• -Excipients: Aqua ad iniectabilia.
• +Excipients: Aqua ad iniectabilia, q.s. ad solutionem.
• -Flacons-ampoules à 10 mg/1 ml et à 50 mg/5 ml.
• +Flacons perforables à 10 mg/1 ml et à 50 mg/5 ml.
• -Traitement du cancer bronchique non à petites cellules en combinaison avec un dérivé du platine (par ex. cisplatine).
• -Traitement du cancer du sein avancé ou métastatique en monothérapie ou en combinaison avec la capécitabine après l'échec d'un traitement avec des anthracyclines et des taxanes.
• +Traitement du cancer bronchique non à petites cellules en association à un dérivé du platine (p.ex. cisplatine).
• +Traitement du cancer du sein avancé ou métastatique en monothérapie ou en association à la capécitabine après l'échec d'un traitement par des anthracyclines et des taxanes.
• -Cancer bronchique non à petites cellules (i.v. et voie orale)
• -Le jour 1, une première dose de 25 mg/m² de Vinorelbine i.v. avec 100 mg/m² de cisplatine, suivie les jours 8, 15 et 22 de Vinorelbine orale 60 mg/m². Ce cycle pourra être répété toutes les 4 semaines.
• -En monothérapie, l'administration i.v. est préférable au traitement oral (voir «Propriétés/Effets»).
• -Vinorelbine Sandoz en combinaison avec la capécitabine
• +Vinorelbine Sandoz en association à la capécitabine
• -Dose maximale
• +Dose maximale i.v
• -Hématologie: la conduite du traitement doit être effectuée sous contrôle hématologique rigoureux avant chaque administration. En cas de granulopénie (neutrophiles <1'500/mm³) et/ou thrombopénie (plaquettes <75'000/mm³), il faut retarder l'administration jusqu'à normalisation de ces paramètres et surveiller le malade.
• -Insuffisance hépatique: chez des patients avec un taux de bilirubine >2 fois la valeur normale et de transaminases >5 fois la valeur normale, il est conseillé de réduire la dose d'1/3 (voir «Pharmacocinétique»). Il est tout particulièrement nécessaire lors de prise d'inhibiteurs du CYP3A4 de doser avec précaution.
• -Insuffisance rénale: étant donné que la vinorelbine est éliminée en faible partie par voie rénale, une adaptation de la dose lors d'insuffisance rénale ne semble pas indiquée. En l'absence de résultats d'études cliniques disponibles, la vinorelbine est à administrer avec prudence en cas d'insuffisance rénale.
• +Hématologie: la conduite du traitement doit être effectuée sous contrôle hématologique rigoureux du patient avant chaque administration. En cas de granulopénie (neutrophiles <1500/mm3) et/ou thrombopénie (plaquettes <100'000/mm3), il faut retarder l'administration jusqu'à normalisation de ces paramètres et surveiller le patient.
• +Insuffisance hépatique due à des métastases: Chez des patients avec un taux de bilirubine >2 fois la valeur normale et de transaminases >5 fois la valeur normale, il est conseillé de réduire la dose de vinorelbine d'1/3 (voir «Pharmacocinétique»). Il est tout particulièrement nécessaire lors de prise d'inhibiteurs du CYP3A4 de doser avec précaution.
• +Insuffisance rénale: étant donné que la vinorelbine est uniquement éliminée en faible partie par voie rénale, une adaptation de la dose lors d'insuffisance rénale ne semble pas indiquée. En l'absence de résultats d'études cliniques disponibles, la vinorelbine est à administrer avec prudence en cas d'insuffisance rénale.
• -nombre de neutrophiles <1'500/mm³, infections sévères (aiguës ou au cours des 2 dernières semaines), thrombopénie (<75'000/mm³),
• -
• +nombre de neutrophiles <1'500/mm³, infections sévères (aiguës ou au cours des 2 dernières semaines), thrombopénie (<100'000/mm3),
• +Administration concomitante du vaccin contre la fièvre jaune.
• +
• -La conduite du traitement doit être effectuée sous contrôle hématologique strict (détermination du taux d'hémoglobine, du nombre de leucocytes, de neutrophiles et de plaquettes avant chaque administration; voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +La conduite du traitement doit être effectuée sous contrôle hématologique strict du patient (détermination du taux d'hémoglobine, du nombre de leucocytes, de neutrophiles et de plaquettes avant chaque administration; voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +En raison de la thrombocytopénie due à la chimiothérapie, la fréquence du contrôle de la valeur INR (International Normalized Ratio) doit être augmentée chez les patients traités par anticoagulants oraux.
• +
• -Vinorelbine Sandoz ne doit pas être administrée en même temps qu'une radiothérapie dont les champs incluent le foie.
• +Vinorelbine ne doit pas être administrée en même temps qu'une radiothérapie dont les champs incluent le foie.
• +Vaccins vivants atténués: l'utilisation concomitante de vaccins vivants atténués n'est pas recommandée, étant donné que le risque d'une maladie due au vaccin potentiellement mortelle existe. Dans ce cas, il est recommandé d'utiliser un vaccin inactivé.
• +Des affections pulmonaires interstitielles ont été plus fréquemment rencontrées chez les populations japonaises. Cette population spécifique doit être surveillée avec une attention particulière.
• +Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique due à des métastases, la pharmacocinétique de Vinorelbine est modifiée. Pour les adaptations posologiques chez ces groupes de patients spéciaux, voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi».
• +
• -L'association de la vinorelbine à d'autres médicaments connus pour leur toxicité médullaire est susceptible d'aggraver les effets indésirables myélosuppresseurs.
• -Le métabolisme de Vinorelbine s'effectue par le CYP3A4. Une interaction pharmacocinétique avec les inhibiteurs du CYP3A4 tels que troléandomycine, kétoconazole, itraconazole et fluconazole est décrite. L'influence par des inducteurs (y compris les préparations à base de millepertuis) ou des substrats du CYP3A4 est possible.
• -L'association de vinorelbine et de cisplatine n'influence pas les paramètres pharmacocinétiques. Des granulocytopénies sont toutefois plus fréquentes qu'avec la vinorelbine en monothérapie.
• -Une interaction avec des antagonistes de la vitamine K diminuant le temps de prothrombine (par ex. phenprocoumone, acénocoumarol) est possible.
• +Soupeser soigneusement l'utilisation concomitante:
• +L'utilisation concomitante de ciclosporine et de tacrolimus doit être soigneusement soupesée, étant donné qu'une immunodépression excessive avec risque d'une lymphoprolifération peut survenir.
• +Phénytoïne: risque de survenue d'une nouvelle aggravation des convulsions, étant donné que l'absorption de la phénytoïne est diminuée par le cytotoxique. En outre, risque d'une perte d'efficacité du cytotoxique, étant donné que le métabolisme hépatique est augmenté par la phénytoïne.
• +Lors de l'administration concomitante de vinorelbine et d'autres médicaments myélotoxiques, il existe un risque de myélosuppression potentialisée.
• +Mitomycine C: comme pour tous les vinca-alcaloïdes, l'utilisation concomitante de mitomycine C doit être soigneusement soupesée, étant donné que le risque de survenue d'un bronchospasme ou d'une dyspnée augmente. Dans de rares cas, une pneumonie interstitielle a été observée.
• +CYP3A4 est la principale enzyme participant à la dégradation de la vinorelbine et l'association à un principe actif induisant cet isoenzyme (comme la phénytoïne, le phénobarbital, la rifampicine, la carbamazépine, Hypericum perforatum) ou l'inhibant (comme l'itraconazole, les inhibiteurs de la protéase du VIH, l'érythromycine, la clarithromycine, la télithromycine, la néfazodone) peut influencer la concentration en vinorelbine.
• +Dans une étude clinique de phase I portant sur la vinorelbine intraveineuse en relation avec le lapatinib, une incidence accrue de la neutropénie (degré 3−4) a été observée. Ce type d'association doit être administré avec prudence.
• +La pharmacocinétique de la vinorelbine n'est pas influencée par l'association à des antiémétiques tels que les antagonistes 5HT3 (p.ex. ondansétron ou granisétron).
• +Une interaction avec des antagonistes de la vitamine K (p.ex. phenprocoumone, acénocoumarol) est possible et peut entraîner une réduction du temps de prothrombine.
• -Lors des études précliniques de reproduction, Vinorelbine Sandoz s'est révélée embryofoetolétale et tératogène chez l'animal. En l'absence d'études cliniques contrôlées, vinorelbine est contre-indiquée pendant la grossesse.
• -Les femmes en âge de procréer doivent utiliser pendant le traitement par vinorelbine une méthode contraceptive efficace. La survenue d'une grossesse au cours du traitement par vinorelbine impose une consultation spécialisée.
• -Aucune information sur le passage de vinorelbine dans le lait maternel n'est disponible. L'allaitement doit donc être arrêté avant la mise en route du traitement par Vinorelbine Sandoz.
• +Il n'existe pas de données suffisantes sur l'utilisation de la vinorelbine chez la femme enceinte. Dans les études effectuées chez l'animal, vinorelbine a montré un effet létal sur les embryons et les fœtus et s'est avéré tératogène.
• +Sur base des résultats des études effectuées chez l'animal et l'effet pharmacologique du médicament, il existe un risque potentiel de malformations chez l'embryon et le fœtus.
• +Vinorelbine Sandoz est par conséquent contre-indiqué pendant la grossesse (cf. «Contre-indications»).
• +Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive efficace pendant le traitement. Si une grossesse se produit pendant le traitement, la patiente doit être informée des risques pour l'enfant à naître et doit être étroitement suivie.
• +La possibilité d'un conseil génétique doit être envisagée.
• +On ignore si la vinorelbine passe dans le lait maternel. En cas d'utilisation indispensable de Vinorelbine Sandoz pendant l'allaitement, l'allaitement doit être arrêté (cf. «Contre-indications»).
• +Il est conseillé aux hommes traités par Vinorelbine Sandoz de ne pas procréer pendant le traitement et jusqu'à 3 mois au moins après la fin du traitement. Avant tout traitement, il est conseillé d'envisager de conserver le sperme à cause du risque d'infertilité irréversible suite au traitement par la vinorelbine.
• -La toxicité limitante est la dépression médullaire. Elle aboutit principalement à une neutropénie avec un nadir situé entre le 5ème et le 7ème jour. De plus des anémies et des thrombocytopénies peuvent survenir.
• -Des nausées sévères et des vomissements peuvent survenir après administration intraveineuse (G3–4: 2,2%). L'incidence de ces réactions est plus élevée avec vinorelbine en association à d'autres agents chimiothérapeutiques.
• -Les effets indésirables sont classés ci-dessous par système d'organe-classe:
• +L'effet toxique limitant est la dépression médullaire. Elle aboutit principalement à une neutropénie avec un nadir situé entre le 5e et le 7e jour.
• +Autres effets indésirables les plus fréquemment rapportés: anémie, troubles neurosensoriels, troubles gastro-intestinaux accompagnés de nausées, de vomissements, de stomatite et constipation, augmentation des paramètres hépatiques, alopécie et phlébite locale.
• +Les effets indésirables sont classés ci-après de façon tabulaire par classes de systèmes d'organes et par ordre de fréquence:
• +«très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (<1/10, ≥1/100), «peu fréquents» (<1/100, ≥1/1000), «rares» (<1/1000, ≥1/10000) et «très rares» (<1/10000).
• -Très fréquents: infections bactériennes, virales ou fongiques localisées à différents sites comme par ex. infections bronchopulmonaires, gastrointestinales, urologiques et opportunistes (12,4%).
• +Très fréquents: infections bactériennes, virales ou fongiques localisées à différents sites comme p.ex. infections bronchopulmonaires, gastro-intestinales, urologiques et opportunistes (12,4%).
• +Peu fréquents: septicémie sévère accompagnée de défailles d'organes et septicémie.
• +Très rares: septicémie compliquée à issue éventuellement létale.
• +Cas isolés: septicémie neutropénique.
• +
• -Très fréquents: neutropénie (77%; G3: 24,3%, G4: 27,8%), anémie (68,6%; G3–4: 7,4%).
• -Fréquent: thrombocytopénie (G3–4: 2,5%).
• +Très fréquents: dépression médullaire entraînant principalement une neutropénie (77%; degré 3: 24,3%, degré 4: 27,8%), anémie (68,6%; degré 3−4: 7,4%).
• +Fréquent: thrombocytopénie (degré 3−4: 2,5%).
• +Cas isolés: neutropénie fébrile, pancytopénie.
• +Troubles du système immunitaire
• +Fréquents: réactions allergiques systémiques tels que choc anaphylactique, anaphylaxie, angio-œdème ou réactions anaphylactoïdes.
• +Troubles endocriniens
• +Cas isolés: syndrome de sécrétion inappropriée d'ADH (SIADH).
• +Cas isolés: anorexie.
• +
• -Très fréquents: paresthésies (20,6%), neuropathies périphériques (23,4%; G3–4: 2,7%).
• -Fréquents: abolition des réflexes ostéotendineux, faiblesses des membres inférieurs après utilisation prolongée.
• -Occasionnellement: paresthésies sévères avec symptômes sensoriels et moteurs. Ces effets sont souvent modérés et réversibles.
• +Très fréquents: neuropathies périphériques (23,4%; degré 3−4: 2,7%), y compris abolition des réflexes ostéotendineux et faiblesse des membres inférieurs après utilisation prolongée.
• +Peu fréquents: paresthésies sévères avec symptômes sensoriels et moteurs. Ces effets sont souvent modérés et réversibles.
• -Rares: cardiopathies ischémiques (angine de poitrine, infarctus du myocarde).
• -
• +Rares: cardiopathies ischémiques (angine de poitrine, infarctus du myocarde, parfois mortels).
• +Très rares: tachycardie, palpitations et troubles du rythme cardiaque).
• +Affections vasculaires
• +Peu fréquents: hypotension, hypertension, flush et sensation de froid dans les extrémités.
• +Rares: forte hypotension, collapsus.
• +
• -Occasionnellement: dyspnée et bronchospasme (mono- et polychimiothérapie).
• -Rare: pneumonie interstitielle en particulier en association à la mitomycine.
• +Peu fréquents: détresse respiratoire et bronchospasme (monothérapie et traitement associé).
• +Rares: pneumonies interstitielles, parfois mortelles.
• -Très fréquents: nausées et vomissements (30,4%; G3–4: 2,2%), constipation (24,5%; G3–4: 2,7%).
• -Fréquents: stomatite, diarrhée.
• +Très fréquents: stomatite (degré 1−4: 15% en monothérapie), nausées et vomissements (30,4%; degré 3−4: 2,2%), constipation (24,5%; degré 3−4: 2,7%).
• +Fréquent: diarrhée.
• -Affections hépato-biliaires
• +Affections hépatobiliaires
• -Très fréquent: alopécie (25,1%; G3–4: 4,1%).
• -Rares: réactions cutanées généralisées.
• +Très fréquent: alopécie (25,1%; degré 3-4: 4,1%).
• +Rares: réactions cutanées.
• +Cas isolés: syndrome d'érythroesthésie palmo-plantaire.
• -Fréquents: épuisement, fièvre. Après administration intraveineuse répétée, brûlures au point d'injection, décoloration veineuse et phlébite locale (G3–4: 3,7%). Cet effet indésirable peut être réduit en administrant la solution diluée en bolus lent (5 à 10 min) ou en perfusion de courte durée (20 à 30 min), suivi d'un rinçage de la veine (250 ml de solution de chlorure de sodium physiologique pendant 15 à 30 min). Eventuellement il peut être nécessaire de poser un cathéter veineux central.
• +Très fréquents: après administration intraveineuse répétée, brûlures au point d'injection, décoloration veineuse et phlébite locale (degré 3−4: 3,7%).
• +Fréquents: asthénie, fatigue, fièvre, douleurs à divers endroits, y compris douleurs thoraciques et douleurs tumorales.
• +Rares: nécrose locale.
• -Aucun cas accidentel de surdosage n'a été rapporté chez l'homme. Toutefois en cas de surdosage est attendue une aplasie médullaire, parfois fébrile, associée à des complications infectieuses ou év. un iléus paralytique. Les complications infectieuses seront traitées avec des antibiotiques à large spectre et l'iléus paralytique par aspiration à l'aide d'une sonde.
• -Il n'existe aucun antidote connu en cas de surdosage. Les mesures générales de surveillance sont les suivantes:
• +Un surdosage de Vinorelbine Sandoz peut être associé à une aplasie médullaire, accompagnée d'une complication infectieuse, de fièvre ou éventuellement d'un iléus paralytique.
• +Etant donné qu'il n'existe aucun antidote spécifique, des mesures symptomatiques sont indiquées en cas de surdosage. En font partie:
• -numération globulaire quotidienne, notamment pour anticiper la nécessité d'une transfusion sanguine ou d'une intervention médicale intensive ainsi que pour évaluer le risque d'une infection,
• +numération globulaire journalière, notamment pour anticiper la nécessité d'une transfusion sanguine ou d'une intervention médicale intensive ainsi que pour évaluer le risque d'une infection,
• -Vinorelbine Sandoz est un cytostatique de la famille des vinca-alcaloïdes.
• -Au niveau moléculaire, elle agit sur l'équilibre dynamique entre la tubuline et les microtubules. Vinorelbine Sandoz inhibe la polymérisation de la tubuline dans la mitose. Son pouvoir spiralisant de la tubuline est moins prononcé que celui de la vincristine. Vinorelbine Sandoz bloque la mitose en phase G2 à M et provoque la mort cellulaire en interphase ou à la mitose suivante.
• +Vinorelbine est un cytostatique de la famille des vinca-alcaloïdes.
• +Au niveau moléculaire, elle agit sur l'équilibre dynamique entre la tubuline et les microtubules. Vinorelbine inhibe la polymérisation de la tubuline dans la mitose. Son pouvoir spiralisant sur la tubuline est moins prononcé que celui de la vincristine. Vinorelbine bloque la mitose en phase degré 2 à M et provoque la mort cellulaire en interphase ou à la mitose suivante.
• -La posologie recommandée avec la forme orale a été étudiée au cours d'une étude clinique multicentrique, randomisée et contrôlée dans le dosage revendiqué. 115 patients sans chimiothérapie préalable, présentant un carcinome bronchique non à petites cellules (NSCLC) à progression locale ou métastatique, ont été inclus. 77 patients reçurent vinorelbine orale à la dose de 60 mg/m² par semaine pendant les 3 premières administrations puis ensuite 80 mg/m² par semaine. 38 patients furent traités avec vinorelbine i.v. à la dose de 30 mg/m² par semaine. Sur la base d'une validation indépendante, le taux de réponse dans le premier groupe était de 12% (intervalle de confiance de 95%: 5%–19%), la durée médiane de la réponse et la survie médiane de 3,3 resp. 9,4 mois. Le taux de réponse pour les patients, qui reçurent vinorelbine i.v., était de 11% (intervalle de confiance de 95%: 1%–20%), la durée médiane de la réponse et la survie médiane de 2,1 resp. 7,9 mois.
• -Dans une étude non comparative, en traitement de première ligne, a été étudiée l'association vinorelbine et cisplatine chez 56 patients, qui ont reçu d'abord vinorelbine i.v. 25 mg/m² et 100 mg/m² de cisplatine à J 1 puis vinorelbine orale 60 mg/m² à J 8, J 15 et J 22. Ce cycle fut répété toutes les 4 semaines. Sur la base d'une validation indépendante, le taux de réponse était de 30,4% (CI 95%: 18–42%), la durée médiane de la réponse de 5,5 mois et la survie médiane de 8,9 mois.
• +La posologie recommandée a été étudiée au cours d'une étude clinique multicentrique, randomisée et contrôlée dans le dosage revendiqué. 115 patients sans chimiothérapie préalable, présentant un carcinome bronchique non à petites cellules (NSCLC) à progression locale ou métastatique, ont été inclus. 38 patients furent traités avec vinorelbine i.v. à la dose de 30 mg/m² par semaine. Sur la base d'une validation indépendante, le taux de réponse dans le premier groupe était de 12% (intervalle de confiance de 95%: 5%–19%), la durée médiane de la réponse et la survie médiane de 3,3 resp. 9,4 mois. Le taux de réponse pour les patients qui reçurent vinorelbine i.v., était de 11% (intervalle de confiance de 95%: 1%–20%), la durée médiane de la réponse et la survie médiane de 2,1 resp. 7,9 mois.
• +Dans une étude non comparative, en traitement de première ligne, a été étudiée l'association vinorelbine et cisplatine chez 56 patients, qui ont reçu d'abord vinorelbine i.v. 25 mg/m² et 100 mg/m² de cisplatine à J 1, puis vinorelbine orale 60 mg/m² à J 8, J 15 et J 22. Ce cycle fut répété toutes les 4 semaines. Sur la base d'une validation indépendante, le taux de réponse était de 30,4% (CI 95%: 18–42%), la durée médiane de la réponse de 5,5 mois et la survie médiane de 8,9 mois.
• -Pour le traitement combiné avec la capécitabine, des études de phase II ont été réalisées. Au total, 262 patientes ont été incluses dans ces études. 92 patientes reçurent 60 mg/m² de vinorelbine orale à J 1, J 8 et J 15. 115 patientes reçurent 60 mg/m² de vinorelbine orale à J 1 et J 8. 55 patientes reçurent 60 mg/m² de vinorelbine orale à J 1 et J 8 du premier cycle, et 80 mg/m² de vinorelbine orale à J 1 et J 8 de tous les cycles suivants. Toutes reçurent 1000 mg/m² deux fois par jour de capécitabine à J 1–14, avec à chaque fois une durée de cycle de trois semaines.
• +Pour le traitement associé par la capécitabine, quatre études de phase II ont été réalisées. Au total, 262 patientes ont été incluses dans ces études. 92 patientes reçurent 60 mg/m² de vinorelbine orale à J 1, J 8 et J 15. 115 patientes reçurent 60 mg/m² de vinorelbine orale à J 1 et J 8. 55 patientes reçurent 60 mg/m² de vinorelbine orale à J 1 et J 8 du premier cycle, et 80 mg/m² de vinorelbine orale à J 1 et J 8 de tous les cycles suivants. Toutes reçurent 1000 mg/m² deux fois par jour de capécitabine à J 1–14, avec à chaque fois une durée de cycle de trois semaines.
• -Le taux plasmatique augmente de manière proportionnelle jusqu'à la dose de 45 mg/m² après administration intraveineuse.
• +Le taux sérique augmente de manière proportionnelle jusqu'à la dose de 45 mg/m² après administration intraveineuse.
• +Absorption
• +Après administration orale, Vinorelbine Sandoz est rapidement résorbée. Le Tmax est atteint en 1,5 à 3 h, avec une concentration plasmatique maximale (Cmax) d'environ 130 ng/ml après administration d'une dose de 80 mg/m².
• +La biodisponibilité absolue de la vinorelbine est d'environ 43±14% et n'est pas modifiée par l'ingestion simultanée d'aliments.
• +Des doses de vinorelbine de 60 et 80 mg/m2 de surface corporelle (SC) entraînent des taux sanguins similaires tels que ceux obtenus par la forme pharmaceutique intraveineuse de 25 et 30 mg/m2 SC.
• +La variabilité interindividuelle de l'exposition au principe actif est pratiquement similaire après administration par voie orale et intraveineuse.
• +Le taux sérique augmente jusqu'à 10 mg/m2 de manière proportionnelle à la dose.
• +
• -Le principe actif est largement distribué dans l'organisme; le volume de distribution est supérieur à 21,2 l/kg. La liaison aux protéines plasmatiques est faible (13,5%); par contre la vinorelbine est fortement liée aux thrombocytes (78%).
• -Les concentrations atteintes dans les tissus pulmonaires sont 300 fois supérieures à celles dans le plasma. La vinorelbine n'a pas été détectée dans le système nerveux central.
• +Le principe actif est largement distribué dans l'organisme; le volume de distribution est supérieur à 21,2 l/kg. La liaison aux protéines plasmatiques est faible (13,5%); par contre, la vinorelbine est fortement liée aux thrombocytes (78%).
• +Les concentrations atteintes dans le tissu pulmonaire sont 300 fois supérieures à celles dans le sérum. La vinorelbine n'a pas été détectée dans le système nerveux central.
• -La vinorelbine est faiblement métabolisée dans le foie par le CYP3A4. Parmi les métabolites identifiés, seul le métabolite principal le 4-O-désacétyl-vinorelbine est actif. Le métabolisme de la vinorelbine ne fait intervenir ni glucuroconjugaison ni sulfoconjugaison.
• +La vinorelbine est faiblement métabolisée dans le foie par le CYP3A4. Parmi les métabolites identifiés, seul le métabolite principal, le 4-O-désacétyl-vinorelbine, est actif. Le métabolisme de la vinorelbine ne fait intervenir ni glucuroconjugaison ni sulfoconjugaison.
• -Les concentrations sanguines de la vinorelbine diminuent de manière triexponentielle après administration intraveineuse. La demi-vie d'élimination est d'environ 38 h. La clairance totale de la vinorelbine est élevée (0,72 l/h/kg) et correspond à la circulation hépatique. La vinorelbine est surtout excrétée par voie biliaire, principalement sous forme inchangée et dans une faible proportion sous forme de métabolites. L'élimination rénale est faible (<20% de la dose) et s'effectue principalement sous forme de vinorelbine inchangée.
• +Les concentrations sanguines de la vinorelbine diminuent de manière triexponentielle après administration intraveineuse. La demi-vie terminale est d'environ 38 h. La clairance totale de la vinorelbine est élevée (0,72 l/h/kg) et correspond à la circulation hépatique. La vinorelbine est surtout excrétée par voie biliaire, principalement sous forme inchangée et dans une faible proportion sous forme de métabolites. L'élimination rénale est faible (<20% de la dose) et s'effectue principalement sous forme de vinorelbine inchangée.
• -L'incidence de l'insuffisance rénale sur la pharmacocinétique de la vinorelbine n'a pas été étudiée.
• -Insuffisance hépatique
• -Des études chez des patients présentant des métastases hépatiques ont montrés, lors d'administration intraveineuse, qu'une réduction de la clairance de la vinorelbine est seulement constatée en cas de métastases hépatiques massives (75%). Chez les patients présentant un taux de bilirubine >2 fois la valeur normale et des transaminases >5 fois la valeur normale, la clairance totale moyenne est quasiment la même que chez les patients avec une fonction hépatique normale. Il est néanmoins suggéré de réduire chez ces patients la dose d'1/3 et d'instaurer une surveillance stricte des paramètres hématologiques.
• -Des études avec la vinorelbine intraveineuse et orale chez des patients présentant des insuffisances hépatiques Child Pugh A-C ne sont pas disponibles.
• -Gériatrie
• -Il n'existe pas d'études pharmacocinétiques chez les patients âgés.
• -Pédiatrie
• -Il n'y a pas d'études pharmacocinétiques chez les enfants.
• +L'incidence de l'insuffisance rénale sur la pharmacocinétique de la vinorelbine n'a pas été étudiée. En raison de la faible élimination par voie rénale, il n'est toutefois pas nécessaire de réduire la dose en cas d'insuffisance rénale.
• +Insuffisance hépatique/troubles de la fonction hépatique dus à des métastases
• +Des études chez des patients présentant des métastases hépatiques ont montrés, lors d'administration intraveineuse, qu'une réduction de la clairance de la vinorelbine est seulement constatée en cas de métastases hépatiques massives (75%). Chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique sévères (taux de bilirubine >2 fois la valeur normale, OGN ou UNL) et des transaminases >5 fois la valeur normale (OGN ou UNL), la clairance totale moyenne était quasiment la même que chez les patients présentant une fonction hépatique normale. Il est néanmoins suggéré de réduire la dose chez les patients atteints de troubles de la fonction hépatique sévères (cf. «Instructions spéciales pour le dosage»).
• +Des études avec la vinorelbine intraveineuse chez des patients présentant des insuffisances hépatiques Child Pugh A-C ne sont pas disponibles.
• +Patients âgés
• +Une étude portant sur vinorelbine chez 52 patients âgés (≥70 ans) atteints de cancer bronchique à non petites cellules n'a pas montré une influence de l'âge sur la pharmacocinétique de la vinorelbine. En raison de la sensibilité accrue générale des patients âgés, la prudence s'impose cependant lors d'une augmentation de la dose de vinorelbine.
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l'efficacité de vinorelbine ne sont pas documentées chez les patients pédiatriques.
• -Les études de reproduction en administration intraveineuse chez le rat ne révèlent pas un réel potentiel tératogène, une toxicité péri/postnatale ou une réduction de la fertilité, en revanche chez le lapin des malformations dans les études de toxicité maternelle ont été observées.
• -La toxicité après administration orale répétée de vinorelbine chez le rat a été marquée par la survenue d'anémies, de neutropénies et de lymphopénies. Parmi les conséquences ont été retrouvées des hémorragies et des infections. Des élévations des enzymes hépatiques se sont révélées être en corrélation avec les nécroses hépatocellulaires et les infections. Des lésions gastrointestinales ont également été observées, dont certaines anomalies morphologiques ont été irréversibles. Le NOEL était de 7,5 mg/kg dans l'étude subaiguë en administration orale et de 3 mg/kg dans l'étude subchronique chez le rat. Des symptômes similaires ont également été observés chez le chien, avec un NOEL de 0,25 mg/kg.
• +Les études de reproduction en administration intraveineuse chez le rat ne révèlent pas un réel potentiel tératogène, une toxicité périnatale/postnatale ou une réduction de la fertilité; en revanche, chez le lapin des malformations dans les études de toxicité maternelle ont été observées.
• +La toxicité après administration orale répétée de vinorelbine chez le rat a été marquée par la survenue d'anémies, de neutropénies et de lymphopénies. Parmi les conséquences ont été retrouvées des hémorragies et des infections. Des élévations des enzymes hépatiques se sont révélées être en corrélation avec les nécroses hépatocellulaires et les infections. Des lésions gastro-intestinales ont également été observées dont certaines anomalies morphologiques ont été irréversibles. Le NOEL était de 7,5 mg/kg dans l'étude subaiguë en administration orale et de 3 mg/kg dans l'étude subchronique chez le rat. Des symptômes similaires ont également été observés chez le chien, avec un NOEL de 0,25 mg/kg.
• -Vinorelbine Sandoz solution pour injection/perfusion ne doit pas être diluée dans des solutions alcalines (risques de précipité) et ne peut être mélangée qu'avec les produits énumérés sous «Remarques concernant la manipulation».
• +Vinorelbine Sandoz solution pour injection/perfusion ne doit pas être dilué dans des solutions alcalines (risques de précipité) et ne peut être mélangé qu'avec les médicaments énumérés sous «Remarques concernant la manipulation».
• -Le médicament ne peut être utilisé au-delà de la date imprimée sur l'emballage avec la mention «Exp.».
• -La solution pour injection/perfusion Vinorelbine Sandoz doit être conservée au réfrigérateur (+2 °C à +8 °C) et à l'abri de la lumière.
• -La solution pour injection/perfusion Vinorelbine Sandoz ne contient pas de conservateur. Après ouverture du flacon-ampoule, la solution doit être utilisée de préférence immédiatement pour des raisons microbiologiques, d'éventuels restes sont à détruire selon les procédures adaptées. Dans des conditions d'asepsie, elle peut être conservée au maximum 24 heures au réfrigérateur entre +2 °C et +8 °C.
• -La stabilité chimique et physique de la solution diluée pour injection/perfusion (voir «Remarques concernant la manipulation») a été démontrée pendant 28 jours à température ambiante (15–25 °C) et au réfrigérateur (2–8 °C), à l'abri de la lumière, dans une solution de glucose à 5% ou une solution de chlorure de sodium à 0,9% pour une concentration entre 0,5 mg et 3,0 mg/ml. D'un point de vue microbiologique, la solution diluée doit être utilisée immédiatement après avoir été préparée; dans des conditions d'asepsie elle peut être conservée au maximum 24 heures au réfrigérateur entre +2 °C et +8 °C.
• +Le médicament ne peut être utilisé au-delà de la date imprimée sur l'emballage avec la mention «EXP».
• +Conserver dans l'emballage original, au réfrigérateur (+2 °C à +8 °C), à l'abri de la lumière et hors de la portée des enfants.
• +La solution pour injection/perfusion Vinorelbine Sandoz ne contient pas de conservateur. Après ouverture du flacon-perforable, la solution doit être utilisée de préférence immédiatement pour des raisons microbiologiques, d’éventuels restes sont à détruire selon les procédures adaptées. Dans des conditions d’asepsie, elle peut être conservée au maximum 24 heures au réfrigérateur entre +2°C et +8°C.
• +La solution diluée pour injection/perfusion (voir «Remarques concernant la manipulation») a été démontrée pendant 28 jours à température ambiante (15–25°C) et au réfrigérateur (2–8°C), à l’abri de la lumière, dans une solution de glucose à 5% ou une solution de chlorure de sodium à 0,9% pour une concentration entre 0,5 mg et 3,0 mg/ml. D’un point de vue microbiologique, la solution diluée doit être utilisée immédiatement après avoir été préparée; dans des conditions d’asepsie elle peut être conservée au maximum 24 heures au réfrigérateur entre +2°C et +8°C.
• -Si de la Vinorelbine Sandoz s'infiltre dans le tissu environnant pendant l'administration intraveineuse, elle peut provoquer une irritation locale sévère voire des nécroses. Dans ce cas, il convient d'interrompre l'injection, de retirer le maximum de produit de la partie souillée et d'administrer de l'hyaluronidase en multipiqûres, avant d'administrer le reste de la dose dans une autre veine. Lors des études cliniques, un cathéter a dû être posé dans une veine centrale chez environ 75% des patients.
• -Vinorelbine Sandoz est compatible avec les poches pour perfusion en PVC ou les flacons pour perfusion en verre neutre et transparent. Vinorelbine Sandoz montre une coloration plus ou moins jaunâtre, qui n'a aucune influence sur la qualité du produit.
• +Si de la Vinorelbine Sandoz s'infiltre dans le tissu environnant pendant l'administration intraveineuse, elle peut provoquer une irritation locale sévère, voire des nécroses. Dans ce cas, il convient d'interrompre l'injection, de retirer le maximum de principe actif de la partie souillée et d'administrer de l'hyaluronidase en multipiqûres, avant d'administrer le reste de la dose dans une autre veine. Lors des études cliniques, un cathéter a dû être posé dans une veine centrale chez environ 75% des patients.
• +Vinorelbine Sandoz est compatible avec les poches pour perfusion en PVC ou les flacons pour perfusion en verre neutre et transparent.Vinorelbine Sandoz montre une coloration plus ou moins jaunâtre qui n'a aucune influence sur la qualité de la préparation.
• -Lors de la manipulation de la solution pour injection/perfusion Vinorelbine Sandoz, de la préparation des solutions et de la destruction, les procédures pour les cytostatiques doivent être observées.
• -La préparation et l'administration de la solution Vinorelbine Sandoz doivent être effectuées par du personnel qualifié. Les femmes enceintes ne doivent pas rentrer en contact avec le produit.
• +Lors de la manipulation de la solution pour injection/perfusion Vinorelbine Sandoz, de la préparation des solutions et de l'élimination, les procédures pour les cytostatiques doivent être observées.
• +La préparation et l'administration de la solution Vinorelbine Sandoz doivent être effectuées par du personnel qualifié. Les femmes enceintes ne doivent pas rentrer en contact avec la préparation.
• -Vinorelbine Sandoz 10 mg/1 ml: 1 et 10 flacon-ampoules. (A)
• -Vinorelbine Sandoz 50 mg/5 ml: 1 et 10 flacon-ampoules. (A)
• +Vinorelbine Sandoz 10 mg/1 ml: 1 et 10 flacon-perforables. [A]
• +Vinorelbine Sandoz 50 mg/5 ml: 1 et 10 flacon-perforables. [A]
• -Sandoz Pharmaceuticals SA, Risch.
• -Domicile
• -6343 Rotkreuz.
• +Sandoz Pharmaceuticals SA, Risch, domicile: Rotkreuz.
• -Juillet 2010.
• +Décembre 2015.