• -Principes actifs : Pioglitazonum ut Pioglitazoni hydrochloridum, Metformini hydrochloridum
• -Excipients : Excipiens pro compresso obducto
• +Principes actifs
• +Pioglitazonum ut Pioglitazoni hydrochloridum, Metformini hydrochloridum
• +Excipients
• +Cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, povidone K 30, stéarate de magnésium, hypromellose, macrogol 8000, talc, dioxyde de titane. Pro compresso obducto corresp natrium 6,1 mg
• -Les patients doivent être réexaminés trois à six mois après le début du traitement avec la pioglitazone, afin d’évaluer l’adéquation de la réponse au traitement (par ex. réduction de l’HbA1c). Chez les patients qui ne montrent pas de réponse adéquate, le traitement avec la pioglitazone doit être arrêté. Au vu des risques potentiels d’un traitement prolongé, les prescripteurs doivent confirmer le maintien des bienfaits du traitement lors des visites de routine ultérieures (voir la rubrique « Mises en garde et précautions »).
• +Les patients doivent être réexaminés trois à six mois après le début du traitement avec la pioglitazone, afin d’évaluer l’adéquation de la réponse au traitement (par ex. réduction de l’HbA1c). Chez les patients qui ne montrent pas de réponse adéquate, le traitement avec la pioglitazone doit être arrêté. Au vu des risques potentiels d’un traitement prolongé, les prescripteurs doivent confirmer le maintien des bienfaits du traitement lors des visites de routine ultérieures (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -La posologie usuelle est de 1 comprimé pelliculé de Competact 2 x par jour, soit 30 mg de pioglitazone plus 1700 mg de chlorhydrate de metformine par jour. La posologie peut être augmentée à 1 comprimé pelliculé de Competact 3 x par jour, soit 45 mg de pioglitazone plus 2550 mg de chlorhydrate de metformine par jour.
• +La posologie usuelle est de 1 comprimé pelliculé de Competact 2x par jour, soit 30 mg de pioglitazone plus 1700 mg de chlorhydrate de metformine par jour. La posologie peut être augmentée à 1 comprimé pelliculé de Competact 3x par jour, soit 45 mg de pioglitazone plus 2550 mg de chlorhydrate de metformine par jour.
• -Dans la mesure où la metformine est éliminée par le rein et compte tenu de la diminution éventuelle de la fonction rénale chez les patients âgés, un contrôle régulier de la fonction rénale est nécessaire chez les patients âgés (voir « Contre-indications » et « Mises en garde et précautions »).
• -Si la pioglitazone est utilisée chez les sujets âgés, les médecins doivent débuter le traitement avec la plus petite dose disponible et l’augmenter progressivement, en particulier en cas d’association avec l’insuline (voir la rubrique « Mises en garde et précautions », sous « Rétention hydrique et insuffisance cardiaque »).
• -Patients souffrant d’une insuffisance rénale
• -Competact doit être utilisé uniquement en cas de fonction rénale normale (voir « Contre-indications »). En cas d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 60 ml/min), le risque d'acidose lactique est majoré.
• -Patients souffrant d’une insuffisance hépatique
• -Competact ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir « Contre-indications »).
• +Dans la mesure où la metformine est éliminée par le rein et compte tenu de la diminution éventuelle de la fonction rénale chez les patients âgés, un contrôle régulier de la fonction rénale est nécessaire chez les patients âgés (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• +Si la pioglitazone est utilisée chez les sujets âgés, les médecins doivent débuter le traitement avec la plus petite dose disponible et l’augmenter progressivement, en particulier en cas d’association avec l’insuline (voir la rubrique «Mises en garde et précautions», sous «Rétention hydrique et insuffisance cardiaque»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Competact doit être utilisé uniquement en cas de fonction rénale normale (voir «Contre-indications»). En cas d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 60 ml/min), le risque d'acidose lactique est majoré.
• +Patients présentant des troubles de la foncion hépatique
• +Competact ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir «Contre-indications»).
• --Affections aiguës ou chroniques susceptibles d'entraîner une hypoxie tissulaire tels que insuffisance cardiaque ou respiratoire, infarctus du myocarde récent, choc
• +-Affections aiguës ou chroniques susceptibles d'entraîner une hypoxie tissulaire tels qu’insuffisance cardiaque ou respiratoire, infarctus du myocarde récent, choc
• --Application intravasculaire de produits de contraste iodés (voir « Mises en garde et précautions »)
• +-Application intravasculaire de produits de contraste iodés (voir «Mises en garde et précautions»)
• -Devant toute suspicion d'acidose lactique, il convient d'arrêter le traitement par la metformine et d'hospitaliser immédiatement le malade. L'hémodialyse est la mesure la plus efficace pour éliminer aussi bien le lactate que la metformine (voir « Surdosage »).
• +Devant toute suspicion d'acidose lactique, il convient d'arrêter le traitement par la metformine et d'hospitaliser immédiatement le malade. L'hémodialyse est la mesure la plus efficace pour éliminer aussi bien le lactate que la metformine (voir «Surdosage»).
• -La metformine est contre-indiquée en cas de clairance de la créatinine ou de DFG < 60 ml/min (cf. « Contre-indications »).
• +La metformine est contre-indiquée en cas de clairance de la créatinine ou de DFG < 60 ml/min (cf. «Contre-indications»).
• -Lors de la pose de l’indication, il convient de tenir compte du fait que la pioglitazone est associée à un risque légèrement élevé d’apparition d’un cancer de la vessie.
• -Dans une méta-analyse d'essais cliniques contrôlés, des cas de cancer de la vessie ont été rapportés plus fréquemment avec la pioglitazone (19 cas pour 12506 patients, 0,15 %) que dans les groupes témoins (7 cas pour 10212 patients, 0,07 %) Risque Relatif (RR) = 2,64 (IC 95 %, 1,11 – 6,31, p = 0,029). Après exclusion des patients chez lesquels l'exposition au médicament étudié a été inférieure à 1 an lors du diagnostic de cancer de la vessie, il restait 7 cas (0,06 %) pour le groupe pioglitazone et 2 cas (0,02 %) pour le groupe témoin. Les données épidémiologiques disponibles suggèrent également un risque légèrement accru de cancer de la vessie chez les patients diabétiques traités par la pioglitazone, toutes les études n’ayant pas identifié un risque significativement élevé. Une association entre la durée d’exposition cumulée et le risque élevé d’apparition d’un cancer de la vessie n’a pas été démontrée dans certaines études, tandis que d’autres le prouvent. Les résultats incohérents et les restrictions inhérentes dans certaines de ces études excluent toute évaluation définitive des données d’observation.
• +Lors de la pose de l’indication, il convient de tenir compte du fait que la pioglitazone est associée à un risque légèrement élevé d’apparition d’un cancer de la vessie. Dans une méta-analyse d'essais cliniques contrôlés, des cas de cancer de la vessie ont été rapportés plus fréquemment avec la pioglitazone (19 cas pour 12506 patients, 0,15%) que dans les groupes témoins (7 cas pour 10212 patients, 0,07%) Risque Relatif (RR) = 2,64 (IC 95%, 1,11 – 6,31, p = 0,029). Après exclusion des patients chez lesquels l'exposition au médicament étudié a été inférieure à 1 an lors du diagnostic de cancer de la vessie, il restait 7 cas (0,06%) pour le groupe pioglitazone et 2 cas (0,02%) pour le groupe témoin.
• +Les données épidémiologiques disponibles suggèrent également un risque légèrement accru de cancer de la vessie chez les patients diabétiques traités par la pioglitazone, toutes les études n’ayant pas identifié un risque significativement élevé. Une association entre la durée d’exposition cumulée et le risque élevé d’apparition d’un cancer de la vessie n’a pas été démontrée dans certaines études, tandis que d’autres le prouvent. Les résultats incohérents et les restrictions inhérentes dans certaines de ces études excluent toute évaluation définitive des données d’observation.
• -Une faible diminution du taux d’hémoglobine moyen (réduction relative de 4,0%) et de l’hématocrite (réduction relative de 4,1%) est apparue suite à une hémodilution sous le traitement à la pioglitazone. Des changements similaires ont été observés avec la metformine (diminution relative de l’hémoglobine de 3 – 4% et de l’hématocrite de 3,6 – 4,1%) et, dans une moindre mesure, sous sulfonylurées (diminution relative de l’hémoglobine de 1 – 2% et de l’hématocrite de 1 – 3,2%) lors d’essais cliniques contrôlés avec la pioglitazone.
• +Une faible diminution du taux d’hémoglobine moyen (réduction relative de 4,0%) et de l’hématocrite (réduction relative de 4,1%) est apparue suite à une hémodilution sous le traitement à la pioglitazone. Des changements similaires ont été observés avec la metformine (diminution relative de l’hémoglobine de 3–4% et de l’hématocrite de 3,6–4,1%) et, dans une moindre mesure, sous sulfonylurées (diminution relative de l’hémoglobine de 1–2% et de l’hématocrite de 1–3,2%) lors d’essais cliniques contrôlés avec la pioglitazone.
• -Le traitement par la pioglitazone améliorant l'action de l'insuline, il peut provoquer la reprise de l'ovulation chez les patientes souffrant d'un syndrome de l'ovaire polycystique. Ces patientes seront donc exposées au risque d'une grossesse. Elles doivent en être informées. Si une patiente désire une grossesse ou si une grossesse survient, le traitement devra être arrêté (voir « Grossesse/Allaitement »).
• +Le traitement par la pioglitazone améliorant l'action de l'insuline, il peut provoquer la reprise de l'ovulation chez les patientes souffrant d'un syndrome de l'ovaire polycystique. Ces patientes seront donc exposées au risque d'une grossesse. Elles doivent en être informées. Si une patiente désire une grossesse ou si une grossesse survient, le traitement devra être arrêté (voir «Grossesse/Allaitement»).
• --Tous les patients doivent poursuivre le régime avec une prise régulière de glucides répartie tout au long de la journée. Les patients en surpoids doivent suivre un régime impliquant une réduction de l’apport en calories et en lipides.
• --Les tests de laboratoire normalement réalisés à des fins de contrôle du diabète doivent avoir lieu de manière régulière et nécessitent le cas échéant une adaptation de la posologie.
• --Une diminution de l’absorption de la vitamine B12 associée à une réduction des concentrations sanguines de vitamine B12 ont été observées dans le cadre d’un traitement prolongé par la metformine (cf. « Effets indésirables »).
• +Tous les patients doivent poursuivre le régime avec une prise régulière de glucides répartie tout au long de la journée. Les patients en surpoids doivent suivre un régime impliquant une réduction de l’apport en calories et en lipides.
• +Les tests de laboratoire normalement réalisés à des fins de contrôle du diabète doivent avoir lieu de manière régulière et nécessitent le cas échéant une adaptation de la posologie.
• +Une diminution de l’absorption de la vitamine B12 associée à une réduction des concentrations sanguines de vitamine B12 ont été observées dans le cadre d’un traitement prolongé par la metformine (cf. «Effets indésirables»).
• +Excipients
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c’est-à-dire qu’il est essentiellement «sans sodium».
• +
• -La nifédipine augmente la concentration plasmatique de la metformine (Cmax de 20%, AUC de 9 – 20%) via augmentation de l'absorption de metformine.
• +La nifédipine augmente la concentration plasmatique de la metformine (Cmax de 20%, AUC de 9–20%) via augmentation de l'absorption de metformine.
• -Diurétiques : une acidose lactique peut survenir en raison d'une éventuelle insuffisance rénale, liée à la prise de diurétiques (particulièrement de diurétiques de l'anse). En outre, les diurétiques peuvent provoquer un effet hyperglycémiant.
• -Produits de contraste iodés : pour les interactions avec les produits de contraste iodés et le risque d'une acidose lactique voir « Mises en garde et précautions ».
• -Alcool : le risque d'acidose est majoré sous metformine par une intoxication alcoolique aiguë, particulièrement en cas de jeûne ou en présence de dénutrition ou d'insuffisance hépatique.
• +Diurétiques: une acidose lactique peut survenir en raison d'une éventuelle insuffisance rénale, liée à la prise de diurétiques (particulièrement de diurétiques de l'anse). En outre, les diurétiques peuvent provoquer un effet hyperglycémiant.
• +Produits de contraste iodés: pour les interactions avec les produits de contraste iodés et le risque d'une acidose lactique voir «Mises en garde et précautions».
• +Alcool: le risque d'acidose est majoré sous metformine par une intoxication alcoolique aiguë, particulièrement en cas de jeûne ou en présence de dénutrition ou d'insuffisance hépatique.
• -Competact ne doit pas être utilisé pendant la grossesse (voir « Contre-indications »).
• +Bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen, und während der Schwangerschaft sollte der Diabetes nicht mit Metformin behandelt werden, sondern die Blutzuckerspiegel sollten mittels Insulin so nahe wie möglich auf die physiologischen Werte gesenkt werden. Metformin ist in der Schwangerschaft kontraindiziert.
• +Chez les femmes qui envisagent une grossesse et pendant la grossesse, le diabète ne doit pas être traité par la metformine, mais les taux de glycémie doivent être abaissés le plus près possible des valeurs physiologiques au moyen d'insuline. La metformine est contre-indiquée pendant la grossesse.
• +Competact ne doit pas être utilisé pendant la grossesse (voir «Contre-indications»).
• -Des études cliniques ont été menées avec Competact comprimé, ainsi qu’avec la combinaison libre de pioglitazone et de metformine (voir « Propriétés/Effets »).
• -La bioéquivalence de Competact avec la pioglitazone et la metformine administrées simultanément a également été démontrée (voir « Pharmacocinétique »).
• -Les effets secondaires, qui se sont produits plus fréquemment (avec > 0,5 %) que sous placebo et dans plus qu’un cas unique chez les patients et qui ont été observés dans des études associant la pioglitazone et la metformine, sont énumérés ci-après selon leur classe organique et leur fréquence absolue. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquents : ≥ 1/10 ; fréquents : ≥ 1/100, < 1/10 ; occasionnels : ≥ 1/1000, < 1/100 ; rares : ≥ 1/10000, < 1/1000 ; très rares : < 1/10000.
• +Des études cliniques ont été menées avec Competact comprimé, ainsi qu’avec la combinaison libre de pioglitazone et de metformine (voir «Propriétés/Effets»).
• +La bioéquivalence de Competact avec la pioglitazone et la metformine administrées simultanément a également été démontrée (voir «Pharmacocinétique»).
• +Les effets secondaires, qui se sont produits plus fréquemment (avec > 0,5%) que sous placebo et dans plus qu’un cas unique chez les patients et qui ont été observés dans des études associant la pioglitazone et la metformine, sont énumérés ci-après selon leur classe organique et leur fréquence absolue. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquents : ≥ 1/10 ; fréquents : ≥ 1/100, < 1/10 ; occasionnels : ≥ 1/1000, < 1/100 ; rares : ≥ 1/10000, < 1/1000 ; très rares : < 1/10000.
• -Occasionnels : cancer de la vessie
• +Occasionnels: cancer de la vessie
• -Fréquents : anémie
• +Fréquents: anémie
• -Fréquents : prise de poids
• -Très rares : acidose lactique
• +Fréquents: prise de poids
• +Très rares: acidose lactique
• -Fréquents : céphalées, goût métallique
• +Fréquents: céphalées, goût métallique
• -Fréquents : troubles visuels
• +Fréquents: troubles visuels
• -Rares : insuffisance cardiaque
• +Rares: insuffisance cardiaque
• -Fréquents : œdèmes
• +Fréquents: œdèmes
• -Très fréquents : affections gastro-intestinales p.ex. nausée, vomissement, diarrhée, douleur abdominale et perte d’appétit
• -Ces symptômes apparaissent dans la plupart des cas au début du traitement, puis en règle générale disparaissent spontanément
• -Occasionnels : flatulence
• -Affectionshépatobiliaires
• -Très rares : valeurs anormales dans le cadre de tests de la fonction hépatique, tels qu’une hausse des transaminases ou une hépatite (réversible suite à l’interruption de la prise de metformine)
• -Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• -Fréquents : arthralgies, myalgies, mal de dos
• +Très fréquents: affections gastrointestinales (5-15%) p.ex. nausée, vomissement, diarrhée, douleur abdominale et perte d’appétit. Ces symptômes apparaissent dans la plupart des cas au début du traitement, puis en règle générale disparaissent spontanément.
• +Occasionnels: flatulence
• +Affections hépatobiliaires
• +Très rares: valeurs anormales dans le cadre de tests de la fonction hépatique, tels qu’une hausse des transaminases ou une hépatite (réversible suite à l’interruption de la prise de metformine)
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Fréquents: arthralgies, myalgies, mal de dos
• -Fréquents : hématurie
• +Fréquents: hématurie
• -Fréquents : dysfonction érectile
• +Fréquents: dysfonction érectile
• -Fréquents : Hausse des LDH, hausse de la créatine phosphokinase
• +Fréquents: Hausse des LDH, hausse de la créatine phosphokinase
• -L’apparition d’un œdème maculaire a été rapportée. Les données disponibles ne permettent toutefois pas de déterminer la fréquence de ce type d’œdème (voir sous « Mises en garde et précautions »).
• -Des analyses rétrospectives d’études cliniques ont montré un risque accru de fractures chez les femmes (voir sous « Mises en garde et précautions »).
• -Informations complémentaires sur chacune des substances actives de Competact :
• -Pioglitazone
• -Fréquents : infections des voies respiratoires, hypoesthésies
• -Occasionnels : cancer de la vessie
• -Rares : sinusite, insomnie
• +L’apparition d’un œdème maculaire a été rapportée. Les données disponibles ne permettent toutefois pas de déterminer la fréquence de ce type d’œdème (voir sous «Mises en garde et précautions»).
• +Des analyses rétrospectives d’études cliniques ont montré un risque accru de fractures chez les femmes (voir sous «Mises en garde et précautions»).
• +Informations complémentaires sur chacune des substances actives de Competact
• +Pioglitazone
• +Fréquents: infections des voies respiratoires, hypoesthésies
• +Occasionnels: cancer de la vessie
• +Rares: sinusite, insomnie
• -Cas isolés de leucopénie, de thrombopénie et d’anémie hémolytique.
• -Très rares : taux sanguin de vitamine B12 diminuéAffections de la peau et du tissu sous-cutané
• -Très rares : réactions cutanées comme érythème, prurit, urticaire
• +Cas isolés de leucopénie, de thrombopénie et d’anémie hémolytique
• +Très rares: taux sanguin de vitamine B12 diminué
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Très rares: réactions cutanées comme érythème, prurit, urticaire
• -Code ATC : A10BD
• +Code ATC:
• +A10BD
• +Mécanisme d’action
• +Pharmacodynamique
• +
• -Efficacité clinique
• -Au cours d'études cliniques d’une durée de 2 ans, dans le cadre desquelles la pioglitazone a été examinée soit en monothérapie, soit en traitement adjuvant à la metformine ou à une sulfonylurée, par comparaison avec la metformine ou une sulfonylurée, la pioglitazone a permis une amélioration du contrôle glycémique.
• -La pioglitazone diminue les triglycérides plasmatiques totaux et les acides gras libres et augmente les taux de cholestérol HDL. Les taux de cholestérol LDL restent inchangés.
• -La pioglitazone entraîne une prise de poids. Il s'agit principalement d'une augmentation du tissu adipeux périphérique et sous-cutané. Les modifications de la répartition du tissu adipeux sous la pioglitazone se sont accompagnées d'une amélioration de la sensibilité à l'insuline.
• -La metformine peut agir par l'intermédiaire de trois mécanismes :
• +La metformine peut agir par l'intermédiaire de trois mécanismes:
• -Chez l'homme, indépendamment de son action sur la glycémie, la metformine a en outre des effets positifs sur le métabolisme lipidique. Ceci a été démontré à doses thérapeutiques dans des études contrôlées à moyen ou long terme : la metformine réduit le cholestérol total et le LDL-cholestérol, ainsi que les triglycérides. De plus, quelques études ont démontré que la metformine peut augmenter le HDL-cholestérol.
• -Par ailleurs, elle semble être dotée de propriétés fibrinolytiques.
• +Chez l'homme, indépendamment de son action sur la glycémie, la metformine a en outre des effets positifs sur le métabolisme lipidique. Ceci a été démontré à doses thérapeutiques dans des études contrôlées à moyen ou long terme : la metformine réduit le cholestérol total et le LDL-cholestérol, ainsi que les triglycérides. De plus, quelques études ont démontré que la metformine peut augmenter le HDL-cholestérol. Par ailleurs, elle semble être dotée de propriétés fibrinolytiques.
• -Diabète de type 2
• +Pioglitazone
• +Au cours d'études cliniques d’une durée de 2 ans, dans le cadre desquelles la pioglitazone a été examinée soit en monothérapie, soit en traitement adjuvant à la metformine ou à une sulfonylurée, par comparaison avec la metformine ou une sulfonylurée, la pioglitazone a permis une amélioration du contrôle glycémique.
• +La pioglitazone diminue les triglycérides plasmatiques totaux et les acides gras libres et augmente les taux de cholestérol HDL. Les taux de cholestérol LDL restent inchangés.
• +La pioglitazone entraîne une prise de poids. Il s'agit principalement d'une augmentation du tissu adipeux périphérique et sous-cutané. Les modifications de la répartition du tissu adipeux sous la pioglitazone se sont accompagnées d'une amélioration de la sensibilité à l'insuline.
• +Metformine
• -Competact
• -Pioglitazone
• +Pioglitazone
• +Metformine
• +Après administration par voie orale, la metformine présente un Tmax de 2,5 h. Son absorption est achevée en 6 heures, suggérant que l'absorption intervient principalement dans la partie supérieure de l'appareil gastro-intestinal. La biodisponibilité absolue après administration d'une dose de 500 mg ou de 850 mg de metformine est d'environ 50% à 60% chez le sujet sain.
• +Après administration orale d'une dose unique de 500 à 2500 mg, la Cmax n'augmente pas proportionnellement avec la dose administrée (augmentation sous-proportionnelle), en relation probablement avec un mécanisme saturable. Aux posologies usuelles de metformine, des concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes en 24 à 48 heures, et sont généralement inférieures à 1 µg/ml. Dans les essais cliniques contrôlés, les Cmax observées n'ont pas excédé 4 µg/ml, même aux doses maximales.
• +La nourriture diminue et ralentit l'absorption de la metformine. Après administration d'une dose de 850 mg et la prise de nourriture, on a noté une diminution de la Cmax de 40%, une diminution de 25% de l'AUC, un Tmax prolongé de 35 minutes. La signification clinique de ces modifications reste inconnue.
• -Le volume de distribution estimé est de 0,25 l/kg.
• -La pioglitazone est liée aux protéines plasmatiques (albumine) à hauteur de 99%. La pioglitazone n'est pratiquement pas absorbée par les érythrocytes.
• +Pioglitazone
• +Le volume de distribution estimé est de 0,25 l/kg. La pioglitazone est liée aux protéines plasmatiques (albumine) à hauteur de 99%. La pioglitazone n'est pratiquement pas absorbée par les érythrocytes.
• +Metformine
• +La liaison aux protéines plasmatiques de la metformine est négligeable. La metformine diffuse en partie dans les érythrocytes. Le pic sanguin est plus faible que le pic plasmatique et apparaît approximativement au même moment. Les érythrocytes représentent probablement un compartiment secondaire de distribution. Le volume de distribution moyen se situe à 63–276 l.
• +Il n'est pas établi si la metformine passe la barrière placentaire et si elle parvient dans le lait maternel. Chez la rate, de faibles quantités sont retrouvées dans le lait.
• +Pioglitazone
• +Metformine
• +La metformine n'est pas métabolisée chez l'être humain.
• +Pioglitazone
• +Metformine
• +La metformine est excrétée dans l'urine sous forme inchangée. La clairance rénale est de >400 ml/min, et donc de 3,5 fois supérieure à la clairance de la créatinine. L'élimination intervient principalement par sécrétion tubulaire active. Après administration orale, la demi-vie d'élimination plasmatique est d'environ 6,5 heures. Dans le sang complet, la demi-vie se situe à près de 17,6 heures. Chez le sujet ayant une fonction rénale normale, la metformine ne s'accumule pas dans l'organisme à la posologie usuelle recommandée (1500–2000 mg).
• +Pioglitazone
• +
• -Absorption
• -Après administration par voie orale, la metformine présente un Tmax de 2,5 h. Son absorption est achevée en 6 heures, suggérant que l'absorption intervient principalement dans la partie supérieure de l'appareil gastro-intestinal. La biodisponibilité absolue après administration d'une dose de 500 mg ou de 850 mg de metformine est d'environ 50% à 60% chez le sujet sain.
• -Après administration orale d'une dose unique de 500 à 2500 mg, la Cmax n'augmente pas proportionnellement avec la dose administrée (augmentation sous-proportionnelle), en relation probablement avec un mécanisme saturable. Aux posologies usuelles de metformine, des concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes en 24 à 48 heures, et sont généralement inférieures à 1 µg/ml. Dans les essais cliniques contrôlés, les Cmax observées n'ont pas excédé 4 µg/ml, même aux doses maximales.
• -La nourriture diminue et ralentit l'absorption de la metformine. Après administration d'une dose de 850 mg et la prise de nourriture, on a noté une diminution de la Cmax de 40%, une diminution de 25% de l'AUC, un Tmax prolongé de 35 minutes. La signification clinique de ces modifications reste inconnue.
• -Distribution
• -La liaison aux protéines plasmatiques de la metformine est négligeable. La metformine diffuse en partie dans les érythrocytes. Le pic sanguin est plus faible que le pic plasmatique et apparaît approximativement au même moment. Les érythrocytes représentent probablement un compartiment secondaire de distribution.
• -Le volume de distribution moyen se situe à 63–276 l.
• -Il n'est pas établi si la metformine passe la barrière placentaire et si elle parvient dans le lait maternel. Chez la rate, de faibles quantités sont retrouvées dans le lait.
• -Métabolisme
• -La metformine n'est pas métabolisée chez l'être humain.
• -Elimination
• -La metformine est excrétée dans l'urine sous forme inchangée. La clairance rénale est de >400 ml/min, et donc de 3,5 fois supérieure à la clairance de la créatinine. L'élimination intervient principalement par sécrétion tubulaire active. Après administration orale, la demi-vie d'élimination plasmatique est d'environ 6,5 heures. Dans le sang complet, la demi-vie se situe à près de 17,6 heures.
• -Chez le sujet ayant une fonction rénale normale, la metformine ne s'accumule pas dans l'organisme à la posologie usuelle recommandée (1500–2000 mg).
• -Cinétique pour certains groupes de patients
• -Aucun potentiel génotoxique n'a été observé dans une longue série d’essais de génotoxicité in vivo et in vitro. Une incidence accrue d'hyperplasies (chez le mâle et la femelle rat) et de tumeurs (chez le rat mâle) de l'épithélium de la vessie a été observée chez les rats traités à la pioglitazone (durant 2 ans au maximum). La formation ou la présence de calculs urinaires entraînant une irritation et une hyperplasie est considérée comme le mécanisme de base de la carcinogénicité observée chez le rat mâle. Une étude de mécanisme de 24 mois chez le rat mâle a montré que l’administration de pioglitazone entraînait une augmentation de l’incidence des modifications hyperplasiques de la vessie. Une acidification de l’urine par l’adjonction de NH4Cl à la pioglitazone dans le cadre d’un régime a réduit significativement l’incidence des tumeurs, sans toutefois la supprimer. La présence de microcristaux a exacerbé la réaction hyperplasique, bien qu’elle n’ait pas été considérée comme étant la cause principale des modifications hyperplasiques. Une importance des résultats carcinogènes observés chez le rat mâle ne peut pas être exclue pour l’homme.
• -Aucune réponse tumorigène n'a été observée chez les souris des deux sexes. L'hyperplasie de la vessie n'a pas été observée chez les chiens ou les singes traités pendant une période pouvant aller jusqu’à 12 mois.
• +Aucun potentiel génotoxique n'a été observé dans une longue série d’essais de génotoxicité in vivo et in vitro. Une incidence accrue d'hyperplasies (chez le mâle et la femelle rat) et de tumeurs (chez le rat mâle) de l'épithélium de la vessie a été observée chez les rats traités à la pioglitazone (durant 2 ans au maximum). La formation ou la présence de calculs urinaires entraînant une irritation et une hyperplasie est considérée comme le mécanisme de base de la carcinogénicité observée chez le rat mâle. Une étude de mécanisme de 24 mois chez le rat mâle a montré que l’administration de pioglitazone entraînait une augmentation de l’incidence des modifications hyperplasiques de la vessie. Une acidification de l’urine par l’adjonction de NH4Cl à la pioglitazone dans le cadre d’un régime a réduit significativement l’incidence des tumeurs, sans toutefois la supprimer. La présence de microcristaux a exacerbé la réaction hyperplasique, bien qu’elle n’ait pas été considérée comme étant la cause principale des modifications hyperplasiques. Une importance des résultats carcinogènes observés chez le rat mâle ne peut pas être exclue pour l’homme. Aucune réponse tumorigène n'a été observée chez les souris des deux sexes. L'hyperplasie de la vessie n'a pas été observée chez les chiens ou les singes traités pendant une période pouvant aller jusqu’à 12 mois.
• -Données d’études précliniques reposant sur des études pharmacologiques d’innocuité et de toxicité après prise répétée, la génotoxicité, la carcinogénicité et la toxicité de reproduction :
• -Toxicité de reproduction
• -
• +Données d’études précliniques reposant sur des études pharmacologiques d’innocuité et de toxicité après prise répétée, la génotoxicité, la carcinogénicité et la toxicité de reproduction:
• +
• -Competact ne doit pas être utilisé au-delà de la date de péremption imprimée sur l'emballage.
• +Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
• -Tenir hors de portée des enfants.
• +Tenir hors de la portée des enfants.
• -Competact 15/850 mg : comprimés pelliculés 28 et 98 [B]
• +Competact 15/850 mg: comprimés pelliculés 28 et 98 [B]
• -Mai 2021
• +Octobre 2021