• -Principe actif
• -Clarithromycinum.
• +Principes actifs
• +Clarithromycine.
• -Saccharose 2,4 g/5 ml, maltodextrine, aromatique (arôme de fruit, contient amidon modifié (E 1450) et anhydride sulfureux (E220)), acide méthacrylique-acrylate d’éthyle copolymère 1:1, dioxyde de titane (E 171), poloxamères 188, povidone K-30, sorbate de potassium (E 202), hypromellose, citrate de triéthyle, silice colloïdale anhydre, gomme xanthane, macrogol 6000, monostéarate de glycérol 40-55, polysorbate 80.
• +Saccharose 2,4 g/5 ml, maltodextrine, aromatique (arôme de fruit, contient amidon modifié (E 1450) et anhydride sulfureux (E220)), acide méthacrylique-acrylate d'éthyle copolymère 1:1, dioxyde de titane (E 171), poloxamères 188, povidone K-30, sorbate de potassium (E 202), hypromellose, citrate de triéthyle, silice colloïdale anhydre, gomme xanthane, macrogol 6000, monostéarate de glycérol 40-55, polysorbate 80.
• -Chez l'enfant de 6 mois à 12 ans, la dose quotidienne recommandée de Clarithromycine Spirig HC suspension (125 mg/250 mg de clarithromycine/5 ml) est de 15 mg/kg PC en deux prises (2× 7,5 mg/kg PC).
• +Chez l'enfant de 6 mois à 12 ans, la dose quotidienne recommandée de Clarithromycine Spirig HC suspension (125 mg/250 mg de clarithromycine/5 ml) est de 15 mg/kg PC en deux prises (2x 7,5 mg/kg PC).
• -Poids (kg)* Age env. (ans) Nombre de mesurettes/seringues doseuses 2× par jour (ml) soit mg de clarithromycine
• +Poids (kg)* Age approximatif (ans) Nombre de mesurettes/seringues doseuses 2x par jour (ml) Clarithromycin (mg)
• -En cas d'insuffisance rénale avec une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min, il faut réduire la dose de moitié et ne pas dépasser 250 mg 1× par jour (= 2 mesurettes ou seringues doseuses de Clarithromycine Spirig HC 125 ou 1 mesurette ou seringue doseuse de Clarithromycine Spirig HC forte 250/5 ml) dans les infections légères et 250 mg 2× par jour (= 4 mesurettes ou seringues doseuses de Clarithromycine Spirig HC 125 ou 2 mesurettes ou seringues doseuses de Clarithromycine Spirig HC forte 250) dans les infections graves. Le traitement ne doit pas durer plus de 14 jours.
• -La suspension reconstituée peut être prise avec les repas. Les suspensions Clarithromycine Spirig HC peuvent laisser un arrière-goût amer dans la bouche. Pour éviter cela, il est recommandé de boire un peu de liquide immédiatement après la prise.
• +En cas d'insuffisance rénale avec une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min, il faut réduire la dose de moitié et ne pas dépasser 250 mg 1x par jour (= 2 mesurettes ou seringues doseuses de Clarithromycine Spirig HC 125 ou 1 mesurette ou seringue doseuse de Clarithromycine Spirig HC forte 250/5 ml) dans les infections légères et 250 mg 2x par jour (= 4 mesurettes ou seringues doseuses de Clarithromycine Spirig HC 125 ou 2 mesurettes ou seringues doseuses de Clarithromycine Spirig HC forte 250) dans les infections graves. Le traitement ne doit pas durer plus de 14 jours.
• +La suspension reconstituée peut être prise lors des repas. Les suspensions Clarithromycine Spirig HC peuvent laisser un arrière-goût amer dans la bouche. Pour éviter cela, il est recommandé de boire un peu de liquide immédiatement après la prise.
• -Ne pas administrer les suspensions Clarithromycine Spirig HC aux patients présentant une hypersensibilité connue aux macrolides ou à l'un des excipients contenus dans Claromycin 125 resp. forte 250.
• -Etant donné que la clarithromycine ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique, les suspensions Clarithromycine Spirig HC ne sont pas indiquées en cas d'infections du SNC.
• -L'administration simultanée de clarithromycine avec de l'astémizole, du cisapride, de la dompéridone, du pimozide, de la quétiapine et de la terfénadine, est contre-indiquée, car elle peut entraîner une prolongation de QT et des arythmies, tachycardies ventriculaires, fibrillations ventriculaires et torsades de pointes incluses (voir «Interactions»).
• -L'administration concomitante de clarithromycine avec des alcaloïdes de l'ergot de seigle (par ex. ergotamine ou dihydroergotamine) est contre-indiquée, étant donné que celle-ci peut entraîner une intoxication ergotaminique aiguë (voir «Mises en garde et précautions», «Interactions»).
• -L'administration concomitante de clarithromycine avec des préparations orales de midazolam est contre-indiquée (voir «Interactions»).
• +Ne pas administrer les suspensions Clarithromycine Spirig HC en cas d'hypersensibilité connue aux macrolides ou à un des excipients contenus dans Clarithromycine Spirig HC 125 resp. forte 250.
• +Normalement, la clarithromycine ne traverse pas la barrière hématoencéphalique; les suspensions Clarithromycine Spirig HC ne sont donc pas indiquées en cas d'infection du système nerveux central.
• +L'administration simultanée de clarithromycine avec de l'astémizole, du cisapride, de la dompéridone, du pimozide, de la quétiapine et de la terfénadine est contre-indiquée, car elle peut entraîner une prolongation de QT et des arythmies, tachycardies ventriculaires, fibrillations ventriculaires et torsades de pointes incluses (voir «Interactions»).
• +L'administration concomitante de clarithromycine avec des alcaloïdes de l'ergot de seigle (par ex. ergotamine ou dihydroergotamine) est contre-indiquée parce que pouvant entraîner une intoxication ergotaminique aiguë (voir «Mises en garde et précautions», «Interactions»).
• +L'administration concomitante de clarithromycine et des préparations orales à base de midazolam est contre-indiquée (voir «Interactions»).
• -La clarithromycine ne doit pas être administrée à des patients avec des antécédents de prolongation de QT (allongement du QT congénital ou acquis) ou des tachycardies ventriculaires, torsades de pointes incluses (voir «Mises en garde et précautions», «Interactions»).
• -La clarithromycine ne doit pas être administrée aux patients présentant des troubles électrolytiques (d'hypokaliémie ou hypomagnésémie) (risque de prolongation du QT).
• -La clarithromycine ne doit pas être utilisée chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère en association avec une limitation de la fonction rénale.
• -La clarithromycine ne doit pas être prise en association avec des inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase (statines) métabolisés en large mesure par la CYP3A4 (lovastatine ou simvastatine), en raison de l'augmentation du risque de myopathie, y compris de rhabdomyolyse (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• +La clarithromycine ne doit pas être administrée à des patients avec des antécédents d'allongement du QT (allongement du QT congénital ou acquis) ou de tachycardie ventriculaire, torsades de pointes incluses (voir «Mises en garde et précautions», «Interactions»).
• +La clarithromycine ne doit pas être utilisée chez les patients présentant des troubles électrolytiques (hypokaliémie ou hypomagnésémie) (risque d'allongement du QT).
• +La clarithromycine ne doit pas être utilisée chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique sévère accompagnée d'une insuffisance rénale.
• +La clarithromycine ne doit pas être prise en association avec des inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase (statines) métabolisés en large mesure par le CYP3A4 (lovastatine ou simvastatine), en raison de l'augmentation du risque de myopathies, y compris de rhabdomyolyse (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• -Dans les études cliniques menées chez l'enfant, l'insuffisance hépatique et l'insuffisance rénale constituaient des critères d'exclusion. On n'a donc pas d'experience avec ce médicament dans ces situations. Au cas où l'on utiliserait néanmoins les suspensions Clarithromycine Spirig HC, il faudrait respecter les mesures de précaution suivantes:
• -Comme la clarithromycine est essentiellement éliminée par le foie, on la prudence est de rigueur lors d'une administration de clarithromycine chez des patients insuffisants hépatiques et il faut assurer une surveillance soigneuse en cas de perturbation grave de la fonction hépatique.
• -On a rapporté des altérations de la fonction hépatique, incluant des enzymes hépatiques augmentées ainsi que des hépatites hépatocellulaires et/ou cholestatiques avec ou sans ictère, sous traitement avec la clarithromycine. Cette altération de la fonction hépatique peut être grave et est généralement réversible. On a rapporté certains cas d'altération de la fonction hépatique à issue mortelle, ceux-ci étaient en général en lien avec une grave maladie sous-jacente et/ou une médication concomitante. Si des signes/symptômes d'une hépatite, tels qu'anorexie, ictère, urine foncée, prurit ou abdomen douloureux apparaissent, le traitement par la clarithromycine doit être immédiatement interrompu.
• -La prudence est également de rigueur lors d'une administration de clarithromycine chez des patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère.
• -En cas d'altération grave de la fonction rénale, il faut, le cas échéant, ajuster la posologie (voir aussi «Posologie/Mode d'emploi»).
• -On a rapporté des cas de patients chez lesquels une myasthénie grave a empiré dans le cadre du traitement à la clarithromycine.
• +Dans les essais cliniques menés chez l'enfant, l'insuffisance hépatique et l'insuffisance rénale constituaient des critères d'exclusion. On n'a donc pas d'expérience avec ce médicament dans ces situations. Au cas où l'on utiliserait néanmoins les suspensions Clarithromycine Spirig HC, il faudrait respecter les mesures de précaution suivantes:
• +Comme la clarithromycine est essentiellement éliminée par le foie, la prudence est de rigueur lors d'une administration de clarithromycine chez des patients insuffisants hépatiques et il faut assurer une surveillance soigneuse en cas de perturbation grave de la fonction hépatique. On a rapporté des altérations de la fonction hépatique, incluant des enzymes hépatiques augmentées ainsi que des hépatites hépatocellulaires et/ou cholestatiques avec ou sans ictère, sous traitement avec la clarithromycine. Cette altération de la fonction hépatique peut être grave et est généralement réversible. On a rapporté certains cas d'altération de la fonction hépatique à issue mortelle, ceux-ci étaient en général en lien avec une grave maladie sous-jacente et/ou une médication concomitante. Si des signes/symptômes d'une hépatite, tels qu'anorexie, ictère, urine foncée, prurit ou abdomen douloureux apparaissent, le traitement par la clarithromycine doit être immédiatement interrompu.
• +La prudence est également de rigueur lors d'une administration de clarithromycine chez des patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère. En cas d'altération grave de la fonction rénale, il faut, le cas échéant, ajuster la posologie (voir aussi «Posologie/Mode d'emploi»).
• +On a rapporté des cas isolés de patients chez lesquels une myasthénie grave a empiré dans le cadre du traitement à la clarithromycine.
• -L'apparition de diarrhées sévères et durables pendant ou après un traitement par les suspensions Clarithromycine Spirig HC peut être un symptôme d'une colite pseudo-membraneuse. Dans un tel cas, il faut immédiatement arrêter le traitement par les suspensions Clarithromycine Spirig HC et instaurer un traitement approprié. Les agents inhibiteurs du péristaltisme sont contre-indiqués (cf. «Effets indésirables»).
• -Une résistance croisée entre la clarithromycine et d'autres macrolides est possible.
• -L'emploi d'une thérapie antimicrobienne, telle que p.ex. la clarythromycine, pour le traitement d'une infection à H. pylori peut entraîner la sélection d'organismes résistants au médicament.
• +L'apparition d'une diarrhée sévère et durable pendant ou après un traitement par les suspensions Clarithromycine Spirig HC pourrait être un symptôme d'une colite pseudo-membraneuse. Dans un tel cas, il faut immédiatement arrêter l'administration par les suspensions Clarithromycine Spirig HC et initier un traitement approprié. Les agents inhibiteurs du péristaltisme sont contre-indiqués (cf. «Effets indésirables»).
• +Une résistance croisée entre la clarithromycine et d'autres macrolides est possible. L'emploi d'une thérapie antimicrobienne, telle que p.ex. la clarithromycine, pour le traitement d'une infection à H. pylori peut entraîner la sélection d'organismes résistants aux médicaments.
• +Événements cardiovasculaires
• +Sous traitement par les macrolides, y compris la clarithromycine, une prolongation de la repolarisation cardiaque et un allongement de l'intervalle QT ont été observés, ce qui peut entraîner des troubles du rythme cardiaque et des torsades de pointes (voir «Contre-indications», «Effets indésirables»). Etant donné que les situations suivantes peuvent aussi augmenter le risque de troubles du rythme cardiaque (y compris des torsades de pointes), la clarithromycine doit être utilisée avec prudence chez les patients suivants:
• +·Patients présentant une cardiopathie coronarienne, une insuffisance cardiaque sévère, des troubles de la conduction ou une bradycardie cliniquement pertinente.
• +·Patients qui prennent concomitamment d'autres médicaments associés à un allongement du QT (voir «Interactions»).
• +Les résultats des études épidémiologiques s'intéressant au risque de survenue d'effets indésirables cardiovasculaires liés aux macrolides sont variables. Certaines études observationnelles ont mis en évidence un risque de survenue rare à court terme d'arythmie, d'infarctus du myocarde et de mortalité cardiovasculaire associés aux macrolides, notamment la clarithromycine. Lors de la prescription de la clarithromycine, ces résultats doivent être pris en compte par rapport aux bénéfices du traitement.
• +Avant toute prescription de clarithromycine à des patients sous hydroxychloroquine ou chloroquine, il convient de soigneusement évaluer le rapport bénéfice-risque, car le risque d'événements cardiovasculaires et de mortalité cardiovasculaire peut être accru (voir «Interactions»).
• -En cas de grave réaction aiguë d'hypersensibilité comme anaphylaxie, éactions médicamenteuses cutanées sévères (SCAR) (p.ex. pustulose exanthématique aiguë généralisée [PEAG]), syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse (DRESS) et purpura d'Henoch-Schönlein, la clarithromycine doit être immédiatement arrêtée et un traitement d'urgence adéquat initié.
• -Il faut instruire les patients au sujet des signes d'alerte correspondants, p.ex. prurit, papules et détresse respiratoire lors d'anaphylaxie, ou p.ex. fièvre, éruption cutanée douloureuse qui s'étend, formation de vésicules, inflammation des yeux et des muqueuses et apparition de petites pustules douloureuses lors d'autres réactions d'hypersensibilité.
• +En cas de grave réaction aiguë d'hypersensibilité comme anaphylaxie, réactions médicamenteuses cutanées sévères (SCAR) (p.ex. pustulose exanthématique aiguë généralisée [PEAG]), syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse (DRESS) et purpura d'Henoch-Schönlein, la clarithromycine doit être immédiatement arrêtée et un traitement d'urgence adéquat initié. Il faut instruire les patients au sujet des signes d'alerte correspondants, p.ex. prurit, papules et détresse respiratoire lors d'anaphylaxie, ou p.ex. fièvre, éruption cutanée douloureuse qui s'étend, formation de vésicules, inflammation des yeux et des muqueuses et apparition de petites pustules douloureuses lors d'autres réactions d'hypersensibilité.
• -La clarithromycine est un inhibiteur puissant du cytochrome P450 3A4, connu pour métaboliser de nombreux médicaments. Une prudence particulière est de mise lors de l'administration concomitante de médicaments dont le métabolisme passe par le cytochrome P450 3A4 et pouvant provoquer des effets indésirables sérieux lorsque leurs taux plasmatiques sont élevés. Des contrôles du dosage plasmatique sont éventuellement à prévoir durant le traitement (voir «Contre-indications» et «Interactions»).
• -Événements cardiovasculaires
• -Sous traitement par les macrolides, y compris la clarithromycine, une prolongation de la repolarisation cardiaque et un allongement de l'intervalle QT ont été observés, ce qui peut entraîner des troubles du rythme cardiaque et des torsades de pointes (voir «Contre-indications», «Effets indésirables»). Etant donné que les situations suivantes peuvent aussi augmenter le risque de troubles du rythme cardiaque (y compris des torsades de pointes), la clarithromycine doit être utilisée avec prudence chez les patients suivants:
• -·Patients présentant une cardiopathie coronarienne, une insuffisance cardiaque sévère, des troubles de la conduction ou une bradycardie cliniquement pertinente.
• -·Patients qui prennent concomitamment d'autres médicaments associés à un allongement du QT (voir «Interactions»).
• -Les résultats des études épidémiologiques s'intéressant au risque de survenue d'effets indésirables cardiovasculaires liés aux macrolides sont variables. Certaines études observationnelles ont mis en évidence un risque de survenue rare à court terme d'arythmie, d'infarctus du myocarde et de mortalité cardiovasculaire associés aux macrolides, notamment la clarithromycine. Lors de la prescription de la clarithromycine, ces résultats doivent être pris en compte par rapport aux bénéfices du traitement.
• -
• +La clarithromycine est un inhibiteur puissant du cytochrome P450 3A4, connu pour métaboliser de nombreux médicaments. Une prudence particulière est de mise lors de l'administration concomitante de médicaments dont le métabolisme passe par l'isoenzyme 3A4 et dont les effets indésirables peuvent être sérieux lorsque leurs taux plasmatiques sont élevés. Des contrôles du dosage plasmatique sont éventuellement à prévoir durant le traitement (voir «Contre-indications» et «Interactions»).
• -Dans le cadre de la surveillance post-marketing, une toxicité liée à la colchicine a été rapportée lors de l'administration concomitante de clarithromycine et de colchicine; cette toxicité touche particulièrement les patients âgés et les patients insuffisants rénaux. Des cas de décès ont été notifiés pour quelques-uns de ces patients (voir «Interactions»).
• -L'administration concomitante de clarithromycine et de colchicine est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).Benzodiazépines triazoliques
• -La prudence est de rigueur en cas d'administration concomitante de clarithromycine et de benzodiazépines triazoliques, comme le triazolam, le midazolam pour administration par voie intraveineuse et l'alprazolam (voir «Interactions»).
• +Dans le cadre de la surveillance post-marketing, une toxicité liée à la colchicine a été rapportée lors de l'administration concomitante de clarithromycine et de colchicine; cette toxicité touche particulièrement les patients âgés et les patients insuffisants rénaux. Des cas de décès ont été notifiés pour quelques-uns de ces patients (voir «Interactions»). L'administration concomitante de clarithromycine et de colchicine est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
• +Benzodiazépines triazoliques
• +La prudence est de rigueur en cas d'administration concomitante de clarithromycine et de benzodiazépines triazoliques, comme le triazolam, le midazolam par voie intraveineuse et l'alprazolam (voir «Interactions»).
• -L'utilisation concomitante de clarithromycine et d'antidiabétiques oraux (par ex. sulfonylurées) et/ou d'insuline peut conduire à une hypoglycémie sérieuse (voir «Interactions»).
• -Un contrôle étroit de la glycémie est recommandé.
• +L'utilisation concomitante de clarithromycine et d'antidiabétiques oraux (par ex. sulfonylurées) et/ou d'insuline peut conduire à une hypoglycémie sérieuse (voir «Interactions»). Un contrôle étroit de la glycémie est recommandé.
• -Claromycin Suspension contiene l’anhydride sulfureux. L’anhydride sulfureux peut, dans de rares cas, provoquer des réactions d’hypersensibilité sévères et des bronchospasmes.
• +Claromycin Suspension contiene l'anhydride sulfureux. L'anhydride sulfureux peut, dans de rares cas, provoquer des réactions d'hypersensibilité sévères et des bronchospasmes.
• -Cisapride, pimozide, dompéridone, terfénadine
• +Cisapride, pimozide, dompéridone et terfénadine
• -En cas de traitement associant l'érythromycine ou la clarithromycine à l'ergotamine ou à la dihydroergotamine, on a observé chez certains patients une toxicité aiguë de l'ergotamine, caractérisée par des vasospasmes périphériques sévères, une dysesthésie, une ischémie des extrémités et d'autres tissus, incluant le système nerveux central. L'administration de clarithromycine en association avec des alcaloïdes de l'ergot de seigle est donc contre-indiquée (voir également «Contre-indications»).
• +En cas de traitement associant l'érythromycine ou la clarithromycine à l'ergotamine ou à la dihydroergotamine, on a observé chez certains patients une toxicité aiguë de l'ergotamine, caractérisée par des vasospasmes périphériques sévères, des dysesthésies, une ischémie des extrémités et d'autres tissus, incluant le système nerveux central. L'administration de clarithromycine en association avec des alcaloïdes de l'ergot de seigle est donc contre-indiquée (voir également «Contre-indications»).
• -Lors de l'administration concomitante de midazolam oral et de comprimés de clarithromycine (500 mg deux fois par jour), l'ASC du midazolam a augmenté de 7 fois (voir «Mises en garde et précautions»). L'administration concomittante de midazolam oral et de clarithromycine est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
• +Lors de l'administration concomitante de midazolam oral et de comprimés de clarithromycine (500 mg deux fois par jour), l'ASC du midazolam a augmenté de 7 fois (voir «Mises en garde et précautions»). L'administration concomitante de midazolam oral et de clarithromycine est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
• -Les inducteurs puissants du système métabolique du cytochrome-P450 – par exemple éfavirenz, névirapine, rifampicine, rifabutine et rifapentine – peuvent accélérer la métabolisation de la clarithromycine et baisser de cette façon le taux plasmatique de clarithromycine tout en augmentant le taux plasmatique de 14-OH-clarithromycine (dérivé également microbiologiquement actif). Étant donné que la clarithromycine et de la 14-OH-clarithromycine n'ont pas même activité microbiologique contre les différentes bactéries, le succès thérapeutique souhaité peut être compromis par l'administration d'inducteurs des enzymes.
• +Les inducteurs puissants du système métabolique du cytochrome P450 – par exemple éfavirenz, névirapine, rifampicine, rifabutine et rifapentine – peuvent accélérer la métabolisation de la clarithromycine et baisser de cette façon le taux plasmatique de clarithromycine tout en augmentant le taux plasmatique de 14-OH-clarithromycine (dérivé également microbiologiquement actif). Étant donné que la clarithromycine et la 14-OH-clarithromycine n'ont pas la même activité microbiologique contre les différentes bactéries, le succès thérapeutique souhaité peut être compromis par l'administration d'inducteurs des enzymes.
• -Chez 21 sujets sains traités par fluconazole 200 mg par jour en association avec de la clarithromycine 500 mg deux fois par jour, la concentration minimale de clarithromycine a augmenté de 33% et l'AUC0–12 a augmenté de 18%. Les taux de 14-OH clarithromycine à l'état d'équilibre n'ont pas été significativement modifiés. Un ajustement de la dose de clarithromycine n'est pas nécessaire.
• +Chez 21 sujets sains traités au fluconazole 200 mg par jour en association avec de la clarithromycine 500 mg deux fois par jour, la concentration minimale de clarithromycine a augmenté de 33 % et l'AUC0–12 a augmenté de 18 %. Les taux de 14-OH clarithromycine à l'état d'équilibre n'ont pas été significativement modifiés. Un ajustement de la dose de clarithromycine n'est pas nécessaire.
• -Dans une étude pharmacocinétique, un traitement associant 500 mg de clarithromycine toutes les 12 heures à 200 mg de ritonavir toutes les 8 heures a induit une importante inhibition du métabolisme de la clarithromycine, se traduisant par des augmentations de la Cmax de 31%, de la Cmin de 182% et de l'aire sous la courbe des concentrations sanguines (AUC) de 77%. La formation de 14-OH clarithromycine a été complètement inhibée.
• -Toutefois, parce que la marge thérapeutique de la clarithromycine est large, une diminution de la dose orale à 2× 250 mg ou à 2× 500 mg chez les patients dont la fonction rénale est normale ne devrait pas être nécessaire.
• +Dans une étude pharmacocinétique, un traitement associant 500 mg de clarithromycine toutes les 12 heures à 200 mg de ritonavir toutes les 8 heures a induit une importante inhibition du métabolisme de la clarithromycine, se traduisant par des augmentations de la Cmax de 31 %, de la Cmin de 182% et de l'aire sous la courbe des concentrations sanguines (AUC) de 77%. La formation de 14-OH clarithromycine a été complètement inhibée.
• +Toutefois, parce que la marge thérapeutique de la clarithromycine est large, une diminution de la dose orale à 2x 250 mg ou à 2x 500 mg chez les patients dont la fonction rénale est normale ne devrait pas être nécessaire.
• -Chez les patients avec une insuffisance rénale, des adaptations similaires de la dose doivent être considérées si le ritonavir est utilisé comme renforçateur pharmacocinétique avec d'autres inhibiteurs de la protéase VIH, atazanavir et saquinavir inclus (Voir ci-dessous sous «Interactions bidirectionnelles»).
• +Chez les patients avec une insuffisance rénale, des adaptations similaires de la dose doivent être considérées si le ritonavir est utilisé comme renforçateur pharmacocinétique avec d'autres inhibiteurs de la protéase VIH, atazanavir et saquinavir inclus (voir ci-dessous sous «Interactions bidirectionnelles»).
• -L'administration de doses uniques de carbamazépine et de clarithromycine conduit à des concentrations plasmatiques de carbamazépine plus élevées.
• -Envisager le dosage plasmatique des taux de carbamazépine.
• +L'administration de doses uniques de carbamazépine et de clarithromycine conduit à des concentrations plasmatiques de carbamazépine plus élevées. Envisager le dosage plasmatique des taux de carbamazépine.
• -Dans des cas rares, une rhabdomyolyse a été observée lors de l'administration concomitante de clarithromycine et d'inhibiteurs de l'HMG-CoA-réductase comme la lovastatine et la simvastatine(voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• +Dans des cas rares, une rhabdomyolyse a été observée lors de l'administration concomitante de clarithromycine et d'inhibiteurs de l'HMG-CoA-réductase comme la lovastatine et la simvastatine (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• -Une augmentation des concentrations plasmatiques d'oméprazole à l'état d'équilibre a été observée après administration combinée de 3× 500 mg de clarithromycine et de 1× 40 mg d'oméprazole par jour chez des adultes en bonne santé (augmentation de la Cmax de 30%, de l'AUC0–24 de 89% et de la T½ de 34%). La valeur moyenne du pH gastrique sur 24 heures était de 5,2 après administration unique d'oméprazole et de 5,7 après administration associant oméprazole et clarithromycine.
• +Une augmentation des concentrations plasmatiques d'oméprazole à l'état d'équilibre a été observée après administration combinée de 3x 500 mg de clarithromycine et de 1x 40 mg d'oméprazole par jour chez des adultes en bonne santé (augmentation de la Cmax de 30 %, de l'AUC0–24 de 89 % et de la T½ de 34 %). La valeur moyenne du pH gastrique sur 24 heures était de 5,2 après administration unique d'oméprazole et de 5,7 après administration associant oméprazole et clarithromycine.
• -Lors d'une administration concomitante de midazolam et de comprimés de clarithromycine (500 mg deux fois par jour), l'AUC du midazolam a augmenté de 2,7 fois après une administration intraveineuse et de 7 fois après une administration orale. Lors d'une administration intraveineuse de midazolam au cours du traitement à la clarithromycine, le patient doit être surveillé étroitement pour que la dose puisse être adaptée au besoin (voir «Mises en garde et précautions»). En raison de l'éviction éventuelle de l'élimination présystémique, la résorption du midazolam par la muqueuse buccale entraîne probablement plutôt des réactions semblables à celles observées suite à une administration intraveineuse que celles observées après administration orale.
• +Lors d'une administration concomitante de midazolam et de comprimés de clarithromycine (500 mg deux fois par jour), l'AUC du midazolam a augmenté de 2,7 fois après une administration intraveineuse. Lors d'une administration intraveineuse de midazolam au cours du traitement à la clarithromycine, le patient doit être surveillé étroitement pour que la dose puisse être adaptée au besoin (voir «Mises en garde et précautions»). En raison de l'éviction éventuelle de l'élimination présystémique, la résorption du midazolam par la muqueuse buccale entraîne probablement plutôt des réactions semblables à celles observées suite à une administration intraveineuse que celles observées après administration orale.
• -Aussi bien la clarithromycine que le saquinavir sont des substrats et inhibiteurs du CYP3A et peuvent interagir dans le sens d'une réaction pharmacocinétique bidirectionnelle. L'administration concomitante de clarithromycine (500 mg 2× par jour) et de saquinavir (capsule de gélatine molle, 1200 mg 3× par jour) chez 12 sujets sains a résulté en une disponibilité systémique (AUC) du saquinavir augmentée à 177% à l'état d'équilibre et à une concentration maximale (Cmax) du saquinavir augmentée à 187% en comparaison avec le saquinavir en monothérapie. Les valeurs de l'AUC et de la Cmax de la clarithromycine ont été augmentées d'environ 40% en comparaison avec la clarithromycine en monothérapie. Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire si les deux médicaments sont pris de façon concomitante pour une durée limitée dans le cadre des puissances de dosage et formes galéniques examinées. Les observations faites dans les études d'interactions médicamenteuses avec les capsules de gélatine molle ne sont pas forcément applicables à l'utilisation du saquinavir sous forme de capsules de gélatine rigide. Les observations faites dans les études d'interactions médicamenteuses avec le saquinavir non boosté ne sont pas forcément applicables aux effets obtenus avec l'association saquinavir/ritonavir. Si le saquinavir est administré en association avec le ritonavir, il faut tenir compte des effets éventuels du ritonavir sur la clarithromycine (voir la section sur le «Ritonavir»).
• +Aussi bien la clarithromycine que le saquinavir sont des substrats et inhibiteurs du CYP3A et peuvent interagir dans le sens d'une réaction pharmacocinétique bidirectionnelle. L'administration concomitante de clarithromycine (500 mg 2x par jour) et de saquinavir (capsule de gélatine molle, 1200 mg 3x par jour) chez 12 sujets sains a résulté en une disponibilité systémique (AUC) du saquinavir augmentée à 177 % à l'état d'équilibre et à une concentration maximale (Cmax) du saquinavir augmentée à 187 % en comparaison avec le saquinavir en monothérapie. Les valeurs de l'AUC et de la Cmax de la clarithromycine ont été augmentées d'environ 40 % en comparaison avec la clarithromycine en monothérapie. Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire si les deux médicaments sont pris de façon concomitante pour une durée limitée dans le cadre des puissances de dosage et formes galéniques examinées. Les observations faites dans les études d'interactions médicamenteuses avec les capsules de gélatine molle ne sont pas forcément applicables à l'utilisation du saquinavir sous forme de capsules de gélatine rigide. Les observations faites dans les études d'interactions médicamenteuses avec le saquinavir non boosté ne sont pas forcément applicables aux effets obtenus avec l'association saquinavir/ritonavir. Si le saquinavir est administré en association avec le ritonavir, il faut tenir compte des effets éventuels du ritonavir sur la clarithromycine (voir la section sur le «Ritonavir»).
• -Aussi bien la clarithromycine que l'atazanavir sont des substrats et inhibiteurs du CYP3A et peuvent interagir dans le sens d'une réaction pharmacocinétique bidirectionnelle. L'administration concomitante de clarithromycine (500 mg 2× par jour) et d'atazanavir (400 mg 1× par jour) a entraîné un doublement de l'exposition à la clarithromycine et à une réduction de 70% de l'exposition à la 14(R)-hydroxyclarithromycine, avec une augmentation de 28% de l'AUC de l'atazanavir. En raison de la grande marge thérapeutique de la clarithromycine, une réduction de la dose ne devrait pas être nécessaire chez les patients dont la fonction rénale est normale. Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine de 30 à 60 ml/min), la dose de clarithromycine doit être réduite de 50%. Chez les patients présentant une clairance de la créatinine <30 ml/min, la dose de clarithromycine doit être réduite de 75% à l'aide de formes galéniques appropriées (par exemple suspension). La dose journalière maximale de 1 g de clarithromycine ne doit pas être dépassée lors d'une prise concomitante d'inhibiteurs de la protéase.
• +Aussi bien la clarithromycine que l'atazanavir sont des substrats et inhibiteurs du CYP3A et peuvent interagir dans le sens d'une réaction pharmacocinétique bidirectionnelle. L'administration concomitante de clarithromycine (500 mg 2x par jour) et d'atazanavir (400 mg 1x par jour) a entraîné un doublement de l'exposition à la clarithromycine et à une réduction de 70 % de l'exposition à la 14(R)-hydroxyclarithromycine, avec une augmentation de 28 % de l'AUC de l'atazanavir. En raison de la grande marge thérapeutique de la clarithromycine, une réduction de la dose ne devrait pas être nécessaire chez les patients dont la fonction rénale est normale. Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine de 30 à 60 ml/min), la dose de clarithromycine doit être réduite de 50 %. Chez les patients présentant une clairance de la créatinine < 30 ml/min, la dose de clarithromycine doit être réduite de 75 % à l'aide de formes galéniques appropriées (par exemple suspension). La dose journalière maximale de 1 g de clarithromycine ne doit pas être dépassée lors d'une prise concomitante d'inhibiteurs de la protéase.
• +Hydroxychloroquine ou chloroquine
• +Des études observationnelles ont montré que l'administration concomitante d'azithromycine et d'hydroxychloroquine chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde est associée à un risque accru d'événements cardiovasculaires et de mortalité cardiovasculaire. En raison de l'existence possible d'un risque semblable avec d'autres macrolides lors d'un emploi en association avec l'hydroxychloroquine ou la chloroquine, il convient de soigneusement évaluer le rapport bénéfice-risque avant de prescrire de la clarithromycine à des patients sous hydroxychloroquine ou chloroquine.
• +
• -Les interactions entre l'érythromycine et l'astémizole pouvant conduire à un allongement de l'intervalle QT et à des torsades de pointe sont connues. Etant donné la similitude structurelle entre la clarithromycine et l'érythromycine et leur affinité similaire pour les isoenzymes de la famille CYP3A, un traitement associant astémizole et clarithromycine est contre-indiqué (voir «Contre-indications»).
• +Les interactions entre l'érythromycine et l'astémizole pouvant conduire à un allongement de l'intervalle QT et à des torsades de pointes sont connues. Etant donné la similitude structurelle entre la clarithromycine et l'érythromycine et leur affinité similaire pour les isoenzymes de la famille CYP3A, un traitement associant astémizole et clarithromycine est contre-indiqué (voir «Contre-indications»).
• -D'autres interactions avec des médicaments fréquemment utilisés dans le traitement des patients souffrant d'une infection à VIH, n'ont pas été étudiées. Comme de telles interactions ne peuvent pas être exclues, il faudrait les prendre en considération lors d'un traitement associé.
• +D'autres interactions avec des médicaments fréquemment utilisés pour le traitement de patients porteurs du VIH n'ont pas été vérifiées mais sont possibles et doivent être prises en compte lors d'un traitement associé.
• -C'est pourquoi la mère s'abstiendra d'allaiter pendant le traitement par les suspensions Clarithromycine Spirig HC ainsi que un jour après l'arrêt du traitement (risque de colonisation par des levures, diarrhée et possibilité de sensibilisation).
• -Allaitement
• -La clarithromycine est excrétée dans le lait maternel. A la posologie de 250 mg de clarithromycine 2 fois/jour, la concentration de clarithromycine y atteint 25% de la concentration sérique, celle de son métabolite, le 14-hydroxy-clarithromycine, atteint 75% de la concentration sérique.
• +Allaitement
• +La clarithromycine est excrétée dans le lait maternel. A la posologie de 250 mg de clarithromycine 2 fois/jour, la concentration de clarithromycine y atteint 25 % de la concentration sérique, celle de son métabolite, le 14-hydroxyclarithromycine, atteint 75 % de la concentration sérique. C'est pourquoi la mère s'abstiendra d'allaiter pendant le traitement par les suspensions Clarithromycine Spirig HC ainsi qu'un jour après l'arrêt du traitement (risque de colonisation par des levures, diarrhée et possibilité de sensibilisation).
• -Au cours d'études cliniques contrôlées portant sur la clarithromycine (études de phase III pour toutes les indications, [n= 1.285]), les événements indésirables suivants ont été rapportés chez plus de 1% des patients inclus aux études. Les événements indésirables sont énumérés dans le tableau ci-dessous par organe et par fréquence en pourcentage (très fréquent ≥1/10; fréquent ≥1/100 et <1/10; occasionnel ≥1/1'000 et <1/100).
• +Au cours d'études cliniques contrôlées portant sur la clarithromycine (études de phase III pour toutes les indications, [n= 1285]), les événements indésirables suivants ont été rapportés chez plus de 1 % des patients inclus aux études. Les événements indésirables sont énumérés dans le tableau ci-dessous par organe et par fréquence en pourcentage (très fréquent ≥1/10; fréquent ≥1/100 et < 1/10; occasionnel ≥1/1'000 et < 1/100).
• -Infections et infestations Fréquent Infections (2.6%), rhinite (2.4%).
• +Infections et infestations Fréquent Infections (2.6 %), rhinite (2.4 %).
• -Affections du système nerveux Fréquent Céphalées (1,9%).
• +Affections du système nerveux Fréquent Céphalées (1,9 %).
• -Affections oculaires Fréquent Conjonctivite (1,1%).
• -Affections de l'oreille et du conduit auditif Occasionnel Acouphènes, troubles auditifs.
• +Affections oculaires Fréquent Conjonctivite (1,1 %).
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe Occasionnel Acouphènes, troubles auditifs.
• -Affections respiratoires, thoraciques et médiastinaux Fréquent Toux (2,2%).
• -Affections gastro-intestinaux Fréquent Diarrhée (6,1%), vomissements (5,8%), douleur abdominale (2,8%).
• -Occasionnel Nausées (0,9%), glossite, stomatite, gastrite, constipation, sécheresse buccale, renvois, ballonnements.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Fréquent Toux (2,2 %).
• +Affections gastro-intestinales Fréquent Diarrhée (6,1 %), vomissements (5,8 %), douleur abdominale (2,8 %).
• +Occasionnel Nausées (0,9 %), glossite, stomatite, gastrite, constipation, sécheresse buccale, renvois, ballonnements.
• -Affections de la peau et des tissus sous-cutanés Fréquent Affections dermatologiques (rash, 2,3%), transpiration élevée, éruption maculopapulaire.
• -Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif Occasionnel Spasmes musculaires.
• -Troubles généraux et anomalies au site d'administration Fréquent Fièvre (2,3%)
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané Fréquent Affections dermatologiques (rash, 2,3 %), transpiration élevée, éruption maculopapulaire.
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif Occasionnel Spasmes musculaires.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration Fréquent Fièvre (2,3 %)
• -Effets indésirables issus de la surveillance post-marketing ainsi que des études cliniques menées après la commercialisation pour le principe actif clarithromycine sous toutes ses formulations
• -Les spécialités commercialisées à base de clarithromycine comme principe actif ont différentes compositions et diverses formulations. Le tableau suivant récapitule les effets indésirables issus de la surveillance post-marketing concernant toutes les formulations et formes de clarithromycine, y compris celles de clarithromycine sous forme à libération retardée. Parce que la prescription de clarithromycine est mondialement élevée, l'extrapolation d'une fréquence pertinente n'est généralement pas possibe pour les effets indésirables cités.
• -Dans ces études cliniques portant sur toutes les formulations, les effets indésirables les plus fréquents touchaient principalement le système gastro-intestinal (10–20%) et le goût et l'odorat (1–10%).
• +Effets secondaires observés pendant la surveillance post-marketing ainsi que lors d'études cliniques réalisées après la mise sur le marché pour toutes les formulations contenant de la clarithromycine
• +Des préparations contenant de la clarithromycine comme substance active sont commercialisées dans différentes compositions et formulations galéniques. Le tableau ci-dessous présente une liste des effets secondaires constatés lors de la surveillance post-marketing de toutes les formulations et formes de clarithromycine, y compris des formulations de clarithromycine à libération retardée. En raison du grand nombre de prescription de clarithromycine dans le monde, il n'est pas possibles de déterminer une fréquence précise des effets secondaires existants.
• +Dans les études cliniques portant sur toutes les formes galéniques du médicament, les effets indésirables les plus fréquents ont concerné surtout les voies digestives (10–20 %) ainsi que le goût et l'odorat (1–10 %).
• -Affections du système immunitaire Réactions allergiques comme urticaire, prurit et manifestations cutanées modérées (éruption, éruption maculo-papillaire) (1,1%) jusqu'à anaphylaxie et syndrome de Stevens-Johnson/nécrolyse épidermique toxique (sous clarithromycine par voie orale), angiœdème.
• +Affections du système immunitaire Réactions allergiques comme urticaire, prurit et manifestations cutanées modérées (éruption, éruption maculo-papillaire) (1,1 %) jusqu'à anaphylaxie et syndrome de Stevens-Johnson / nécrolyse épidermique toxique (sous clarithromycine par voie orale), angiœdème.
• -Affections de l'oreille et du conduit auditif Perte de l'audition, généralement réversible à l'arrêt du traitement.
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe Perte de l'audition, généralement réversible à l'arrêt du traitement.
• -Affections gastro-intestinaux Pancréatite, vomissements, coloration des dents (coloration des dents généralement réversible avec un nettoyage dentaire professionnel), nausée, sensation de lourdeur épigastrique (de type crampe dans des cas rares), selles molles et diarrhée, dyspepsie, troubles du goût ainsi que coloration réversible de la langue (sous traitement associant l'oméprazole). Comme pour d'autres antibiotiques, l'apparition d'une colite pseudomembraneuse a également été rapportée sous clarithromycine (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Affections gastro-intestinales Pancréatite, vomissements, coloration des dents (coloration des dents généralement réversible avec un nettoyage dentaire professionnel), nausée, sensation de lourdeur épigastrique (de type crampe dans des cas rares), selles molles et diarrhée, dyspepsie, troubles du goût ainsi que coloration réversible de la langue (sous traitement associant l'oméprazole). Comme pour d'autres antibiotiques, l'apparition d'une colite pseudomembraneuse a également été rapportée sous clarithromycine (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Affectionsde la peau et du tissu sous-cutané Réactions médicamenteuses cutanées sévères (SCAR) (p.ex. pustulose exanthématique aiguë généralisée [PEAG], exanthème médicament avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), acné, purpura rhumatoïde de Schönlein-Henoch.
• -Affections musculosquelettique et du tissu conjonctif Myalgie, rhabdomyolyse (quelques cas de rhabdomyolyse ont été rapportés lorsque la clarithromycine avait été administrée en même temps que d'autres médicaments associés à un risque de rhabdomyolyse (par exemple statines, fibrates, colchicine ou allopurinol)), myopathie.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané Réactions médicamenteuses cutanées sévères (SCAR) (p.ex. pustulose exanthématique aiguë généralisée [PEAG], exanthème médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques [(DRESS)], acné, purpura rhumatoïde de Schönlein-Henoch.
• +Affections musculo-squelettique et du tissu conjonctif Myalgie, rhabdomyolyse (quelques cas de rhabdomyolyse ont été rapportés lorsque la clarithromycine avait été administrée en même temps que d'autres médicaments associés à un risque de rhabdomyolyse (par exemple statines, fibrates, colchicine ou allopurinol)), myopathie.
• -Les effets indésirables les plus souvent observés chez les patients traités pendant longtemps par les doses élevées recommandées lors d'infection par M. avium étaient les suivants: nausée, vomissements, troubles du goût (goût amer), douleurs abdominales, diarrhée, rush, ballonnements, céphalées, constipation, troubles de l'audition avec perte partielle de l'audition, généralement réversibles à l'arrêt du traitement et chez 2–3% des patients élévation des transaminases et valeurs des leucocytes et thrombocytes anormalement basses.
• +Les effets indésirables le plus souvent observés chez les patients traités pendant longtemps par les doses élevées recommandées lors d'infection par M. avium étaient les suivants: nausée, vomissements, troubles du goût (goût amer), douleurs abdominales, diarrhée, rush, ballonnements, céphalées, constipation, troubles de l'audition avec perte partielle de l'audition, généralement réversibles à l'arrêt du traitement et chez 2–3 % des patients élévation des transaminases et valeurs des leucocytes et thrombocytes anormalement basses.
• -On peut supposer que le surdosage de clarithromycine provoque des symptômes gastro-intestinaux. En cas de surdosage, il faut rapidement éliminer la substance non résorbée et mettre en oeuvre des mesures symptomatiques. Comme dans le cas des autres macrolides, l'hémodialyse et la dialyse péritonéale ne modifient probablement pas les taux sériques de la clarithromycine.
• +On peut supposer que la prise de doses trop élevées de clarithromycine provoque des symptômes gastro-intestinaux. Traiter un surdosage par l'élimination rapide de la substance non encore résorbée et mettre en oeuvre des mesures de soutien.
• +Comme pour les autres macrolides, ni la dialyse péritonéale ni l'hémodialyse ne semble modifier les taux sériques de la clarithromycine.
• -La clarithromycine (6-O-méthylérythromycine A) est un antibiotique de la classe des macrolides. Son effet antibactérien repose sur une inhibition de la synthèse protéique intracellulaire des bactéries sensibles. La clarithromycine se lie sélectivement aux sous-unités 50 S des ribosomes bactériens, empêchant ainsi la translocation des acides aminés activés.
• -Pharmacodynamie
• -In vitro et in vivo, la clarithromycine agit non seulement sur des bactéries de référence, mais aussi sur des isolats cliniques. Suivant la souche, l'effet de la clarithromycine est de type bactériostatique ou bactéricide. Le 14-hydroxy-métabolite de la clarithromycine (= 14-OH-clarithromycine), qui a été mis en évidence chez l'homme et d'autres primates, exerce également un effet antibactérien; sa CMI vis-à-vis d'Haemophilus influenzae se situe à un ou deux paliers en dessous de la CMI de la molécule mère (le métabolite est donc plus actif). Suivant la souche étudiée, la clarithromycine et le métabolite ont un effet additif, voire synergique (potentialisation). Le 14-OH-métabolite est moins actif que la clarithromycine vis-à-vis des mycobactéries non tuberculeux.
• -In vitro, l'antibiotique est également très efficace vis-à-vis de Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae, espèces de Campylobacter, est bactéricide vis-à-vis d'Helicobacter pylori (effet plus fort à pH neutre que dans un milieu acide) et est également actif vis-à-vis de Mycobacterium avium et de Mycobacterium leprae.
• -Le spectre antibactérien in vitro de la clarithromycine englobe:
• -A. Germes sensibles: CMI90 ≤2 µg/ml
• +La clarithromycine (6-O-méthylérythromycine A) est un antibiotique de la famille des macrolides. L'effet antibactérien repose sur une inhibition de la synthèse protéique intracellulaire des bactéries sensibles. La clarithromycine se lie sélectivement aux sous-unités 50 S des ribosomes bactériens, empêchant ainsi la translocation des acides aminés activés.
• +Pharmacodynamique
• +La clarithromycine possède une activité in vitro et in vivo aussi bien sur les bactéries de référence que sur des isolats cliniques. Selon la souche testée, la clarithromycine a une activité bactériostatique ou bactéricide. De même, son métabolite 14-hydroxylé (= 14-OH clarithromycine), mis en évidence chez l'être humain et les autres primates, a un effet antibactérien et montre une activité contre Haemophilus influenzae supérieure de 1-2 unités de CMI par rapport à la substance mère. Selon le type de la souche de test analysée, la clarithromycine et son métabolite ont un effet additif, éventuellement synergique. Le métabolite 14 hydroxylé est moins actif que la clarithromycine sur les mycobactéries non tuberculeuses.
• +L'antibiotique possède également un effet marqué in vitro contre Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae, les espèces de Campylobacter; il est bactéricide sur Helicobacter pylori (effet plus prononcé dans un milieu à pH neutre que dans un milieu acide) et est également actif sur Mycobacterium avium et Mycobacterium leprae.
• +Le spectre antimicrobien in vitro de la clarithromycine englobe:
• +A. Sensible: CMI90 ≤2 µg/ml
• -B. Germes de sensibilité intermédiaire: CMI90 4 µg/ml
• +B. Intermédiaire: CMI90 4 µg/ml
• -C. Germes résistants: CMI90 ≥8 µg/ml
• -Enterobacteriaceae tels que E. coli, Salmonella, Klebsiella etc. et Pseudomonas sp., Mycobacterium tuberculosis.
• -* CI50 sur le modèle du hamster: 0,02 µg/ml.
• -** Critères de sensibilité particuliers, car la distribution est bifocale,il existe des souches résistantes.
• +C. Résistants: CMI90 ≥8 µg/ml
• +Enterobacteriaceae comme E. coli, Salmonella, Klebsiella entre autres, espèces de Pseudomonas sp., Mycobacterium tuberculosis.
• +* IC50 dans le modèle du hamster: 0,02 µg/ml.
• +** Critères de sensibilité spéciaux suite à une répartition bifocale, des souches résistantes sont possibles.
• -Streptococcus spp. (goups A, B, C, G) 0,25 0,5 152 212 182
• +Streptococcus spp. (groupes A, B, C, G) 0,25 0,5 152 212 182
• -Il n'y a pas de relation linéaire entre la dose de clarithromycine et la pharmacocinétique.
• +La relation entre la dose de clarithromycine et la pharmacocinétique n'est pas linéaire.
• -Du fait de sa structure (6-O-méthylérythromycine A), la clarithromycine résiste bien à l'acidité gastrique. Après administration orale, sa résorption, qui se fait essentiellement dans l'intestin grêle, est rapide et régulière. La biodisponibilité absolue n'a pas été déterminée, mais on peut l'estimer à environ 55% au vu de comparaisons avec d'autres formes galéniques.
• +Par sa structure en tant que 6-O-méthylérythromycine A, la clarithromycine résiste largement à l'acidité gastrique. Après administration orale, le produit est rapidement et régulièrement résorbé dans l'intestin grêle, est rapide et régulière. La biodisponibilité absolue n'a pas été déterminée, mais on peut l'estimer à environ 55% au vu de comparaisons avec d'autres formes galéniques.
• -Chez l'adulte, le taux de liaison de la clarithromycine aux protéines plasmatiques est d'environ 72% à la concentration de 0,45 µg/ml; ce taux diminue au fil de l'augmentation de la concentration. Le volume de distribution est de 286 litres après une administration unique et de 176 litres après des administrations multiples.
• -Les études expérimentales et les études menées chez l'homme prouvent la bonne diffusion tissulaire de la clarithromycine. Les concentrations atteintes dans tous les tissus animaux représentent plusieurs fois les taux plasmatiques, sauf les concentrations trouvées dans le système nerveux central (chez le singe, les concentrations dans le liquide céphalo-rachidien représentent environ 5% des concentrations sériques). Chez l'homme, les concentrations maximales de clarithromycine sont atteintes au bout d'environ 4 heures dans le tissu pulmonaire, dans les amygdales et dans la muqueuse nasale. A ce moment, ces concentrations représentent respectivement 7 fois, 5,9 fois et 6,2 fois les concentrations sériques.
• +A une concentration de 0.45 µg/ml, la clarithromycine chez l'adulte se lie aux protéines plasmatiques à environ 72 %; ce taux diminue avec l'augmentation de la concentration. Le volume de distribution est de 286 litres après une administration unique et de 176 litres après des administrations multiples.
• +Les études expérimentales et celles menées chez l'homme démontrent la bonne diffusion tissulaire de la clarithromycine. Les concentrations atteintes dans tous les tissus animaux sont plusieurs fois supérieures aux taux plasmatiques, sauf dans le système nerveux central (chez le singe, les concentrations dans le liquide céphalo-rachidien représentent environ 5 % des concentrations sériques). Chez l'homme, les concentrations maximales de clarithromycine sont atteintes après 4 heures environ dans le tissu pulmonaire, les amygdales et dans la muqueuse nasale où elles s'élèvent à respectivement 7 fois, 5,9 fois et 6,2 fois les concentrations sériques.
• -Les concentrations tissulaires dépassent les concentrations minimales inhibitrices des germes usuels.
• -La clarithromycine se concentre activement dans les phagocytes (multiplication de la concentration par environ 9).
• -Pour l'instant, il n'y a pas encore de données sur le passage à travers le placenta. La clarithromycine passe dans le lait maternel.
• +Les concentrations tissulaires dépassent ainsi les concentrations minimales inhibitrices des germes usuels.
• +La clarithromycine s'accumule activement dans les phagocytes jusqu'à un facteur de 9 environ.
• +Aucune donnée sur le passage à travers le placenta n'est actuellement disponible. La clarithromycine passe dans le lait maternel.
• -La clarithromycine est métabolisée; ce métabolisme consiste essentiellement en une N-déméthylation et une oxydation en position 14 de l'érythronolide. Cette réaction donne naissance à un métabolite lui aussi doté d'un effet antibactérien, à savoir le 14-hydroxy-R-épimère.
• +La clarithromycine est métabolisée; ce métabolisme principalement par N-déméthylation et une oxydation en position 14 de l'érythronolide. Cette réaction donne naissance à un métabolite également doté d'un effet antibactérien, le 14-hydroxy-R-épimère.
• -Chez l'adulte, environ 20% d'une dose orale de 250 mg toutes les 12 heures sont éliminés par voie rénale sous forme de clarithromycine inchangée; cette proportion est d'environ 30% lors d'une dose de 500 mg. L'excrétion rénale, qui dépend de la dose, est 20–40% (Q0 = 0,6–0,7). Le métabolite urinaire principal est la 14-OH-clarithromycine, qui représente en outre respectivement 10% et 15% de la dose administrée.
• +Chez l'adulte, environ 20% d'une dose orale de 250 mg toutes les 12 heures sont éliminés par voie rénale sous forme de clarithromycine inchangée; cette proportion est d'environ 30 % lors d'une dose de 500 mg. L'excrétion rénale, qui dépend de la dose, est 20–40% (Q0 = 0,6–0,7). Le métabolite urinaire principal est la 14-OH-clarithromycine, qui représente en outre respectivement 10 % et 15 % de la dose administrée.
• -Chez l'adulte, on n'a pas observé de modifications de la cinétique de la clarithromycine en cas de perturbation discrète de la fonction hépatique. Cependant, chez ces malades, les concentrations du 14-OH-métabolite étaient généralement un peu abaissées. On n'a pas d'expérience concernant l'insuffisance hépatique grave. Comme la substance est essentiellement éliminée par le foie, il faut étroitement surveiller les malades dont la fonction hépatique est gravement perturbée.
• +Aucune modification de la cinétique de la clarithromycine n'a été observée chez l'adulte lors d'atteinte modérée de la fonction hépatique. Cependant, chez ces malades, les concentrations du métabolite 14-OH étaient généralement légèrement plus basses. Aucune expérience concernant l'insuffisance hépatique grave n'est disponible. Comme la substance est essentiellement éliminée par le foie, les malades dont la fonction hépatique est gravement perturbée doivent être étroitement surveillés.
• -En cas d'insuffisance rénale grave, on constate une augmentation des concentrations sanguines maximales, de la demi-vie d'élimination ainsi que l'ASC de la clarithromycine comme de la 14-OH-clarithromycine sont accrues. Il faut donc diminuer la dose de moitié si si la clearance de la créatinine est inférieure à 30 ml/min/1,73 m2. La durée du traitement ne doit pas excéder 14 jours (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +En cas d'insuffisance rénale grave, les concentrations sanguines maximales, la demi-vie d'élimination ainsi que l'ASC de la clarithromycine comme de la 14-OH-clarithromycine sont accrues. Il faut donc diminuer la dose de moitié si la clairance de la créatinine est < 30 ml/min/1,73 m2. La durée du traitement ne doit pas excéder 14 jours (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Lors d'études sur les souris, des fentes palatines sont apparues à une fréquence variable (3–30%) après administration d'une dose 70 fois supérieure à la dose thérapeutique supérieure pour l'être humain (2× 500 mg/jour). Chez le singe, des avortements ont été rapportés, à des posologies nettement toxiques pour la mère.
• +Lors d'études sur les souris, des fentes palatines sont apparues à une fréquence variable (3–30 %) après administration d'une dose 70 fois supérieure à la dose thérapeutique supérieure pour l'être humain (2x 500 mg/jour). Chez le singe, des avortements ont été rapportés, à des posologies nettement toxiques pour la mère.
• -On ne connaît aucun effet de Clarithromycine Spirig HC sur les méthodes diagnostiques.
• +Aucun effet des suspensions Clarithromycine Spirig HC sur les examens à visée diagnostique n'est connue.
• -Juin 2021.
• +Mars 2023