• -La dose recommandée est de 1 mg de varénicline deux fois par jour après une semaine d'augmentation posologique selon le schéma suivant:
• -Jours 1-3: 0.5 mg une fois par jour
• -Jours 4-7: 0.5 mg deux fois par jour
• -Jour 8–fin du traitement: 1 mg deux fois par jour
• +La dose recommandée est de 1 mg de varénicline 2 fois par jour après une semaine d'augmentation posologique selon le schéma suivant:
• +Jours 1-3: 0.5 mg 1 fois par jour
• +Jours 4-7: 0.5 mg 2 fois par jour
• +Jour 8–fin du traitement: 1 mg 2 fois par jour
• -Les patients doivent être traités par varénicline durant 12 semaines. Chez les patients qui ont réussi à arrêter de fumer à la fin des 12 semaines, une cure supplémentaire de 12 semaines par 1 mg deux fois par jour peut être envisagée pour augmenter les chances d'une abstinence à long terme.
• +Les patients doivent être traités par varénicline durant 12 semaines. Chez les patients qui ont réussi à arrêter de fumer à la fin des 12 semaines, une cure supplémentaire de 12 semaines par 1 mg 2 fois par jour peut être envisagée pour augmenter les chances d'une abstinence à long terme.
• -La dose pourra être réduite à 0.5 mg deux fois par jour de façon temporaire ou permanente chez les patients qui ne peuvent tolérer les effets indésirables de Champix.
• +La dose pourra être réduite à 0.5 mg 2 fois par jour de façon temporaire ou permanente chez les patients qui ne peuvent tolérer les effets indésirables de Champix.
• -Chez l'insuffisant rénal sévère (clairance de la créatinine estimée <30 ml/min), la dose recommandée de Champix est de 1 mg une fois par jour. L'administration doit débuter par 0.5 mg une fois par jour durant les 3 premiers jours, puis être augmentée à 1 mg une fois par jour (voir «Pharmacocinétique pour certains groupes de patients»).
• +Chez l'insuffisant rénal sévère (clairance de la créatinine estimée <30 ml/min), la dose recommandée de Champix est de 1 mg 1 fois par jour. L'administration doit débuter par 0.5 mg 1 fois par jour durant les 3 premiers jours, puis être augmentée à 1 mg 1 fois par jour (voir «Pharmacocinétique pour certains groupes de patients»).
• -Après la mise sur le marché, les effets suivants ont été rapportés chez des patients qui voulaient arrêter de fumer avec l'aide de Champix: modifications comportementales, troubles de la pensée, anxiété, psychoses, sautes d'humeur, agressivité, dépressions, comportements et idées suicidaires, tentatives de suicide.
• +Après la mise sur le marché, les effets suivants ont été rapportés chez des patients qui voulaient arrêter de fumer avec l'aide de Champix: changements d'attitude, troubles de la pensée, états anxieux, psychoses, sautes d'humeur, agressivité, dépressions, comportements et idées suicidaires, tentatives de suicide.
• -Les médecins doivent être conscients que les patients qui essaient de cesser de fumer, avec ou sans traitement, peuvent présenter de graves symptômes neuropsychiatriques. Si des symptômes neuropsychiatriques graves se produisent pendant le traitement par la varénicline, les patients doivent cesser immédiatement de prendre la varénicline et consulter un médecin qui devra réévaluer les options de traitement..
• +Les médecins doivent être conscients que les patients qui essaient de cesser de fumer, avec ou sans traitement, peuvent présenter de graves symptômes neuropsychiatriques. Si des symptômes neuropsychiatriques graves se produisent pendant le traitement par la varénicline, les patients doivent cesser immédiatement de prendre la varénicline et consulter un médecin qui devra réévaluer les options de traitement.
• -Dans une étude menée chez des patients ayant une maladie cardiovasculaire stable, certains événements cardiovasculaires (tels que p.ex. infarctus du myocarde non mortel, voir «Propriétés/Effets – Efficacité et sécurité clinique») ont été rapportés chez les patients traités par Champix. Une métaanalyse de 15 études cliniques, y compris l'étude chez les patients présentant une maladie cardio-vasculaire stable, a montré des résultats similaires (voir «Propriétés/Effets – Efficacité et sécurité clinique»). Les patients doivent être avertis qu'il faut annoncer tout symptôme cardio-vasculaire nouveau ou qui s'aggrave, et recourir immédiatement à une aide médicale en cas de symptômes d'infarctus du myocarde ou d'AVC. Le tabagisme est un facteur de risque de maladies cardiovasculaires indépendant et important.
• +Dans une étude sur le sevrage tabagique menée chez des patients ayant une maladie cardiovasculaire stable et dans une méta-analyse de 15 études cliniques, certains événements cardiovasculaires (tels que p.ex. infarctus du myocarde non mortel, voir «Propriétés/Effets – Efficacité et sécurité clinique») ont été rapportés chez les patients traités par Champix en comparaison au placebo. Aucun lien de causalité entre ces événements cardiovasculaires et Champix n'a pu être établi, un lien ne peut toutefois pas être entièrement exclu. Dans une grande étude de sevrage tabagique sur la sécurité cardiovasculaire chez des patients présentant ou non des antécédents psychiatriques, des événements cardiovasculaires graves (décès lié aux maladies cardiovasculaires, infarctus du myocarde non mortel, AVC non mortel) ont été signalés moins fréquemment chez les patients traités par Champix que chez ceux sous placebo. Dans ces études, les événements cardiovasculaires graves ont été généralement rares. La mortalité globale et la mortalité liée à des maladies cardiovasculaires ont été plus faibles chez les patients traités par varénicline que dans le groupe placebo.
• +Les patients doivent être avertis qu'il faut annoncer tout symptôme cardio-vasculaire nouveau ou qui s'aggrave, et recourir immédiatement à une aide médicale en cas de symptômes d'infarctus du myocarde ou d'AVC. Le tabagisme est un facteur de risque de maladies cardiovasculaires indépendant et important (voir «Propriétés/Effets – Sujets présentant des pathologies cardiovasculaires – Étude d'évaluation de la sécurité cardiovasculaire»).
• -Metformine: Le tartrate de varénicline (1 mg deux fois par jour) n'a pas affecté les paramètres pharmacocinétiques de la metformine (500 mg deux fois par jour), un substrat de l'OCT2. La metformine n'a pas eu d'effet sur les paramètres pharmacocinétiques de la varénicline.
• +Metformine: Le tartrate de varénicline (1 mg 2 fois par jour) n'a pas affecté les paramètres pharmacocinétiques de la metformine (500 mg 2 fois par jour), un substrat de l'OCT2. La metformine n'a pas eu d'effet sur les paramètres pharmacocinétiques de la varénicline.
• -Digoxine: Le tartrate de varénicline (1 mg 2 fois par jour) n'a pas modifié les paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre de la digoxine (0.25 mg/jour).
• +Digoxine: Le tartrate de varénicline (1 mg 2 fois par jour) n'a pas modifié les paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre de la digoxine (0.25 mg/j).
• -Produits de substitution nicotinique (PSN): L'administration concomitante de varénicline (1 mg 2 fois par jour) et d'un PSN transdermique (21 mg/jour) à des fumeurs pendant 12 jours a entraîné une diminution statistiquement significative de la pression artérielle systolique moyenne (2.6 mm Hg en moyenne, mesurée le dernier jour de l'étude). Dans cette étude, l'incidence des nausées, des céphalées, des vomissements, des sensations vertigineuses, de la dyspepsie et de la fatigue a été plus élevée lors de l'association médicamenteuse qu'avec le PSN administré seul.
• +Produits de substitution nicotinique (PSN): L'administration concomitante de varénicline (1 mg 2 fois par jour) et d'un PSN transdermique (21 mg/j) à des fumeurs pendant 12 jours a entraîné une diminution statistiquement significative de la pression artérielle systolique moyenne (2.6 mm Hg en moyenne, mesurée le dernier jour de l'étude). Dans cette étude, l'incidence des nausées, des céphalées, des vomissements, des sensations vertigineuses, de la dyspepsie et de la fatigue a été plus élevée lors de l'association médicamenteuse qu'avec le PSN administré seul.
• -Les expérimentations animales n'ont révélé aucun signe d'effet tératogène.
• -Des troubles du développement fœtal ont été observés dans les études chez l'animal (voir «Données précliniques»).
• -La sécurité de la varénicline pendant la grossesse n'a pas été démontrée au cours d'études contrôlées chez l'être humain. C'est pourquoi Champix ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
• +Les données disponibles limitées chez les femmes enceintes (entre 300 et 1'000 résultats de grossesse) n'ont pas indiqué de malformations ou de toxicité fœtale/néonatale dues à la varénicline (voir «Propriétés/Effets – Étude de cohortes sur la grossesse»).
• +Les expérimentations animales ont montré une toxicité pour la reproduction (voir «Données précliniques»). Par mesure de précaution, l'utilisation de la varénicline doit être évitée pendant la grossesse (voir «Propriétés/Effets – Étude de cohortes sur la grossesse»).
• +La prudence est de rigueur lors d'une utilisation pendant la grossesse.
• -Les essais cliniques menés avant la commercialisation ont inclus environ 4000 patients traités par Champix pendant 1 an au maximum (exposition moyenne: 84 jours). En cas de réactions indésirables, leur survenue a eu lieu en règle générale lors de la première semaine de traitement; leur intensité était généralement légère à modérée et aucune différence en fonction de l'âge, de l'origine ethnique ou du sexe concernant l'incidence des événements indésirables n'a été constatée.
• +Les essais cliniques menés avant la commercialisation ont inclus environ 4'000 patients traités par Champix pendant 1 an au maximum (exposition moyenne: 84 jours). En cas de réactions indésirables, leur survenue a eu lieu en règle générale lors de la première semaine de traitement; leur intensité était généralement légère à modérée et aucune différence en fonction de l'âge, de l'origine ethnique ou du sexe concernant l'incidence des événements indésirables n'a été constatée.
• -Les effets indésirables listés ci-dessous sont répertoriés par classe de systèmes d'organes et suivant un ordre décroissant de fréquence: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1'000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1'000). Les effets indésirables énumérés sont basés sur une analyse des données des études de phase 2/3, menées avant la commercialisation, ainsi que sur les données réunies de 18 études contrôlées par placebo menées avant et après la commercialisation et incluant environ 5'000 patients traités par Champix. Les effets indésirables rapportés depuis la commercialisation (indiqués par [*]) sont indiqués avec une fréquence estimée ou «inconnus». Les effets indésirables peuvent aussi être liés à une maladie sous-jacente et/ou aux traitements concomitants.
• +Les effets indésirables listés ci-dessous sont répertoriés par classe de systèmes d'organes et suivant un ordre décroissant de fréquence: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (<1/10, ≥1/100), «occasionnels» (<1/100, ≥1/1'000), «rares» (<1/1'000, ≥1/10'000). Les effets indésirables énumérés sont basés sur une analyse des données des études de phase 2/3, menées avant la commercialisation, ainsi que sur les données réunies de 18 études contrôlées par placebo menées avant et après la commercialisation et incluant environ 5'000 patients traités par Champix. Les effets indésirables rapportés depuis la commercialisation (indiqués par [*]) sont indiqués avec une fréquence estimée ou «inconnue». Les effets indésirables peuvent aussi être liés à une maladie sous-jacente et/ou aux traitements concomitants.
• -Fréquence inconnus: idées suicidaires*, psychose*, agression*, troubles comportementaux*.
• +Fréquence inconnue: idées suicidaires*, psychose*, agression*, troubles comportementaux*.
• -Fréquence inconnus: infarctus du myocarde*.
• +Fréquence inconnue: infarctus du myocarde*.
• -Fréquents: douleurs abdominales (y compris douleurs gastro-intestinales, douleurs de type pression abdominale, douleurs de l'abdomen inférieur, douleurs de l'abdomen supérieur et gênes abdominales), constipation, ballonnements, diarrhée, dyspepsie, vomissements, sécheresse de la bouche, distension abdominale, douleurs dentaires, reflux gastro-oesophagien.
• +Fréquents: douleurs abdominales (y compris douleurs gastro-intestinales, abdomen sensible, douleurs de l'abdomen inférieur, douleurs de l'abdomen supérieur et gênes abdominales), constipation, ballonnements, diarrhée, dyspepsie, vomissements, sécheresse de la bouche, distension abdominale, douleurs dentaires, reflux gastro-oesophagien.
• -Fréquence inconnus: réactions cutanées sévères*, dont syndrome de Stevens-Johnson* et érythème polymorphe*, angio-œdème*.
• +Fréquence inconnue: réactions cutanées sévères*, dont syndrome de Stevens-Johnson* et érythème polymorphe*, angio-œdème*.
• -Deux essais cliniques identiques, en double aveugle, ont comparé de manière prospective l'efficacité de Champix (1 mg deux fois par jour), du bupropion à libération prolongée (150 mg deux fois par jour) et d'un placebo dans le sevrage tabagique. Dans ces études d'une durée de 52 semaines, les patients ont reçu un traitement pendant une période de 12 semaines (puis ont été observés pendant les 40 semaines suivantes).
• +Deux essais cliniques identiques, en double aveugle, ont comparé de manière prospective l'efficacité de Champix (1 mg 2 fois par jour), du bupropion à libération prolongée (150 mg 2 fois par jour) et d'un placebo dans le sevrage tabagique. Dans ces études d'une durée de 52 semaines, les patients ont reçu un traitement pendant une période de 12 semaines (puis ont été observés pendant les 40 semaines suivantes).
• -Une troisième étude a évalué le bénéfice d'un traitement supplémentaire de 12 semaines par Champix sur le maintien de l'abstinence. Les patients de cette étude (n=1'927) ont reçu Champix à la dose d'1 mg deux fois par jour en ouvert pendant 12 semaines. Les patients qui avaient arrêté de fumer à la semaine 12 ont ensuite été randomisés pour recevoir soit Champix (1 mg deux fois par jour) soit un placebo pendant 12 semaines supplémentaires. La durée totale de l'étude a été de 52 semaines.
• +Une troisième étude a évalué le bénéfice d'un traitement supplémentaire de 12 semaines par Champix sur le maintien de l'abstinence. Les patients de cette étude (n=1'927) ont reçu Champix à la dose d'1 mg 2 fois par jour en ouvert pendant 12 semaines. Les patients qui avaient arrêté de fumer à la semaine 12 ont ensuite été randomisés pour recevoir soit Champix (1 mg 2 fois par jour) soit un placebo pendant 12 semaines supplémentaires. La durée totale de l'étude a été de 52 semaines.
• -Cette étude a démontré le bénéfice d'un traitement supplémentaire de 12 semaines par Champix à la dose d'1 mg deux fois par jour pour le maintien du sevrage tabagique par rapport au placebo. La probabilité que l'abstinence soit maintenue à la semaine 24, après un traitement supplémentaire de 12 semaines par Champix, a été 2.47 fois plus élevée que sous le placebo (p<0.0001). La supériorité par rapport au placebo en ce qui concerne le taux d'abstinence continue (CA) s'est maintenue jusqu'à la semaine 52 (odds ratio = 1.35, p=0.0126).
• +Cette étude a démontré le bénéfice d'un traitement supplémentaire de 12 semaines par Champix à la dose de 1 mg 2 fois par jour pour le maintien du sevrage tabagique par rapport au placebo. La probabilité que l'abstinence soit maintenue à la semaine 24, après un traitement supplémentaire de 12 semaines par Champix, a été 2.47 fois plus élevée que sous le placebo (p<0.0001). La supériorité par rapport au placebo en ce qui concerne le taux d'abstinence continue (CA) s'est maintenue jusqu'à la semaine 52 (odds ratio = 1.35, p=0.0126).
• -Champix a été évalué dans une étude en double aveugle, contrôlée par placebo incluant 494 personnes ayant déjà essayé d'arrêter de fumer avec la varénicline qui soit n'avaient pas réussi à arrêter de fumer, soit avaient recommencé à fumer après le traitement. Les sujets à l'étude ont été répartis au hasard dans un groupe (n=249) traité par varénicline 1 mg deux fois par jour pendant 12 semaines et un groupe (n=245) recevant un placebo et suivis pendant 40 semaines après le traitement. Les personnes incluses dans cette étude avaient déjà tenté d'arrêter de fumer avec un traitement de varénicline (pendant une durée de traitement totale de deux semaines au minimum). Cette tentative avait eu lieu au moins trois mois avant l'inclusion dans l'étude. En outre, ces personnes avaient fumé au moins 4 semaines avant l'inclusion dans l'étude.
• +Champix a été évalué dans une étude en double aveugle, contrôlée par placebo incluant 494 personnes ayant déjà essayé d'arrêter de fumer avec la varénicline qui soit n'avaient pas réussi à arrêter de fumer, soit avaient recommencé à fumer après le traitement. Les sujets à l'étude ont été répartis au hasard dans un groupe (n=249) traité par varénicline 1 mg 2 fois par jour pendant 12 semaines et un groupe (n=245) recevant un placebo et suivis pendant 40 semaines après le traitement. Les personnes incluses dans cette étude avaient déjà tenté d'arrêter de fumer avec un traitement de varénicline (pendant une durée de traitement totale de deux semaines au minimum). Cette tentative avait eu lieu au moins trois mois avant l'inclusion dans l'étude. En outre, ces personnes avaient fumé au moins 4 semaines avant l'inclusion dans l'étude.
• -Champix a fait l'objet d'une étude en double aveugle, contrôlée par placebo, de 52 semaines portant sur 1'510 personnes qui ne voulaient pas ou ne pouvaient pas arrêter de fumer en quatre semaines, mais qui étaient disposées à réduire progressivement leur consommation de tabac pendant une période de 12 semaines précédant l'arrêt. Les sujets ont été randomisés dans un groupe traité par varénicline 1 mg deux fois par jour (n=760) ou recevant un placebo (n=750) pendant 24 semaines et ont été suivis après le traitement jusqu'à la semaine 52. Ils ont été demandés à réduire le nombre de cigarettes fumées d'au moins 50% pour la fin des quatre premières semaines de traitement puis de 50% supplémentaires de la 4e à la 8e semaine de traitement, l'objectif étant d'atteindre une abstinence totale au bout de 12 semaines. Après la phase initiale de diminution progressive de 12 semaines, les sujets ont continué le traitement pendant 12 semaines supplémentaires.
• +Champix a fait l'objet d'une étude en double aveugle, contrôlée par placebo, de 52 semaines portant sur 1'510 personnes qui ne voulaient pas ou ne pouvaient pas arrêter de fumer en quatre semaines, mais qui étaient disposées à réduire progressivement leur consommation de tabac pendant une période de 12 semaines précédant l'arrêt. Les sujets ont été randomisés dans un groupe traité par varénicline 1 mg 2 fois par jour (n=760) ou recevant un placebo (n=750) pendant 24 semaines et ont été suivis après le traitement jusqu'à la semaine 52. Ils ont été demandés à réduire le nombre de cigarettes fumées d'au moins 50% pour la fin des quatre premières semaines de traitement puis de 50% supplémentaires de la 4e à la 8e semaine de traitement, l'objectif étant d'atteindre une abstinence totale au bout de 12 semaines. Après la phase initiale de diminution progressive de 12 semaines, les sujets ont continué le traitement pendant 12 semaines supplémentaires.
• -Champix a été évalué dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo chez des sujets âgés de 35 à 75 ans ayant une pathologie cardiovasculaire stable documentée (autre que l'hypertension ou en plus d'une hypertension) diagnostiquée depuis plus de 2 mois. Les sujets ont été randomisés pour recevoir Champix 1 mg deux fois par jour (n=353) ou le placebo (n=350) pendant 12 semaines et ont ensuite été suivis pendant 40 semaines après le traitement. Les sujets traités par Champix ont eu un taux d'abstinence confirmée par CO plus élevé de la semaine 9 à la semaine 12 (47%) ou de la semaine 9 à la semaine 52 (20%) par rapport aux sujets sous placebo (14% ou 7%).
• -Par rapport aux études menées avant la mise sur le marché, un nombre plus important d'événements cardiovasculaires plus diversifiés a été rapporté dans cette étude. Les cas de décès et les événements cardiovasculaires graves survenus pendant les 52 semaines de l'étude ont été évalués en aveugle par un comité indépendant. Les événements confirmés suivants ont été rapportés avec une fréquence ≥1% dans l'un des groupes de traitement pendant le traitement (ou dans les 30 jours suivant l'arrêt du traitement): infarctus du myocarde non mortel (1.1% pour Champix contre 0.3% pour le placebo) et hospitalisation pour angine de poitrine (0.6% contre 1.1%). Les évènements confirmés survenus pendant la période de suivi après le traitement jusqu'à la semaine 52 ont été: nécessité de revascularisation coronarienne (2.0% contre 0.6%), hospitalisation pour angine de poitrine (1.7% contre 1.1%) et maladie vasculaire périphérique (MVP) nouvellement diagnostiquée ou admission pour le traitement d'une MVP (1.4% contre 0.6%). Certains des patients nécessitant une revascularisation coronarienne ont subi l'intervention dans le cadre de la prise en charge d'un infarctus du myocarde non mortel et d'une hospitalisation pour angine de poitrine. Le décès d'origine cardiovasculaire est survenu chez 0.3% des patients dans le bras Champix et chez 0.6% des patients dans le bras placebo pendant la durée de l'étude de 52 semaines.
• +Champix a été évalué dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo chez des sujets âgés de 35 à 75 ans ayant une pathologie cardiovasculaire stable documentée (autre que l'hypertension ou en plus d'une hypertension) diagnostiquée depuis plus de 2 mois. Les sujets ont été randomisés pour recevoir Champix 1 mg 2 fois par jour (n=353) ou le placebo (n=350) pendant 12 semaines et ont ensuite été suivis pendant 40 semaines après le traitement. Les sujets traités par Champix ont eu un taux d'abstinence confirmée par CO plus élevé de la semaine 9 à la semaine 12 (47%) ou de la semaine 9 à la semaine 52 (20%) par rapport aux sujets sous placebo (14% ou 7%).
• +Par rapport aux études menées avant la mise sur le marché, un nombre plus important d'événements cardiovasculaires plus diversifiés a été rapporté dans cette étude. Les cas de décès et les événements cardiovasculaires graves survenus pendant les 52 semaines de l'étude ont été évalués en aveugle par un comité indépendant. Les événements confirmés suivants ont été rapportés avec une fréquence ≥1% dans l'un des groupes de traitement pendant le traitement (ou dans les 30 jours suivant l'arrêt du traitement): infarctus du myocarde non mortel (1.1% pour Champix contre 0.3% pour le placebo) et hospitalisation pour angine de poitrine (0.6% contre 1.1%). Les évènements confirmés survenus pendant la période de suivi après le traitement jusqu'à la semaine 52 ont été: nécessité de revascularisation coronarienne (2.0% contre 0.6%), hospitalisation pour angine de poitrine (1.7% contre 1.1%) et maladie vasculaire périphérique (MVP) nouvellement diagnostiquée ou admission pour le traitement d'une MVP (1.4% contre 0.6%). Certains des patients nécessitant une revascularisation coronarienne ont subi l'intervention dans le cadre de la prise en charge d'un infarctus du myocarde non mortel et d'une hospitalisation pour angine de poitrine. Le décès d'origine cardiovasculaire est survenu chez 0.3% des patients dans le bras Champix et chez 0.6% des patients dans le bras placebo pendant la durée de l'étude de 52 semaines (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Phase de l'étude Varénicline (N=353) n (%) Placebo (N=350) n (%)
• -Traitement Période de suivi sans traitement Traitement Période de suivi sans traitement
• + Varénicline (n=353) n (%) Placebo (n=350) n (%)
• +Phase de l'étude Traitement Période de suivi sans traitement Traitement Période de suivi sans traitement
• -Afin d'évaluer la sécurité cardio-vasculaire de Champix, une métaanalyse de 15 études cliniques d'une durée de traitement ≥12 semaines a été réalisée. Ces études ont inclus un total de 7'002 patients (4'190 dans le groupe de traitement Champix, 2'812 dans le groupe placebo). L'étude décrite ci-dessus, menée chez des patients souffrant d'une maladie cardio-vasculaire stable, a été incluse dans la métaanalyse.
• +Étude d'évaluation de la sécurité cardiovasculaire chez des patients présentant ou non des antécédents psychiatriques
• +La sécurité cardiovasculaire de la varénicline a été évaluée dans l'étude Cardiovascular Safety Assessment Study chez des sujets présentant ou non des antécédents psychiatriques (étude principale) et dans une étude de suivi sans traitement. Les sujets de l'étude principale (n=8'058) avaient entre 18 et 75 ans et fumaient 10 cigarettes ou plus par jour. Pendant un traitement de 12 semaines, les sujets ont été randomisés 1:1:1:1 pour recevoir de la varénicline à 1 mg 2 fois par jour, du bupropion à 150 mg à libération prolongée 2 fois par jour, des patchs de substitution nicotinique (PSN) à 21 mg/j dégressifs ou un placebo et ont été observés pendant 12 semaines supplémentaires après la fin du traitement. L'étude observationnelle de suivi sans traitement qui comprenait 4'595 des 6'293 sujets ayant terminé l'étude principale s'est poursuivie jusqu'en semaine 52. Parmi tous les sujets traités, 1'749 (21.7%) présentaient un risque cardiovasculaire moyen et 644 (8.0%) un risque cardiovasculaire élevé selon le score Framingham.
• +Le critère cardiovasculaire principal a été le délai jusqu'à un événement indésirable cardiovasculaire majeur [major adverse cardiovascular event, (MACE)], défini par la mort cardiovasculaire, l'infarctus du myocarde non mortel ou l'AVC non mortel pendant le traitement. Les cas de décès et les événements cardiovasculaires ont été évalués en aveugle par un comité indépendant.
• +Le tableau suivant montre la fréquence des MACE et des risques relatifs (Hazard Ratios) contre placebo pour tous les groupes de traitement pendant la période de traitement, pendant la période de traitement plus 30 jours et jusqu'à la fin de l'étude.
• + Varénicline n=2'016 Bupropion n=2'006 PSN n=2'022 Placebo n=2'014
• +Pendant le traitement
• +MACE, n (%) 1 (0.05) 2 (0.10) 1 (0.05) 4 (0.20)
• +Hazard Ratio (IC 95%) contre placebo 0.29 (0.05, 1.68) 0.50 (0.10, 2.50) 0.29 (0.05, 1.70)
• +Pendant le traitement plus 30 jours
• +MACE, n (%) 1 (0.05) 2 (0.10) 2 (0.10) 4 (0.20)
• +Hazard Ratio (IC 95%) contre placebo 0.29 (0.05, 1.70) 0.51 (0.10, 2.51) 0.50 (0.10, 2.48)
• +Jusqu'à la fin du traitement
• +MACE, n (%) 3 (0.15) 9 (0.45) 6 (0.30) 8 (0.40)
• +Hazard Ratio (IC 95% CI) contre placebo 0.39 (0.12, 1.27) 1.09 (0.42, 2.83) 0.75 (0.26, 2.13)
• +
• +Le tableau suivant montre la fréquence des MACE+ (défini comme tout MACE, ou comme une maladie artérielle périphérique occlusive, nouvelle ou s'aggravant, qui requiert une intervention, comme la nécessité d'une revascularisation coronarienne ou comme une hospitalisation en raison d'une angine de poitrine) ainsi que des décès (toutes causes) pour tous les groupes de traitement pendant le traitement, pendant le traitement plus 30 jours et jusqu'à la fin de l'étude.
• + Varénicline n=2'016 Bupropion n=2'006 PSN n=2'022 Placebo n=2'014
• +Pendant le traitement
• +MACE+, n (%) 5 (0.25) 4 (0.20) 2 (0.10) 5 (0.25)
• +Cas de décès (toutes causes), n (%) 0 2 (0.10) 0 2 (0.10)
• +Pendant le traitement plus 30 jours
• +MACE+, n (%) 5 (0.25) 4 (0.20) 3 (0.15) 7 (0.35)
• +Cas de décès (toutes causes), n (%) 0 2 (0.10) 0 2 (0.10)
• +Jusqu'à la fin de l'étude
• +MACE+, n (%) 10 (0.50) 15 (0.75) 10 (0.49) 12 (0.60)
• +Cas de décès (toutes causes), n (%) 2 (0.10) 4 (0.20) 3 (0.15) 4 (0.20)
• +
• +Par rapport au placebo, le traitement par varénicline, bupropion et PSN n'a pas été associé à un risque accru d'événements cardiovasculaires indésirables chez les fumeurs traités sur une période allant jusqu'à 12 semaines et suivis pendant une période allant jusqu'à un an. Cependant, comme ces événements ne se produisaient qu'en nombre relativement faible, un lien ne peut être complètement exclu. Le nombre de participants ayant eu un MACE, MACE+ ou décédés (toutes causes) était similaire ou inférieur pour le groupe sous traitement par varénicline par rapport au groupe placebo (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Afin d'évaluer la sécurité cardio-vasculaire de Champix, une méta-analyse de 15 études cliniques d'une durée de traitement ≥12 semaines a été réalisée. Ces études ont inclus un total de 7'002 patients (4'190 dans le groupe de traitement Champix, 2'812 dans le groupe placebo). L'étude décrite ci-dessus, menée chez des patients souffrant d'une maladie cardio-vasculaire stable, a été incluse dans la méta-analyse.
• -Les résultats concernant le critère d'évaluation ont été évalués en aveugle par un comité indépendant. Pendant toute la période d'observation des études incluses dans la métaanalyse, un nombre infime de MACE a été observé: au cours de la période de traitement ils étaient 7 [0.17%] chez les patients traités par Champix et 2 [0.07%] chez les patients traités par placebo, et pendant la période de traitement plus 30 jours, ils étaient 13 [0.31%] chez les patients traités par Champix et 6 [0.21%] chez les patients traités par placebo.
• -La métaanalyse a aussi révélé que la prise de Champix dans la période de traitement induisait à un risque relatif (hazard ratio) de MACE de 2.83 (IC 95%: 0.76, 10.55; p=0.12) et dans la période de traitement plus 30 jours à un risque relatif de MACE de 1.95 (IC 95%: 0.79, 4.82; p=0.15). Ceci correspond à une augmentation estimée de 6.5 MACE et 6.3 MACE pour 1000 patient-année, correspondant à la période d'observation. Le risque relatif (hazard ratio) de MACE était supérieur chez les patients fumeurs présentant un ou plusieurs facteurs de risque cardio-vasculaires supplémentaires au risque des patients fumeurs sans facteur de risque cardio-vasculaire supplémentaire. Les taux de mortalité globale toutes causes confondues (Champix: 6 [0.14%], placebo: 7 [0.25%]) et de mortalité cardio-vasculaire (Champix: 2 [0.05%], placebo: 2 [0.07%]) étaient similaires dans les bras Champix et placebo de la métaanalyse.
• +Les résultats concernant le critère d'évaluation ont été évalués en aveugle par un comité indépendant. Pendant toute la période d'observation des études incluses dans la méta-analyse, un nombre infime de MACE a été observé: au cours de la période de traitement ils étaient 7 (0.17%) chez les patients traités par Champix et 2 (0.07%) chez les patients traités par placebo, et pendant la période de traitement plus 30 jours, ils étaient 13 (0.31%) chez les patients traités par Champix et 6 (0.21%) chez les patients traités par placebo.
• +La méta-analyse a aussi révélé que la prise de Champix dans la période de traitement induisait à un risque relatif (hazard ratio) de MACE de 2.83 (IC 95%: 0.76, 10.55; p=0.12) et dans la période de traitement plus 30 jours à un risque relatif de MACE de 1.95 (IC 95%: 0.79, 4.82; p=0.15). Ceci correspond à une augmentation estimée de 6.5 MACE et 6.3 MACE pour 1000 patient-année, correspondant à la période d'observation. Le risque relatif (hazard ratio) de MACE était supérieur chez les patients fumeurs présentant un ou plusieurs facteurs de risque cardio-vasculaires supplémentaires au risque des patients fumeurs sans facteur de risque cardio-vasculaire supplémentaire. Les taux de mortalité globale toutes causes confondues (Champix: 6 [0.14%], placebo: 7 [0.25%]) et de mortalité cardio-vasculaire (Champix: 2 [0.05%], placebo: 2 [0.07%]) étaient similaires dans les bras Champix et placebo de la méta-analyse.
• -La varénicline a été étudiée au cours d'une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo menée chez 525 personnes souffrant d'une dépression majeure sans composante psychotique (DSM-IV TR), sous traitement stable par antidépresseurs et/ou ayant présenté au cours des 2 années précédentes un épisode de dépression majeure et qui avaient été traités avec succès. Les personnes âgées de 18 à 75 ans ont été réparties au hasard entre un traitement de 12 semaines de varénicline 1 mg deux fois par jour ou un placebo et suivies pendant 40 semaines après le traitement. Les personnes traitées par varénicline avaient un taux d'abstinence confirmé par CO supérieur pendant la période s'étendant de la semaine 9 à la semaine 12 (35.9%) ainsi que de la semaine 9 à la semaine 52 (20.3%) par rapport aux personnes sous placebo (15.6% resp. 10.4%).
• +La varénicline a été étudiée au cours d'une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo menée chez 525 personnes souffrant d'une dépression majeure sans composante psychotique (DSM-IV TR), sous traitement stable par antidépresseurs et/ou ayant présenté au cours des 2 années précédentes un épisode de dépression majeure et qui avaient été traités avec succès. Les personnes âgées de 18 à 75 ans ont été réparties au hasard entre un traitement de 12 semaines de varénicline 1 mg 2 fois par jour ou un placebo et suivies pendant 40 semaines après le traitement. Les personnes traitées par varénicline avaient un taux d'abstinence confirmé par CO supérieur pendant la période s'étendant de la semaine 9 à la semaine 12 (35.9%) ainsi que de la semaine 9 à la semaine 52 (20.3%) par rapport aux personnes sous placebo (15.6% resp. 10.4%).
• -La sécurité d'emploi et la tolérance de la varénicline (1 mg deux fois par jour) ont été étudiées au cours d'une étude en double aveugle, randomisée 2:1 (varénicline: placebo) incluant 128 fumeurs souffrant de schizophrénie stable ou d'un trouble schizo-affectif et traités par des médicaments antipsychotiques. Les sujets ont été traités pendant une période de 12 semaines par varénicline ou placebo, qui s'est prolongée d'une période de suivi sans traitement de 12 semaines.
• +La sécurité d'emploi et la tolérance de la varénicline (1 mg 2 fois par jour) ont été étudiées au cours d'une étude en double aveugle, randomisée 2:1 (varénicline: placebo) incluant 128 fumeurs souffrant de schizophrénie stable ou d'un trouble schizo-affectif et traités par des médicaments antipsychotiques. Les sujets ont été traités pendant une période de 12 semaines par varénicline ou placebo, qui s'est prolongée d'une période de suivi sans traitement de 12 semaines.
• -La varénicline a été évaluée dans une étude comparative, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo et par traitement actif, portant sur des sujets avec et sans antécédents psychiatriques (cohorte psychiatrique: N=4'074, cohorte non psychiatrique: N=3'984). Les sujets âgés de 18 à 75 ans, qui fumaient au moins 10 cigarettes par jour, ont été randomisés 1:1:1:1 pour recevoir de la varénicline à 1 mg deux fois par jour, du bupropion à 150 mg à libération prolongée deux fois par jour, des patches de substitution nicotinique (PSN) à 21 mg/jour dégressifs ou un placebo. Le traitement a duré 12 semaines auxquelles a succédé un suivi de 12 semaines sans traitement.
• -Le critère d'évaluation primaire de sécurité était une association des effets indésirables neuropsychiatriques (NPS) suivants: expression sévère de l'anxiété, dépression, sentiment d'anomalie ou d'hostilité, ainsi que d'événements modérés ou graves d'agitation, d'agressivité, d'idées délirantes, d'hallucinations, d'idées d'homicide, de manies, de panique, de paranoïa, de psychoses, d'idées suicidaires, de comportement suicidaire ou de suicide accompli.
• +La varénicline a été évaluée dans une étude comparative, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo et par traitement actif, portant sur des sujets avec et sans antécédents psychiatriques (cohorte psychiatrique: n=4'074, cohorte non psychiatrique: n=3'984). Les sujets âgés de 18 à 75 ans, qui fumaient au moins 10 cigarettes par jour, ont été randomisés 1:1:1:1 pour recevoir de la varénicline à 1 mg 2 fois par jour, du bupropion à 150 mg à libération prolongée 2 fois par jour, des patches de substitution nicotinique (PSN) à 21 mg/j dégressifs ou un placebo. Le traitement a duré 12 semaines auxquelles a succédé un suivi de 12 semaines sans traitement.
• +Le critère d'évaluation primaire de sécurité était une association des effets indésirables neuropsychiatriques (NPS) suivants: expression sévère de l'anxiété, dépression, sentiment d'anomalie ou d'hostilité, ainsi que d'événements modérés ou graves d'agitation, d'agressivité, d'idées délirantes, d'hallucinations, d'idées d'homicide, de manies, de panique, de paranoïa, de psychoses, d'idées suicidaires, de comportement suicidaire ou de suicide accompli (voir «Mises en garde et précautions»).
• - Cohorte non psychiatrique N=3'984
• + Cohorte non psychiatrique n=3'984
• - Cohorte non psychiatrique N=3'984
• -Varénicline N=990 n (%) Bupropion N=989 n (%) PSN N=1'006 n (%) Placebo N=999 n (%)
• + Cohorte non psychiatrique n=3'984
• +Varénicline n=990 n (%) Bupropion n=989 n (%) PSN n=1'006 n (%) Placebo n=999 n (%)
• -agressivitéb 14 (1.4) 9 (0.9) 7 (0.7) 8 (0.9)
• +agressivitéb 14 (1.4) 9 (0.9) 7 (0.7) 8 (0.8)
• - Cohorte psychiatrique N=4'074
• -Varénicline N=1'026 n (%) Bupropion N=1'017 n (%) PSN N=1'016 n (%) Placebo N=1'015 n (%)
• + Cohorte psychiatrique n=4'074
• +Varénicline n=1'026 n (%) Bupropion n=1'017 n (%) PSN n=1'016 n (%) Placebo n=1'015 n (%)
• -Afin d'évaluer les idées et comportements suicidaires tels que rapportés sur l'échelle Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS), une méta-analyse a été menée sur 5 études randomisées, en double aveugle, contrôlées par placebo portant sur 1'907 patients (1'130 sous varénicline, 777 sous placebo). Cette méta-analyse englobait une étude (N=127) portant sur des patients présentant des antécédents de schizophrénie ou de troubles schizo-affectifs et une autre (N=525) portant sur des patients présentant des antécédents de dépression. Les résultats ne montraient aucune augmentation l'incidence des idées et/ou comportements suicidaires chez les patients traités par varénicline en comparaison aux patients ayant reçu le placebo (cf. tableau ci-dessous). Sur les 55 patients ayant rapporté des idées ou comportements suicidaires, 48 (24 sous varénicline, 24 sous placebo) provenaient des deux études dont les sujets présentaient des antécédents de schizophrénie, de troubles schizo-affectifs ou de dépression. Les trois autres études n'ont rapporté que peu de cas d'événements (4 sous varénicline, 3 sous placebo).
• +Afin d'évaluer les idées et comportements suicidaires tels que rapportés sur l'échelle Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS), une méta-analyse a été menée sur 5 études randomisées, en double aveugle, contrôlées par placebo portant sur 1'907 patients (1'130 sous varénicline, 777 sous placebo). Cette méta-analyse englobait une étude (n=127) portant sur des patients présentant des antécédents de schizophrénie ou de troubles schizo-affectifs et une autre (n=525) portant sur des patients présentant des antécédents de dépression. Les résultats ne montraient aucune augmentation l'incidence des idées et/ou comportements suicidaires chez les patients traités par varénicline en comparaison aux patients ayant reçu le placebo (cf. tableau ci-dessous). Sur les 55 patients ayant rapporté des idées ou comportements suicidaires, 48 (24 sous varénicline, 24 sous placebo) provenaient des deux études dont les sujets présentaient des antécédents de schizophrénie, de troubles schizo-affectifs ou de dépression. Les trois autres études n'ont rapporté que peu de cas d'événements (4 sous varénicline, 3 sous placebo).
• - Varénicline N=1'130 Placebo N=777
• -Patients présentant des idées et/ou comportements suicidaires*[n (%)]** 28 (2.5) 27 (3.5)
• + Varénicline n=1'130 Placebo n=777
• +Patients présentant des idées et/ou comportements suicidaires* [n (%)]** 28 (2.5) 27 (3.5)
• - Varénicline N=5'072 Placebo N=3'449
• + Varénicline n=5'072 Placebo n=3'449
• -Deux de ces études n'ont trouvé aucune différence de risque d'hospitalisations neuropsychiatriques entre les patients traités par varénicline et les utilisateurs de patches nicotiniques (risque relatif [hazard ratio HR] 1.14; [IC] à 95%: 0.56, 2.34 lors de la première étude et 0.76; IC à 95%: 0.40, 1.46 lors de la deuxième étude). La puissance pour détecter des différences dans ces deux études était limitée. La troisième étude n'a relevé aucune différence de risque d'événements indésirables psychiatriques diagnostiqués au cours d'une consultation au service des urgences ou d'une admission à l'hôpital entre les utilisateurs de varénicline et de bupropion (HR 0.85; IC à 95%: 0.55, 1.30). D'après les rapports post-commercialisation, le bupropion peut être associé à des événements indésirables neuropsychiatriques. La quatrième étude n'a donné aucune indication d'un risque accru d'automutilation mortelle ou non (HR de 0.88; IC à 95%: 0.52, 1.49) chez les patients traités par varénicline par rapport à des patients recevant des produits de substitution nicotinique (PSN). La survenue de suicides accomplis dans les 3 mois suivant le début d'un traitement médicamenteux quelconque était rare (2 cas sur 31'260 utilisateurs de varénicline contre 6 cas sur 81'545 utilisateurs de PSN).
• +Deux de ces études n'ont trouvé aucune différence de risque d'hospitalisations neuropsychiatriques entre les patients traités par varénicline et les utilisateurs de patches nicotiniques (risque relatif [hazard ratio HR] 1.14; (IC) à 95%: 0.56, 2.34 lors de la première étude et 0.76; IC à 95%: 0.40, 1.46 lors de la deuxième étude). La puissance pour détecter des différences dans ces deux études était limitée. La troisième étude n'a relevé aucune différence de risque d'événements indésirables psychiatriques diagnostiqués au cours d'une consultation au service des urgences ou d'une admission à l'hôpital entre les utilisateurs de varénicline et de bupropion (HR 0.85; IC à 95%: 0.55, 1.30). D'après les rapports post-commercialisation, le bupropion peut être associé à des événements indésirables neuropsychiatriques. La quatrième étude n'a donné aucune indication d'un risque accru d'automutilation mortelle ou non (HR de 0.88; IC à 95%: 0.52, 1.49) chez les patients traités par varénicline par rapport à des patients recevant des produits de substitution nicotinique (PSN). La survenue de suicides accomplis dans les 3 mois suivant le début d'un traitement médicamenteux quelconque était rare (2 cas sur 31'260 utilisateurs de varénicline contre 6 cas sur 81'545 utilisateurs de PSN).
• +Autres études observationnelles
• +Étude de cohortes sur la grossesse
• +Une étude de cohortes basée sur la population a comparé les nourrissons exposés à la varénicline in utero (n=335) à des nourrissons de mères qui avaient fumé pendant la grossesse (n=78'412) et à des nourrissons de mères qui n'avaient pas fumé (n=806'438). Dans cette étude, les nourrissons exposés à la varénicline in utero n'ont pas présenté de risque de malformations congénitales plus élevé (3.6%) que les nourrissons de mères qui avaient fumé pendant la grossesse (4.3%), ou de mères non fumeuses (4.2%). Le risque de survenue d'une mortinatalité (0.3%, 0.5% et 0.3%), d'une trop petite taille pour l'âge de gestation (12.5%, 17.1% et 9.1%), d'une naissance prématurée (7.5%, 7.9% et 5.8%) ou d'une rupture prématurée des membranes (3.6%, 5.4% et 3.8%) a été similaire lors de l'exposition à la varénicline in utero et n'a pas augmenté par rapport à l'exposition des nourrissons nés de mères fumeuses et non fumeuses (voir «Grossesse/Allaitement»).
• +
• -Les paramètres pharmacocinétiques de la varénicline ont été inchangés chez les sujets atteints d'insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine estimée >50 ml/min et ≤80 ml/min). Chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine estimée ≥30 ml/min et ≤50 ml/min), l'exposition à la varénicline a augmenté de 1.5 fois par rapport à celle des sujets ayant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine estimée >80 ml/min). Chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine estimée <30 ml/min), l'exposition à la varénicline était augmentée de 2.1 fois. Chez les patients au stade d'insuffisance rénale terminale (IRT), la varénicline a été éliminée de manière efficace par hémodialyse. Bien qu'aucun ajustement ne soit nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance légère à modérée, une réduction de la fréquence posologique à 1 mg une fois par jour est recommandée chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (voir «Posologie/Mode d'emploi»). L'administration doit débuter par 0.5 mg une fois par jour durant les 3 premiers jours, puis être augmentée à 1 mg une fois par jour.
• +Les paramètres pharmacocinétiques de la varénicline ont été inchangés chez les sujets atteints d'insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine estimée >50 ml/min et ≤80 ml/min). Chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine estimée ≥30 ml/min et ≤50 ml/min), l'exposition à la varénicline a augmenté de 1.5 fois par rapport à celle des sujets ayant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine estimée >80 ml/min). Chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine estimée <30 ml/min), l'exposition à la varénicline était augmentée de 2.1 fois. Chez les patients au stade d'insuffisance rénale terminale (IRT), la varénicline a été éliminée de manière efficace par hémodialyse. Bien qu'aucun ajustement ne soit nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance légère à modérée, une réduction de la fréquence posologique à 1 mg 1 fois par jour est recommandée chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (voir «Posologie/Mode d'emploi»). L'administration doit débuter par 0.5 mg 1 fois par jour durant les 3 premiers jours, puis être augmentée à 1 mg 1 fois par jour.
• -Une étude de pharmacocinétique combinant une administration de doses uniques et répétées chez 16 fumeurs et fumeuses âgés et en bonne santé (âgés de 65 à 75 ans) a montré que les paramètres pharmacocinétiques pour 1 mg de tartrate de varénicline administré une fois ou deux fois par jour pendant 7 jours successifs étaient comparables aux paramètres correspondants chez les volontaires plus jeunes.
• +Une étude de pharmacocinétique combinant une administration de doses uniques et répétées chez 16 fumeurs et fumeuses âgés et en bonne santé (âgés de 65 à 75 ans) a montré que les paramètres pharmacocinétiques pour 1 mg de tartrate de varénicline administré 1 fois ou 2 fois par jour pendant 7 jours successifs étaient comparables aux paramètres correspondants chez les volontaires plus jeunes.
• -La pharmacocinétique après dose unique et doses répétées de varénicline a été étudiée chez l'adolescent âgé de 12 à 17 ans. Elle était à peu près proportionnelle à la dose dans les domaines posologiques étudiés de 0.5 à 2 mg par jour. Chez les patients adolescents d'un poids corporel >55 kg, l'exposition systémique à l'état d'équilibre, estimée par AUC(0-24), était similaire aux mêmes posologies aux valeurs observées chez les adultes. Chez les patients adolescents d'un poids corporel ≤55 kg, l'exposition systémique quotidienne à l'état d'équilibre à une posologie de 0.5 mg deux fois par jour était supérieure en moyenne d'environ 40% à celle des adultes.
• +La pharmacocinétique après dose unique et doses répétées de varénicline a été étudiée chez l'adolescent âgé de 12 à 17 ans. Elle était à peu près proportionnelle à la dose dans les domaines posologiques étudiés de 0.5 à 2 mg par jour. Chez les patients adolescents d'un poids corporel >55 kg, l'exposition systémique à l'état d'équilibre, estimée par AUC(0-24), était similaire aux mêmes posologies aux valeurs observées chez les adultes. Chez les patients adolescents d'un poids corporel ≤55 kg, l'exposition systémique quotidienne à l'état d'équilibre à une posologie de 0.5 mg 2 fois par jour était supérieure en moyenne d'environ 40% à celle des adultes.
• -Des études de carcinogénicité ont été réalisées chez la souris et le rat à des doses s'élevant respectivement jusqu'à 20 mg/kg/jour et 15 mg/kg/jour. L'exposition médicamenteuse systémique (Cmax) a été 50 fois plus élevée chez le rat et la souris que chez l'être humain pour une dose de 1 mg, 2 fois par jour. Les souris et les rats femelles ayant reçu de la varénicline pendant 2 ans n'ont pas présenté de signes d'effets carcinogènes. Les rats mâles ont présenté une incidence accrue d'hibernome (tumeur du tissu adipeux brun) à la posologie moyenne (1 tumeur lors d'une exposition correspondant à 29 fois la Cmax humaine) et à la posologie maximale (2 tumeurs lors d'une exposition correspondant à 50 fois la Cmax humaine). L'importance clinique de cette observation pour l'être humain ne peut pas être clairement établie.
• +Des études de carcinogénicité ont été réalisées chez la souris et le rat à des doses s'élevant respectivement jusqu'à 20 mg/kg/jour et 15 mg/kg/j. L'exposition médicamenteuse systémique (Cmax) a été 50 fois plus élevée chez le rat et la souris que chez l'être humain pour une dose de 1 mg, 2 fois par jour. Les souris et les rats femelles ayant reçu de la varénicline pendant 2 ans n'ont pas présenté de signes d'effets carcinogènes. Les rats mâles ont présenté une incidence accrue d'hibernome (tumeur du tissu adipeux brun) à la posologie moyenne (1 tumeur lors d'une exposition correspondant à 29 fois la Cmax humaine) et à la posologie maximale (2 tumeurs lors d'une exposition correspondant à 50 fois la Cmax humaine). L'importance clinique de cette observation pour l'être humain ne peut pas être clairement établie.
• -La varénicline n'a pas été tératogène chez le rat et le lapin à des doses orales s'élevant jusqu'à 15 et 30 mg/kg/jour (respectivement 50 fois et 134 fois la Cmax humaine pour une dose de 1 mg, 2 fois par jour).
• -Dans les études animales de reproduction, la varénicline a présenté un effet indésirable sur le fœtus. Dans la descendance de rats femelles ayant reçu des doses orales de 15 mg/kg/jour pendant la gestation (36 fois l'AUC humaine pour une dose de 1 mg, 2 fois par jour), une diminution de la fertilité et une augmentation de la réponse de sursaut auditif ont été observées. En outre, l'administration orale de succinate de varénicline à des doses de 30 mg/kg/jour (50 fois l'AUC humaine pour une dose de 1 mg, 2 fois par jour) chez des lapines gravides a entraîné une diminution du poids des fœtus.
• -Chez des rats ayant reçu de la varénicline à des doses s'élevant jusqu'à 15 mg/kg/jour (40 fois la Cmax humaine pour une dose de 1 mg, 2 fois par jour), aucune perturbation de la fertilité n'a été constatée.
• +La varénicline n'a pas été tératogène chez le rat et le lapin à des doses orales s'élevant jusqu'à 15 et 30 mg/kg/j (respectivement 50 fois et 134 fois la Cmax humaine pour une dose de 1 mg, 2 fois par jour).
• +Dans les études animales de reproduction, la varénicline a présenté un effet indésirable sur le fœtus. Dans la descendance de rats femelles ayant reçu des doses orales de 15 mg/kg/j pendant la gestation (36 fois l'AUC humaine pour une dose de 1 mg, 2 fois par jour), une diminution de la fertilité et une augmentation de la réponse de sursaut auditif ont été observées. En outre, l'administration orale de succinate de varénicline à des doses de 30 mg/kg/j (50 fois l'AUC humaine pour une dose de 1 mg, 2 fois par jour) chez des lapines gravides a entraîné une diminution du poids des fœtus.
• +Chez des rats ayant reçu de la varénicline à des doses s'élevant jusqu'à 15 mg/kg/j (40 fois la Cmax humaine pour une dose de 1 mg, 2 fois par jour), aucune perturbation de la fertilité n'a été constatée.
• -Champix emballage initial pour 4 semaines, comprimés pelliculés: 11× 0.5 mg et 42× 1 mg. [B]
• +Champix emballage initial pour 4 semaines, comprimés pelliculés: 11 fois 0.5 mg et 42 fois 1 mg. [B]
• -Décembre 2016.
• -LLD V017
• +Juillet 2017.
• +LLD V019