Reprendre le lénalidomide au palier de dose -1
• +Pour toute nouvelle rechute <30× 109/l Interrompre le traitement par le lénalidomide
• +Retour ≥50× 109l/l Reprendre le lénalidomide à la dose immédiatement inférieure. Ne pas prendre une dose inférieure à 2,5 mg une fois par jour.
• +Neutropénie
• +Modification de la numération des neutrophiles Action recommandée a
• +Première chute <0,5× 109/l ou neutropénie fébrile (fièvre ≥38 °C; <1× 109/l) Interrompre le traitement par le lénalidomide et surveillance hebdomadaire de l'hémogramme complet
• +Retour ≥1× 109/l Reprendre le lénalidomide au palier de dose -1
• +Pour toute nouvelle chute <0,5× 109/l ou neutropénie fébrile Interrompre le traitement par le lénalidomide
• +Retour à ≥1× 109/l Reprendre le lénalidomide à la dose immédiatement inférieure. Ne pas prendre une dose inférieure à 2,5 mg une fois par jour.
• +
• +aÀ l'appréciation du médecin, si la neutropénie est la seule toxicité quel que soit le palier de dose, ajouter un facteur de croissance granulocytaire (G CSF) et maintenir la dose de lénalidomide.
• +Revlimid chez les patients ayant reçu une autogreffe de cellules souches
• +Paliers de réduction de la posologie
• + Dose initiale (10 mg) En cas d'augmentation de la dose (15 mg)a
• - Ne pas diminuer la dose en dessous de 5 mg une fois par jour aux jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours
• + Ne pas diminuer la dose en dessous de 5 mg une fois par jour aux jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours
• -En cas de chute de la numération plaquettaire Action recommandée
• -<30× 109/l Interrompre le traitement par le lénalidomide et surveillance hebdomadaire de l'hémogramme complet
• +Modification de la numération plaquettaire Action recommandée
• +Chute <30× 109/l Interrompre le traitement par le lénalidomide et surveillance hebdomadaire de l'hémogramme complet
• -
• -En cas de chute de la numération des neutrophiles Action recommandéea
• -<0,5× 109/l Interrompre le traitement par le lénalidomide et surveillance hebdomadaire de l'hémogramme complet
• +Modification de la numération des neutrophiles Action recommandéea
• +Chute <0,5× 109/l Interrompre le traitement par le lénalidomide et surveillance hebdomadaire de l'hémogramme complet
• -En cas de neutropénie, l'utilisation de facteurs de croissance pour la prise en charge du patient devra être envisagée.
• -Ajustements de la posologie recommandés en cours de traitement et à la reprise du traitement
• -Il est recommandé d'ajuster la posologie, comme indiqué ci-dessous, pour prendre en charge les thrombocytopénies ou neutropénies de grade 3 ou 4, les neutropénies fébriles (fièvre ≥38 °C) ou autres effets toxiques de grade 3 ou 4 jugés en rapport avec le lénalidomide.
• - Lénalidomide Dexaméthasone
• + Lénalidomide Dexaméthasone
• -
• -Modification de la numération des neutrophiles Action recommandée
• -Première chute <0,5× 109/l ou neutropénie fébrile (fièvre ≥38 °C; <1×109/l) Interrompre le traitement par le lénalidomide.
• +Modification de la numération des neutrophiles Action recommandéea
• +Première chute <0,5× 109/l ou neutropénie fébrile (fièvre ≥38 °C; <1× 109/l) Interrompre le traitement par le lénalidomide.
• -En cas de neutropénie, l'utilisation de facteurs de croissance pour la prise en charge du patient devra être envisagée.
• +a À l'appréciation du médecin, si la neutropénie est la seule toxicité quel que soit le palier de dose, ajouter un facteur de croissance granulocytaire (G CSF) et maintenir la dose de lénalidomide.
• -Ajustements de la posologie recommandés en cours de traitement et à la reprise du traitement
• -Il est recommandé d'ajuster la posologie, comme indiqué ci-dessous, pour prendre en charge les thrombocytopénies ou neutropénies de grade 3 ou 4, ou autres effets toxiques de grade 3 ou 4 jugés en rapport avec le lénalidomide.
• - Lénalidomide Melphalan Prednisone
• -Dose initiale 10 mga 0,18 mg/kg 2 mg/kg
• + Lénalidomide Melphalan Prednisone
• +Dose initiale 10 mg 0,18 mg/kg 2 mg/kg
• -
• -ª Si la neutropénie est la seule toxicité quel que soit le palier de dose, ajouter un facteur de croissance granulocytaire (G-CSF) et maintenir la dose de lénalidomide.
• -
• -Modification de la numération des neutrophiles Action recommandée
• +Modification de la numération des neutrophiles Action recommandéea
• -ª Si le patient ne recevait pas de traitement par G-CSF, instaurer le traitement par G-CSF. Le jour 1 du cycle suivant, poursuivre le traitement par G-CSF si nécessaire et maintenir la dose de melphalan si la neutropénie était la seule TDL. Sinon, diminuer d'un palier de dose au début du cycle suivant.
• -En cas de neutropénie, l'utilisation de facteurs de croissance pour la prise en charge du patient devra être envisagée.
• +ª À l'appréciation du médecin, si la neutropénie est la seule toxicité quel que soit le palier de dose, ajouter un facteur de croissance granulocytaire (G CSF) et maintenir la dose de lénalidomide.
• -Les gélules de Revlimid doivent être prises avec un peu d'eau en dehors des repas, toujours environ à la même heure.
• +Les gélules de Revlimid doivent être prises avec un peu d'eau, au cours ou en dehors des repas, toujours environ à la même heure.
• -Fonction rénale (ClCr) Jours 1 à 21 de cycles consécutifs de 28 jours
• -Dose initiale 25 mg Dose initiale 10 mg
• +Fonction rénale (ClCr) Adaptation de la dose
• + Dose initiale 25 mg Dose initiale 10 mg
• -Insuffisance rénale au stade terminal (ClCr <30 ml/min, dialyse nécessaire) 5 mg par jour. Les jours de dialyse, une dose doit être administrée après la dialyse. 5 mg trois fois par semaine. Les jours de dialyse, une dose doit être administrée après la dialyse.
• +Insuffisance rénale au stade terminal (ClCr <30 ml/min, dialyse nécessaire) 5 mg par jour. Les jours de dialyse, une dose doit être administrée après la dialyse. 2,5 mg par jour ou 5 mg trois fois par semaine. Les jours de dialyse, une dose doit être administrée après la dialyse.
• -·Rapports hétérosexuels uniquement avec un partenaire stérilisé par une vasectomie attestée par deux examens confirmant l’absence de spermatozoïdes.
• +·Rapports hétérosexuels uniquement avec un partenaire stérilisé par une vasectomie attestée par deux examens confirmant l'absence de spermatozoïdes.
• -- Avant le début du traitement
• +Avant le début du traitement
• -- Avant le début du traitement chez les patientes nécessitant un traitement immédiat
• +Avant le début du traitement chez les patientes nécessitant un traitement immédiat
• -- Pendant et après le traitement
• +Pendant et après le traitement
• -Les neutropénies et les thrombocytopénies font partie des principales toxicités susceptibles de limiter la dose de lénalidomide. C'est pourquoi un hémogramme complet – avec hémogramme différentiel, numération plaquettaire, hémoglobinémie et hématocrite – doit être fait une fois par semaine pendant les 8 premières semaines du traitement. L'hémogramme doit ensuite être contrôlé une fois par mois chez les patients atteints d'un myélome multiple ayant déjà reçu au moins un traitement antérieur.
• -Chez les patients atteints d’un myélome multiple qui prennent Revlimid après une autogreffe de cellules souches, l’hémogramme complet doit être surveillé tous les 7 jours (une fois par semaine) pendant les deux premiers cycles de 28 jours, toutes les 2 semaines (jour 1 et jour 15) pendant le troisième cycle de 28 jours et ensuite tous les 28 jours (4 semaines). Il est possible qu’une interruption du traitement et/ou une diminution de la dose soit souhaitable (voir «Posologie/Mode d’emploi»). Il convient de surveiller les signes d’une infection chez les patients atteints de neutropénie. Il est conseillé aux patients et aux médecins d’être attentifs aux signes et symptômes évocateurs d’une hémorragie, y compris les pétéchies et l'épistaxis, notamment chez les patients recevant un traitement concomitant susceptible d’augmenter le risque de saignements. Il convient de prendre les mesures nécessaires en cas d’observation d’une telle toxicité.
• -Chez les patients atteints d’un myélome multiple non préalablement traité non éligibles à une greffe qui reçoivent Revlimid en association avec le melphalan et la prednisone, l’hémogramme complet doit être surveillé tous les 7 jours (1 semaine) au cours du premier cycle (28 jours), tous les 14 jours (2 semaines) jusqu’à l’achèvement de 9 cycles et ensuite tous les 28 jours (4 semaines).
• -Chez les patients atteints d’un myélome multiple non préalablement traité non éligibles à une greffe qui reçoivent Revlimid en association avec la dexaméthasone, l’hémogramme complet doit être contrôlé tous les 7 jours (chaque semaine) au cours des 2 premiers cycles, les jours 1 et 15 du cycle 3, et ensuite tous les 28 jours (4 semaines).
• -Chez les patients sous Revlimid en raison d’un LCM, l’hémogramme complet doit être surveillé chaque semaine au cours du premier cycle (28 jours), toutes les deux semaines au cours des cycles 2-4, et ensuite une fois par mois. Une réduction ou un arrêt de la dose peut s’avérer nécessaire (voir «Posologie/Mode d’emploi»). Les patients doivent être encouragés à informer le médecin traitant s’ils présentent de la fièvre ou des saignements (y compris pétéchies ou épistaxis).
• +Les neutropénies et les thrombocytopénies font partie des principales toxicités susceptibles de limiter la dose de lénalidomide. C'est pourquoi un hémogramme complet – avec hémogramme différentiel, numération plaquettaire, hémoglobinémie et hématocrite – doit être fait.
• +Il est possible qu'une interruption du traitement et/ou une diminution de la dose soit souhaitable (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Il convient de surveiller les signes d'une infection chez les patients atteints de neutropénie. Il est conseillé aux patients et aux médecins d'être attentifs aux signes et symptômes évocateurs d'une hémorragie, y compris les pétéchies et l'épistaxis, notamment chez les patients recevant un traitement concomitant susceptible d'augmenter le risque de saignements. Il convient de prendre les mesures nécessaires en cas d'observation d'une telle toxicité.
• +Chez les patients atteints d'un myélome multiple non préalablement traité éligibles à une greffe et qui reçoivent Revlimid en association avec le bortézomib et la dexaméthasone, l'hémogramme complet doit être contrôlé tous les 7 jours (une fois par semaine) au cours du premier cycle de traitement et ensuite avant le début de chaque cycle consécutif. Des contrôles mensuels réguliers sont nécessaires (chaque 4 semaines) en cas de poursuite du traitement par Revlimid en association avec la dexaméthasone.
• +Chez les patients atteints d'un myélome multiple qui prennent Revlimid après une autogreffe de cellules souches, l'hémogramme complet doit être surveillé tous les 7 jours (une fois par semaine) pendant les deux premiers cycles de 28 jours, toutes les 2 semaines (jour 1 et jour 15) pendant le troisième cycle de 28 jours et ensuite tous les 28 jours (4 semaines).
• +Chez les patients atteints d'un myélome multiple non préalablement traité non éligibles à une greffe et qui reçoivent Revlimid en association avec le melphalan et la prednisone, l'hémogramme complet doit être surveillé tous les 7 jours (1 semaine) au cours du premier cycle (28 jours), tous les 14 jours (2 semaines) jusqu'à l'achèvement de 9 cycles et ensuite tous les 28 jours (4 semaines).
• +Chez les patients atteints d'un myélome multiple non préalablement traité non éligibles à une greffe et qui reçoivent Revlimid en association avec la dexaméthasone, l'hémogramme complet doit être contrôlé tous les 7 jours (chaque semaine) au cours des 2 premiers cycles, les jours 1 et 15 du cycle 3, et ensuite tous les 28 jours (4 semaines).
• +Chez les patients atteints d'un myélome multiple ayant reçu au moins un traitement antérieur et qui reçoivent Revlimid en association avec la dexaméthasone, l'hémogramme complet doit être surveillé tous les 14 jours (2 semaines) au cours des premières 12 semaines du traitement et ensuite une fois par mois.
• +Chez les patients qui reçoivent Revlimid en raison d'un syndrome myélodysplasique et qui sont porteurs d'une anomalie cytogénétique comportant une délétion 5q, l'hémogramme complet doit être surveillé chaque semaine au cours des premières 8 semaines du traitement et ensuite une fois par mois.
• +Chez les patients sous Revlimid en raison d'un LCM, l'hémogramme complet doit être évalué chaque semaine au cours du premier cycle (28 jours), toutes les deux semaines au cours des cycles 2-4, et ensuite une fois par mois.
• -Les patients atteints de myélome multiple ont tendance à développer des infections, dont des pneumonies. Il a été observé une fréquence plus élevée d’infections chez les patients traités par le lénalidomide en association avec la dexaméthasone que chez les patients recevant l’association MPT. Des infections de grade ≥3 sont survenues dans le contexte d’une neutropénie chez moins d’un tiers des patients. Les patients présentant des facteurs de risque connus d’infection doivent être surveillés étroitement. Tous les patients doivent être informés qu’ils doivent consulter un médecin sans attendre au premier signe d’infection (par exemple toux, fièvre, etc.), ce qui permettra une prise en charge précoce pour en diminuer la sévérité.
• -De rares cas de réactivation de l’hépatite B ont été rapportés à la suite du traitement par le lénalidomide chez des patients présentant des antécédents d’infection par le virus de l’hépatite B (VHB). Certains de ces cas ont évolué vers une insuffisance hépatique aiguë et ont conduit à l’arrêt du traitement par le lénalidomide et à l’instauration d’un traitement antiviral adéquat. La sérologie VHB doit être déterminée avant l’initiation du traitement par le lénalidomide. Chez les patients ayant un résultat positif au dépistage du virus de l’hépatite B, une consultation chez un médecin spécialisé dans le traitement de l’hépatite B est recommandée. La prudence s’impose en cas d’administration de lénalidomide chez des patients préalablement infectés par le VHB. Ces patients doivent être étroitement surveillés tout au long du traitement afin de détecter les signes et symptômes d’infection active par le VHB.
• -La proportion d’intolérance au traitement (événements indésirables de grade 3 ou 4, événements indésirables graves, arrêts du traitement) a été plus élevée chez les patients âgés de plus de 75 ans présentant une maladie de stade ISS (International staging system) III et ayant un indice de performance ECOG ≥2 ou une ClCr <60 ml/min lorsque le lénalidomide était administré en association. La capacité des patients à tolérer le lénalidomide en association doit être évaluée attentivement en tenant compte de l'âge et de la présence d’autres comorbidités.
• +Les patients atteints de myélome multiple ont tendance à développer des infections, dont des pneumonies. Il a été observé une fréquence plus élevée d'infections chez les patients traités par le lénalidomide en association avec la dexaméthasone que chez les patients recevant l'association MPT. Des infections de grade ≥3 sont survenues dans le contexte d'une neutropénie chez moins d'un tiers des patients. Les patients présentant des facteurs de risque connus d'infection doivent être surveillés étroitement. Tous les patients doivent être informés qu'ils doivent consulter un médecin sans attendre au premier signe d'infection (par exemple toux, fièvre, etc.), ce qui permettra une prise en charge précoce pour en diminuer la sévérité.
• +De rares cas de réactivation de l'hépatite B ont été rapportés à la suite du traitement par le lénalidomide chez des patients présentant des antécédents d'infection par le virus de l'hépatite B (VHB). Certains de ces cas ont évolué vers une insuffisance hépatique aiguë et ont conduit à l'arrêt du traitement par le lénalidomide et à l'instauration d'un traitement antiviral adéquat. La sérologie VHB doit être déterminée avant l'initiation du traitement par le lénalidomide. Chez les patients ayant un résultat positif au dépistage du virus de l'hépatite B, une consultation chez un médecin spécialisé dans le traitement de l'hépatite B est recommandée. La prudence s'impose en cas d'administration de lénalidomide chez des patients préalablement infectés par le VHB. Ces patients doivent être étroitement surveillés tout au long du traitement afin de détecter les signes et symptômes d'infection active par le VHB.
• +La proportion d'intolérance au traitement (événements indésirables de grade 3 ou 4, événements indésirables graves, arrêts du traitement) a été plus élevée chez les patients âgés de plus de 75 ans présentant une maladie de stade ISS (International staging system) III et ayant un indice de performance ECOG ≥2 ou une ClCr <60 ml/min lorsque le lénalidomide était administré en association. La capacité des patients à tolérer le lénalidomide en association doit être évaluée attentivement en tenant compte de l'âge et de la présence d'autres comorbidités.
• -Chez les patients atteints de myélome multiple, l’administration du lénalidomide avec de la dexaméthasone ou d’autres chimiothérapies (p. ex. melphalan et prednisone) est associée à un risque accru d’événements thrombo-emboliques veineux (principalement des thromboses veineuses profondes et des embolies pulmonaires). Le risque thrombo-embolique veineux est plus faible chez les patients traités par le lénalidomide en monothérapie, chez les patients atteints d’un myélome multiple traités par le lénalidomide en traitement d’entretien après une autogreffe de cellules souches ainsi que chez les patients atteints de syndrome myélodysplasique et porteurs d’un lymphome à cellules du.
• -Il existe un risque accru d’événements thrombo-emboliques artériels (essentiellement des infarctus du myocarde et des accidents vasculaires cérébraux) chez les patients atteints d’un myélome multiple traités par le lénalidomide en association avec la dexaméthasone et dans une moindre mesure par le lénalidomide en association avec le melphalan et la prednisone.
• -Le risque thrombo-embolique artériel est plus faible chez les patients atteints d’un myélome multiple traités par le lénalidomide en traitement d’entretien après une autogreffe de cellules souches que chez les patients atteints d’un myélome multiple traités par le lénalidomide en association (soit avec la dexaméthasone, soit avec le melphalan et la prednisone).
• -Les patients présentant des facteurs de risque connus de survenue de thromboembolie, y compris un antécédent de thrombose, doivent donc être étroitement surveillés. Les patients doivent être informés qu’ils doivent consulter un médecin en cas de symptômes comme par exemple essoufflement, toux, douleurs thoraciques, ou douleurs et/ou gonflement des bras et des jambes. Des mesures doivent être prises pour essayer de réduire au minimum tous les facteurs de risque modifiables (par exemple le tabagisme, l’hypertension et l’hyperlipidémie).
• -L’administration concomitante de substances stimulant l’érythropoïèse ou des antécédents d’événements thrombo-emboliques peuvent également augmenter les risques de thrombose chez ces patients. Par conséquent, les substances stimulant l’érythropoïèse et les autres substances pouvant accroître les risques de thrombose, comme les traitements hormonaux substitutifs, doivent être utilisées avec précaution chez les patients atteints de myélome multiple traités par le lénalidomide et la dexaméthasone. Un taux d’hémoglobine supérieur à 11 g/dl doit conduire à l’arrêt des substances stimulant l’érythropoïèse.
• -La prescription d’antithrombotiques en prophylaxie est recommandée, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque thrombo-embolique supplémentaires.
• +Chez les patients atteints de myélome multiple, l'administration du lénalidomide avec de la dexaméthasone ou d'autres chimiothérapies (p.ex. melphalan et prednisone) est associée à un risque accru d'événements thrombo-emboliques veineux (principalement des thromboses veineuses profondes et des embolies pulmonaires). Le risque thrombo-embolique veineux est plus faible chez les patients traités par le lénalidomide en monothérapie, chez les patients atteints d'un myélome multiple traités par le lénalidomide en traitement d'entretien après une autogreffe de cellules souches ainsi que chez les patients atteints de syndrome myélodysplasique et porteurs d'un lymphome à cellules du.
• +Il existe un risque accru d'événements thrombo-emboliques artériels (essentiellement des infarctus du myocarde et des accidents vasculaires cérébraux) chez les patients atteints d'un myélome multiple traités par le lénalidomide en association avec la dexaméthasone et dans une moindre mesure par le lénalidomide en association avec le melphalan et la prednisone.
• +Le risque thrombo-embolique artériel est plus faible chez les patients atteints d'un myélome multiple traités par le lénalidomide en traitement d'entretien après une autogreffe de cellules souches que chez les patients atteints d'un myélome multiple traités par le lénalidomide en association (soit avec la dexaméthasone, soit avec le melphalan et la prednisone).
• +Les patients présentant des facteurs de risque connus de survenue de thromboembolie, y compris un antécédent de thrombose, doivent donc être étroitement surveillés. Les patients doivent être informés qu'ils doivent consulter un médecin en cas de symptômes comme par exemple essoufflement, toux, douleurs thoraciques, ou douleurs et/ou gonflement des bras et des jambes. Des mesures doivent être prises pour essayer de réduire au minimum tous les facteurs de risque modifiables (par exemple le tabagisme, l'hypertension et l'hyperlipidémie).
• +L'administration concomitante de substances stimulant l'érythropoïèse ou des antécédents d'événements thrombo-emboliques peuvent également augmenter les risques de thrombose chez ces patients. Par conséquent, les substances stimulant l'érythropoïèse et les autres substances pouvant accroître les risques de thrombose, comme les traitements hormonaux substitutifs, doivent être utilisées avec précaution chez les patients atteints de myélome multiple traités par le lénalidomide et la dexaméthasone. Un taux d'hémoglobine supérieur à 11 g/dl doit conduire à l'arrêt des substances stimulant l'érythropoïèse.
• +La prescription d'antithrombotiques en prophylaxie est recommandée, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque thrombo-embolique supplémentaires.
• -En cas d’événement thrombo-embolique, le traitement par lénalidomide doit être interrompu et une thérapie anticoagulante standard doit être mise en œuvre. Une fois le patient stabilisé, le traitement par le lénalidomide peut si nécessaire être repris tout en poursuivant le traitement anticoagulant.
• +En cas d'événement thrombo-embolique, le traitement par lénalidomide doit être interrompu et une thérapie anticoagulante standard doit être mise en œuvre. Une fois le patient stabilisé, le traitement par le lénalidomide peut si nécessaire être repris tout en poursuivant le traitement anticoagulant.
• -Des cas d’infarctus du myocarde ont été rapportés chez les patients recevant du lénalidomide, notamment chez ceux qui présentent des facteurs de risque connus. Une surveillance étroite s’impose chez les patients présentant des facteurs de risque connus (parmi lesquels un antécédent de thrombose). Des mesures doivent être prises pour essayer de réduire au minimum tous les facteurs de risque modifiables (par exemple le tabagisme, l’hypertension artérielle et l’hyperlipidémie).
• +Des cas d'infarctus du myocarde ont été rapportés chez les patients recevant du lénalidomide, notamment chez ceux qui présentent des facteurs de risque connus. Une surveillance étroite s'impose chez les patients présentant des facteurs de risque connus (parmi lesquels un antécédent de thrombose). Des mesures doivent être prises pour essayer de réduire au minimum tous les facteurs de risque modifiables (par exemple le tabagisme, l'hypertension artérielle et l'hyperlipidémie).
• -En raison d'un petit nombre de cas, dans les études cliniques menées chez des patients recevant l’association lénalidomide/dexaméthasone et ayant déjà reçu un traitement pour leur myélome, on a observé un déséquilibre numérique par rapport aux témoins. Il s’agit essentiellement d’épithélioma basocellulaire ou spinocellulaire de la peau.
• -Dans des études cliniques réalisées chez des patients présentant un myélome multiple nouvellement diagnostiqué, on a observé une augmentation des formes invasives de cancer primitif secondaire, y compris de leucémie aiguë myéloblastique (LAM) et de syndromes myélodysplasiques (SMD), les cas étant diagnostiqués chez des patients qui recevaient du lénalidomide en association avec du melphalan (fréquence de 5,3%) ou directement après un traitement par melphalan à forte dose et une autogreffe de cellules souches (fréquence jusqu’à 5,2%). La fréquence des cas de LAM et de SMD observée dans le bras lénalidomide/dexaméthasone était de 0,4%. Des cas de lymphomes à cellules B (y compris de maladie de Hodgkin) ont été observés dans les études cliniques dans lesquelles les patients avaient reçu Revlimid après une autogreffe de cellules souches.
• +En raison d'un petit nombre de cas, dans les études cliniques menées chez des patients recevant l'association lénalidomide/dexaméthasone et ayant déjà reçu un traitement pour leur myélome, on a observé un déséquilibre numérique par rapport aux témoins. Il s'agit essentiellement d'épithélioma basocellulaire ou spinocellulaire de la peau.
• +Dans des études cliniques réalisées chez des patients présentant un myélome multiple nouvellement diagnostiqué, on a observé une augmentation des formes invasives de cancer primitif secondaire, y compris de leucémie aiguë myéloblastique (LAM) et de syndromes myélodysplasiques (SMD), les cas étant diagnostiqués chez des patients qui recevaient du lénalidomide en association avec du melphalan (fréquence de 5,3%) ou directement après un traitement par melphalan à forte dose et une autogreffe de cellules souches (fréquence jusqu'à 5,2%). La fréquence des cas de LAM et de SMD observée dans le bras lénalidomide/dexaméthasone était de 0,4%. Des cas de lymphomes à cellules B (y compris de maladie de Hodgkin) ont été observés dans les études cliniques dans lesquelles les patients avaient reçu Revlimid après une autogreffe de cellules souches.
• -Tant les bénéfices obtenus avec le lénalidomide que le risque de survenue d’un cancer secondaire doivent être pris en compte avant d’instaurer le traitement par lénalidomide. Le médecin doit évaluer soigneusement les patients avant et pendant le traitement en utilisant les méthodes habituelles de dépistage des cancers pour surveiller le développement de cancers secondaires et, le cas échéant, instaurer un traitement.
• +Chez les patients atteints d'un myélome multiple nouvellement diagnostiqué qui avaient reçu le lénalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone, la fréquence des cancers hématologiques secondaires allait de 0,0% jusqu'à 0,8% et la fréquence des cancers secondaires solides de 0,4% jusqu'à 4,5%.
• +Tant les bénéfices obtenus avec le lénalidomide que le risque de survenue d'un cancer secondaire doivent être pris en compte avant d'instaurer le traitement par lénalidomide. Le médecin doit évaluer soigneusement les patients avant et pendant le traitement en utilisant les méthodes habituelles de dépistage des cancers pour surveiller le développement de cancers secondaires et, le cas échéant, instaurer un traitement.
• -Chez les patients qui reçoivent un traitement par le lénalidomide en association avec la dexaméthasone, on a rapporté la survenue d’une insuffisance hépatique, dont des cas d‘issue fatale: insuffisance hépatique aiguë, hépatite toxique, hépatite cytolytique, hépatite cholestatique et hépatite mixte cytolytique/cholestatique ont été signalées. Les mécanismes de l‘hépatotoxicité sévère d‘origine médicamenteuse ne sont toujours pas connus, bien que dans certains cas, une maladie hépatique virale préexistante, des taux d‘enzymes hépatiques élevés dès le départ et parfois un traitement par des antibiotiques peuvent constituer des facteurs de risque.
• -Des valeurs anormales de la fonction hépatique ont souvent été rapportées, qui étaient généralement asymptomatiques et réversibles après l’arrêt du traitement. Dès que les paramètres de la fonction hépatique reviennent aux valeurs de départ, la reprise du traitement à une dose inférieure peut alors être envisagée.
• -Le lénalidomide est excrété par les reins. Chez les patients insuffisants rénaux, il est important d’adapter la posologie afin d’éviter d’atteindre des taux plasmatiques susceptibles de majorer le risque d’effets indésirables hématologiques plus fréquents ou d‘hépatotoxicité. Il est dès lors recommandé de surveiller la fonction hépatique, en particulier en cas d’antécédents ou d’infections hépatiques virales concomitantes ou lorsque le lénalidomide est associé à des médicaments connus pour induire des troubles de la fonction hépatique.
• +Chez les patients qui reçoivent un traitement par le lénalidomide en association avec la dexaméthasone, on a rapporté la survenue d'une insuffisance hépatique, dont des cas d'issue fatale: insuffisance hépatique aiguë, hépatite toxique, hépatite cytolytique, hépatite cholestatique et hépatite mixte cytolytique/cholestatique ont été signalées. Les mécanismes de l'hépatotoxicité sévère d'origine médicamenteuse ne sont toujours pas connus, bien que dans certains cas, une maladie hépatique virale préexistante, des taux d'enzymes hépatiques élevés dès le départ et parfois un traitement par des antibiotiques peuvent constituer des facteurs de risque.
• +Des valeurs anormales de la fonction hépatique ont souvent été rapportées, qui étaient généralement asymptomatiques et réversibles après l'arrêt du traitement. Dès que les paramètres de la fonction hépatique reviennent aux valeurs de départ, la reprise du traitement à une dose inférieure peut alors être envisagée.
• +Le lénalidomide est excrété par les reins. Chez les patients insuffisants rénaux, il est important d'adapter la posologie afin d'éviter d'atteindre des taux plasmatiques susceptibles de majorer le risque d'effets indésirables hématologiques plus fréquents ou d'hépatotoxicité. Il est dès lors recommandé de surveiller la fonction hépatique, en particulier en cas d'antécédents ou d'infections hépatiques virales concomitantes ou lorsque le lénalidomide est associé à des médicaments connus pour induire des troubles de la fonction hépatique.
• -Des œdèmes de Quincke et de graves réactions dermatologiques, notamment le syndrome de Stevens-Johnson (SJS), le syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique - TEN), et une réaction médicamenteuse accompagnée d’une éosinophilie et de symptômes systémiques (DRESS) ont été rapportés. Le DRESS peut se manifester sous forme d’éruption cutanée ou de dermatite exfoliative associée à une éosinophilie, une fièvre et/ou une lymphadénopathie avec complications systémiques comme une hépatite, une néphrite, une pneumopathie inflammatoire, une myocardite et/ou une péricardite. Ces événements peuvent être fatals. Il convient d’envisager l’interruption ou l’arrêt définitif de Revlimid en cas d’éruption cutanée de grade 2 ou 3. En cas d’angioedème, d’éruption cutanée de grade 4, de dermatite exfoliative ou d’éruption bulleuse, de suspicion d’un SJS, d’une TEN ou d’un DRESS, le traitement par Revlimid doit être arrêté. Après l’interruption en raison de ces réactions, le traitement ne doit pas être repris. Les patients ayant présenté une éruption cutanée sévère de grade 4 liée à un traitement par le thalidomide ne doivent pas être traités par Revlimid.
• +Des œdèmes de Quincke et de graves réactions dermatologiques, notamment le syndrome de Stevens-Johnson (SJS), le syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique - TEN), et une réaction médicamenteuse accompagnée d'une éosinophilie et de symptômes systémiques (DRESS) ont été rapportés. Le DRESS peut se manifester sous forme d'éruption cutanée ou de dermatite exfoliative associée à une éosinophilie, une fièvre et/ou une lymphadénopathie avec complications systémiques comme une hépatite, une néphrite, une pneumopathie inflammatoire, une myocardite et/ou une péricardite. Ces événements peuvent être fatals. Il convient d'envisager l'interruption ou l'arrêt définitif de Revlimid en cas d'éruption cutanée de grade 2 ou 3. En cas d'angioedème, d'éruption cutanée de grade 4, de dermatite exfoliative ou d'éruption bulleuse, de suspicion d'un SJS, d'une TEN ou d'un DRESS, le traitement par Revlimid doit être arrêté. Après l'interruption en raison de ces réactions, le traitement ne doit pas être repris. Les patients ayant présenté une éruption cutanée sévère de grade 4 liée à un traitement par le thalidomide ne doivent pas être traités par Revlimid.
• -Un syndrome de lyse tumorale (SLT) peut survenir, y compris chez les patients atteints d’un lymphome. Les patients présentant un tel risque sont ceux ayant une forte masse tumorale avant le traitement. Ces patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite, surtout au cours du premier cycle ou lors d’une augmentation de la posologie et des précautions appropriées doivent être prises.
• +Un syndrome de lyse tumorale (SLT) peut survenir, y compris chez les patients atteints d'un lymphome. Les patients présentant un tel risque sont ceux ayant une forte masse tumorale avant le traitement. Ces patients doivent faire l'objet d'une surveillance étroite, surtout au cours du premier cycle ou lors d'une augmentation de la posologie et des précautions appropriées doivent être prises.
• -Il est conseillé de procéder à une surveillance étroite et à un examen approfondi en vue de déceler la survenue d’une réaction de flambée tumorale (TFR). Une flambée tumorale peut simuler une progression de la maladie (progression, PD). Dans l’étude MCL-001 en vue de l’obtention de l’AMM, près de 10% des patients ont présenté une TFR. Tous les cas ont été classés selon un degré de sévérité 1 ou 2 et ont été considérés comme liés au traitement. La plupart des événements sont survenus au cours du cycle 1. Chez les patients atteints de TFR de grade 1 et 2, le traitement par le lénalidomide peut être poursuivi sans interruption ou modification, à la discrétion du médecin. Pour traiter les symptômes de la TFR, les patients présentant une TFR de grade 1 et 2 ont été traités dans l’étude MCL-001 par des corticostéroïdes, des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et/ou des analgésiques narcotiques. Chez les patients présentant une TFR de grade 3 ou 4, le traitement par le lénalidomide doit être interrompu jusqu’à ce que la TFR retombe à ≤ grade 1. Pour le traitement des symptômes, les patients peuvent être traités conformément aux indications données pour une TFR de grade 1 et 2.
• +Il est conseillé de procéder à une surveillance étroite et à un examen approfondi en vue de déceler la survenue d'une réaction de flambée tumorale (TFR). Une flambée tumorale peut simuler une progression de la maladie (progression, PD). Dans l'étude MCL-001 en vue de l'obtention de l'AMM, près de 10% des patients ont présenté une TFR. Tous les cas ont été classés selon un degré de sévérité 1 ou 2 et ont été considérés comme liés au traitement. La plupart des événements sont survenus au cours du cycle 1. Chez les patients atteints de TFR de grade 1 et 2, le traitement par le lénalidomide peut être poursuivi sans interruption ou modification, à la discrétion du médecin. Pour traiter les symptômes de la TFR, les patients présentant une TFR de grade 1 et 2 ont été traités dans l'étude MCL-001 par des corticostéroïdes, des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et/ou des analgésiques narcotiques. Chez les patients présentant une TFR de grade 3 ou 4, le traitement par le lénalidomide doit être interrompu jusqu'à ce que la TFR retombe à ≤ grade 1. Pour le traitement des symptômes, les patients peuvent être traités conformément aux indications données pour une TFR de grade 1 et 2.
• -Une hypothyroïdie ainsi qu’une hyperthyroïdie ont été observées pendant le traitement par le lénalidomide (voir «Effets indésirables»). C’est pourquoi, avant le début du traitement par Revlimid, il est conseillé de stabiliser au mieux les maladies concomitantes qui pourraient avoir un effet sur la fonction thyroïdienne. Il est conseillé de surveiller la fonction thyroïdienne avant le début du traitement et pendant le traitement.
• +Une hypothyroïdie ainsi qu'une hyperthyroïdie ont été observées pendant le traitement par le lénalidomide (voir «Effets indésirables»). C'est pourquoi, avant le début du traitement par Revlimid, il est conseillé de stabiliser au mieux les maladies concomitantes qui pourraient avoir un effet sur la fonction thyroïdienne. Il est conseillé de surveiller la fonction thyroïdienne avant le début du traitement et pendant le traitement.
• -Un allongement de l’intervalle QTc a été observé sous lénalidomide. Un traitement concomitant avec des médicaments susceptibles de prolonger l’intervalle QT ou un traitement de patients souffrant d’un syndrome du QT long exige un maximum de prudence et des contrôles réguliers par ECG (cf. «Propriétés/Effets»).
• +Un allongement de l'intervalle QTc a été observé sous lénalidomide. Un traitement concomitant avec des médicaments susceptibles de prolonger l'intervalle QT ou un traitement de patients souffrant d'un syndrome du QT long exige un maximum de prudence et des contrôles réguliers par ECG (cf. «Propriétés/Effets»).
• -Le lénalidomide a des effets immunosuppresseurs puissants. Par conséquent, la prudence est de mise lors d’une administration concomitante avec d’autres agents immunomodulateurs. L’efficacité de certains vaccins peut être affectée. En raison du risque d’infection, l’administration de vaccins vivants doit être évitée pendant le traitement par le lénalidomide.
• +Le lénalidomide a des effets immunosuppresseurs puissants. Par conséquent, la prudence est de mise lors d'une administration concomitante avec d'autres agents immunomodulateurs. L'efficacité de certains vaccins peut être affectée. En raison du risque d'infection, l'administration de vaccins vivants doit être évitée pendant le traitement par le lénalidomide.
• -Les gélules de Revlimid contiennent du lactose. Les patients souffrant d’un déficit de lactase de Lapp (une intolérance héréditaire rare au lactose) ou d’une malabsorption de glucose et de galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
• +Les gélules de Revlimid contiennent du lactose. Les patients souffrant d'un déficit de lactase de Lapp (une intolérance héréditaire rare au lactose) ou d'une malabsorption de glucose et de galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
• +Traitement en association
• +Pour des précisions relatives à d'autres médicaments utilisés en association avec le lénalidomide, il convient de se référer à l'information destinée aux professionnels du médicament concerné.
• +Patients atteints d'un myélome multiple non traité éligibles à une greffe et qui ont reçu le lénalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone
• +Dans les études PETHEMA GEM2012 (données regroupées des bras A et B (RVd), n=458) et IFM 2009 (bras A (RVd), n=356) l'effet indésirable sévère suivant a été le plus fréquemment observé (≥5%) avec le lénalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone:
• +·pneumonie (5,9%) dans l'étude PETHEMA GEM2012.
• +Dans l'étude PETHEMA GEM2012, les effets indésirables les plus fréquemment observés avec le lénalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone administrés par voie sous-cutanée étaient la neuropathie périphérique (35,2%), la neutropénie (31,9%) et la thrombocytopénie (25,3%).
• +Dans l'étude IFM 2009, les effets indésirables les plus fréquemment observés avec le lénalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone administrés par voie intraveineuse étaient la neuropathie périphérique (54,8%) et la lymphopénie (52,2%).
• +Patients atteints d'un myélome multiple non préalablement traité non éligibles à une greffe et traités par le lénalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone
• +Dans l'étude SWOG S0777 (bras B (RVd), n=262), les effets indésirables sévères observés avec le lénalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone par voie intraveineuse étaient plus fréquents (≥5%) que ceux observés avec le lénalidomide en association avec la dexaméthasone:
• +·hypotension (6,5%), infection pulmonaire (5,7%), déshydratation (5,0%).
• +Les effets indésirables plus fréquemment observés avec le lénalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone qu'avec le lénalidomide en association avec la dexaméthasone étaient la fatigue (73,7%), la neuropathie périphérique (71,8%), la thrombocytopénie (57,6%), la constipation (56,1%) et l'hypocalcémie (50,0%).
• +
• -Les effets indésirables les plus graves observés ont été les thrombo-embolies veineuses (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire), neutropénie de grade 3-4, neutropénie fébrile et thrombocytopénie de grade 3-4.
• +Les effets indésirables les plus graves observés ont été les thromboembolies veineuses (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire), neutropénie de grade 3-4, neutropénie fébrile et thrombocytopénie de grade 3-4.
• -Fréquents: Bactériémie, septicémie, infections locales et systémiques (bactériennes, virales, fongiques), candidose orale, infections des voies respiratoires, infection des poumons, infection des voies respiratoires inférieures.
• +Fréquents: Bactériémie, septicémie, infections locales et systémiques (bactériennes, virales, fongiques), candidose orale, infections des voies respiratoires, infection des poumons, infection des voies respiratoires inférieures, entérocolite infectieuse.
• +Très rares: Leucoencéphalopathie multifocale progressive*.
• -Très fréquents: Neutropénie (79,0%), thrombocytopénie (72,3%), anémie (43,8%), leucopénie (31,7%), lymphopénie (17,9%), neutropénie fébrile (17,4%).
• +Très fréquents: Neutropénie (79,0%), thrombocytopénie (72,3%), lymphopénie (52,2%), anémie (43,8%), leucopénie (36,0%), neutropénie fébrile (17,4%).
• -Très fréquents: Perte d'appétit (23,1%), hypokaliémie (17,1%), perte de poids (13,5%), hyperglycémie (11,7%), hypocalcémie (10,7%).
• -Fréquents: Anorexie, déshydratation, hypomagnésiémie, hyponatriémie, rétention liquidienne prise de poids, surcharge en fer.
• +Très fréquents: Hypocalcémie (50,0%), perte d'appétit (34,4%), hyponatrémie (30,5%), hypokaliémie (29,0%), déshydratation (16,4%), perte de poids (13,5%), hyperglycémie (11,7%), hypoglycémie (10,7%).
• +Fréquents: Anorexie, hypomagnésiémie, rétention liquidienne prise de poids, surcharge en fer.
• -Très fréquents: Insomnies (27,6%), dépressions (10,9%).
• -Fréquents: États de confusion, hallucinations, fluctuations d'humeur, fatigue, anxiété, irritabilité, somnolence.
• +Très fréquents: Insomnies (32,8%), dépressions (10,9%).
• +Fréquents: États de confusion, hallucinations, fluctuations d'humeur, anxiété, irritabilité, somnolence.
• -Très fréquents: Neuropathie périphérique (15,2%), céphalées (14,5%), paresthésies (13,3%), vertiges (11,6%).
• -Fréquents: Troubles circulatoires du cerveau, syncope, engourdissement, perturbation du sens gustatif, tremblements, troubles de la mémoire.
• +Très fréquents: Neuropathie périphérique (71,8%), perturbation du sens gustatif (30,2%), vertiges (29,4%), paresthésies (22,5%), céphalées (15,4%).
• +Fréquents: Troubles circulatoires du cerveau, syncope, engourdissement, tremblements, troubles de la mémoire, névralgies, dysesthésie.
• -Très fréquent: Cataracte (13,7%).
• +Très fréquent: Vision trouble (16,0%), cataracte (13,7%).
• -Fréquents: Fibrillation auriculaire, infarctus du myocarde*.
• +Fréquents: Fibrillation auriculaire, infarctus du myocarde*, insuffisance cardiaque.
• -Très fréquents: Thromboses veineuses profondes (10,2%).
• -Fréquents: Hypotension, hypertension, bouffées de chaleur, hématome.
• +Très fréquents: Hypotension (16,4%), thromboses veineuses profondes (10,2%).
• +Fréquents: Hypertension, bouffées de chaleur, hématome.
• -Très fréquents: Toux (28,4%), dyspnée (17,9%).
• -Fréquents: Embolie pulmonaire, enrouement, hoquet, pharyngite, épistaxis, crise d'étouffements, rhinorrhée.
• +Très fréquents: Dyspnée (30,5%), toux (29,4%).
• +Fréquents: Embolie pulmonaire, crise d'étouffements, douleurs pleurétiques, hypoxie pharyngite, épistaxis, rhinorrhée, dysphonie, enrouement, hoquet.
• -Très fréquents: Diarrhées (54,5%), nausées (29,9%), constipation (23,5%), douleurs abdominales (13,0%), vomissements (11,9%), dyspepsie (10,7%).
• -Fréquents: Gastrite, distension de l'abdomen, stomatite, douleurs épigastriques, sécheresse buccale, ballonnements.
• +Très fréquents: Constipation (56,1%), diarrhées (54,5%), nausées (37,4%), dyspepsie (19,1%), vomissements (17,6%), douleurs abdominales (14,0%), stomatite (12,2%), sécheresse buccale (11,5%).
• +Fréquents: Occlusion de l'intestin grêle, gastrite, distension de l'abdomen, douleurs épigastriques, ballonnements.
• -Très fréquents: Résultats anormaux des tests de la fonction hépatique, par exemple hyperbilirubinémie ou taux accrus d'ALAT (alaninaminotransférase).
• +Très fréquents: Résultats anormaux des tests de la fonction hépatique, par exemple taux accrus d'ALAT (alaninaminotransférase) (25,6%), taux accrus d'ASAT (aspartataminotransférase) (21,4%) ou hyperbilirubinémie (15,2%); taux accru de phosphatase alcaline dans le sang (25,2%).
• +Fréquents: Lésion hépatocellulaire, hépatotoxicité.
• -Très fréquents: Spasmes musculaires (33,4%), douleurs dorsales (32,0%), crampes musculaires (20,1%), arthralgie (19,0%), douleurs dans la musculature squelettique (14,8%), douleurs des membres (14,8%), douleurs thoraciques (11,3%), faiblesse musculaire (10,1%).
• -Fréquents: Myopathie, gonflements périphériques, myalgies, douleurs de la nuque.
• +Très fréquents: Spasmes musculaires (33,4%), douleurs dorsales (33,2%), faiblesse musculaire (24,4%), crampes musculaires (20,1%), arthralgie (19,0%), douleurs des membres (17,9%), myalgies (14,9%), douleurs dans la musculature squelettique (14,8%), douleurs osseuses (11,8%), douleurs thoraciques musculo-squelettiques (11,3%).
• +Fréquents: Myopathie, gonflements périphériques, douleurs de la nuque.
• -Très fréquents: Fatigue (33,6%), asthénie (29,7%), fièvre (23,1%), œdème périphérique (15,7%).
• +Très fréquents: Fatigue (73,7%), œdème périphérique (46,6%), asthénie (29,7%), fièvre (23,1%).
• -* = Données de pharmacovigilance.
• +* = Données de pharmacovigilance
• +Expérience clinique du lénalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone chez les patients atteints d'un myélome multiple non préalablement traité, éligibles à une greffe
• +L'efficacité (conformément aux critères de réponse de l'International Myeloma Working Group, IMWG) et la sécurité du lénalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone (RVd) ont été évaluées dans deux études cliniques multicentriques de phase III: PETHEMA GEM2012 et IFM 2009.
• +PETHEMA GEM2012
• +PETHEMA GEM2012 était une étude multicentrique, randomisée, ouverte et contrôlée, de phase III, comparant 2 régimes de conditionnement (busulfan-melphalan et MEL200) administrés avant la greffe à des patients qui avaient reçu RVd en tant que traitement initial. RVd avait été administré pendant 6 cycles de 4 semaines (24 semaines). Les patients ont reçu 25 mg/jour de lénalidomide par voie orale les jours 1 à 21, 1,3 mg/ m2 de bortézomib par voie sous-cutanée les jours 1, 4, 8 et 11 ainsi que 40 mg/jour de dexaméthasone par voie orale les jours 1 à 4, 9 à 12 de cycles consécutifs de 28 jours. À la suite du traitement initial, les patients ont reçu soit un régime de conditionnement par busulfan-melphalan soit par MEL200 (randomisation selon le rapport 1:1) et une AGSC. Par ailleurs, les patients ont reçu deux cycles de traitement supplémentaires (8 semaines) par RVd à la suite de l'AGSC. Au total, 458 patients ont été inclus dans l'étude.
• +Dans l'étude PETHEMA GEM2012, à la fin du traitement initial par RVd, les taux de VGPR ou mieux étaient à 67%, les taux de CR à 33% et 47% (217/458) des participants à l'étude étaient MRM-négatifs. 64% (196/305) des participants avec des taux de VGPR ou mieux étaient MRM-négatifs (sensibilité de 10-4). Les taux de VGPR ou mieux après la greffe étaient à 75%, les taux de CR à 44% et 59% (287/458) des participants à l'étude étaient MRM-négatifs. 79% (271/344) des participants avec des taux de VGPR ou mieux étaient MRM-négatifs (sensibilité de 10-4).
• +IFM 2009
• +IFM 2009 était une étude multicentrique, randomisée, ouverte, contrôlée, de phase III visant à comparer RVd avec et sans AGSC en traitement initial chez des patients éligibles à une greffe atteints de myélome multiple non préalablement traité. Les patients ont reçu 25 mg/jour de lénalidomide par voie orale les jours 1 à 14, 1,3 mg/m2 de bortézomib par voie intraveineuse les jours 1, 4, 8 et 11 ainsi que 20 mg/jour de dexaméthasone par voie orale les jours 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 et 12 de cycles consécutifs de 21 jours. RVd a été administré en 8 cycles de 3 semaines (24 semaines) sans AGSC immédiate (bras A) ou en trois cycles de 3 semaines (9 semaines) avant l'AGSC (bras B). Les patients dans le bras B ont reçu en outre deux cycles de 3 semaines supplémentaires de RVd après l'AGSC. Au total, 700 patients ont été inclus dans l'étude.
• +Dans l'étude IFM 2009, les taux de VGPR ou mieux à la fin du traitement initial étaient à 68% et les taux de CR à 31%. 57% (136/237) des participants avec des taux de VGPR ou mieux étaient MRM-négatifs (sensibilité de 10-4).
• -L'efficacité et la sécurité d'emploi du lénalidomide ont été étudiées dans deux études de phase III multicentriques, randomisées en double aveugle, contrôlées par placebo, en deux bras, en groupes parallèles: CALGB 100104 et IFM 2005-05. Le critère d'évaluation principal des deux études était la survie sans progression (SSP).
• +L'efficacité et la sécurité d'emploi du lénalidomide ont été étudiées dans deux études de phase III multicentriques, randomisées en double aveugle, contrôlées par placebo, en deux bras, en groupes parallèles: CALGB 100104 et IFM 2005-02. Le critère d'évaluation principal des deux études était la survie sans progression (SSP).
• +Expérience clinique avec le lénalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone chez des patients atteints d'un myélome multiple non préalablement traité non éligibles à une greffe
• +L'étude SWOG S0777 a évalué l'administration supplémentaire de bortézomib à un traitement de base par le lénalidomide et la dexaméthasone en tant que traitement initial, suivi d'un traitement supplémentaire par Rd jusqu'à la progression de la maladie chez des patients atteints d'un myélome multiple non préalablement traité, pour lesquels une greffe de cellules souches n'était pas imminente.
• +Les patients dans le bras de traitement sous lénalidomide, bortézomib et dexaméthasone (RVd) ont reçu 25 mg/jour de lénalidomide par voie orale les jours 1 à 14, 1,3 mg/m2 de bortézomib par voie intraveineuse les jours 1, 4, 8 et 11 ainsi que 20 mg/jour de dexaméthasone par voie orale les jours 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 et 12 de cycles consécutifs de 21 jours pendant un maximum de huit cycles de 21 jours (24 semaines). Les patients dans le bras de traitement avec le lénalidomide et la dexaméthasone (Rd) ont reçu 25 mg/jour de lénalidomide par voie orale les jours 1 à 21 et 40 mg/jour de dexaméthasone par voie orale les jours 1, 8, 15 et 22 de cycles consécutifs de 28 jours pendant un maximum de six cycles de 21 jours (24 semaines). Les patients dans les deux bras de traitement ont pris continuellement le schéma Rd: 25 mg/jour de lénalidomide par voie orale les jours 1 à 21 et 40 mg/jour de dexaméthasone par voie orale les jours 1, 8, 15 et 22 de cycles consécutifs de 28 jours. Il avait été prévu de poursuivre le traitement jusqu'à la progression de la maladie.
• +Le critère d'efficacité principal dans l'étude était la survie sans progression (SSP). Au total, 523 patients ont été inclus dans l'étude, dont 263 patients randomisés dans le bras RVd et 260 dans le bras Rd. Les caractéristiques démographiques et pathologiques initiales des patients étaient bien équilibrées dans les deux bras.
• +Les résultats de la SSP (analyse du Comité d'adjudication indépendant (IRAC), règles de censure de l'EMA), avec une date d'échéance du 1er décembre 2016 et une période de suivi de l'évolution médiane des participants survivants de 60,6 mois, ont indiqué une réduction de 24% du risque de progression de la maladie ou de décès en faveur de RVd (HR = 0,76; IC à 95%: 0,62; 0,94). La SSP médiane était de 41,7 mois (IC à 95%: 33,1; 51,5) dans le bras RVd contre 29,7 mois (IC à 95%: 24,2; 37,8) dans le bras Rd.
• +Chez les participants dans le bras RVd, une réduction du risque de décès de 28% a été observée par rapport au bras Rd (HR = 0,72; IC à 95% = 0,56 à 0,94). La SG médiane était globalement de 89,1 mois (IC à 95%: 76,1; non évaluable) dans le bras RVd, comparé à 67,2 mois (IC à 95%: 58,4; 90,8) dans le bras Rd. Les taux de VGPR ou mieux dans le bras RVd (58%) étaient également plus élevés que dans le bras Rd (32%).
• +
• -Le critère d'efficacité principal dans l'étude était la survie sans progression (progression free survival, PFS). Au total, 1'623 patients ont été inclus dans l'étude, dont 535 patients randomisés dans le bras Rd, 541 patients dans le bras Rd18 et 547 patients dans le bras MPT. Les caractéristiques démographiques et pathologiques initiales des patients étaient bien équilibrées dans les trois bras. En général, les patients de l'étude présentaient une maladie de stade avancé: sur la population totale de l'étude, 41% présentaient une maladie de stade ISS III et 9% une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine [ClCr] <30 ml/min). L'âge médian était de 73 ans dans les trois bras.
• +Le critère d'efficacité principal dans l'étude était la survie sans progression (progression free survival, PFS). Au total, 1623 patients ont été inclus dans l'étude, dont 535 patients randomisés dans le bras Rd, 541 patients dans le bras Rd18 et 547 patients dans le bras MPT. Les caractéristiques démographiques et pathologiques initiales des patients étaient bien équilibrées dans les trois bras. En général, les patients de l'étude présentaient une maladie de stade avancé: sur la population totale de l'étude, 41% présentaient une maladie de stade ISS III et 9% une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine [ClCr] <30 ml/min). L'âge médian était de 73 ans dans les trois bras.
• -Ont été inclus les patients dont le nombre absolu de neutrophiles était ≥1'500 cellules/mm3, dont le nombre de thrombocytes était ≥60'000 cellules/mm3, dont la SGOT/AST ou SGPT/ALT sérique était <3,0× ULN (limite supérieure de la normale), sauf en cas de preuves documentées d'atteinte hépatique par le lymphome, dont la bilirubine sérique totale était <1,5× ULN, sauf dans le syndrome de Gilbert ou autre atteinte hépatique documentée par le lymphome, et dont la clairance de la créatinine calculée (selon la formule de Cockcroft-Gault) était >30 ml/min.
• +Ont été inclus les patients dont le nombre absolu de neutrophiles était ≥1500 cellules/mm3, dont le nombre de thrombocytes était ≥60'000 cellules/mm3, dont la SGOT/AST ou SGPT/ALT sérique était <3,0× ULN (limite supérieure de la normale), sauf en cas de preuves documentées d'atteinte hépatique par le lymphome, dont la bilirubine sérique totale était <1,5× ULN, sauf dans le syndrome de Gilbert ou autre atteinte hépatique documentée par le lymphome, et dont la clairance de la créatinine calculée (selon la formule de Cockcroft-Gault) était >30 ml/min.
• -CR 2 (1)
• -CRu 8 (6)
• -Rémission partielle (PR) 27 (20)
• -Pathologie stable (SD) 39 (29)
• +CR 2 (1)
• +CRu 8 (6)
• +Rémission partielle (PR) 27 (20)
• +Pathologie stable (SD) 39 (29)
• -Durée de la réponse globale (CR + CRu + PR)N = 37 16,6 (7,7; 26,7)
• +Durée de la réponse globale (CR + CRu + PR) N = 37 16,6 (7,7; 26,7)
• -57712 (Swissmedic).
• +57712 (Swissmedic)
• -Octobre 2018.
• +Mai 2019.