• -Jours 1 – 3: 0.5 mg une fois par jour
• -Jours 4 – 7: 0.5 mg deux fois par jour
• -Jour 8 – fin du traitement: 1 mg deux fois par jour
• +Jours 1-3: 0.5 mg une fois par jour
• +Jours 4-7: 0.5 mg deux fois par jour
• +Jour 8–fin du traitement: 1 mg deux fois par jour
• -Des symptômes neuropsychiatriques sévères sont apparus chez les patients traités par Champix. Certains cas où les patients ont cessé de fumer pourraient avoir été aggravés par les symptômes du sevrage tabagique lui-même. Toutefois, certains de ces symptômes sont apparus chez des patients qui ont continué de fumer. Surveiller tous les patients traités par Champix à la recherche de symptômes neuropsychiatriques, parmi lesquels: modifications du comportement ou de la pensée, états anxieux, psychoses, variations d'humeur, comportement agressif, agitation, humeur dépressive, idées suicidaires et comportement suicidaire. Ces symptômes ainsi que l'aggravation d'une maladie psychiatrique préexistante ont été observés dans le cadre de l'expérience après commercialisation chez certains patients qui ont essayé d'arrêter de fumer et qui ont pris Champix. Dans de nombreux cas, ces symptômes ont disparu à l'arrêt du traitement par Champix, mais dans quelques cas, les symptômes ont persisté. Un suivi continu est donc nécessaire jusqu'à ce que ces symptômes aient disparu. Les patients présentant des maladies psychiatriques sévères comme une schizophrénie, des troubles affectifs bipolaires et une dépression majeure n'ont pas participé aux études menées avec Champix avant commercialisation. Les études suivantes sur le sevrage tabagique ont mis à disposition des données concernant des patients présentant une dépression majeure ainsi que de manière limitée, des patients présentant une schizophrénie stable ou un trouble schizo-affectif (voir «Propriétés/Effets - Efficacité et sécurité clinique»). Des événements neuropsychiatriques graves ont été étudiés lors de méta-analyses d'études cliniques et de données observationnelles indépendantes (voir «Propriétés/Effets, Efficacité et sécurité clinique»).
• -Il doit être conseillé aux patients ainsi qu'aux membres de leur famille et/ou les personnes les prenant en charge de ne plus continuer à prendre la varénicline et de contacter immédiatement le médecin si des modifications du comportement ou de la pensée, une agitation ou une humeur dépressive atypiques chez le patient surviennent, ou si le patient développe des idées ou comportements suicidaires. Les patients devraient être encouragés à annoncer toute maladie psychiatrique dans les antécédents médicaux avant le début du traitement.
• +Après la mise sur le marché, les effets suivants ont été rapportés chez des patients qui voulaient arrêter de fumer avec l'aide de Champix: modifications comportementales, troubles de la pensée, anxiété, psychoses, sautes d'humeur, agressivité, dépressions, comportements et idées suicidaires, tentatives de suicide.
• +Dans une vaste étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo et par traitement actif, le risque d'événements neuropsychiatriques graves a été comparé chez des patients présentant ou non des antécédents psychiatriques qui ont été traités pour un sevrage tabagique par la varénicline, le bupropion, un produit de substitution nicotinique (PSN) sous forme de patches ou un placebo. Le critère d'évaluation primaire de la sécurité était une association d'événements neuropsychiatriques indésirables rapportés dans le cadre de l'expérience pratique après commercialisation.
• +L'utilisation de la varénicline chez les patients présentant ou non un antécédent psychiatrique n'a pas été associée à un risque accru d'événements neuropsychiatriques indésirables en tant que critère d'évaluation primaire composite par rapport au placebo (voir «Propriétés/Effets – Étude de sécurité neuropsychiatriques chez les patients avec ou sans antécédents psychiatriques»).
• +L'humeur dépressive, rarement associée à des idées suicidaires et tentatives de suicide, peut être un symptôme du sevrage tabagique.
• +Les médecins doivent être conscients que les patients qui essaient de cesser de fumer, avec ou sans traitement, peuvent présenter de graves symptômes neuropsychiatriques. Si des symptômes neuropsychiatriques graves se produisent pendant le traitement par la varénicline, les patients doivent cesser immédiatement de prendre la varénicline et consulter un médecin qui devra réévaluer les options de traitement..
• +Antécédents psychiatriques
• +Le sevrage tabagique avec ou sans traitement médicamenteux a été associé à une exacerbation des troubles psychiatriques sous-jacents (par ex., dépression).
• +Des études sur le sevrage tabagique avec Champix fournissent des données relatives à des patients ayant des antécédents psychiatriques (voir «Propriétés/Effets»).
• +Dans une étude clinique sur le sevrage tabagique, des événements neuropsychiatriques indésirables ont été rapportés plus fréquemment chez les patients ayant des antécédents psychiatriques que chez les autres et ce, indépendamment du traitement (voir «Propriétés/Effets – Étude de sécurité neuropsychiatrique chez les patients avec ou sans antécédents psychiatriques»).
• +Chez les patients ayant des antécédents psychiatriques, la prudence s'impose et les patients doivent être conseillés en conséquence.
• -Dans une étude menée chez des patients ayant une maladie cardiovasculaire stable, certains événements cardiovasculaires (tels que p.ex. infarctus du myocarde non mortel, voir «Propriétés/Effets, Efficacité et sécurité clinique») ont été rapportés chez les patients traités par Champix. Une métaanalyse de 15 études cliniques, y compris l'étude chez les patients présentant une maladie cardio-vasculaire stable, a montré des résultats similaires (voir «Propriétés/Effets, Efficacité et sécurité clinique»). Les patients doivent être avertis qu'il faut annoncer tout symptôme cardio-vasculaire nouveau ou qui s'aggrave, et recourir immédiatement à une aide médicale en cas de symptômes d'infarctus du myocarde ou d'AVC. Le tabagisme est un facteur de risque de maladies cardiovasculaires indépendant et important.
• +Dans une étude menée chez des patients ayant une maladie cardiovasculaire stable, certains événements cardiovasculaires (tels que p.ex. infarctus du myocarde non mortel, voir «Propriétés/Effets – Efficacité et sécurité clinique») ont été rapportés chez les patients traités par Champix. Une métaanalyse de 15 études cliniques, y compris l'étude chez les patients présentant une maladie cardio-vasculaire stable, a montré des résultats similaires (voir «Propriétés/Effets – Efficacité et sécurité clinique»). Les patients doivent être avertis qu'il faut annoncer tout symptôme cardio-vasculaire nouveau ou qui s'aggrave, et recourir immédiatement à une aide médicale en cas de symptômes d'infarctus du myocarde ou d'AVC. Le tabagisme est un facteur de risque de maladies cardiovasculaires indépendant et important.
• -Les effets indésirables listés ci-dessous sont répertoriés par classe de systèmes d'organes et par fréquence (très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), occasionnel (≥1/1000 à <1/100), rare (≥1/10000 à <1/1000)). Les effets indésirables énumérés sont basés sur une analyse des données des études de phase 2/3, menées avant la commercialisation, ainsi que sur les données réunies de 18 études contrôlées par placebo menées avant et après la commercialisation et incluant environ 5000 patients traités par Champix. Les effets indésirables rapportés depuis la commercialisation (en italique) sont indiqués avec une fréquence estimée ou «inconnue». Les effets indésirables peuvent aussi être liés à une maladie sous-jacente et/ou aux traitements concomitants.
• +Les effets indésirables listés ci-dessous sont répertoriés par classe de systèmes d'organes et suivant un ordre décroissant de fréquence: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1'000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1'000). Les effets indésirables énumérés sont basés sur une analyse des données des études de phase 2/3, menées avant la commercialisation, ainsi que sur les données réunies de 18 études contrôlées par placebo menées avant et après la commercialisation et incluant environ 5'000 patients traités par Champix. Les effets indésirables rapportés depuis la commercialisation (indiqués par [*]) sont indiqués avec une fréquence estimée ou «inconnus». Les effets indésirables peuvent aussi être liés à une maladie sous-jacente et/ou aux traitements concomitants.
• -Très fréquent: nasopharyngite (10.7%).
• -Fréquent: bronchite, sinusite.
• -Occasionnel: infection fongique, infection virale.
• +Très fréquents: nasopharyngite (10.7%).
• +Fréquents: sinusite, bronchite.
• +Occasionnels: infection virale, infection fongique.
• -Rare: diminution du nombre de thrombocytes.
• +Rares: diminution du nombre de thrombocytes.
• -Fréquent: prise de poids, diminution de l'appétit, augmentation de l'appétit.
• -Rare: polydipsie.
• +Fréquents: augmentation de l'appétit, prise de poids, diminution de l'appétit.
• +Rares: polydipsie.
• -Très fréquent: insomnie (14.1%, y compris insomnie initiale, insomnie de maintien de sommeil et réveil précoce), rêves anormaux (10.7%, y compris cauchemars).
• -Occasionnel: réactions de panique, trouble de la pensée, agitation, sautes d'humeur, dépression, anxiété, hallucinations, augmentation de la libido, baisse de la libido.
• -Rare: dysphorie, bradyphrénie.
• -Fréquence inconnue: idées suicidaires, psychose, agression, troubles comportementaux.
• +Très fréquents: insomnie (14.1%, y compris insomnie initiale, insomnie de maintien de sommeil et réveil précoce), rêves anormaux (10.7%, y compris cauchemars).
• +Occasionnels: agitation, baisse de la libido, réactions de panique, sautes d'humeur, augmentation de la libido, trouble de la pensée, dépression*, anxiété*, hallucinations*.
• +Rares: bradyphrénie, dysphorie.
• +Fréquence inconnus: idées suicidaires*, psychose*, agression*, troubles comportementaux*.
• -Très fréquent: céphalées (14.8%).
• -Fréquent: vertiges, dysgueusie, somnolence.
• -Occasionnel: hypertonie, tremblements, léthargie, hypoesthésie, convulsion.
• -Rare: accident vasculaire cérébral, dysarthrie, troubles de la coordination, hypogueusie, troubles du rythme circadien du sommeil.
• +Très fréquents: céphalées (14.8%).
• +Fréquents: vertiges, dysgueusie, somnolence.
• +Occasionnels: léthargie, hypoesthésie, tremblements, convulsion.
• +Rares: hypogueusie, accident vasculaire cérébral, troubles du rythme circadien du sommeil, hypertonie, dysarthrie, troubles de la coordination.
• -Occasionnel: conjonctivite, décoloration sclérale, douleurs oculaires, mydriase, myopie, larmoiement.
• -Rare: scotome, photophobie.
• +Occasionnels: conjonctivite, douleurs oculaires.
• +Rares: larmoiement, myopie, photophobie, mydriase, décoloration sclérale, scotome.
• -Occasionnel: acouphènes.
• +Occasionnels: acouphènes.
• -Occasionnel: angine de poitrine, tachycardie, palpitations, augmentation de la fréquence cardiaque.
• -Rare: fibrillation auriculaire, sous-décalage du segment ST à l'ECG, diminution de l'amplitude de l'onde T.
• -Fréquence inconnue: infarctus du myocarde.
• +Occasionnels: palpitations, angine de poitrine, tachycardie, augmentation de la fréquence cardiaque.
• +Rares: diminution de l'amplitude de l'onde T, fibrillation auriculaire, sous-décalage du segment ST à l'ECG.
• +Fréquence inconnus: infarctus du myocarde*.
• -Occasionnel: bouffée de chaleur, augmentation de la pression artérielle.
• +Occasionnels: bouffée de chaleur, augmentation de la pression artérielle.
• -Fréquent: dyspnée, toux.
• -Occasionnel: inflammation des voies aériennes supérieures, congestion des voies respiratoires, dysphonie, rhinite allergique, douleurs pharyngo-laryngées, irritation de la gorge, congestion des sinus nasaux, syndrome de toux des voies aériennes supérieures, rhinorrhée.
• -Rare: ronflements.
• +Fréquents: toux, dyspnée.
• +Occasionnels: congestion des sinus nasaux, rhinorrhée, irritation de la gorge, rhinite allergique, inflammation des voies aériennes supérieures, dysphonie, congestion des voies respiratoires, syndrome de toux des voies aériennes supérieures.
• +Rares: douleurs pharyngo-laryngées, ronflements.
• -Très fréquent: nausées (28.2%).
• -Fréquent: reflux gastro-oesophagien, vomissements, constipation, diarrhée, distension abdominale, douleur abdominale (y compris douleurs gastro-intestinales, douleurs de type pression abdominale, douleur de l'abdomen inférieur, douleur de l'abdomen supérieur et gêne abdominale), douleurs dentaires, dyspepsie, ballonnements, sécheresse de la bouche.
• -Occasionnel: présence de sang dans les selles, gastrite, modification du transit intestinal, fèces anormales, éructations, stomatite aphteuse, douleurs gingivales, langue chargée.
• -Rare: hématémèse.
• +Très fréquents: nausées (28.2%).
• +Fréquents: douleurs abdominales (y compris douleurs gastro-intestinales, douleurs de type pression abdominale, douleurs de l'abdomen inférieur, douleurs de l'abdomen supérieur et gênes abdominales), constipation, ballonnements, diarrhée, dyspepsie, vomissements, sécheresse de la bouche, distension abdominale, douleurs dentaires, reflux gastro-oesophagien.
• +Occasionnels: gastrite, éructations, présence de sang dans les selles, stomatite aphteuse, douleurs gingivales, modification du transit intestinal.
• +Rares: fèces anormales, langue chargée, hématémèse.
• -Fréquent: exanthème, prurit (y compris prurit généralisé).
• -Occasionnel: érythème, acné, transpiration excessive, sueurs nocturnes.
• -Fréquence inconnue: réactions cutanées sévères, dont syndrome de Stevens-Johnson et érythème polymorphe, angio-œdème.
• +Fréquents: exanthème, prurit (y compris prurit généralisé).
• +Occasionnels: transpiration excessive, acné, sueurs nocturnes, érythème.
• +Fréquence inconnus: réactions cutanées sévères*, dont syndrome de Stevens-Johnson* et érythème polymorphe*, angio-œdème*.
• -Fréquent: arthralgie, myalgie, douleurs dorsales.
• -Occasionnel: spasmes musculaires, douleurs de la paroi thoracique, syndrome de Tietze.
• -Rare: raideur articulaire.
• +Fréquents: douleurs dorsales, arthralgie, myalgie.
• +Occasionnels: spasmes musculaires, douleurs musculo-squelettiques du thorax.
• +Rares: raideur articulaire, syndrome de Tietze.
• -Occasionnel: pollakiurie, nycturie.
• -Rare: glycosurie, polyurie.
• +Occasionnels: pollakiurie, nycturie.
• +Rares: polyurie, glycosurie.
• -Occasionnel: ménorragie, leucorrhée.
• -Rare: dysfonction sexuelle.
• +Occasionnels: ménorragie.
• +Rares: leucorrhée, dysfonction sexuelle.
• -Fréquent: douleurs thoraciques, fatigue.
• -Occasionnel: gêne thoracique, affection pseudo-grippale, fièvre, sensation de froid, asthénie, malaise, kyste.
• +Fréquents: fatigue, douleurs thoraciques.
• +Occasionnels: gêne thoracique, fièvre, asthénie, malaise, affection pseudo-grippale, kyste, sensation de froid.
• -Occasionnel: perturbation des tests hépatiques, spermogramme anormal, augmentation de la protéine C réactive, diminution de la calcémie.
• +Occasionnels: perturbation des tests hépatiques, spermogramme anormal, augmentation de la protéine C réactive, diminution de la calcémie.
• -Les études électrophysiologiques in vitro et neurochimiques in vivo ont montré que la varénicline se lie aux récepteurs nicotiniques neuronaux à l'acétylcholine α4β2 et stimule l'activité induite par ces récepteurs, mais à un niveau significativement plus faible que la nicotine. La varénicline bloque la capacité de la nicotine à activer les récepteurs α4β2 et ainsi à stimuler la voie dopaminergique mésolimbique dans le système nerveux central. Ce mécanisme neuronal est sous-jacent au renforcement et à la récompense ressentis après avoir fumé. La varénicline est hautement sélective et se lie de manière plus puissante au sous-type de récepteurs α4β2 qu'aux autres récepteurs nicotiniques courants (>500 fois par rapport aux α3β4, >3500 fois par rapport aux α7, >20000 fois par rapport aux α1βγδ) ou qu'aux récepteurs et transporteurs non nicotiniques (>2000 fois).
• +Les études électrophysiologiques in vitro et neurochimiques in vivo ont montré que la varénicline se lie aux récepteurs nicotiniques neuronaux à l'acétylcholine α4β2 et stimule l'activité induite par ces récepteurs, mais à un niveau significativement plus faible que la nicotine. La varénicline bloque la capacité de la nicotine à activer les récepteurs α4β2 et ainsi à stimuler la voie dopaminergique mésolimbique dans le système nerveux central. Ce mécanisme neuronal est sous-jacent au renforcement et à la récompense ressentis après avoir fumé. La varénicline est hautement sélective et se lie de manière plus puissante au sous-type de récepteurs α4β2 qu'aux autres récepteurs nicotiniques courants (>500 fois par rapport aux α3β4, >3'500 fois par rapport aux α7, >20'000 fois par rapport aux α1βγδ) ou qu'aux récepteurs et transporteurs non nicotiniques (>2'000 fois).
• -L'efficacité de Champix dans le sevrage tabagique a été démontrée dans 3 essais cliniques impliquant un total de 2619 fumeurs chroniques (≥10 cigarettes par jour).
• +L'efficacité de Champix dans le sevrage tabagique a été démontrée dans 3 essais cliniques impliquant un total de 2'619 fumeurs chroniques (≥10 cigarettes par jour).
• - Etude 1 n=1022 Etude 2 n=1023
• -CQR-4S (semaines 9-12) Taux CA (semaines 9-52) LTQR (semaine 52) CQR-4S (semaines 9-12) Taux CA (semaines 9-52) LTQR (semaine 52)
• + Etude 1 n=1'022 Etude 2 n=1'023
• +CQR-4S semaines 9-12 Taux CA semaines 9-52 LTQR semaine 52 CQR-4S semaines 9-12 Taux CA semaines 9-52 LTQR semaine 52
• -Une troisième étude a évalué le bénéfice d'un traitement supplémentaire de 12 semaines par Champix sur le maintien de l'abstinence. Les patients de cette étude (n=1927) ont reçu Champix à la dose d'1 mg deux fois par jour en ouvert pendant 12 semaines. Les patients qui avaient arrêté de fumer à la semaine 12 ont ensuite été randomisés pour recevoir soit Champix (1 mg deux fois par jour) soit un placebo pendant 12 semaines supplémentaires. La durée totale de l'étude a été de 52 semaines.
• +Une troisième étude a évalué le bénéfice d'un traitement supplémentaire de 12 semaines par Champix sur le maintien de l'abstinence. Les patients de cette étude (n=1'927) ont reçu Champix à la dose d'1 mg deux fois par jour en ouvert pendant 12 semaines. Les patients qui avaient arrêté de fumer à la semaine 12 ont ensuite été randomisés pour recevoir soit Champix (1 mg deux fois par jour) soit un placebo pendant 12 semaines supplémentaires. La durée totale de l'étude a été de 52 semaines.
• -CA (semaines 13-24) 70.6%* 49.8%
• -CA (semaines 13-52) 44.0%** 37.1%
• -LTQR (après 52 semaines) 47.8%*** 40.7%
• +CA semaines 13-24 70.6%* 49.8%
• +CA semaines 13-52 44.0%** 37.1%
• +LTQR après 52 semaines 47.8%*** 40.7%
• -L'efficacité et la sécurité de Champix ont été évaluées chez des fumeurs qui avaient une date d'arrêt tabagique flexible située entre les semaines 1 et 5 de traitement. Dans cette étude de 24 semaines, les patients ont reçu 12 semaines de traitement suivies de 12 semaines sans traitement. Les taux d'abstinence tabagique continue sur 4 semaines (semaines 9-12), confirmés par la mesure du monoxyde de carbone (CO), observés pour Champix et le placebo étaient respectivement de 53.9% et 19.4% (différence = 34.5%, IC à 95%: 27.0%-42.0%) et les taux d'abstinence tabagique continue des semaines 9 à 24 étaient de 35.2% (Champix) contre 12.7% (placebo) (différence = 22.5%, IC à 95%: 15.8%-29.1%). On peut proposer aux patients qui ne veulent pas ou ne peuvent pas fixer une date d'arrêt tabagique cible au cours des semaines 1 et 2 de commencer le traitement et de choisir ensuite leur propre date d'arrêt tabagique dans les 5 semaines après le début du traitement.
• +L'efficacité et la sécurité de Champix ont été évaluées chez des fumeurs qui avaient une date d'arrêt tabagique flexible située entre les semaines 1 et 5 de traitement. Dans cette étude de 24 semaines, les patients ont reçu 12 semaines de traitement suivies de 12 semaines sans traitement. Les taux d'abstinence tabagique continue sur 4 semaines (semaines 9-12), confirmés par la mesure du monoxyde de carbone (CO), observés pour Champix et le placebo étaient respectivement de 53.9% et 19.4% (différence = 34.5%, intervalle de confiance [IC] à 95%: 27.0%, 42.0%) et les taux d'abstinence tabagique continue des semaines 9 à 24 étaient de 35.2% (Champix) contre 12.7% (placebo) (différence = 22.5%, IC à 95%: 15.8%, 29.1%). On peut proposer aux patients qui ne veulent pas ou ne peuvent pas fixer une date d'arrêt tabagique cible au cours des semaines 1 et 2 de commencer le traitement et de choisir ensuite leur propre date d'arrêt tabagique dans les 5 semaines après le début du traitement.
• -Champix a fait l'objet d'une étude en double aveugle, contrôlée par placebo, de 52 semaines portant sur 1510 personnes qui ne voulaient pas ou ne pouvaient pas arrêter de fumer en quatre semaines, mais qui étaient disposées à réduire progressivement leur consommation de tabac pendant une période de 12 semaines précédant l'arrêt. Les sujets ont été randomisés dans un groupe traité par varénicline 1 mg deux fois par jour (n=760) ou recevant un placebo (n=750) pendant 24 semaines et ont été suivis après le traitement jusqu'à la semaine 52. Ils ont été demandés à réduire le nombre de cigarettes fumées d'au moins 50% pour la fin des quatre premières semaines de traitement puis de 50% supplémentaires de la 4e à la 8e semaine de traitement, l'objectif étant d'atteindre une abstinence totale au bout de 12 semaines. Après la phase initiale de diminution progressive de 12 semaines, les sujets ont continué le traitement pendant 12 semaines supplémentaires.
• -Le taux d'abstinence continue entre la 15e à la 24e semaine était de 32.1% dans le groupe varénicicline contre 6.9% dans le groupe placebo (Odds Ratio 8.74; IC à 95% 6.09, 12.53; p<0.0001), et de 27.0% dans le groupe varénicline contre 9.9% dans le groupe placebo de la 21e à la 52e semaine (Odds Ratio 4.02; IC à 95% 2.94, 5.50; p<0.0001).
• +Champix a fait l'objet d'une étude en double aveugle, contrôlée par placebo, de 52 semaines portant sur 1'510 personnes qui ne voulaient pas ou ne pouvaient pas arrêter de fumer en quatre semaines, mais qui étaient disposées à réduire progressivement leur consommation de tabac pendant une période de 12 semaines précédant l'arrêt. Les sujets ont été randomisés dans un groupe traité par varénicline 1 mg deux fois par jour (n=760) ou recevant un placebo (n=750) pendant 24 semaines et ont été suivis après le traitement jusqu'à la semaine 52. Ils ont été demandés à réduire le nombre de cigarettes fumées d'au moins 50% pour la fin des quatre premières semaines de traitement puis de 50% supplémentaires de la 4e à la 8e semaine de traitement, l'objectif étant d'atteindre une abstinence totale au bout de 12 semaines. Après la phase initiale de diminution progressive de 12 semaines, les sujets ont continué le traitement pendant 12 semaines supplémentaires.
• +Le taux d'abstinence continue entre la 15e à la 24e semaine était de 32.1% dans le groupe varénicline contre 6.9% dans le groupe placebo (odds ratio 8.74; IC à 95% 6.09, 12.53; p<0.0001), et de 27.0% dans le groupe varénicline contre 9.9% dans le groupe placebo de la 21e à la 52e semaine (odds ratio 4.02; IC à 95% 2.94, 5.50; p<0.0001).
• - Varénicline (N=353) n (%) Placebo (N=350) n (%)
• -Phase de l'étude Traitement Période de suivi sans traitement Traitement Période de suivi sans traitement
• +Phase de l'étude Varénicline (N=353) n (%) Placebo (N=350) n (%)
• +Traitement Période de suivi sans traitement Traitement Période de suivi sans traitement
• -Afin d'évaluer la sécurité cardio-vasculaire de Champix, une métaanalyse de 15 études cliniques d'une durée de traitement ≥12 semaines a été réalisée. Ces études ont inclus un total de 7002 patients (4190 dans le groupe de traitement Champix, 2812 dans le groupe placebo). L'étude décrite ci-dessus, menée chez des patients souffrant d'une maladie cardio-vasculaire stable, a été incluse dans la métaanalyse.
• +Afin d'évaluer la sécurité cardio-vasculaire de Champix, une métaanalyse de 15 études cliniques d'une durée de traitement ≥12 semaines a été réalisée. Ces études ont inclus un total de 7'002 patients (4'190 dans le groupe de traitement Champix, 2'812 dans le groupe placebo). L'étude décrite ci-dessus, menée chez des patients souffrant d'une maladie cardio-vasculaire stable, a été incluse dans la métaanalyse.
• -La métaanalyse a aussi révélé que la prise de Champix dans la période de traitement induisait à un risque relatif (hazard ratio) de MACE de 2.83 (IC 95%: 0.76-10.55, p=0.12) et dans la période de traitement plus 30 jours à un risque relatif de MACE de 1.95 (IC 95%: 0.79-4.82, p=0.15). Ceci correspond à une augmentation estimée de 6.5 MACE et 6.3 MACE pour 1000 patient-année, correspondant à la période d'observation. Le risque relatif (hazard ratio) de MACE était supérieur chez les patients fumeurs présentant un ou plusieurs facteurs de risque cardio-vasculaires supplémentaires au risque des patients fumeurs sans facteur de risque cardio-vasculaire supplémentaire. Les taux de mortalité globale toutes causes confondues (Champix: 6 [0.14%], placebo: 7 [0.25%]) et de mortalité cardio-vasculaire (Champix: 2 [0.05%], placebo: 2 [0.07%]) étaient similaires dans les bras Champix et placebo de la métaanalyse.
• +La métaanalyse a aussi révélé que la prise de Champix dans la période de traitement induisait à un risque relatif (hazard ratio) de MACE de 2.83 (IC 95%: 0.76, 10.55; p=0.12) et dans la période de traitement plus 30 jours à un risque relatif de MACE de 1.95 (IC 95%: 0.79, 4.82; p=0.15). Ceci correspond à une augmentation estimée de 6.5 MACE et 6.3 MACE pour 1000 patient-année, correspondant à la période d'observation. Le risque relatif (hazard ratio) de MACE était supérieur chez les patients fumeurs présentant un ou plusieurs facteurs de risque cardio-vasculaires supplémentaires au risque des patients fumeurs sans facteur de risque cardio-vasculaire supplémentaire. Les taux de mortalité globale toutes causes confondues (Champix: 6 [0.14%], placebo: 7 [0.25%]) et de mortalité cardio-vasculaire (Champix: 2 [0.05%], placebo: 2 [0.07%]) étaient similaires dans les bras Champix et placebo de la métaanalyse.
• - Varénicline n=256 Placebo n=269 Odds ratio (IC 95%), Valeur de p
• + Varénicline n=256 Placebo n=269 Odds ratio (IC 95%) Valeur de p
• -Aussi bien avant l'inclusion dans l'étude (anamnèse) qu'après la clôture de la phase active de traitement (Jour 33 à 85 après la prise de la dernière dose), un pourcentage supérieur de sujets du groupe varénicline a rapporté des idées suicidaires ou des comportements suicidaires par rapport au groupe placebo. Pendant la phase active de traitement, l'incidence d'évènements en lien avec le suicide était similaire (11% pour la varénicline vs 9.3% pour le placebo). Le pourcentage de sujets présentant des évènements en lien avec le suicide est resté identique dans la phase active de traitement par rapport à la phase de suivi sans traitement dans le groupe varénicline. Dans le groupe placebo, ce pourcentage était inférieur pendant la phase de suivi. Bien qu'aucun suicide réussi n'ait eu lieu, une tentative de suicide d'une personne traitée par varénicline, dont l'anamnèse relevait déjà plusieurs tentatives de suicide similaires a été rapportée. Bien que les données disponibles de cette étude soient insuffisantes pour pouvoir tirer des conclusions définitives, les données ne montrent pas qu'un traitement par varénicline induise ou renforce la suicidalité chez les personnes présentant une schizophrénie stable ou un trouble schizo-affectif.
• -Sécurité neuropsychiatrique
• +Aussi bien avant l'inclusion dans l'étude (anamnèse) qu'après la clôture de la phase active de traitement (jour 33 à 85 après la prise de la dernière dose), un pourcentage supérieur de sujets du groupe varénicline a rapporté des idées suicidaires ou des comportements suicidaires par rapport au groupe placebo. Pendant la phase active de traitement, l'incidence d'évènements en lien avec le suicide était similaire (11% pour la varénicline vs 9.3% pour le placebo). Le pourcentage de sujets présentant des évènements en lien avec le suicide est resté identique dans la phase active de traitement par rapport à la phase de suivi sans traitement dans le groupe varénicline. Dans le groupe placebo, ce pourcentage était inférieur pendant la phase de suivi. Bien qu'aucun suicide réussi n'ait eu lieu, une tentative de suicide d'une personne traitée par varénicline, dont l'anamnèse relevait déjà plusieurs tentatives de suicide similaires a été rapportée. Bien que les données disponibles de cette étude soient insuffisantes pour pouvoir tirer des conclusions définitives, les données ne montrent pas qu'un traitement par varénicline induise ou renforce la suicidalité chez les personnes présentant une schizophrénie stable ou un trouble schizo-affectif.
• +Étude de sécurité neuropsychiatrique chez les patients avec ou sans antécédents psychiatriques
• +La varénicline a été évaluée dans une étude comparative, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo et par traitement actif, portant sur des sujets avec et sans antécédents psychiatriques (cohorte psychiatrique: N=4'074, cohorte non psychiatrique: N=3'984). Les sujets âgés de 18 à 75 ans, qui fumaient au moins 10 cigarettes par jour, ont été randomisés 1:1:1:1 pour recevoir de la varénicline à 1 mg deux fois par jour, du bupropion à 150 mg à libération prolongée deux fois par jour, des patches de substitution nicotinique (PSN) à 21 mg/jour dégressifs ou un placebo. Le traitement a duré 12 semaines auxquelles a succédé un suivi de 12 semaines sans traitement.
• +Le critère d'évaluation primaire de sécurité était une association des effets indésirables neuropsychiatriques (NPS) suivants: expression sévère de l'anxiété, dépression, sentiment d'anomalie ou d'hostilité, ainsi que d'événements modérés ou graves d'agitation, d'agressivité, d'idées délirantes, d'hallucinations, d'idées d'homicide, de manies, de panique, de paranoïa, de psychoses, d'idées suicidaires, de comportement suicidaire ou de suicide accompli.
• +Le tableau suivant montre les fréquences du critère primaire composite (événements NPS indésirables), ainsi que les risques relatifs (HR, IC à 95%) par rapport au placebo dans la cohorte non psychiatrique de tous les groupes de traitement. En outre, le tableau indique le sous-ensemble qui ne comprend que des événements d'intensité sévère:
• + Cohorte non psychiatrique N=3'984
• +Varénicline Bupropion PSN Placebo
• +Nombre de patients traités 990 989 1'006 999
• +Critère primaire d'évaluation composite EI NPS, n (%) 13 (1.3) 22 (2.2) 25 (2.5) 24 (2.4)
• +HR (IC à 95%) vs placebo -1.28 (-2.40, -0.15) -0.08 (-1.37, 1.21) -0.21 (-1.54, 1.12)
• +Critère d'évaluation composite EI NPS expression sévère de l'anxiété, n (%) 1 (0.1) 4 (0.4) 3 (0.3) 5 (0.5)
• +
• +EI = effets indésirables
• +Les taux d'événements du critère composite étaient faibles dans tous les groupes de traitement, et similaires ou inférieurs à ceux du placebo pour chacun des traitements actifs. L'utilisation de varénicline, de bupropion et de PSN dans la cohorte non psychiatrique n'était pas associée à un risque significativement supérieur d'événements NPS indésirables dans le critère primaire composite par rapport au placebo (les IC à 95% étaient inférieurs ou égaux à 0).
• +Comme le montre le tableau suivant, le pourcentage de patients présentant des idées suicidaires et/ou des comportements suicidaires selon l'échelle Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) dans le groupe sous varénicline était similaire au pourcentage enregistré dans le groupe sous placebo pendant le traitement et le suivi sans traitement:
• + Cohorte non psychiatrique N=3'984
• +Varénicline N=990 n (%) Bupropion N=989 n (%) PSN N=1'006 n (%) Placebo N=999 n (%)
• +Pendant le traitement
• +Nombre de patients évalués 988 983 996 995
• +Comportements suicidaires et/ou idées suicidaires 7 (0.7) 4 (0.4) 3 (0.3) 7 (0.7)
• +Comportements suicidaires 0 0 1 (0.1) 1 (0.1)
• +Idées suicidaires 7 (0.7) 4 (0.4) 3 (0.3) 6 (0.6)
• +Pendant le suivi
• +Nombre de patients évalués 807 816 800 805
• +Comportements suicidaires et/ou idées suicidaires 3 (0.4) 2 (0.2) 3 (0.4) 4 (0.5)
• +Comportements suicidaires 0 1 (0.1) 0 0
• +Idées suicidaires 3 (0.4) 2 (0.2) 3 (0.4) 4 (0.5)
• +
• +Un suicide a été signalé chez un sujet traité par placebo de la cohorte non psychiatrique pendant la phase de traitement.
• +Le tableau suivant montre le taux d'événements du critère primaire composite (événements NPS indésirables), ainsi que les risques relatifs (HR, IC à 95%) par rapport au placebo dans la cohorte psychiatrique. Différents composants du critère d'évaluation sont également répertoriés. En outre, le tableau indique le sous-ensemble du critère composite des EI NPS comportant les cas graves.
• + Cohorte psychiatrique N=4’074
• +Varénicline Bupropion PSN Placebo
• +Nombre de patients traités 1’026 1’017 1’016 1’015
• +Critère primaire d’évaluation composite EI NPS, n (%) 67 (6.5) 68 (6.7) 53 (5.2) 50 (4.9)
• +HR (IC à 95%) vs placebo 1.59 (-0.42, 3.59) 1.78 (-0.24, 3.81) 0.37 (-1.53, 2.26)
• +Composants du critère d’évaluation primaire EI NPS, n (%):
• +anxiétéa 5 (0.5) 4 (0.4) 6 (0.6) 2 (0.2)
• +dépressiona 6 (0.6) 4 (0.4) 7 (0.7) 6 (0.6)
• +sentiment d’anomaliea 0 1 (0.1) 0 0
• +hostilitéa 0 0 0 0
• +agitationb 25 (2.4) 29 (2.9) 21 (2.1) 22 (2.2)
• +agressivitéb 14 (1.4) 9 (0.9) 7 (0.7) 8 (0.9)
• +idées délirantesb 1 (0.1) 1 (0.1) 1 (0.1) 0
• +hallucinationsb 5 (0.5) 4 (0.4) 2 (0.2) 2 (0.2)
• +idées d’homicideb 0 0 0 0
• +maniesb 7 (0.7) 9 (0.9) 3 (0.3) 6 (0.6)
• +paniqueb 7 (0.7) 16 (1.6) 13 (1.3) 7 (0.7)
• +paranoïab 1 (0.1) 0 0 2 (0.2)
• +psychosesb 4 (0.4) 2 (0.2) 3 (0.3) 1 (0.1)
• +comportements suicidairesb 1 (0.1) 1 (0.1) 0 1 (0.1)
• +idées suicidairesb 5 (0.5) 2 (0.2) 3 (0.3) 2 (0.2)
• +suicide accomplib 0 0 0 0
• +Critère d’évaluation composite EI NPS d’intensité sévère, n (%) 14 (1.4) 14 (1.4) 14 (1.4) 13 (1.3)
• +
• +a Sévérité = EI d'intensité sévère;
• +b sévérité = EI d'intensité moyenne et sévère
• +Par rapport à la cohorte non psychiatrique, plus d'événements ont été rapportés chez les patients de la cohorte psychiatrique dans chaque groupe de traitement. L'incidence des événements du critère composite était plus élevée pour chacun des traitements actifs par rapport au placebo. L'utilisation de varénicline, de bupropion et de PSN dans la cohorte psychiatrique n'était toutefois pas associée à un risque significativement supérieur d'événements NPS indésirables dans le critère primaire composite par rapport au placebo (l'IC à 95% était égal à 0).
• +Comme le montre le tableau suivant, dans la cohorte psychiatrique, le pourcentage de patients présentant des idées suicidaires et/ou des comportements suicidaires selon l'échelle Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) dans le groupe sous varénicline était similaire au pourcentage enregistré dans le groupe sous placebo pendant le traitement et le suivi sans traitement:
• + Cohorte psychiatrique N=4'074
• +Varénicline N=1'026 n (%) Bupropion N=1'017 n (%) PSN N=1'016 n (%) Placebo N=1'015 n (%)
• +Pendant le traitement
• +Nombre de patients évalués 1'017 1'012 1'006 1'006
• +Comportements suicidaires et/ou idées suicidaires 27 (2.7) 15 (1.5) 20 (2.0) 25 (2.5)
• +Comportements suicidaires 0 1 (0.1) 0 2 (0.2)
• +Idées suicidaires 27 (2.7) 15 (1.5) 20 (2.0) 25 (2.5)
• +Pendant le suivi
• +Nombre de patients évalués 833 836 824 791
• +Comportements suicidaires et/ou idées suicidaires 14 (1.7) 4 (0.5) 9 (1.1) 11 (1.4)
• +Comportements suicidaires 1 (0.1) 0 1 (0.1) 1 (0.1)
• +Idées suicidaires 14 (1.7) 4 (0.5) 9 (1.1) 11 (1.4)
• +
• +Dans la cohorte psychiatrique, aucun suicide accompli n'a été signalé.
• +Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez des patients traités par la varénicline dans cette étude étaient similaires à ceux observés dans les études avant commercialisation.
• +Dans les deux cohortes de patients traités par la varénicline, le taux d'abstinence confirmée par CO (CA) au cours des semaines 9 à 12 et 9 à 24 était plus élevé par rapport aux patients traités par le bupropion, des patches de substitution nicotinique ou un placebo.
• + Cohorte non psychiatrique Cohorte psychiatrique
• +CA semaines 9-12 n/N (%)
• +Varénicline 382/1'005 (38.0%) 301/1'032 (29.2%)
• +Bupropion 261/1'001 (26.1%) 199/1'033 (19.3%)
• +PSN 267/1'013 (26.4%) 209/1'025 (20.4%)
• +Placebo 138/1'009 (13.7%) 117/1'026 (11.4%)
• +CA semaines 9-24 n/N (%)
• +Varénicline 256/1'005 (25.5%) 189/1'032 (18.3%)
• +Bupropion 188/1'001 (18.8%) 142/1'033 (13.7%)
• +PSN 187/1'013 (18.5%) 133/1'025 (13.0%)
• +Placebo 106/1'009 (10.5%) 85/1'026 (8.3%)
• +
• +Sécurité neuropsychiatrique: méta-analyses et études observationnelles
• -Afin d'évaluer les idées et comportements suicidaires tels que rapportés sur l'échelle Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS), une méta-analyse a été menée sur 5 études randomisées, en double aveugle, contrôlées par placebo portant sur 1907 patients (1130 sous varénicline, 777 sous placebo). Cette méta-analyse englobait une étude (N=127) portant sur des patients présentant des antécédents de schizophrénie ou de troubles schizo-affectifs et une autre (N=525) portant sur des patients présentant des antécédents de dépression. Les résultats ne montraient aucune augmentation l'incidence des idées et/ou comportements suicidaires chez les patients traités par varénicline en comparaison aux patients ayant reçu le placebo (cf. tableau ci-dessous). Sur les 55 patients ayant rapporté des idées ou comportements suicidaires, 48 (24 sous varénicline, 24 sous placebo) provenaient des deux études dont les sujets présentaient des antécédents de schizophrénie, de troubles schizo-affectifs ou de dépression. Les trois autres études n'ont rapporté que peu de cas d'événements (4 sous varénicline, 3 sous placebo).
• +Afin d'évaluer les idées et comportements suicidaires tels que rapportés sur l'échelle Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS), une méta-analyse a été menée sur 5 études randomisées, en double aveugle, contrôlées par placebo portant sur 1'907 patients (1'130 sous varénicline, 777 sous placebo). Cette méta-analyse englobait une étude (N=127) portant sur des patients présentant des antécédents de schizophrénie ou de troubles schizo-affectifs et une autre (N=525) portant sur des patients présentant des antécédents de dépression. Les résultats ne montraient aucune augmentation l'incidence des idées et/ou comportements suicidaires chez les patients traités par varénicline en comparaison aux patients ayant reçu le placebo (cf. tableau ci-dessous). Sur les 55 patients ayant rapporté des idées ou comportements suicidaires, 48 (24 sous varénicline, 24 sous placebo) provenaient des deux études dont les sujets présentaient des antécédents de schizophrénie, de troubles schizo-affectifs ou de dépression. Les trois autres études n'ont rapporté que peu de cas d'événements (4 sous varénicline, 3 sous placebo).
• - Varénicline N=1130 Placebo N=777
• -Patients présentant des idées et/ou comportements suicidaires* [n (%)]** 28 (2.5) 27 (3.5)
• + Varénicline N=1'130 Placebo N=777
• +Patients présentant des idées et/ou comportements suicidaires*[n (%)]** 28 (2.5) 27 (3.5)
• -Risque relatif# (RR; IC à 95%) 0.79 (0.46, 1.36)
• +Risque relatif # (RR; IC à 95%) 0.79 (0.46, 1.36)
• -Une méta-analyse de 18 études cliniques en double aveugle, randomisées, contrôlées par placebo, réalisée pour évaluer la sécurité neuropsychiatrique de la varénicline, englobait les 5 études susmentionnées, en utilisant l'échelle C-SSRS et en incluant au total 8521 patients (5072 sous varénicline, 3449 sous placebo), dont certains avaient présenté des affections psychiatriques. À l'exception des troubles de sommeil, les résultats indiquaient une incidence similaire des événements indésirables neuropsychiatriques chez les patients traités par varénicline en comparaison aux patients ayant reçu le placebo, avec un risque relatif (RR) de 1.01 (IC à 95%: 0.88, 1.15). Les données regroupées de ces 18 études montraient un taux d'incidence similaire des différentes catégories d'événements psychiatriques chez les patients traités par varénicline en comparaison aux patients ayant reçu le placebo. Le tableau suivant décrit les catégories d'effets indésirables les plus fréquemment rapportées (≥1%) liés à la sécurité psychiatrique, à l'exception des troubles et anomalies du sommeil.
• +Une méta-analyse de 18 études cliniques en double aveugle, randomisées, contrôlées par placebo, réalisée pour évaluer la sécurité neuropsychiatrique de la varénicline, englobait les 5 études susmentionnées, en utilisant l'échelle C-SSRS et en incluant au total 8'521 patients (5'072 sous varénicline, 3'449 sous placebo), dont certains avaient présenté des affections psychiatriques. À l'exception des troubles de sommeil, les résultats indiquaient une incidence similaire des événements indésirables neuropsychiatriques chez les patients traités par varénicline en comparaison aux patients ayant reçu le placebo, avec un risque relatif (RR) de 1.01 (IC à 95%: 0.88, 1.15). Les données regroupées de ces 18 études montraient un taux d'incidence similaire des différentes catégories d'événements psychiatriques chez les patients traités par varénicline en comparaison aux patients ayant reçu le placebo. Le tableau suivant décrit les catégories d'effets indésirables les plus fréquemment rapportées (≥1%) liés à la sécurité psychiatrique, à l'exception des troubles et anomalies du sommeil.
• - Varénicline N=5072 Placebo N=3449
• + Varénicline N=5'072 Placebo N=3'449
• -Deux de ces études n'ont trouvé aucune différence de risque d'hospitalisations neuropsychiatriques entre les patients traités par varénicline et les utilisateurs de patches nicotiniques (risque relatif [hazard ratio HR] 1.14; intervalle de confiance [IC] à 95%: 0.56–2.34 lors de la première étude et 0.76; IC à 95%: 0.40-1.46 lors de la deuxième étude). La puissance pour détecter des différences dans ces deux études était limitée. La troisième étude n'a relevé aucune différence de risque d'événements indésirables psychiatriques diagnostiqués au cours d'une consultation au service des urgences ou d'une admission à l'hôpital entre les utilisateurs de varénicline et de bupropion (HR 0.85; IC à 95%: 0.55-1.30). D'après les rapports post-commercialisation, le bupropion peut être associé à des événements indésirables neuropsychiatriques. La quatrième étude n'a donné aucune indication d'un risque accru d'automutilation mortelle ou non (HR de 0.88; IC à 95%: 0.52-1.49) chez les patients traités par varénicline par rapport à des patients recevant desproduits de substitution nicotinique (PSN). La survenue de suicides accomplis dans les 3 mois suivant le début d'un traitement médicamenteux quelconque était rare (2 cas sur 31'260 utilisateurs de varénicline contre 6 cas sur 81'545 utilisateurs de PSN).
• +Deux de ces études n'ont trouvé aucune différence de risque d'hospitalisations neuropsychiatriques entre les patients traités par varénicline et les utilisateurs de patches nicotiniques (risque relatif [hazard ratio HR] 1.14; [IC] à 95%: 0.56, 2.34 lors de la première étude et 0.76; IC à 95%: 0.40, 1.46 lors de la deuxième étude). La puissance pour détecter des différences dans ces deux études était limitée. La troisième étude n'a relevé aucune différence de risque d'événements indésirables psychiatriques diagnostiqués au cours d'une consultation au service des urgences ou d'une admission à l'hôpital entre les utilisateurs de varénicline et de bupropion (HR 0.85; IC à 95%: 0.55, 1.30). D'après les rapports post-commercialisation, le bupropion peut être associé à des événements indésirables neuropsychiatriques. La quatrième étude n'a donné aucune indication d'un risque accru d'automutilation mortelle ou non (HR de 0.88; IC à 95%: 0.52, 1.49) chez les patients traités par varénicline par rapport à des patients recevant des produits de substitution nicotinique (PSN). La survenue de suicides accomplis dans les 3 mois suivant le début d'un traitement médicamenteux quelconque était rare (2 cas sur 31'260 utilisateurs de varénicline contre 6 cas sur 81'545 utilisateurs de PSN).
• -La liaison de la varénicline aux protéines plasmatiques est faible (<20%) et indépendante aussi bien de l'âge que de la fonction rénale. Le volume de distribution apparent est en moyenne de 415 l (% CV = 50) à l'état d'équilibre.
• +La liaison de la varénicline aux protéines plasmatiques est faible (<20%) et indépendante aussi bien de l'âge que de la fonction rénale. Le volume de distribution apparent est en moyenne de 415 l (% CV=50) à l'état d'équilibre.
• -La pharmacocinétique après dose unique et doses répétées de varénicline a été étudiée chez l'adolescent âgé de 12 à 17 ans. Elle était à peu près proportionnelle à la dose dans les domaines posologiques étudiés de 0.5 à 2 mg par jour. Chez les patients adolescents d'un poids corporel >55 kg, l'exposition systémique à l'état d'équilibre, estimée par AUC(0–24), était similaire aux mêmes posologies aux valeurs observées chez les adultes. Chez les patients adolescents d'un poids corporel ≤55 kg, l'exposition systémique quotidienne à l'état d'équilibre à une posologie de 0.5 mg deux fois par jour était supérieure en moyenne d'environ 40% à celle des adultes.
• +La pharmacocinétique après dose unique et doses répétées de varénicline a été étudiée chez l'adolescent âgé de 12 à 17 ans. Elle était à peu près proportionnelle à la dose dans les domaines posologiques étudiés de 0.5 à 2 mg par jour. Chez les patients adolescents d'un poids corporel >55 kg, l'exposition systémique à l'état d'équilibre, estimée par AUC(0-24), était similaire aux mêmes posologies aux valeurs observées chez les adultes. Chez les patients adolescents d'un poids corporel ≤55 kg, l'exposition systémique quotidienne à l'état d'équilibre à une posologie de 0.5 mg deux fois par jour était supérieure en moyenne d'environ 40% à celle des adultes.
• -57736 (Swissmedic)
• +57736 (Swissmedic).
• -Mai 2015.
• -LLD V014
• +Décembre 2016.
• +LLD V017