• -Des réactions anaphylactiques ont été rarement observées dans les études en double aveugle et les études en ouvert à long terme.
• +La survenue d’anaphylaxie est restée rare pendant les périodes en double-aveugles et cumulatives des études cliniques.
• -Dans des études cliniques contrôlées contre placebo menées chez 1955 patients sous abatacept et 989 patients sous placebo, deux cas de tuberculose ont été rapportés: un sous abatacept et un sous placebo. Pour le traitement de patients par immunomodulateurs, il convient d'exclure si possible une tuberculose, comme dans les études cliniques mentionnées. ORENCIA n'a pas été étudié chez des patients présentant un test tuberculinique positif et l'innocuité d'emploi d'ORENCIA chez les personnes avec une tuberculose latente est inconnue. Les patients présentant des résultats positifs aux tests de dépistage de la tuberculose doivent être traités conformément à la pratique médicale standard avant de commencer un traitement par ORENCIA.
• +Dans des études cliniques contrôlées contre placebo menées chez 2653 patients sous abatacept et 1485 patients sous placebo, deux cas de tuberculose ont été rapportés: un sous abatacept et un sous placebo. Pour le traitement de patients par immunomodulateurs, il convient d'exclure si possible une tuberculose, comme dans les études cliniques mentionnées. ORENCIA n'a pas été étudié chez des patients présentant un test tuberculinique positif et l'innocuité d'emploi d'ORENCIA chez les personnes avec une tuberculose latente est inconnue. Les patients présentant des résultats positifs aux tests de dépistage de la tuberculose doivent être traités conformément à la pratique médicale standard avant de commencer un traitement par ORENCIA.
• -Dans des études cliniques contrôlées versus placebo, la fréquence des tumeurs malignes a été de 1,4% chez les patients traités par abatacept et de 1,1% chez les patients sous placebo (voir rubrique «Effets indésirables»). Les patients ayant des tumeurs malignes préexistantes n'ont pas été inclus dans ces études cliniques. Des études de cancérogénicité chez la souris ont montré une augmentation des lymphomes et des tumeurs mammaires. La signification clinique de cette observation n’est pas connue (voir la rubrique «Données précliniques»). Le rôle éventuel d'abatacept dans l'apparition de tumeurs malignes, y compris de lymphome, n'est pas connu chez l'homme. Des cas de cancer de la peau autre qu’un mélanome ont été rapportés chez des patients traités par ORENCIA (voir la rubrique «Effets indésirables»). Des examens réguliers de la peau sont recommandés pour tous les patients, en particulier pour ceux qui présentent des facteurs de risque de cancer de la peau.
• +Dans des études cliniques contrôlées versus placebo, la fréquence des tumeurs malignes a été de 1,2% chez les patients traités par abatacept et de 0,9% chez les patients sous placebo (voir rubrique «Effets indésirables»). Les patients ayant des tumeurs malignes préexistantes n'ont pas été inclus dans ces études cliniques. Des études de cancérogénicité chez la souris ont montré une augmentation des lymphomes et des tumeurs mammaires. La signification clinique de cette observation n’est pas connue (voir la rubrique «Données précliniques»). Le rôle éventuel d'abatacept dans l'apparition de tumeurs malignes, y compris de lymphome, n'est pas connu chez l'homme. Des cas de cancer de la peau autre qu’un mélanome ont été rapportés chez des patients traités par ORENCIA (voir la rubrique «Effets indésirables»). Des examens réguliers de la peau sont recommandés pour tous les patients, en particulier pour ceux qui présentent des facteurs de risque de cancer de la peau.
• -Un total de 323 patients âgés de 65 ans ou plus, dont 53 patients âgés de 75 ans ou plus, ont reçu de l'abatacept dans le cadre d'études cliniques contrôlées versus placebo. L'efficacité chez ces patients a été similaire à celle observée chez des patients plus jeunes. Parmi les patients traités par abatacept, la fréquence d'infections graves et de tumeurs malignes a été plus élevée chez ceux de plus de 65 ans que chez ceux de moins de 65 ans par rapport au placebo. L'incidence des infections et des tumeurs malignes étant généralement plus élevée chez les sujets âgés, cette population doit être traitée avec précaution (voir rubrique «Effets indésirables»).
• +Un total de 404 patients âgés de 65 ans ou plus, dont 67 patients âgés de 75 ans ou plus, ont reçu de l'abatacept dans le cadre d'études cliniques contrôlées versus placebo. L'efficacité chez ces patients a été similaire à celle observée chez des patients plus jeunes. Parmi les patients traités par abatacept, la fréquence d'infections graves et de tumeurs malignes a été plus élevée chez ceux de plus de 65 ans que chez ceux de moins de 65 ans par rapport au placebo. L'incidence des infections et des tumeurs malignes étant généralement plus élevée chez les sujets âgés, cette population doit être traitée avec précaution (voir rubrique «Effets indésirables»).
• -L'abatacept a fait l'objet d'études cliniques contrôlées versus placebo menées chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde active (1955 patients sous abatacept, 989 sous placebo dans cinq études cliniques). Ces études ont été réalisées en double aveugle sur une période de 6 mois (258 patients sous l'abatacept, 133 sous placebo) ou d'un an (1697 patients sous l'abatacept, 856 sous placebo). La plupart des patients inclus dans ces essais ont également reçu du méthotrexate (81,9% en plus de l'abatacept, 83,3% en plus d'un placebo). Les autres médicaments concomitants ont été: AINS (83,9% avec l'abatacept, 85,1% avec le placebo); corticoïdes systémiques (74,7% avec l'abatacept, 75,8% avec le placebo); antirhumatismaux de fond (DMARD) non biologiques, le plus souvent chloroquine/hydroxychloroquine, léflunomide et/ou sulfasalazine (26,9% avec l'abatacept, 32,1% avec le placebo); inhibiteurs du TNF, principalement l'étanercept (9,4% avec l'abatacept, 12,3% avec le placebo); et l'anakinra (1,1% avec l'abatacept, 1,6% avec le placebo).
• -Dans des études cliniques contrôlées contre placebo, des effets indésirables (EI) ont été rapportés chez 52,2% des patients traités par l'abatacept et chez 46,1% des patients sous placebo. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥5%) chez les patients traités par abatacept ont été des céphalées et des nausées. La proportion de patients qui ont arrêté le traitement en raison d'effets indésirables a été de 3,4% pour les patients traités par abatacept et de 2,2% pour les patients du groupe de contrôle.
• +L’abatacept a fait l’objet d’études cliniques contrôlées versus placebo menées chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde active (2653 patients sous abatacept, 1485 sous placebo). La plupart des patients inclus dans ces essais ont également reçu du méthotrexate (67,8% en plus de l’abatacept, 63,0% en plus d’un placebo). Les autres médicaments concomitants ont été: AINS (79,0% avec l’abatacept, 79,6% avec le placebo); corticoïdes systémiques (51,6% avec l’abatacept, 49,4% avec le placebo); antirhumatismaux de fond (DMARD) non biologiques, le plus souvent hydroxychloroquine (6,0% avec l’abatacept, 6,8% avec le placebo) ou chloroquine (2,6% avec l’abatacept, 3,0% avec le placebo), léflunomide (5,1% avec l’abatacept, 5,0% avec le placebo) et/ou sulfasalazine (5,8% avec l’abatacept, 5,3% avec le placebo); inhibiteurs du TNF, principalement l’étanercept (6,2% avec l’abatacept, 5,0% avec le placebo); et l’anakinra (0,8% avec l’abatacept, 0,7% avec le placebo).
• +Dans des études cliniques contrôlées contre placebo, des effets indésirables (EI) ont été rapportés chez 49,4% des patients traités par l’abatacept et chez 45,8% des patients sous placebo. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥5%) chez les patients traités par abatacept ont été des céphalées et des nausées. La proportion de patients qui ont arrêté le traitement en raison d’effets indésirables a été de 3,0% pour les patients traités par abatacept et de 2,0% pour les patients du groupe placebo.
• -Fréquents: infections des voies respiratoires inférieures (incluant bronchites), infections des voies urinaires, infections par le virus de l'herpès (incluant herpès simplex, herpès labial et zona), infections des voies respiratoires supérieures (incluant trachéite, rhinopharyngite), rhinites.
• -Occasionnels: infections dentaires, ulcères cutanés infectés, onychomycoses, pneumonie, pyélonéphrite, cystite.
• -Rares: sepsis, bactériémie.
• -Tumeurs bénignes, malignes et non spécifiques (y compris kystes et polypes)
• -Occasionnels: carcinome basocellulaire, carcinome épidermoïde, papillome cutané.
• -Rares: lymphome, tumeur maligne du poumon.
• -Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
• +Très fréquents: infections des voies respiratoires supérieures (incluant trachéite, rhinopharyngite et sinusite) (10%).
• +Fréquents: infections des voies respiratoires inférieures (incluant bronchites), infections des voies urinaires, infections par le virus de l'herpès (incluant herpès simplex, herpès buccal et zona), pneumonie, grippe.
• +Occasionnels: infections dentaires, ulcères cutanés infectés, onychomycoses, pyélonéphrite, cystite, rhinite, infection de l’oreille, sepsis, infections musculosquelettiques.
• +Rares: bactériémie tuberculose, infections gastro-intestinales, maladie inflammatoire pelvienne.
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)
• +Occasionnels: carcinome basocellulaire, papillome cutané.
• +Rares: lymphome, tumeur maligne du poumon, carcinome épidermoïde.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• -Troubles du système immunitaire
• +Affections du système immunitaire
• -Troubles psychiatriques
• +Affections psychiatriques
• -Troubles du système nerveux
• -Très fréquents: céphalées (10%).
• -Fréquents: étourdissements.
• +Affections du système nerveux
• +Fréquents: céphalées, étourdissements.
• -Troubles oculaires
• +Affections oculaires
• -Troubles de l'oreille et du conduit auditif
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe
• -Troubles cardiaques
• +Affections cardiaques
• -Troubles vasculaires
• -Fréquents: hypertension, bouffées vasomotrices («flush»).
• -Occasionnels: hypotension, bouffées de chaleur.
• -Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
• +Affections vasculaires
• +Fréquents: hypertension, augmentation de la pression artérielle.
• +Occasionnels: hypotension, bouffées de chaleur, bouffées vasomotrices (flush), vasculite, diminution de la pression artérielle.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• -Occasionnels: sensation de gorge serrée, bronchospasmes.
• -Troubles gastro-intestinaux
• -Fréquents: douleurs abdominales, diarrhées, nausées, dyspepsie.
• -Occasionnels: gastrite, ulcères buccaux, stomatite aphteuse.
• -Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
• -Fréquents: éruptions cutanées («rash»), incluant les dermatites.
• -Occasionnels: tendance à la formation d'hématomes, alopécie, sécheresse cutanée, urticaire, psoriasis, hyperhidrose, érythème.
• -Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• +Occasionnels: exacerbation de bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO), sensation de gorge serrée, bronchospasmes, respiration sifflante, dyspnée.
• +Affections gastro-intestinales
• +Fréquents: douleurs abdominales, diarrhées, nausées, dyspepsie, ulcères buccaux, stomatite aphteuse, vomissements.
• +Occasionnels: gastrite.
• +Affections hépatobiliaires
• +Fréquents: anomalies des tests de la fonction hépatique (incluant une augmentation des transaminases).
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquents: éruptions cutanées, incluant les dermatites.
• +Occasionnels: tendance accrue à la formation d'hématomes, alopécie, sécheresse cutanée, urticaire, psoriasis, hyperhidrose, érythème, acné.
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• -Troubles fonctionnels du système reproducteur et des seins
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• -Troubles généraux et accidents liés au site d'administration
• -Fréquents: fatigue, asthénie.
• -Occasionnels: syndrome grippal.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Fréquents: fatigue, asthénie, réactions locales au site d’injection (administration sous-cutanée).
• +Occasionnels: syndrome grippal, prise de poids.
• -Investigations
• -Fréquents: tension artérielle élevée, anomalies des tests de la fonction hépatique (incluant une élévation des transaminases).
• -Occasionnels: chute de la tension artérielle, prise de poids.
• -Dans les études cliniques contrôlées versus placebo, des infections avec au moins un lien possible au traitement ont été rapportées chez 23,2% des patients sous abatacept et chez 19,5% des patients sous placebo.
• -Des infections graves avec au moins un lien possible au traitement ont été rapportées chez 1,8% des patients sous abatacept et chez 1,0% des patients sous placebo. Les infections graves rapportées chez au moins un patient traité par abatacept (0,05% des patients) ont englobé: pneumonie; bronchite, cellulite, pyélonéphrite aiguë, infection urinaire, diverticulite, abcès intestinal, infection localisée, abcès cutané, infection musculo-squelettique, sepsis, empyème, hépatite E et tuberculose (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Dans les études cliniques contrôlées versus placebo, des infections avec au moins un lien possible au traitement ont été rapportées chez 22,7% des patients sous abatacept et chez 20,5% des patients sous placebo.
• +Des infections graves avec au moins un lien possible au traitement ont été rapportées chez 1,5% des patients sous abatacept et chez 1,1% des patients sous placebo. La nature des infections graves était similaire entre les groupes de traitement abatacept et placebo (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Les taux d’incidence (IC à 95%) pour les infections graves étaient de 3,0 (2,3; 3,8) pour 100 patients-années pour les patients traités par l’abatacept et de 2,3 (1,5; 3,3) pour 100 patients-années pour les patients traités par placebo dans les études en double aveugle.
• +En période cumulée dans les études cliniques chez 7044 patients traités par l’abatacept (20510 patients-années), le taux d’incidence des infections graves était de 2,4 pour 100 patients-années et le taux d’incidence annuel est resté stable.
• -Dans six études cliniques contrôlées versus placebo, des tumeurs malignes ont été rapportées chez 29 des 2111 patients traités par abatacept, exposés pendant 1829 années-patients, et chez 12 des 1099 patients traités par placebo, exposés pendant 849 années-patients.
• -Dans des études cliniques en ouvert et en double aveugle chez 4149 patients traités par abatacept, exposés pendant 11932 années-patients (dont plus de 1000 patients traités par abatacept pendant plus de 5 ans), le taux d'incidence de tumeurs malignes était de 1,42 par 100 années-patients, et le taux d’incidence annuel est resté stable. Le taux d'incidence par 100 années-patients était de 0,73 pour les tumeurs cutanées autres que des mélanomes, de 0,59 pour les tumeurs malignes solides et de 0,13 pour les tumeurs malignes hématologiques. La tumeur solide la plus fréquemment rapportée a été le cancer du poumon (0,15 par 100 années-patients) et la tumeur maligne hématologique la plus fréquemment rapportée a été le lymphome (0,07 par 100 années-patients).
• -Par comparaison à la phase en double aveugle, l’incidence des tumeurs malignes n’a pas augmenté dans la phase en double aveugle et en ouvert, ni au total, ni dans les principaux groupes de tumeurs (cancer de la peau autre qu’un mélanome, tumeurs solides et tumeurs hématologiques malignes), ni sur la base des différents types de tumeurs.
• -Les types de tumeurs malignes rapportées pendant les périodes en ouvert des études ont été similaires à ceux rapportés pendant les périodes en double aveugle.
• -Le taux d'incidence de tumeurs malignes observées a correspondu à celui attendu dans une population de patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde et présentant des caractéristiques comparables en ce qui concerne l'âge et le sexe (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Dans les études cliniques contrôlées versus placebo, des tumeurs malignes ont été rapportées chez 31 des 2653 (1,2%) patients traités par abatacept et chez 14 des 1485 (0,9%) patients traités par placebo. Les taux d’incidence des tumeurs malignes étaient de 1,3 (0,9; 1,9) pour 100 patients-années pour les patients traités par l’abatacept et 1,1 (0,6; 1,9) pour 100 patients-années pour les patients traités par placebo.
• +En période cumulée dans les études cliniques chez 7044 patients traités par abatacept, exposés pendant 21011 patients-années (dont plus de 1000 patients traités par abatacept pendant plus de 5 ans), le taux d’incidence de tumeurs malignes était de 1,2 (IC à 95%: 1,1; 1,4) pour 100 patients-années, et le taux d’incidence annuel est resté stable. La tumeur maligne la plus fréquemment rapportée dans les études cliniques contrôlés par placebo était le cancer de la peau non-mélanomateux, 0,6 (IC à 95%: 0,3; 1,0) pour 100 patients-années pour les patients traités par abatacept et 0,4 (IC à 95%: 0,1; 0,9) pour 100 patients-années pour les patients traités par placebo et 0,5 (IC à 95%: 0,4; 0,6) pour 100 patients-années dans la période cumulée. La tumeur solide la plus fréquemment rapportée dans les études cliniques contrôlées par placebo était le cancer du poumon, 0,17 (IC à 95%: 0,05; 0,43) pour 100 patients-années pour les patients traités par abatacept, 0 pour les patients traités par placebo et 0,12 (IC à 95%: 0,08; 0,17) pour 100 patients-années dans la période cumulée. La tumeur maligne hématologique la plus fréquemment rapportée était le lymphome, 0,04 (IC à 95%: 0; 0,24) pour 100 patients-années pour les patients traités par abatacept, 0 pour les patients traités par placebo et 0,06 (IC à 95%: 0,03; 0,1) pour 100 patients-années dans la période cumulée.
• -Les événements aigus liés à la perfusion (effets indésirables survenus dans l'heure suivant le début de la perfusion) dans les études II, III et IV (voir rubrique «Propriétés/Effets») ont été plus fréquents chez les patients sous abatacept que chez les patients sous placebo (9,8% sous abatacept, 6,7% sous placebo). Les événements les plus fréquemment rapportés sous abatacept (1 à 2%) ont été des étourdissements, des céphalées et une hypertension.
• -Les événements aigus liés à la perfusion qui ont été rapportés chez >0,1% et ≤1% de patients sous abatacept ont englobé des symptômes cardio-pulmonaires, tels que hypotension, hypertension, baisse de tension artérielle et dyspnée. D'autres symptômes observés ont été: nausées, bouffées vasomotrices («flush»), urticaire, toux, hypersensibilité, prurit, éruptions cutanées («rash») et respiration sifflante. La plupart de ces réactions ont été légères à modérées.
• +Les événements aigus liés à la perfusion (effets indésirables survenus dans l’heure suivant le début de la perfusion) dans sept études avec administration par voie intraveineuse groupées (pour les études II, III et IV voir rubrique «Propriétés/Effets») ont été plus fréquents chez les patients sous abatacept que chez les patients sous placebo (5,2% sous abatacept, 3,7% sous placebo). Les événements les plus fréquemment rapportés sous abatacept (>1%) ont été des étourdissements (1,5% pour l’abatacept, 1,0% pour le placebo).
• +Les événements aigus liés à la perfusion qui ont été rapportés chez > 0,1% et ≤ 1% de patients traités par l’abatacept comprenaient des symptômes cardio-pulmonaires tels que: hypotension, baisse de la pression artérielle, tachycardie, bronchospasme et dyspnée; les autres symptômes incluaient myalgie, nausées, érythème, sensation de chaleur, urticaire, hypersensibilité, prurit, sensation de gorge serrée, oppression thoracique, frissons, extravasation au site de perfusion, douleur au site de perfusion, gonflement au site de perfusion, réaction à la perfusion et éruption cutanée. La plupart de ces réactions étaient légères à modérées.
• -Au total, la fréquence des réactions au point d'injection était de 2,6% (19/736) dans le groupe recevant une injection sous-cutanée et de 2,5% (18/721) dans le groupe recevant une perfusion intraveineuse. Toutes les réactions au site d'injection ont été décrites comme légères à modérées (hématome, prurit, érythème) et n'ont généralement pas entraîné d'interruption de la thérapie. Des rapports en post-marketing concernant des réactions systémiques liées aux injections (par ex. prurit, sensation d'étroitesse dans la gorge et dyspnée) ont été obtenus après l'administration sous-cutanée d'ORENCIA.
• +Dans l'étude SC-I (voir rubrique «Propriétés/Effets»), la fréquence des réactions au point d'injection était au total de 2,6% (19/736) dans le groupe recevant une injection sous-cutanée et de 2,5% (18/721) dans le groupe recevant une perfusion intraveineuse. Toutes les réactions au site d'injection ont été décrites comme légères à modérées (hématome, prurit, érythème) et n'ont généralement pas entraîné d'interruption de la thérapie. Des rapports en post-marketing concernant des réactions systémiques liées aux injections (par ex. prurit, sensation d'étroitesse dans la gorge et dyspnée) ont été obtenus après l'administration sous-cutanée d'ORENCIA.
• +Au cours de la période cumulée, incluant tous les sujets traités par abatacept dans les 7 études SC, la fréquence des réactions au site d’injection était de 4,6% (116/2538) avec un taux d’incidence de 1,32 pour 100 patients-années.
• +
• -Octobre 2017.
• +Novembre 2017.