• -Traitement du cancer bronchique non à petites cellules en association à un dérivé du platine (p.ex. cisplatine).
• +Traitement du cancer bronchique non à petites cellules en association avec du dérivé du platine (p.ex. cisplatine).
• -Vinorelbine Sandoz ne doit être utilisé que par des médecins ayant l'expérience en chimiothérapie.
• +Vinorelbine Sandoz ne doit être utilisé que par des médecins ayant de l'expérience en chimiothérapie. En règle générale, les instructions de dosage concernant la durée et les intervalles de traitement dépendent de l'état du patient et du schéma thérapeutique que choisit le médecin traitant.
• -Hématologie: la conduite du traitement doit être effectuée sous contrôle hématologique rigoureux du patient avant chaque administration. En cas de granulopénie (neutrophiles <1500/mm3) et/ou thrombopénie (plaquettes <100'000/mm3), il faut retarder l'administration jusqu'à normalisation de ces paramètres et surveiller le patient.
• -Insuffisance hépatique due à des métastases: Chez des patients avec un taux de bilirubine >2 fois la valeur normale et de transaminases >5 fois la valeur normale, il est conseillé de réduire la dose de vinorelbine d'1/3 (voir «Pharmacocinétique»). Il est tout particulièrement nécessaire lors de prise d'inhibiteurs du CYP3A4 de doser avec précaution.
• +Hématologie: la conduite du traitement doit être effectuée sous contrôle hématologique rigoureux du patient avant chaque administration. En cas de granulocytopénie (neutrophiles <1500/mm3) et/ou de thrombopénie (plaquettes <100'000/mm3), il faut retarder l'administration jusqu'à normalisation de ces paramètres et surveiller le patient.
• +Insuffisance hépatique due à des métastases: Chez des patients avec un taux de bilirubine >2 fois la valeur normale et de transaminases >5 fois la valeur normale, il est conseillé de réduire la dose de vinorelbine d'1/3 (voir «Pharmacocinétique»). Il est tout particulièrement nécessaire, lors de prise d'inhibiteurs du CYP3A4, de doser avec précaution.
• -Gériatrie: chez les patients âgés, le traitement doit être effectué avec prudence.
• +Gériatrie: la prudence est de mise lors du traitement des patients âgés.
• -Hypersensibilité connue à la vinorelbine, à d'autres vinca-alcaloïdes ou à l'un des excipients,
• -nombre de neutrophiles <1'500/mm³, infections sévères (aiguës ou au cours des 2 dernières semaines), thrombopénie (<100'000/mm3),
• -insuffisance hépatique sévère,
• -grossesse et allaitement (voir «Grossesse/Allaitement»),
• -cancer bronchique non à petites cellules non opérable et nécessitant une oxygénothérapie au long cours.
• +Hypersensibilité connue à la vinorelbine, à d'autres vinca-alcaloïdes ou à l'un des excipients, nombre de neutrophiles <1'500/mm³, infections sévères (aiguës ou au cours des 2 dernières semaines), thrombopénie (<100'000/mm3), insuffisance hépatique sévère, grossesse et allaitement (voir «Grossesse/Allaitement»), cancer bronchique non à petites cellules non opérable et nécessitant une oxygénothérapie au long cours.
• -Vinorelbine ne doit pas être administrée en même temps qu'une radiothérapie dont les champs incluent le foie.
• -En cas de signes ou symptômes évocateurs d'une infection, des investigations sont nécessaires avant administration.
• +Vinorelbine ne doit pas être administrée en même temps qu'une chimiothérapie dont les champs incluent le foie.
• +En cas de signes ou symptômes évocateurs d'une infection, des investigations immédiates sont nécessaires avant administration.
• -Vinorelbine Sandoz solution pour injection/perfusion intraveineuse doit être administrée par voie intraveineuse stricte (voir «Remarques particulières/Remarques concernant la manipulation»).
• +Vinorelbine Sandoz solution pour injection/perfusion intraveineuse doit être administrée strictement par voie intraveineuse (voir «Remarques particulières/Remarques concernant la manipulation»).
• -Phénytoïne: risque de survenue d'une nouvelle aggravation des convulsions, étant donné que l'absorption de la phénytoïne est diminuée par le cytotoxique. En outre, risque d'une perte d'efficacité du cytotoxique, étant donné que le métabolisme hépatique est augmenté par la phénytoïne.
• +Phénytoïne: risque d'une nouvelle aggravation des convulsions, étant donné que l'absorption de la phénytoïne est diminuée par le cytotoxique. En outre, risque d'une perte d'efficacité du cytotoxique, étant donné que le métabolisme hépatique est augmenté par la phénytoïne.
• -Une interaction avec des antagonistes de la vitamine K (p.ex. phenprocoumone, acénocoumarol) est possible et peut entraîner une réduction du temps de prothrombine.
• +Une interaction avec des antagonistes de la vitamine K (p.ex. phenprocoumone et acénocoumarol) est possible et peut entraîner une réduction du temps de prothrombine.
• -Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive efficace pendant le traitement. Si une grossesse se produit pendant le traitement, la patiente doit être informée des risques pour l'enfant à naître et doit être étroitement suivie.
• +Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive efficace pendant le traitement. Si une patiente tombe enceinte pendant le traitement, elle doit être informée des risques pour l'enfant à naître et doit être étroitement suivie.
• -Très fréquents: infections bactériennes, virales ou fongiques localisées à différents sites comme p.ex. infections bronchopulmonaires, gastro-intestinales, urologiques et opportunistes (12,4%).
• -Peu fréquents: septicémie sévère accompagnée de défailles d'organes et septicémie.
• +Très fréquents: infections bactériennes, virales ou fongiques localisées à différents sites, p.ex. infections bronchopulmonaires, gastro-intestinales, urologiques et opportunistes (12,4%).
• +Peu fréquents: septicémie sévère accompagnée de défaillances d'organes et septicémie.
• -Troubles du système immunitaire
• +Affections du système immunitaire
• -Troubles endocriniens
• +Affections endocriniennes
• -Très rares: tachycardie, palpitations et troubles du rythme cardiaque).
• +Très rares: tachycardie, palpitations et troubles du rythme cardiaque.
• -Troubles musculo-squelettiques et systémiques
• +Affections musculo-squelettiques
• -Troubles généraux et anomalies au site d'application
• +Affections généraux et anomalies au site d'administration
• -Un surdosage de Vinorelbine Sandoz peut être associé à une aplasie médullaire, accompagnée d'une complication infectieuse, de fièvre ou éventuellement d'un iléus paralytique.
• +Un surdosage de Vinorelbine Sandoz peut être associé à une aplasie médullaire, accompagnée d'une complication infectieuse, de fièvre et éventuellement d'un iléus paralytique.
• -contrôle continu des signes vitaux et plus spécialement surveillance étroite du patient,
• -numération globulaire journalière, notamment pour anticiper la nécessité d'une transfusion sanguine ou d'une intervention médicale intensive ainsi que pour évaluer le risque d'une infection,
• -mesures pour la prévention et le traitement d'un iléus,
• -surveillance du système cardiovasculaire, contrôle de la fonction hépatique.
• +contrôle continu des signes vitaux et plus spécialement surveillance étroite du patient, numération globulaire journalière, notamment pour anticiper la nécessité d'une transfusion sanguine ou d'une intervention médicale intensive ainsi que pour évaluer le risque d'une infection, mesures pour la prévention et le traitement d'un iléus, surveillance du système cardiovasculaire, contrôle de la fonction hépatique.
• -La posologie recommandée a été étudiée au cours d'une étude clinique multicentrique, randomisée et contrôlée dans le dosage revendiqué. 115 patients sans chimiothérapie préalable, présentant un carcinome bronchique non à petites cellules (NSCLC) à progression locale ou métastatique, ont été inclus. 38 patients furent traités avec vinorelbine i.v. à la dose de 30 mg/m² par semaine. Sur la base d'une validation indépendante, le taux de réponse dans le premier groupe était de 12% (intervalle de confiance de 95%: 5%–19%), la durée médiane de la réponse et la survie médiane de 3,3 resp. 9,4 mois. Le taux de réponse pour les patients qui reçurent vinorelbine i.v., était de 11% (intervalle de confiance de 95%: 1%–20%), la durée médiane de la réponse et la survie médiane de 2,1 resp. 7,9 mois.
• -Dans une étude non comparative, en traitement de première ligne, a été étudiée l'association vinorelbine et cisplatine chez 56 patients, qui ont reçu d'abord vinorelbine i.v. 25 mg/m² et 100 mg/m² de cisplatine à J 1, puis vinorelbine orale 60 mg/m² à J 8, J 15 et J 22. Ce cycle fut répété toutes les 4 semaines. Sur la base d'une validation indépendante, le taux de réponse était de 30,4% (CI 95%: 18–42%), la durée médiane de la réponse de 5,5 mois et la survie médiane de 8,9 mois.
• +La posologie recommandée a été étudiée au cours d'une étude clinique multicentrique, randomisée et contrôlée dans le dosage revendiqué. 115 patients sans chimiothérapie préalable, présentant un carcinome bronchique non à petites cellules (NSCLC) à progression locale ou métastatique, ont été inclus. 38 patients ont ététraités avec vinorelbine i.v. à la dose de 30 mg/m² par semaine. Sur la base d'une validation indépendante, le taux de réponse dans le premier groupe était de 12% (intervalle de confiance (IC) à 95%: 5–19%), la durée médiane de la réponse et la survie médiane de 3,3 resp. 9,4 mois. Le taux de réponse pour les patients qui ont reçu vinorelbine i.v., était de 11% (IC à 95%: 1–20%), la durée médiane de la réponse et la survie médiane de 2,1 resp. 7,9 mois.
• +Dans une étude non comparative, en traitement de première ligne, l'association vinorelbine et cisplatine chez 56 patients, qui ont reçu d'abord vinorelbine i.v. 25 mg/m² et 100 mg/m² de cisplatine au J 1, puis vinorelbine orale 60 mg/m² aux J 8, J 15 et J 22, a été étudiée. Ce cycle a été répété toutes les 4 semaines. Sur la base d'une validation indépendante, le taux de réponse était de 30,4% (IC à 95%: 18–42%), la durée médiane de la réponse de 5,5 mois et la survie médiane de 8,9 mois.
• -Pour le traitement associé par la capécitabine, quatre études de phase II ont été réalisées. Au total, 262 patientes ont été incluses dans ces études. 92 patientes reçurent 60 mg/m² de vinorelbine orale à J 1, J 8 et J 15. 115 patientes reçurent 60 mg/m² de vinorelbine orale à J 1 et J 8. 55 patientes reçurent 60 mg/m² de vinorelbine orale à J 1 et J 8 du premier cycle, et 80 mg/m² de vinorelbine orale à J 1 et J 8 de tous les cycles suivants. Toutes reçurent 1000 mg/m² deux fois par jour de capécitabine à J 1–14, avec à chaque fois une durée de cycle de trois semaines.
• -Des taux de réponse compris entre 20% et 56,5% (ITT) et 23,5% et 56,5% (PPT) ont été trouvés. La survie sans progression médiane était de 3,4; 8,4; 8,4 et 10,5 mois, la survie totale médiane de 11,3; 17,5; 25,8 et 29,2 mois.
• +Pour le traitement associé par la capécitabine, six études de phase II ont été réalisées. Au total, 553 patientes ont été incluses dans ces études. 92 patientes ont reçu 60 mg/m² de vinorelbine orale à J 1, J 8 et J 15 toutes les trois semaines. 115 patientes ont reçu 60 mg/m² de vinorelbine orale à J 1 et J 8 toutes les trois semaines. 148 patientes ont reçu 80 mg/m² de vinorelbine orale à J 1 et J 8 toutes les trois semaines, après un premier cycle 60 mg/m² de vinorelbine orale à J 1 et J 8 tous les cycles suivants. Toutes les patientes ont reçu 1000 mg/m² deux fois par jour de capécitabine aux J 1à J14, avec à chaque fois une durée de cycle de trois semaines.
• +Des taux de réponse compris entre 20% et 56,5% (ITT) et 23,5% et 56,5% (PPT) ont été trouvés. La survie sans progression médiane était de 3,4; 7,2; 7,6; 8,4; 8,4 et 10,5 mois, la survie totale médiane de 11,3; 17,5; 22,2; 25,8 et 29,2 et 30,2 mois.
• -Absorption
• -Après administration orale, Vinorelbine Sandoz est rapidement résorbée. Le Tmax est atteint en 1,5 à 3 h, avec une concentration plasmatique maximale (Cmax) d'environ 130 ng/ml après administration d'une dose de 80 mg/m².
• -La biodisponibilité absolue de la vinorelbine est d'environ 43±14% et n'est pas modifiée par l'ingestion simultanée d'aliments.
• -Des doses de vinorelbine de 60 et 80 mg/m2 de surface corporelle (SC) entraînent des taux sanguins similaires tels que ceux obtenus par la forme pharmaceutique intraveineuse de 25 et 30 mg/m2 SC.
• -La variabilité interindividuelle de l'exposition au principe actif est pratiquement similaire après administration par voie orale et intraveineuse.
• -Le taux sérique augmente jusqu'à 10 mg/m2 de manière proportionnelle à la dose.
• -Des études chez des patients présentant des métastases hépatiques ont montrés, lors d'administration intraveineuse, qu'une réduction de la clairance de la vinorelbine est seulement constatée en cas de métastases hépatiques massives (75%). Chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique sévères (taux de bilirubine >2 fois la valeur normale, OGN ou UNL) et des transaminases >5 fois la valeur normale (OGN ou UNL), la clairance totale moyenne était quasiment la même que chez les patients présentant une fonction hépatique normale. Il est néanmoins suggéré de réduire la dose chez les patients atteints de troubles de la fonction hépatique sévères (cf. «Instructions spéciales pour le dosage»).
• +Des études chez des patients présentant des métastases hépatiques ont montrés, lors d'administration intraveineuse, qu'une réduction de la clairance de la vinorelbine est seulement constatée en cas de métastases hépatiques massives (75%). Chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique sévères (taux de bilirubine >2 fois la valeur normale, OGN ou UNL) et des transaminases >5 fois la valeur normale (OGN ou UNL), la clairance totale moyenne était quasiment la même que chez les patients présentant une fonction hépatique normale. Il est néanmoins suggéré de réduire la dose chez les patients atteints de troubles de la fonction hépatique sévères (voir «Instructions spéciales pour le dosage»).
• -La sécurité et l'efficacité de vinorelbine ne sont pas documentées chez les patients pédiatriques.
• +La sécurité et l'efficacité de Vinorelbine pour la pédiatrie ne sont pas établies.
• -La vinorelbine est mutagène dans les modèles in vitro et in vivo. En raison de l'action sur l'appareil microtubulaire pendant la division cellulaire, des erreurs de division des chromosomes sont induites (aneuploïdies et polyploïdies) et il faut s'attendre à ce que de tels effets peuvent aussi apparaître chez l'homme.
• -Dans les études de carcinogénèse en application intraveineuse chez la souris et le rat, des doses de 0,8 mg/kg de vinorelbine ont été administrées toutes les 2 semaines pendant 78–104 semaines. Bien qu'une incidence plus élevée des adénomes hépatiques et de la glande de Harder a été retrouvée chez la souris et de leucémies chez le rat, ils n'ont pas été imputables au principe actif.
• -Les études de reproduction en administration intraveineuse chez le rat ne révèlent pas un réel potentiel tératogène, une toxicité périnatale/postnatale ou une réduction de la fertilité; en revanche, chez le lapin des malformations dans les études de toxicité maternelle ont été observées.
• -La toxicité après administration orale répétée de vinorelbine chez le rat a été marquée par la survenue d'anémies, de neutropénies et de lymphopénies. Parmi les conséquences ont été retrouvées des hémorragies et des infections. Des élévations des enzymes hépatiques se sont révélées être en corrélation avec les nécroses hépatocellulaires et les infections. Des lésions gastro-intestinales ont également été observées dont certaines anomalies morphologiques ont été irréversibles. Le NOEL était de 7,5 mg/kg dans l'étude subaiguë en administration orale et de 3 mg/kg dans l'étude subchronique chez le rat. Des symptômes similaires ont également été observés chez le chien, avec un NOEL de 0,25 mg/kg.
• +La vinorelbine est mutagène dans les modèles in vitro et in vivo. En raison de l'action sur l'appareil microtubulaire pendant la division cellulaire, des erreurs de division des chromosomes sont induites (aneuploïdies et polyploïdies) et il faut s'attendre à ce que de tels effets apparaissent aussi chez l'homme.
• +Dans les études de carcinogénèse en application intraveineuse chez la souris et le rat, des doses de 0,8 mg/kg de vinorelbine ont été administrées toutes les 2 semaines pendant 78–104 semaines. Bien qu'une incidence plus élevée des adénomes hépatiques et de la glande de Harder chez la souris et de leucémies chez le rat ait été constatée, ces phénomènes n'ont pas été imputables au principe actif.
• +Les études de reproduction en administration intraveineuse chez le rat ne révèlent pas un réel potentiel tératogène, une toxicité périnatale/postnatale ou une réduction de la fertilité; en revanche, chez le lapin, des malformations dans les études de toxicité maternelle ont été observées.
• +La toxicité après administration orale répétée de vinorelbine chez le rat a été marquée par la survenue d'anémies, de neutropénies et de lymphopénies. Les conséquences ont été des hémorragies et des infections. Des élévations des enzymes hépatiques se sont révélées être en corrélation avec les nécroses hépatocellulaires et les infections. Des lésions gastro-intestinales ont également été observées certaines anomalies morphologiques ayant été irréversibles. Le NOEL était de 7,5 mg/kg dans l'étude subaiguë en administration orale et de 3 mg/kg dans l'étude subchronique chez le rat. Des symptômes comparables ont également été observés chez le chien, avec un NOEL de 0,25 mg/kg.
• -Le médicament ne peut être utilisé au-delà de la date imprimée sur l'emballage avec la mention «EXP».
• -Conserver dans l'emballage original, au réfrigérateur (+2 °C à +8 °C), à l'abri de la lumière et hors de la portée des enfants.
• -La solution pour injection/perfusion Vinorelbine Sandoz ne contient pas de conservateur. Après ouverture du flacon-perforable, la solution doit être utilisée de préférence immédiatement pour des raisons microbiologiques, d’éventuels restes sont à détruire selon les procédures adaptées. Dans des conditions d’asepsie, elle peut être conservée au maximum 24 heures au réfrigérateur entre +2°C et +8°C.
• -La solution diluée pour injection/perfusion (voir «Remarques concernant la manipulation») a été démontrée pendant 28 jours à température ambiante (15–25°C) et au réfrigérateur (2–8°C), à l’abri de la lumière, dans une solution de glucose à 5% ou une solution de chlorure de sodium à 0,9% pour une concentration entre 0,5 mg et 3,0 mg/ml. D’un point de vue microbiologique, la solution diluée doit être utilisée immédiatement après avoir été préparée; dans des conditions d’asepsie elle peut être conservée au maximum 24 heures au réfrigérateur entre +2°C et +8°C.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage. Conserver dans l'emballage original, au réfrigérateur (+2 °C à +8 °C), à l'abri de la lumière et hors de la portée des enfants.
• +La solution pour injection/perfusion Vinorelbine Sandoz ne contient pas de conservateur. Après ouverture du flacon-perforable, la solution doit être utilisée de préférence immédiatement pour des raisons microbiologiques, d'éventuels restes sont à détruire selon les procédures adaptées. Dans des conditions d'asepsie, elle peut être conservée au maximum 24 heures au réfrigérateur entre +2 °C et +8 °C.
• +La solution diluée pour injection/perfusion (voir «Remarques concernant la manipulation») a été démontrée pendant 28 jours à température ambiante (15–25 °C) et au réfrigérateur (2–8 °C), à l'abri de la lumière, dans une solution de glucose à 5% ou une solution de chlorure de sodium à 0,9% pour une concentration entre 0,5 mg et 3,0 mg/ml. D'un point de vue microbiologique, la solution diluée doit être utilisée immédiatement après avoir été préparée; dans des conditions d'asepsie elle peut être conservée au maximum 24 heures au réfrigérateur entre +2 °C et +8 °C.
• -La solution de Vinorelbine Sandoz a des propriétés irritantes en cas de contact avec la peau, les muqueuses ou les yeux. En cas de contact, la partie contaminée doit être lavée abondamment avec de l'eau ou de la solution de chlorure de sodium physiologique.
• +La solution de Vinorelbine Sandoz a des propriétés irritantes en cas de contact avec la peau, les muqueuses ou les yeux. En cas de contact, la partie contaminée doit être lavée abondamment avec de l'eau ou une solution de chlorure de sodium physiologique.
• -Décembre 2015.
• +Mars 2017.