• -Principes actifs: Pioglitazonum ut Pioglitazoni hydrochloridum, Metformini hydrochloridum.
• -Excipients: Excipiens pro compresso obducto.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Comprimés pelliculés à 15 mg de pioglitazone/850 mg de chlorhydrate de metformine.
• +Principes actifs
• +Pioglitazonum ut Pioglitazoni hydrochloridum, Metformini hydrochloridum
• +Excipients
• +Excipiens pro compresso obducto
• +
• -Competact est indiqué en traitement de 2e intention, en association avec un régime alimentaire et de l'exercice physique, pour le traitement des patients avec un diabète de type 2, en particulier ceux en surpoids, chez lesquels il n'est pas possible d'obtenir un contrôle suffisant de la glycémie avec la dose maximale tolérée de metformine seule, par voie orale.
• -Les patients doivent être réexaminés trois à six mois après le début du traitement avec la pioglitazone, afin d'évaluer l'adéquation de la réponse au traitement (par ex. réduction de l'HbA1c). Chez les patients qui ne montrent pas de réponse adéquate, le traitement avec la pioglitazone doit être arrêté. Au vu des risques potentiels d'un traitement prolongé, les prescripteurs doivent confirmer le maintien des bienfaits du traitement lors des visites de routine ultérieures (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -La durée du traitement doit être limitée à deux ans au maximum, à moins qu'une réévaluation faite après cette période ne montre qu'une durée plus longue présente des bénéfices supérieurs par rapport au risque de cancer de la vessie.
• +Competact est indiqué en traitement de 2e intention, en association avec un régime alimentaire et de l’exercice physique, pour le traitement des patients avec un diabète de type 2, en particulier ceux en surpoids, chez lesquels il n’est pas possible d’obtenir un contrôle suffisant de la glycémie avec la dose maximale tolérée de metformine seule, par voie orale.
• +Les patients doivent être réexaminés trois à six mois après le début du traitement avec la pioglitazone, afin d’évaluer l’adéquation de la réponse au traitement (par ex. réduction de l’HbA1c). Chez les patients qui ne montrent pas de réponse adéquate, le traitement avec la pioglitazone doit être arrêté. Au vu des risques potentiels d’un traitement prolongé, les prescripteurs doivent confirmer le maintien des bienfaits du traitement lors des visites de routine ultérieures (voir la rubrique « Mises en garde et précautions »).
• +La durée du traitement doit être limitée à deux ans au maximum, à moins qu’une réévaluation faite après cette période ne montre qu’une durée plus longue présente des bénéfices supérieurs par rapport au risque de cancer de la vessie.
• -La posologie usuelle est de 1 comprimé pelliculé de Competact 2× par jour, soit 30 mg de pioglitazone plus 1700 mg de chlorhydrate de metformine par jour. La posologie peut être augmentée à 1 comprimé pelliculé de Competact 3× par jour, soit 45 mg de pioglitazone plus 2550 mg de chlorhydrate de metformine par jour.
• +La posologie usuelle est de 1 comprimé pelliculé de Competact 2 x par jour, soit 30 mg de pioglitazone plus 1700 mg de chlorhydrate de metformine par jour. La posologie peut être augmentée à 1 comprimé pelliculé de Competact 3 x par jour, soit 45 mg de pioglitazone plus 2550 mg de chlorhydrate de metformine par jour.
• -Dans la mesure où la metformine est éliminée par le rein et compte tenu de la diminution éventuelle de la fonction rénale chez les patients âgés, un contrôle régulier de la fonction rénale est nécessaire chez les patients âgés (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• -Si la pioglitazone est utilisée chez les sujets âgés, les médecins doivent débuter le traitement avec la plus petite dose disponible et l'augmenter progressivement, en particulier en cas d'association avec l'insuline (voir la rubrique «Mises en garde et précautions», sous «Rétention hydrique et insuffisance cardiaque»).
• -Patients souffrant d'une insuffisance rénale
• -Competact doit être utilisé uniquement en cas de fonction rénale normale (voir «Contre-indications»). En cas d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine <60 ml/min), le risque d'acidose lactique est majoré.
• -Patients souffrant d'une insuffisance hépatique
• -Competact ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir «Contre-indications»).
• +Dans la mesure où la metformine est éliminée par le rein et compte tenu de la diminution éventuelle de la fonction rénale chez les patients âgés, un contrôle régulier de la fonction rénale est nécessaire chez les patients âgés (voir « Contre-indications » et « Mises en garde et précautions »).
• +Si la pioglitazone est utilisée chez les sujets âgés, les médecins doivent débuter le traitement avec la plus petite dose disponible et l’augmenter progressivement, en particulier en cas d’association avec l’insuline (voir la rubrique « Mises en garde et précautions », sous « Rétention hydrique et insuffisance cardiaque »).
• +Patients souffrant d’une insuffisance rénale
• +Competact doit être utilisé uniquement en cas de fonction rénale normale (voir « Contre-indications »). En cas d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 60 ml/min), le risque d'acidose lactique est majoré.
• +Patients souffrant d’une insuffisance hépatique
• +Competact ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir « Contre-indications »).
• -·Hypersensibilité à la pioglitazone, à d'autres thiazolidinediones, au chlorhydrate de metformine ou à l'un des excipients dans Competact.
• -·Diabète sucré de type I.
• -·Patients présentant une insuffisance cardiaque classée NYHA III ou IV, en raison du risque de rétention hydrique.
• -·Cancer de la vessie existant ou antécédente de cancer de la vessie.
• -·Hématurie inexpliquée.
• -·Affections aiguës ou chroniques susceptibles d'entraîner une hypoxie tissulaire tels que insuffisance cardiaque ou respiratoire, infarctus du myocarde récent, choc.
• -·Insuffisance hépatique.
• -·Intoxication alcoolique aiguë, alcoolisme.
• -·Acidocétose diabétique, pré coma diabétique.
• -·Troubles de la fonction rénale ou insuffisance rénale (clairance de la créatinine <60 ml/min).
• -·Des états aigus susceptibles d'affecter la fonction rénale, comme la déshydratation (diarrhée, vomissements répétés), les infections sévères affectant notamment les voies urinaires, la fièvre élevée, et les états hypoxiques sévères (état de choc, septicémie).
• -·Application intravasculaire de produits de contraste iodés (voir «Mises en garde et précautions»).
• -·Grossesse.
• -·Allaitement.
• +·Hypersensibilité à la pioglitazone, à d'autres thiazolidinediones, au chlorhydrate de metformine ou à l'un des excipients dans Competact
• +·Diabète sucré de type I
• +·Patients présentant une insuffisance cardiaque classée NYHA III ou IV, en raison du risque de rétention hydrique
• +·Cancer de la vessie existante ou antécédente de cancer de la vessie
• +·Hématurie inexpliquée
• +·Affections aiguës ou chroniques susceptibles d'entraîner une hypoxie tissulaire tels qu’insuffisance cardiaque ou respiratoire, infarctus du myocarde récent, choc
• +·Insuffisance hépatique
• +·Intoxication alcoolique aiguë, alcoolisme
• +·Acidocétose diabétique, pré coma diabétique
• +·Troubles de la fonction rénale ou insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 60 ml/min)
• +·Des états aigus susceptibles d’affecter la fonction rénale, comme la déshydratation (diarrhée, vomissements répétés), les infections sévères affectant notamment les voies urinaires, la fièvre élevée, et les états hypoxiques sévères (état de choc, septicémie)
• +·Application intravasculaire de produits de contraste iodés (voir « Mises en garde et précautions »)
• +·Grossesse
• +·Allaitement
• -Il n'existe aucune expérience d'études cliniques sur l'administration d'autres antidiabétiques oraux pris simultanément à Competact ou en plus de l'administration conjointe de metformine et de pioglitazone.
• +Il n’existe aucune expérience d’études cliniques sur l’administration d’autres antidiabétiques oraux pris simultanément à Competact ou en plus de l’administration conjointe de metformine et de pioglitazone.
• -La pioglitazone peut renforcer les effets hypoglycémiants des sulfonylurées et de l'insuline. Par conséquent, lors de l'association avec pioglitazone, une réduction de la dose de ces médicaments pourrait s'avérer nécessaire.
• +La pioglitazone peut renforcer les effets hypoglycémiants des sulfonylurées et de l'insuline. Par conséquent, lors de l’association avec pioglitazone, une réduction de la dose de ces médicaments pourrait s’avérer nécessaire.
• -Dans la plupart des cas actuellement connus d'acidose lactique apparaissant lors de la prise de metformine, les patients affectés souffraient d'une insuffisance rénale caractérisée, aiguë, sévère et s'aggravant rapidement. Le risque d'acidose lactique augmente simultanément au degré d'insuffisance rénale et à l'âge du patient. La fonction rénale doit être régulièrement contrôlée en cas de traitement par la metformine. Un contrôle attentif est requis, notamment chez les patients âgés, mais aussi dans d'autres situations susceptibles de provoquer une aggravation rapide de la fonction rénale, telles qu'un traitement par des antirhumatismaux non stéroïdiens. L'incidence de l'acidose lactique peut et doit être réduite par une surveillance régulière des facteurs de risque, même indépendants de la metformine, comme un diabète mal équilibré, une acidocétose, un jeûne prolongé, une déshydratation (diarrhée sévère ou vomissements répétés), l'éthylisme, une insuffisance hépatique et tout état hypoxique ou toute situation donnant lieu à une hypoperfusion ou une hypoxie (comme l'insuffisance cardiaque aiguë, l'infarctus du myocarde aigu, la septicémie ou l'état de choc).
• +Dans la plupart des cas actuellement connus d’acidose lactique apparaissant lors de la prise de metformine, les patients affectés souffraient d’une insuffisance rénale caractérisée, aiguë, sévère et s’aggravant rapidement. Le risque d’acidose lactique augmente simultanément au degré d’insuffisance rénale et à l’âge du patient. La fonction rénale doit être régulièrement contrôlée en cas de traitement par la metformine. Un contrôle attentif est requis, notamment chez les patients âgés, mais aussi dans d’autres situations susceptibles de provoquer une aggravation rapide de la fonction rénale, telles qu’un traitement par des antirhumatismaux non stéroïdiens. L'incidence de l'acidose lactique peut et doit être réduite par une surveillance régulière des facteurs de risque, même indépendants de la metformine, comme un diabète mal équilibré, une acidocétose, un jeûne prolongé, une déshydratation (diarrhée sévère ou vomissements répétés), l'éthylisme, une insuffisance hépatique et tout état hypoxique ou toute situation donnant lieu à une hypoperfusion ou une hypoxie (comme l’insuffisance cardiaque aiguë, l’infarctus du myocarde aigu, la septicémie ou l’état de choc).
• -L'acidose lactique est caractérisée par une dyspnée acidosique, des douleurs abdominales, une hypothermie, puis un état comateux. Le diagnostic est basé sur les analyses de laboratoire suivantes: abaissement du pH sanguin, lactacidémie supérieure à 5 mmol/I, élévation du trou anionique et du rapport lactates/pyruvates.
• -Devant toute suspicion d'acidose lactique, il convient d'arrêter le traitement par la metformine et d'hospitaliser immédiatement le malade. L'hémodialyse est la mesure la plus efficace pour éliminer aussi bien le lactate que la metformine (voir «Surdosage»).
• +L'acidose lactique est caractérisée par une dyspnée acidosique, des douleurs abdominales, une hypothermie, puis un état comateux. Le diagnostic est basé sur les analyses de laboratoire suivantes : abaissement du pH sanguin, lactacidémie supérieure à 5 mmol/I, élévation du trou anionique et du rapport lactates/pyruvates.
• +Devant toute suspicion d'acidose lactique, il convient d'arrêter le traitement par la metformine et d'hospitaliser immédiatement le malade. L'hémodialyse est la mesure la plus efficace pour éliminer aussi bien le lactate que la metformine (voir « Surdosage »).
• -La metformine est contre-indiquée en cas de clairance de la créatinine ou de DFG <60 ml/min (cf. «Contre-indications»).
• -La metformine étant éliminée par voie rénale, il convient de contrôler les valeurs de créatinine sérique, la clairance de la créatinine, le DFG ou le DFGe préalablement au début du traitement, puis à intervalles réguliers:
• +La metformine est contre-indiquée en cas de clairance de la créatinine ou de DFG < 60 ml/min (cf. « Contre-indications »).
• +La metformine étant éliminée par voie rénale, il convient de contrôler les valeurs de créatinine sérique, la clairance de la créatinine, le DFG ou le DFGe préalablement au début du traitement, puis à intervalles réguliers :
• -·Des contrôles intensifs sont indiqués dans chaque situation clinique pour laquelle il convient de s'attendre à une aggravation rapide de la fonction rénale.
• -Une prudence particulière est de rigueur dans les cas où la fonction rénale pourrait se détériorer suite à la présence de facteurs prédisposants, ou suite à la prise de traitements concomitants (p.ex. chez les patients âgés, en cas de déshydratation, au début d'un traitement avec des diurétiques, des antihypertenseurs ou antiinflammatoires non stéroïdiens). Il est également recommandé dans ces cas de contrôler la fonction rénale préalablement au début du traitement.
• +·Des contrôles intensifs sont indiqués dans chaque situation clinique pour laquelle il convient de s’attendre à une aggravation rapide de la fonction rénale.
• +Une prudence particulière est de rigueur dans les cas où la fonction rénale pourrait se détériorer suite à la présence de facteurs prédisposants, ou suite à la prise de traitements concomitants (p.ex. chez les patients âgés, en cas de déshydratation, au début d’un traitement avec des diurétiques, des antihypertenseurs ou antiinflammatoires non stéroïdiens). Il est également recommandé dans ces cas de contrôler la fonction rénale préalablement au début du traitement.
• -La pioglitazone peut provoquer une rétention hydrique susceptible de provoquer ou de détériorer une insuffisance cardiaque. Il conviendra de rechercher les symptômes d'une insuffisance cardiaque, d'œdèmes et de prise de poids, en particulier chez les patients ayant une réserve cardiaque réduite. Des cas d'insuffisance cardiaque ont été observés après commercialisation, en particulier lorsque l'insuline était associée à la pioglitazone ou chez des patients ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque. Dans une étude (outcome) menée sur des patients atteints de diabète sucré de type 2 et d'affection macrovasculaire préexistante, une augmentation de l'insuffisance cardiaque a été observée sous pioglitazone. Ce phénomène n'a cependant pas entraîné une mortalité accrue.
• +La pioglitazone peut provoquer une rétention hydrique susceptible de provoquer ou de détériorer une insuffisance cardiaque. Il conviendra de rechercher les symptômes d’une insuffisance cardiaque, d’œdèmes et de prise de poids, en particulier chez les patients ayant une réserve cardiaque réduite. Des cas d’insuffisance cardiaque ont été observés après commercialisation, en particulier lorsque l’insuline était associée à la pioglitazone ou chez des patients ayant des antécédents d’insuffisance cardiaque. Dans une étude (outcome) menée sur des patients atteints de diabète sucré de type 2 et d’affection macrovasculaire préexistante, une augmentation de l’insuffisance cardiaque a été observée sous pioglitazone. Ce phénomène n’a cependant pas entraîné une mortalité accrue.
• -L'association de la pioglitazone avec l'insuline doit être considérée avec prudence chez les sujets âgés en raison du risque accru d'insuffisance cardiaque sévère.
• -Au vu des risques liés à l'âge (en particulier cancer de la vessie, fractures et insuffisance cardiaque), le rapport bénéfices/risques doit être soigneusement examiné avant et pendant le traitement chez les sujets âgés.
• +L’association de la pioglitazone avec l'insuline doit être considérée avec prudence chez les sujets âgés en raison du risque accru d'insuffisance cardiaque sévère.
• +Au vu des risques liés à l’âge (en particulier cancer de la vessie, fractures et insuffisance cardiaque), le rapport bénéfices / risques doit être soigneusement examiné avant et pendant le traitement chez les sujets âgés.
• -Lors de la pose de l'indication, il convient de tenir compte du fait que la pioglitazone est associée à un risque légèrement élevé d'apparition d'un cancer de la vessie.
• -Dans une méta-analyse d'essais cliniques contrôlés, des cas de cancer de la vessie ont été rapportés plus fréquemment avec la pioglitazone (19 cas pour 12506 patients, 0,15%) que dans les groupes témoins (7 cas pour 10212 patients, 0,07%) Risque Relatif (RR) = 2,64 (IC 95%, 1,11–6,31, p = 0,029). Après exclusion des patients chez lesquels l'exposition au médicament étudié a été inférieure à 1 an lors du diagnostic de cancer de la vessie, il restait 7 cas (0,06%) pour le groupe pioglitazone et 2 cas (0,02%) pour le groupe témoin. Les données épidémiologiques disponibles suggèrent également un risque légèrement accru de cancer de la vessie chez les patients diabétiques traités par la pioglitazone, toutes les études n'ayant pas identifié un risque significativement élevé. Une association entre la durée d'exposition cumulée et le risque élevé d'apparition d'un cancer de la vessie n'a pas été démontrée dans certaines études, tandis que d'autres le prouvent. Les résultats incohérents et les restrictions inhérentes dans certaines de ces études excluent toute évaluation définitive des données d'observation.
• -Les facteurs de risque de cancer de la vessie doivent être évalués avant de commencer le traitement avec la pioglitazone (les risques comprennent des antécédents de tabagisme, certaines exposition professionnelles à des substances chimiothérapeutiques, par ex. le cyclophosphamide, ou des antécédents de radiothérapie dans la région pelvienne). Toute hématurie doit faire l'objet d'une investigation avant de débuter un traitement avec la pioglitazone.
• -Si, pendant le traitement, des symptômes d'hématurie ou d'autres symptômes tels que dysurie ou augmentation de la miction apparaissent, les patients doivent consulter leur médecin immédiatement.
• +Lors de la pose de l’indication, il convient de tenir compte du fait que la pioglitazone est associée à un risque légèrement élevé d’apparition d’un cancer de la vessie.
• +Dans une méta-analyse d'essais cliniques contrôlés, des cas de cancer de la vessie ont été rapportés plus fréquemment avec la pioglitazone (19 cas pour 12506 patients, 0,15 %) que dans les groupes témoins (7 cas pour 10212 patients, 0,07 %) Risque Relatif (RR) = 2,64 (IC 95 %, 1,11 – 6,31, p = 0,029). Après exclusion des patients chez lesquels l'exposition au médicament étudié a été inférieure à 1 an lors du diagnostic de cancer de la vessie, il restait 7 cas (0,06 %) pour le groupe pioglitazone et 2 cas (0,02 %) pour le groupe témoin. Les données épidémiologiques disponibles suggèrent également un risque légèrement accru de cancer de la vessie chez les patients diabétiques traités par la pioglitazone, toutes les études n’ayant pas identifié un risque significativement élevé. Une association entre la durée d’exposition cumulée et le risque élevé d’apparition d’un cancer de la vessie n’a pas été démontrée dans certaines études, tandis que d’autres le prouvent. Les résultats incohérents et les restrictions inhérentes dans certaines de ces études excluent toute évaluation définitive des données d’observation.
• +Les facteurs de risque de cancer de la vessie doivent être évalués avant de commencer le traitement avec la pioglitazone (les risques comprennent des antécédents de tabagisme, certaines exposition professionnelles à des substances chimiothérapeutiques, par ex. le cyclophosphamide, ou des antécédents de radiothérapie dans la région pelvienne). Toute hématurie doit faire l’objet d'une investigation avant de débuter un traitement avec la pioglitazone.
• +Si, pendant le traitement, des symptômes d’hématurie ou d’autres symptômes tels que dysurie ou augmentation de la miction apparaissent, les patients doivent consulter leur médecin immédiatement.
• -Les enzymes hépatiques devront être contrôlées chez tous les patients avant la mise en route du traitement par la pioglitazone. Un traitement par la pioglitazone n'est pas indiqué si le taux avant le traitement est élevé (ALAT >2,5× la limite supérieure de la normale) ou chez des patients présentant des signes cliniques de troubles actifs des fonctions hépatiques.
• +Les enzymes hépatiques devront être contrôlées chez tous les patients avant la mise en route du traitement par la pioglitazone. Un traitement par la pioglitazone n'est pas indiqué si le taux avant le traitement est élevé (ALAT > 2,5 x la limite supérieure de la normale) ou chez des patients présentant des signes cliniques de troubles actifs des fonctions hépatiques.
• -Les enzymes hépatiques devront être contrôlées si le patient développe des symptômes indiquant un dysfonctionnement hépatique, ces symptômes pouvant être entre autres des nausées inexplicables, des vomissements, des douleurs abdominales, de la fatigue, une anorexie et/ou des urines foncées. Jusqu'à l'obtention des résultats des examens de laboratoire, la décision de poursuivre ou non le traitement par la pioglitazone reposera sur l'évaluation clinique. Le traitement doit être interrompu en cas de jaunisse.
• +Les enzymes hépatiques devront être contrôlées si le patient développe des symptômes indiquant un dysfonctionnement hépatique, ces symptômes pouvant être entre autres des nausées inexplicables, des vomissements, des douleurs abdominales, de la fatigue, une anorexie et/ou des urines foncées. Jusqu’à l’obtention des résultats des examens de laboratoire, la décision de poursuivre ou non le traitement par la pioglitazone reposera sur l'évaluation clinique. Le traitement doit être interrompu en cas de jaunisse.
• -Lors d'essais cliniques contrôlés comparatifs avec la pioglitazone administrée en monothérapie, la prise de poids moyenne était de 2 à 3 kg après un an. Ceci est comparable à ce qui a été observé avec le groupe de comparaison sous sulfonylurée. Dans le cadre d'essais sur des associations, lors desquels la pioglitazone a été associée à la metformine, la prise de poids moyenne après un an était de 1,5 kg et, dans le cas de l'association avec des sulfonylurées, de 2,8 kg. Dans les groupes de comparaison, l'adjonction de sulfonylurée à la metformine aboutissait à une prise de poids moyenne de 1,3 kg et l'adjonction de metformine en plus d'une sulfonylurée à une perte de poids moyenne de 1,0 kg.
• -Le poids doit être surveillé attentivement lors d'un traitement à la pioglitazone. Le traitement du diabète comprenant également un contrôle diététique, les patients devront suivre scrupuleusement leur régime alimentaire.
• +Lors d’essais cliniques contrôlés comparatifs avec la pioglitazone administrée en monothérapie, la prise de poids moyenne était de 2 à 3 kg après un an. Ceci est comparable à ce qui a été observé avec le groupe de comparaison sous sulfonylurée. Dans le cadre d’essais sur des associations, lors desquels la pioglitazone a été associée à la metformine, la prise de poids moyenne après un an était de 1,5 kg et, dans le cas de l’association avec des sulfonylurées, de 2,8 kg. Dans les groupes de comparaison, l’adjonction de sulfonylurée à la metformine aboutissait à une prise de poids moyenne de 1,3 kg et l’adjonction de metformine en plus d’une sulfonylurée à une perte de poids moyenne de 1,0 kg.
• +Le poids doit être surveillé attentivement lors d’un traitement à la pioglitazone. Le traitement du diabète comprenant également un contrôle diététique, les patients devront suivre scrupuleusement leur régime alimentaire.
• -Il convient d'interrompre la prise de metformine 48 heures préalablement à une importante intervention chirurgicale prévue sous narcose, anesthésie spinale ou épidurale. Le traitement par metformine peut être repris au plus tôt 48 heures suite à l'intervention, uniquement après la reprise de l'alimentation par voie orale et en présence d'une fonction rénale normale.
• -Produits de contraste contenant de l'iodé
• -L'administration par voie intravasculaire de produits de contraste contenant de l'iode dans le cadre d'examens radiologiques peut entraîner une insuffisance rénale. Cela étant susceptible de provoquer une accumulation de la metformine et une acidose lactique, le traitement par la metformine doit être interrompu 48 heures avant un tel examen, si la clairance de la créatinine ou le DFG <60 ml/min. Le traitement par la metformine ne doit être poursuivi que si un contrôle de la fonction rénale n'a généré aucune aggravation supplémentaire 48 heures après l'examen par produit de contraste.
• +Il convient d’interrompre la prise de metformine 48 heures préalablement à une importante intervention chirurgicale prévue sous narcose, anesthésie spinale ou épidurale. Le traitement par metformine peut être repris au plus tôt 48 heures suite à l’intervention, uniquement après la reprise de l’alimentation par voie orale et en présence d’une fonction rénale normale.
• +Produits de contraste contenant de l’iodé
• +L’administration par voie intravasculaire de produits de contraste contenant de l’iode dans le cadre d’examens radiologiques peut entraîner une insuffisance rénale. Cela étant susceptible de provoquer une accumulation de la metformine et une acidose lactique, le traitement par la metformine doit être interrompu 48 heures avant un tel examen, si la clairance de la créatinine ou le DFG < 60 ml/min. Le traitement par la metformine ne doit être poursuivi que si un contrôle de la fonction rénale n’a généré aucune aggravation supplémentaire 48 heures après l’examen par produit de contraste.
• -Les patients atteints d'insuffisance cardiaque présentent un risque élevé d'hypoxie et d'insuffisance rénale. Les patients atteints d'insuffisance cardiaque chronique stable peuvent recevoir un traitement par la metformine, les fonctions cardiaque et rénale devant être régulièrement contrôlées. La metformine est contre-indiquée chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque aiguë et décompensée.
• +Les patients atteints d’insuffisance cardiaque présentent un risque élevé d’hypoxie et d’insuffisance rénale. Les patients atteints d’insuffisance cardiaque chronique stable peuvent recevoir un traitement par la metformine, les fonctions cardiaque et rénale devant être régulièrement contrôlées. La metformine est contre-indiquée chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque aiguë et décompensée.
• -Une faible diminution du taux d'hémoglobine moyen (réduction relative de 4,0%) et de l'hématocrite (réduction relative de 4,1%) est apparue suite à une hémodilution sous le traitement à la pioglitazone. Des changements similaires ont été observés avec la metformine (diminution relative de l'hémoglobine de 3–4% et de l'hématocrite de 3,6–4,1%) et, dans une moindre mesure, sous sulfonylurées (diminution relative de l'hémoglobine de 1–2% et de l'hématocrite de 1–3,2%) lors d'essais cliniques contrôlés avec la pioglitazone.
• +Une faible diminution du taux d’hémoglobine moyen (réduction relative de 4,0%) et de l’hématocrite (réduction relative de 4,1%) est apparue suite à une hémodilution sous le traitement à la pioglitazone. Des changements similaires ont été observés avec la metformine (diminution relative de l’hémoglobine de 3 - 4% et de l’hématocrite de 3,6 - 4,1%) et, dans une moindre mesure, sous sulfonylurées (diminution relative de l’hémoglobine de 1 - 2% et de l’hématocrite de 1 - 3,2%) lors d’essais cliniques contrôlés avec la pioglitazone.
• -L'apparition ou l'aggravation d'un œdème maculaire diabétique accompagnée d'une baisse de l'acuité visuelle a été rapportée chez des patients traités par des thiazolidinediones, y compris avec la pioglitazone. Une apparition concomitante d'œdèmes périphériques a en outre été observée chez un grand nombre de ces patients. On ignore s'il existe ou non un rapport direct entre la pioglitazone et l'œdème maculaire diabétique. Chez les patients présentant des troubles de la vision, il conviendra de prendre en considération Ia survenue éventuelle d'un œdème maculaire et de les soumettre, le cas échéant, à un examen ophtalmologique approprié.
• +L’apparition ou l’aggravation d’un œdème maculaire diabétique accompagnée d’une baisse de l’acuité visuelle a été rapportée chez des patients traités par des thiazolidinediones, y compris avec la pioglitazone. Une apparition concomitante d’œdèmes périphériques a en outre été observée chez un grand nombre de ces patients. On ignore s’il existe ou non un rapport direct entre la pioglitazone et l’œdème maculaire diabétique. Chez les patients présentant des troubles de la vision, il conviendra de prendre en considération Ia survenue éventuelle d’un œdème maculaire et de les soumettre, le cas échéant, à un examen ophtalmologique approprié.
• -L'analyse des rapports d'événements indésirables d'études randomisées, contrôlées, en double aveugle avec la pioglitazone (8'100 patients sous pioglitazone et 7'400 patients sous traitement de comparaison avec une durée de traitement allant jusqu'à 3,5 ans) a montré une incidence accrue de fractures osseuses chez les femmes.
• -On a constaté des fractures chez 2,6% des femmes sous pioglitazone par rapport à 1,7% chez les femmes sous traitement de comparaison. Cela correspond à 1,9 fractures pour 100 années-patient sous pioglitazone et 1,1 fractures pour 100 années-patient sous traitement de comparaison. Chez les hommes, on n'observe aucune augmentation du taux de fracture sous pioglitazone par rapport au traitement de comparaison. La plupart des fractures observées chez les femmes sous pioglitazone concernaient l'avant-bras, la main et le poignet et/ou le pied, la cheville, le péroné et le tibia. Il faudrait tenir compte du risque de fracture chez les femmes lors d'un traitement de longue durée avec la pioglitazone.
• +L’analyse des rapports d’événements indésirables d’études randomisées, contrôlées, en double aveugle avec la pioglitazone (8'100 patients sous pioglitazone et 7'400 patients sous traitement de comparaison avec une durée de traitement allant jusqu’à 3,5 ans) a montré une incidence accrue de fractures osseuses chez les femmes.
• +On a constaté des fractures chez 2,6% des femmes sous pioglitazone par rapport à 1,7% chez les femmes sous traitement de comparaison. Cela correspond à 1,9 fractures pour 100 années-patient sous pioglitazone et 1,1 fractures pour 100 années-patient sous traitement de comparaison. Chez les hommes, on n’observe aucune augmentation du taux de fracture sous pioglitazone par rapport au traitement de comparaison. La plupart des fractures observées chez les femmes sous pioglitazone concernaient l’avant-bras, la main et le poignet et/ou le pied, la cheville, le péroné et le tibia. Il faudrait tenir compte du risque de fracture chez les femmes lors d’un traitement de longue durée avec la pioglitazone.
• -Le traitement par la pioglitazone améliorant l'action de l'insuline, il peut provoquer la reprise de l'ovulation chez les patientes souffrant d'un syndrome de l'ovaire polycystique. Ces patientes seront donc exposées au risque d'une grossesse. Elles doivent en être informées. Si une patiente désire une grossesse ou si une grossesse survient, le traitement devra être arrêté (voir «Grossesse/Allaitement»).
• +Le traitement par la pioglitazone améliorant l'action de l'insuline, il peut provoquer la reprise de l'ovulation chez les patientes souffrant d'un syndrome de l'ovaire polycystique. Ces patientes seront donc exposées au risque d'une grossesse. Elles doivent en être informées. Si une patiente désire une grossesse ou si une grossesse survient, le traitement devra être arrêté (voir « Grossesse/Allaitement »).
• -·Tous les patients doivent poursuivre le régime avec une prise régulière de glucides répartie tout au long de la journée. Les patients en surpoids doivent suivre un régime impliquant une réduction de l'apport en calories et en lipides.
• +·Tous les patients doivent poursuivre le régime avec une prise régulière de glucides répartie tout au long de la journée. Les patients en surpoids doivent suivre un régime impliquant une réduction de l’apport en calories et en lipides.
• -·Une diminution de l'absorption de la vitamine B12 associée à une réduction des concentrations sanguines de vitamine B12 ont été observées dans le cadre d'un traitement prolongé par la metformine (cf. «Effets indésirables»).
• +·Une diminution de l’absorption de la vitamine B12 associée à une réduction des concentrations sanguines de vitamine B12 ont été observées dans le cadre d’un traitement prolongé par la metformine (cf. « Effets indésirables »).
• -Les études réalisées chez l'homme n'ont fourni aucun indice laissant supposer qu'il existe une induction du CYP1A, 2C8/9 et 3A4 par la pioglitazone.
• +Les études réalisées chez l'homme n’ont fourni aucun indice laissant supposer qu’il existe une induction du CYP1A, 2C8/9 et 3A4 par la pioglitazone.
• -L'administration simultanée d'antiacides contenants des sels d'aluminium et de magnésium n'influence pas la biodisponibilité de la pioglitazone.
• -Etant donné que les anti-inflammatoires non stéroïdiens et la pioglitazone sont associés à une rétention hydrique, leur administration concomitante peut augmenter le risque d'œdème et d'insuffisance cardiaque.
• -Lors de l'administration simultanée de pioglitazone et de gemfibrozil (un inhibiteur du CYP2C8), une augmentation de 3 fois de l'AUC de la pioglitazone a été rapportée. Le cas échéant, il peut être nécessaire de réduire la dose de pioglitazone lors d'une administration simultanée de gemfibrozil ou d'un autre inhibiteur du CYP2C8 (p.ex. du triméthoprime). Une surveillance très étroite de la glycémie doit être envisagée.
• -Lors de l'administration simultanée de pioglitazone et de rifampicine (un inducteur du CYP2C8), une réduction de l'AUC de la pioglitazone d'environ 54% a été rapportée. Le cas échéant, la dose de pioglitazone doit être augmentée lors d'administration simultanée de rifampicine. Une surveillance très étroite de la glycémie doit être envisagée.
• +L'administration simultanée d’antiacides contenants des sels d'aluminium et de magnésium n'influence pas la biodisponibilité de la pioglitazone.
• +Etant donné que les anti-inflammatoires non stéroïdiens et la pioglitazone sont associés à une rétention hydrique, leur administration concomitante peut augmenter le risque d’œdème et d’insuffisance cardiaque.
• +Lors de l'administration simultanée de pioglitazone et de gemfibrozil (un inhibiteur du CYP2C8), une augmentation de 3 fois de l’AUC de la pioglitazone a été rapportée. Le cas échéant, il peut être nécessaire de réduire la dose de pioglitazone lors d’une administration simultanée de gemfibrozil ou d’un autre inhibiteur du CYP2C8 (p. ex. du triméthoprime). Une surveillance très étroite de la glycémie doit être envisagée.
• +Lors de l’administration simultanée de pioglitazone et de rifampicine (un inducteur du CYP2C8), une réduction de l’AUC de la pioglitazone d’environ 54% a été rapportée. Le cas échéant, la dose de pioglitazone doit être augmentée lors d’administration simultanée de rifampicine. Une surveillance très étroite de la glycémie doit être envisagée.
• -La nifédipine augmente la concentration plasmatique de la metformine (Cmax de 20%, AUC de 9–20%) via augmentation de l'absorption de metformine.
• +La nifédipine augmente la concentration plasmatique de la metformine (Cmax de 20%, AUC de 9 - 20%) via augmentation de l'absorption de metformine.
• -Diurétiques: une acidose lactique peut survenir en raison d'une éventuelle insuffisance rénale, liée à la prise de diurétiques (particulièrement de diurétiques de l'anse). En outre, les diurétiques peuvent provoquer un effet hyperglycémiant.
• -Produits de contraste iodés: pour les interactions avec les produits de contraste iodés et le risque d'une acidose lactique voir «Mises en garde et précautions».
• -Alcool: le risque d'acidose est majoré sous metformine par une intoxication alcoolique aiguë, particulièrement en cas de jeûne ou en présence de dénutrition ou d'insuffisance hépatique.
• +Diurétiques
• +Une acidose lactique peut survenir en raison d'une éventuelle insuffisance rénale, liée à la prise de diurétiques (particulièrement de diurétiques de l'anse). En outre, les diurétiques peuvent provoquer un effet hyperglycémiant.
• +Produits de contraste iodés
• +Pour les interactions avec les produits de contraste iodés et le risque d'une acidose lactique voir « Mises en garde et précautions ».
• +Alcool
• +Le risque d'acidose est majoré sous metformine par une intoxication alcoolique aiguë, particulièrement en cas de jeûne ou en présence de dénutrition ou d'insuffisance hépatique.
• -Grossesse/Allaitement
• +Grossesse, Allaitement
• -Il n'existe pas de données suffisantes chez l'homme pour démontrer la sécurité de Competact durant la grossesse.
• +Il n’existe pas de données suffisantes chez l’homme pour démontrer la sécurité de Competact durant la grossesse.
• -Dans des études chez l'animal, des retards de croissance du fœtus se sont produits. Cela est dû au fait que la pioglitazone abaisse l'hyperinsulinémie de la mère apparaissant durant la grossesse et élève la résistance à l'insuline, ce qui a pour conséquence de restreindre la disponibilité des substrats métaboliques pour la croissance du fœtus. Chez l'homme, la signification de ce mécanisme d'action n'est pas bien définie.
• -Metformine:
• -Aucune malformation n'a jusqu'à présent été observée chez l'homme au vu du faible nombre de cas. Aucune donnée épidémiologique n'est néanmoins disponible. On ignore si la metformine passe la barrière placentaire. Dans le cadre d'études animales, aucun effet nocif de la metformine n'a été constaté par rapport à la grossesse, le développement embryonnaire ou fœtal, la naissance ou le développement post-natal.
• -Les femmes qui ont l'intention de devenir enceinte et au cours du diabète de grossesse ne doivent pas être traités avec la metformine, mais le niveau de glucose dans le sang devrait être abaissé aussi près que possible avec de l'insuline sur les valeurs physiologiques. La metformine est contre-indiqué pendant la grossesse.
• -Competact ne doit pas être utilisé pendant la grossesse (voir «Contre-indications»).
• +Dans des études chez l’animal, des retards de croissance du fœtus se sont produits. Cela est dû au fait que la pioglitazone abaisse l’hyperinsulinémie de la mère apparaissant durant la grossesse et élève la résistance à l’insuline, ce qui a pour conséquence de restreindre la disponibilité des substrats métaboliques pour la croissance du fœtus. Chez l’homme, la signification de ce mécanisme d’action n’est pas bien définie.
• +Metformine
• +Aucune malformation n’a jusqu’à présent été observée chez l’homme au vu du faible nombre de cas. Aucune donnée épidémiologique n’est néanmoins disponible. On ignore si la metformine passe la barrière placentaire. Dans le cadre d’études animales, aucun effet nocif de la metformine n’a été constaté par rapport à la grossesse, le développement embryonnaire ou fœtal, la naissance ou le développement post-natal.
• +Competact ne doit pas être utilisé pendant la grossesse (voir « Contre-indications »).
• -La pioglitazone ainsi que la metformine ont été détectées dans le lait de rates allaitantes. On ignore si la pioglitazone ou la metformine passent dans le lait maternel. En conséquence, Competact ne doit pas être utilisé durant l'allaitement.
• +La pioglitazone ainsi que la metformine ont été détectées dans le lait de rates allaitantes. On ignore si la pioglitazone ou la metformine passent dans le lait maternel. En conséquence, Competact ne doit pas être utilisé durant l’allaitement.
• -La potentialisation possible des effets hypoglycémiants des sulfonylurées et de l'insuline lors d'un traitement combiné par Competact peut altérer l'aptitude à conduire un véhicule ou à utiliser une machine.
• +La potentialisation possible des effets hypoglycémiants des sulfonylurées et de l'insuline lors d'un traitement combiné par Competact peut altérer l’aptitude à conduire un véhicule ou à utiliser une machine.
• -Des études cliniques ont été menées avec Competact comprimé, ainsi qu'avec la combinaison libre de pioglitazone et de metformine (voir «Propriétés/Effets»).
• -La bioéquivalence de Competact avec la pioglitazone et la metformine administrées simultanément a également été démontrée (voir «Pharmacocinétique»).
• -Les effets secondaires, qui se sont produits plus fréquemment (avec >0,5%) que sous placebo et dans plus qu'un cas unique chez les patients et qui ont été observés dans des études associant la pioglitazone et la metformine, sont énumérés ci-après selon leur classe organique et leur fréquence absolue. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents: ≥1/10; fréquents: ≥1/100, <1/10; occasionnels: ≥1/1000, <1/100; rares: ≥1/10000, <1/1000; très rares: <1/10000.
• +Des études cliniques ont été menées avec Competact comprimé, ainsi qu’avec la combinaison libre de pioglitazone et de metformine (voir « Propriétés/Effets »).
• +La bioéquivalence de Competact avec la pioglitazone et la metformine administrées simultanément a également été démontrée (voir « Pharmacocinétique »).
• +Les effets secondaires, qui se sont produits plus fréquemment (avec > 0,5 %) que sous placebo et dans plus qu’un cas unique chez les patients et qui ont été observés dans des études associant la pioglitazone et la metformine, sont énumérés ci-après selon leur classe organique et leur fréquence absolue. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquents : ≥ 1/10 ; fréquents : ≥ 1/100, < 1/10 ; occasionnels : ≥ 1/1000, < 1/100; rares : ≥ 1/10000, < 1/1000 ; très rares : < 1/10000.
• -Occasionnels: cancer de la vessie.
• +Occasionnels : cancer de la vessie
• -Fréquents: anémie.
• +Fréquents : anémie.
• -Fréquents: prise de poids.
• -Très rares: acidose lactique.
• +Fréquents : prise de poids.
• +Très rares : acidose lactique.
• -Fréquents: céphalées, goût métallique.
• +Fréquents : céphalées, goût métallique.
• -Fréquents: troubles visuels.
• -Des troubles visuels ont été rapportés particulièrement en début de traitement. Ils sont liés au changement de la glycémie, qui entraîne une altération temporaire de la turgescence et de l'indice de réfraction du cristallin, comme cela a été observé avec d'autres hypoglycémiants.
• +Fréquents : troubles visuels.
• +Des troubles visuels ont été rapportés particulièrement en début de traitement. Ils sont liés au changement de la glycémie, qui entraîne une altération temporaire de la turgescence et de l’indice de réfraction du cristallin, comme cela a été observé avec d’autres hypoglycémiants.
• -Rares: insuffisance cardiaque.
• +Rares : insuffisance cardiaque.
• -Fréquents: œdèmes.
• +Fréquents : œdèmes.
• -Très fréquents: Affections gastro-intestinales p.ex. nausée, vomissement, diarrhée, douleur abdominale et perte d'appétit.
• +Très fréquents : Affections gastro-intestinales p.ex. nausée, vomissement, diarrhée, douleur abdominale et perte d’appétit.
• -Occasionnels: flatulence.
• -Affections hépatobiliaires
• -Très rares: valeurs anormales dans le cadre de tests de la fonction hépatique, tels qu'une hausse des transaminases ou une hépatite (réversible suite à l'interruption de la prise de metformine).
• +Occasionnels : flatulence.
• +Affectionshépatobiliaires
• +Très rares : valeurs anormales dans le cadre de tests de la fonction hépatique, tels qu’une hausse des transaminases ou une hépatite (réversible suite à l’interruption de la prise de metformine).
• -Fréquents: arthralgies, myalgies, mal de dos.
• +Fréquents : arthralgies, myalgies, mal de dos.
• -Fréquents: hématurie.
• +Fréquents : hématurie.
• -Fréquents: dysfonction érectile.
• +Fréquents : dysfonction érectile.
• -Depuis la commercialisation, de rares cas d'insuffisance cardiaque, d'élévation des enzymes hépatiques et de dysfonctionnement hépatocellulaire ont été rapportés, en particulier chez des patients âgés ayant des antécédents de troubles cardiaques et des patients présentant d'autres facteurs de risque. Dans de très rares cas, une évolution fatale a été observée chez des patients avec des modifications des valeurs hépatiques. Aucune relation de cause à effet n'a toutefois pu être déterminée.
• -L'apparition d'un œdème maculaire a été rapportée. Les données disponibles ne permettent toutefois pas de déterminer la fréquence de ce type d'œdème (voir sous «Mises en garde et précautions»).
• -Des analyses rétrospectives d'études cliniques ont montré un risque accru de fractures chez les femmes (voir sous «Mises en garde et précautions»).
• -Informations complémentaires sur chacune des substances actives de Competact:
• +Depuis la commercialisation, de rares cas d’insuffisance cardiaque, d’élévation des enzymes hépatiques et de dysfonctionnement hépatocellulaire ont été rapportés, en particulier chez des patients âgés ayant des antécédents de troubles cardiaques et des patients présentant d'autres facteurs de risque. Dans de très rares cas, une évolution fatale a été observée chez des patients avec des modifications des valeurs hépatiques. Aucune relation de cause à effet n'a toutefois pu être déterminée.
• +L’apparition d’un œdème maculaire a été rapportée. Les données disponibles ne permettent toutefois pas de déterminer la fréquence de ce type d’œdème (voir sous « Mises en garde et précautions »).
• +Des analyses rétrospectives d’études cliniques ont montré un risque accru de fractures chez les femmes (voir sous « Mises en garde et précautions »).
• +Informations complémentaires sur chacune des substances actives de Competact
• -Fréquents: infections des voies respiratoires, hypoesthésies.
• -Occasionnels: cancer de la vessie.
• -Rares: sinusite, insomnie.
• +Fréquents : infections des voies respiratoires, hypoesthésies.
• +Occasionnels : cancer de la vessie.
• +Rares : sinusite, insomnie.
• -Cas isolés de leucopénie, de thrombopénie et d'anémie hémolytique.
• -Très rares: taux sanguin de vitamine B12 diminué.
• -Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• -Très rares: réactions cutanées comme érythème, prurit, urticaire.
• +Cas isolés de leucopénie, de thrombopénie et d’anémie hémolytique.
• +Très rares : taux sanguin de vitamine B12 diminué affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Très rares : réactions cutanées comme érythème, prurit, urticaire.
• +L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +
• -Des patients ont pris de la pioglitazone à des doses journalières supérieures à la dose maximale recommandée de 45 mg. Le cas de surdosage le plus important avec la pioglitazone a été rapporté chez un patient ayant pris 120 mg/jour pendant quatre jours, puis 180 mg/jour pendant sept jours, sans qu'aucun symptôme ne soit observé.
• +Des patients ont pris de la pioglitazone à des doses journalières supérieures à la dose maximale recommandée de 45 mg. Le cas de surdosage le plus important avec la pioglitazone a été rapporté chez un patient ayant pris 120 mg/jour pendant quatre jours, puis 180 mg/jour pendant sept jours, sans qu’aucun symptôme ne soit observé.
• -Code ATC: A10BD
• -Competact associe deux agents hypoglycémiants aux mécanismes d'action complémentaires qui améliorent le contrôle glycémique chez les patients diabétiques de type 2: la pioglitazone, de la classe des thiazolidinediones, et le chlorhydrate de metformine, de la classe des biguanides. Les thiazolidinediones agissent principalement en réduisant l'insulinorésistance et les biguanides essentiellement en diminuant la production hépatique endogène de glucose.
• +Code ATC
• +A10BD
• +Mécanisme d’action
• +Competact associe deux agents hypoglycémiants aux mécanismes d'action complémentaires qui améliorent le contrôle glycémique chez les patients diabétiques de type 2 : la pioglitazone, de la classe des thiazolidinediones, et le chlorhydrate de metformine, de la classe des biguanides. Les thiazolidinediones agissent principalement en réduisant l'insulinorésistance et les biguanides essentiellement en diminuant la production hépatique endogène de glucose.
• -L'administration 2 fois par jour d'une combinaison fixe de pioglitazone 15 mg/850 mg metformine (n=201), de pioglitazone 15 mg 2 fois par jour (n=189) et de metformine 850 mg 2 fois par jour (n=210) a été étudiée chez des patients diabétiques de type 2 ayant une ligne de base moyenne de la valeur de HbA1c de 9,5% dans une étude randomisée en double aveugle avec des groupes parallèles. Tout traitement antidiabétique préexistant a été arrêté 12 semaines avant la mesure de la ligne de base. Après 24 semaines de traitement, le critère d'évaluation principal, à savoir la variation moyenne de l'HbA1c par rapport à la ligne de base, était de -1,83% dans le groupe recevant la combinaison fixe contre -0,96% dans le groupe sous pioglitazone (p <0,0001) et -0,99% dans le groupe sous metformine (p <0,0001).
• -Le profil de sécurité observé dans cette étude reflète les effets indésirables connus de chaque médicament et n'indique aucun nouveau problème de sécurité.
• +L’administration 2 fois par jour d’une combinaison fixe de pioglitazone 15 mg/850 mg metformine (n=201), de pioglitazone 15 mg 2 fois par jour (n=189) et de metformine 850 mg 2 fois par jour (n=210) a été étudiée chez des patients diabétiques de type 2 ayant une ligne de base moyenne de la valeur de HbA1c de 9,5% dans une étude randomisée en double aveugle avec des groupes parallèles. Tout traitement antidiabétique préexistant a été arrêté 12 semaines avant la mesure de la ligne de base. Après 24 semaines de traitement, le critère d’évaluation principal, à savoir la variation moyenne de l’HbA1c par rapport à la ligne de base, était de - 1,83% dans le groupe recevant la combinaison fixe contre - 0,96% dans le groupe sous pioglitazone (p < 0,0001) et - 0,99% dans le groupe sous metformine (p < 0,0001).
• +Le profil de sécurité observé dans cette étude reflète les effets indésirables connus de chaque médicament et n’indique aucun nouveau problème de sécurité.
• -La pioglitazone agit probablement par l'intermédiaire de la réduction de l'insulinorésistance. La pioglitazone semble agir par une activation de récepteurs nucléaires spécifiques (récepteurs activateurs de la prolifération des peroxysomes γ, PPARγ), ce qui entraîne une hausse de la sensibilité à l'insuline des cellules hépatiques, des cellules adipeuses et des cellules des muscles squelettiques. Il a pu être montré que la pioglitazone rétablit la capacité de l'insuline à réprimer la production de glucose par le foie et à augmenter l'utilisation périphérique du glucose en cas d'insulinorésistance.
• +La pioglitazone agit probablement par l'intermédiaire de la réduction de l'insulinorésistance. La pioglitazone semble agir par une activation de récepteurs nucléaires spécifiques (récepteurs activateurs de la prolifération des peroxysomes γ, PPAR γ), ce qui entraîne une hausse de la sensibilité à l'insuline des cellules hépatiques, des cellules adipeuses et des cellules des muscles squelettiques. Il a pu être montré que la pioglitazone rétablit la capacité de l'insuline à réprimer la production de glucose par le foie et à augmenter l'utilisation périphérique du glucose en cas d'insulinorésistance.
• -Au cours d'études cliniques d'une durée de 2 ans, dans le cadre desquelles la pioglitazone a été examinée soit en monothérapie, soit en traitement adjuvant à la metformine ou à une sulfonylurée, par comparaison avec la metformine ou une sulfonylurée, la pioglitazone a permis une amélioration du contrôle glycémique.
• +Au cours d'études cliniques d’une durée de 2 ans, dans le cadre desquelles la pioglitazone a été examinée soit en monothérapie, soit en traitement adjuvant à la metformine ou à une sulfonylurée, par comparaison avec la metformine ou une sulfonylurée, la pioglitazone a permis une amélioration du contrôle glycémique.
• -La metformine est un biguanide possédant des effets antihyperglycémiants, réduisant la glycémie basale et postprandiale. L'effet hypoglycémiant de la metformine repose principalement sur un effet de rupture de la résistance à l'insuline dans le foie et les muscles.
• +La metformine est un biguanide possédant des effets antihyperglycémiants, réduisant la glycémie basale et postprandiale. L’effet hypoglycémiant de la metformine repose principalement sur un effet de rupture de la résistance à l’insuline dans le foie et les muscles.
• -La metformine peut agir par l'intermédiaire de trois mécanismes:
• +La metformine peut agir par l'intermédiaire de trois mécanismes
• -Chez l'homme, indépendamment de son action sur la glycémie, la metformine a en outre des effets positifs sur le métabolisme lipidique. Ceci a été démontré à doses thérapeutiques dans des études contrôlées à moyen ou long terme: la metformine réduit le cholestérol total et le LDL-cholestérol, ainsi que les triglycérides. De plus, quelques études ont démontré que la metformine peut augmenter le HDL-cholestérol.
• +Chez l'homme, indépendamment de son action sur la glycémie, la metformine a en outre des effets positifs sur le métabolisme lipidique. Ceci a été démontré à doses thérapeutiques dans des études contrôlées à moyen ou long terme : la metformine réduit le cholestérol total et le LDL-cholestérol, ainsi que les triglycérides. De plus, quelques études ont démontré que la metformine peut augmenter le HDL-cholestérol.
• -Efficacité clinique
• -Competact
• -Des études sur des sujets sains ont montré que Competact est bioéquivalent à l'administration de pioglitazone et de metformine en association libre, avec ou sans nourriture.
• +Des études sur des sujets sains ont montré que Competact est bioéquivalent à l’administration de pioglitazone et de metformine en association libre, avec ou sans nourriture.
• -L'administration répétée n'entraîne pas d'accumulation du principe actif et de ses métabolites. L'absorption n'est pas influencée par la prise de nourriture. La biodisponibilité absolue est supérieure à 80%.
• +L’administration répétée n’entraîne pas d’accumulation du principe actif et de ses métabolites. L’absorption n’est pas influencée par la prise de nourriture. La biodisponibilité absolue est supérieure à 80%.
• -La pioglitazone est métabolisée dans le foie par hydroxylation des groupes méthylène aliphatiques. La principale voie métabolique est CYP2C8 et, dans une moindre mesure, par la CYP3A4; participe également divers autres isoformes dont le CYP1A1 principalement extra hépatique. Trois des six métabolites identifiés sont actifs. Les deux principaux métabolites actifs M-IV et M-III ont une demi-vie trois fois plus longue et leurs taux plasmatiques thérapeutiques dépassent ceux de la substance mère après 8 heures. La liaison aux protéines plasmatiques des métabolites M-II, M-III et M-IV est comparable à celle de la substance mère.
• -Élimination
• -Après administration par voie orale de pioglitazone radio marquée chez l'homme, la fraction marquée a été retrouvée essentiellement dans les fèces (55%) et à un moindre degré dans les urines (45%). M-III n'est pas éliminé par les reins.
• +La pioglitazone est métabolisée dans le foie par hydroxylation des groupes méthylène aliphatiques. La principale voie métabolique est CYP2C8 et, dans une moindre mesure, par la CYP3A4 ; participe également divers autres isoformes dont le CYP1A1 principalement extra hépatique. Trois des six métabolites identifiés sont actifs. Les deux principaux métabolites actifs M-IV et M-III ont une demi-vie trois fois plus longue et leurs taux plasmatiques thérapeutiques dépassent ceux de la substance mère après 8 heures. La liaison aux protéines plasmatiques des métabolites M-II, M-III et M-IV est comparable à celle de la substance mère.
• +Elimination
• +Après administration par voie orale de pioglitazone radio marquée chez l’homme, la fraction marquée a été retrouvée essentiellement dans les fèces (55%) et à un moindre degré dans les urines (45%). M-III n'est pas éliminé par les reins.
• -On ne dispose d'aucune donnée sur la pharmacocinétique en pédiatrie.
• -Patients souffrant d'une insuffisance rénale
• +On ne dispose d’aucune donnée sur la pharmacocinétique en pédiatrie.
• +Patients souffrant d’une insuffisance rénale
• -Patients souffrant d'une insuffisance hépatique
• +Patients souffrant d’une insuffisance hépatique
• -Le volume de distribution moyen se situe à 63–276 l.
• +Le volume de distribution moyen se situe à 63 - 276 l.
• -Élimination
• -La metformine est excrétée dans l'urine sous forme inchangée. La clairance rénale est de >400 ml/min, et donc de 3,5 fois supérieure à la clairance de la créatinine. L'élimination intervient principalement par sécrétion tubulaire active. Après administration orale, la demi-vie d'élimination plasmatique est d'environ 6,5 heures. Dans le sang complet, la demi-vie se situe à près de 17,6 heures.
• -Chez le sujet ayant une fonction rénale normale, la metformine ne s'accumule pas dans l'organisme à la posologie usuelle recommandée (1500–2000 mg).
• +Elimination
• +La metformine est excrétée dans l'urine sous forme inchangée. La clairance rénale est de > 400 ml/min, et donc de 3,5 fois supérieure à la clairance de la créatinine. L'élimination intervient principalement par sécrétion tubulaire active. Après administration orale, la demi-vie d'élimination plasmatique est d'environ 6,5 heures. Dans le sang complet, la demi-vie se situe à près de 17,6 heures.
• +Chez le sujet ayant une fonction rénale normale, la metformine ne s'accumule pas dans l'organisme à la posologie usuelle recommandée (1500 - 2000 mg).
• -Aucune donnée pharmacocinétique chez les enfants et les adolescents n'est disponible.
• +Aucune donnée pharmacocinétique chez les enfants et les adolescents n’est disponible.
• -Une diminution de la croissance fœtale a été observée dans les études animales avec la pioglitazone. Cette diminution est attribuée à l'action de la pioglitazone, qui diminue l'hyperinsulinémie apparue durant la grossesse, et à une augmentation de l'insulinorésistance maternelle, ce qui réduit ainsi la disponibilité des substrats métaboliques pour la croissance fœtale.
• -Aucun potentiel génotoxique n'a été observé dans une longue série d'essais de génotoxicité in vivo et in vitro. Une incidence accrue d'hyperplasies (chez le mâle et la femelle rat) et de tumeurs (chez le rat mâle) de l'épithélium de la vessie a été observée chez les rats traités à la pioglitazone (durant 2 ans au maximum). La formation ou la présence de calculs urinaires entraînant une irritation et une hyperplasie est considérée comme le mécanisme de base de la carcinogénicité observée chez le rat mâle. Une étude de mécanisme de 24 mois chez le rat mâle a montré que l'administration de pioglitazone entraînait une augmentation de l'incidence des modifications hyperplasiques de la vessie. Une acidification de l'urine par l'adjonction de NH4Cl à la pioglitazone dans le cadre d'un régime a réduit significativement l'incidence des tumeurs, sans toutefois la supprimer. La présence de microcristaux a exacerbé la réaction hyperplasique, bien qu'elle n'ait pas été considérée comme étant la cause principale des modifications hyperplasiques. Une importance des résultats carcinogènes observés chez le rat mâle ne peut pas être exclue pour l'homme.
• -Aucune réponse tumorigène n'a été observée chez les souris des deux sexes. L'hyperplasie de la vessie n'a pas été observée chez les chiens ou les singes traités pendant une période pouvant aller jusqu'à 12 mois.
• +Une diminution de la croissance fœtale a été observée dans les études animales avec la pioglitazone. Cette diminution est attribuée à l'action de la pioglitazone, qui diminue l'hyperinsulinémie apparue durant la grossesse, et à une augmentation de l’insulinorésistance maternelle, ce qui réduit ainsi la disponibilité des substrats métaboliques pour la croissance fœtale.
• +Aucun potentiel génotoxique n'a été observé dans une longue série d’essais de génotoxicité in vivo et in vitro. Une incidence accrue d'hyperplasies (chez le mâle et la femelle rat) et de tumeurs (chez le rat mâle) de l'épithélium de la vessie a été observée chez les rats traités à la pioglitazone (durant 2 ans au maximum). La formation ou la présence de calculs urinaires entraînant une irritation et une hyperplasie est considérée comme le mécanisme de base de la carcinogénicité observée chez le rat mâle. Une étude de mécanisme de 24 mois chez le rat mâle a montré que l’administration de pioglitazone entraînait une augmentation de l’incidence des modifications hyperplasiques de la vessie. Une acidification de l’urine par l’adjonction de NH4Cl à la pioglitazone dans le cadre d’un régime a réduit significativement l’incidence des tumeurs, sans toutefois la supprimer. La présence de microcristaux a exacerbé la réaction hyperplasique, bien qu’elle n’ait pas été considérée comme étant la cause principale des modifications hyperplasiques. Une importance des résultats carcinogènes observés chez le rat mâle ne peut pas être exclue pour l’homme.
• +Aucune réponse tumorigène n'a été observée chez les souris des deux sexes. L'hyperplasie de la vessie n'a pas été observée chez les chiens ou les singes traités pendant une période pouvant aller jusqu’à 12 mois.
• -Données d'études précliniques reposant sur des études pharmacologiques d'innocuité et de toxicité après prise répétée, la génotoxicité, la carcinogénicité et la toxicité de reproduction:
• +Données d’études précliniques reposant sur des études pharmacologiques d’innocuité et de toxicité après prise répétée, la génotoxicité, la carcinogénicité et la toxicité de reproduction :
• -La metformine n'exerce aucun effet sur la fertilité, elle ne présente aucun effet tératogène et n'influence pas le développement du nouveau-né.
• +La metformine n’exerce aucun effet sur la fertilité, elle ne présente aucun effet tératogène et n’influence pas le développement du nouveau-né.
• -Tous les résultats d'analyse (test Ames, test de mutation génique, test d'aberration chromosomique, test du micronoyau) ont démontré que la metformine ne présentait aucun effet mutagène ni clastogène.
• +Tous les résultats d’analyse (test Ames, test de mutation génique, test d’aberration chromosomique, test du micronoyau) ont démontré que la metformine ne présentait aucun effet mutagène ni clastogène.
• -La metformine n'exerce pas un effet cancérogène chez les rongeurs à des doses maximales de 900 mg/kg/jour (rat) resp. 1500 mg/kg/jour (souris).
• +La metformine n’exerce pas un effet cancérogène chez les rongeurs à des doses maximales de 900 mg/kg/jour (rat) resp. 1500 mg/kg/jour (souris).
• -Remarques concernant le stockage
• +Remarques particulières concernant le stockage
• -57725 (Swissmedic).
• +57725 (Swissmedic)
• -Competact 15/850 mg, comprimés pelliculés: 28 et 98 [B].
• +Competact 15/850 mg, comprimés pelliculés : 28 et 98 [B]
• -Takeda Pharma AG, 8152 Opfikon.
• +CPS Cito Pharma Services GmbH, 8610 Uster
• -Novembre 2016.
• +Novembre 2016