• -Patients âgés
• -La tolérance des deux composants de l'association fixe étant la même, à doses égales, chez les patients jeunes comme chez les plus âgés (65 ans ou plus), aucun ajustement de la dose initiale n'est nécessaire (cf. «Propriétés/Effets», «Pharmacocinétique»).
• +Patients âgés (65 ans et plus)
• +En raison de l'amlodipine, qui est présente dans Exforge, il convient de commencer le traitement avec la dose la plus faible disponible d'amlodipine. La posologie la plus faible d'Exforge contient 5 mg d'amlodipine (cf. «Propriétés/Effets», «Pharmacocinétique»).
• -Contenant comme principes actifs de l'amlodipine et du valsartan, Exforge doit être utilisé avec une prudence particulière chez les patients atteints d'insuffisance hépatique ou de troubles obstructifs des voies biliaires (cf. «Mises en garde et précautions», «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique»).
• +Contenant comme principes actifs de l'amlodipine et du valsartan, Exforge doit être utilisé avec une prudence particulière chez les patients atteints d'insuffisance hépatique ou de troubles obstructifs des voies biliaires. Il devrait être envisagé de commencer le traitement avec la dose la plus faible disponible d'amlodipine. La posologie la plus faible d'Exforge contient 5 mg d'amlodipine (cf. «Mises en garde et précautions», «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique»).
• -On ne dispose d'aucune expérience dans le cas d'une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <10 ml/min).
• -Comme il n'existe aucune donnée disponible concernant l'utilisation d'Exforge, Exforge doit être utilisé avec une prudence particulière dans le traitement de l'hypertension artérielle chez les patients atteints d'une sténose unilatérale ou bilatérale des artères rénales ou d'une sténose d'un seul rein. Comme les autres médicaments qui agissent sur le système rénine-angiotensine-aldostérone peuvent augmenter les taux sériques d'acide urique et de créatinine chez les patients ayant une sténose de l'artère rénale unilatérale ou bilatérale, il est recommandé de surveiller ces patients par mesure de sécurité.
• +Comme il n'existe aucune donnée disponible concernant l'utilisation d'Exforge, Exforge doit être utilisé avec une prudence particulière dans le traitement de l'hypertension chez les patients atteints d'une sténose unilatérale ou bilatérale des artères rénales ou d'une sténose d'un seul rein. Comme les autres médicaments qui agissent sur le système rénine-angiotensine-aldostérone peuvent augmenter les taux sériques d'acide urique et de créatinine chez les patients ayant une sténose de l'artère rénale unilatérale ou bilatérale, il est recommandé de surveiller ces patients par mesure de sécurité.
• -Chez les patients dont la fonction rénale dépend de l'activité du système rénine-angiotensine-aldostérone (p. ex. patients atteints d'insuffisance cardiaque sévère), le traitement par des inhibiteurs de l'ECA ou des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine a été associé à une oligurie et/ou à une azotémie progressive et, dans de rares cas, à une défaillance rénale aiguë et/ou à un décès. Lors de l'examen de patients atteints d'insuffisance cardiaque ou de patients ayant déjà souffert d'un infarctus du myocarde, la fonction rénale doit toujours être également contrôlée.
• +Chez les patients dont la fonction rénale dépend de l'activité du système rénine-angiotensine-aldostérone (p.ex. patients atteints d'insuffisance cardiaque sévère), le traitement par des inhibiteurs de l'ECA ou des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine a été associé à une oligurie et/ou à une azotémie progressive et, dans de rares cas, à une défaillance rénale aiguë et/ou à un décès. Lors de l'examen de patients atteints d'insuffisance cardiaque ou de patients ayant déjà souffert d'un infarctus du myocarde, la fonction rénale doit toujours être également contrôlée.
• -Inhibiteurs du CYP3A4: L'administration concomitante de 180 mg de diltiazem par jour et de 5 mg d'amlodipine chez des patients hypertendus âgés a augmenté l'exposition systémique à l'amlodipine d'un facteur 1,6. Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p. ex. kétoconazole, itraconazole, ritonavir) peuvent provoquer des concentrations plasmatiques d'amlodipine plus élevées qu'avec le diltiazem. La prudence est donc recommandée lors de l'administration concomitante d'amlodipine avec des inhibiteurs du CYP3A4.
• +Inhibiteurs du CYP3A4: L'administration concomitante de 180 mg de diltiazem par jour et de 5 mg d'amlodipine chez des patients hypertendus âgés a augmenté l'exposition systémique à l'amlodipine d'un facteur 1,6. Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. kétoconazole, itraconazole, ritonavir) peuvent provoquer des concentrations plasmatiques d'amlodipine plus élevées qu'avec le diltiazem. La prudence est donc recommandée lors de l'administration concomitante d'amlodipine avec des inhibiteurs du CYP3A4.
• -Jus de pamplemousse: Les examens sur 20 sujets en bonne santé ont montré que l'administration concomitante de 240 ml de jus de pamplemousse avec une dose unique d'amlodipine (5 mg ou 10 mg) entraîne une légère élévation de la Cmax et de l'AUC de l'amlodipine.
• +Jus de pamplemousse: L'utilisation d'amlodipine (qui est présente dans Exforge) avec le pamplemousse ou le jus de pamplemousse n'est généralement pas recommandée, car cela augmente la biodisponibilité de l'amlodipine chez certains patients et ainsi, peut renforcer l'effet hypotenseur. La raison peut être un polymorphisme génétique de CYP3A4, qui est l'enzyme principalement responsable du métabolisme de l'amlodipine. Dans une étude sur 20 volontaires sains, aucun effet significatif du jus de pamplemousse sur la pharmacocinétique de l'amlodipine n'a pu être mis en évidence.
• -Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase 2 (inhibiteurs de la COX-2):
• +Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase 2 (inhibiteurs de la COX-2)
• -Un double blocage du système RAA doit être réservé à des patients sélectionnés de manière individuelle et impose le contrôle de la tension artérielle, du potassium sérique et de la fonction rénale.
• -La prise concomitante d'Exforge avec l'aliskirène n'est pas recommandée.
• +Un double blocage du SRAA par utilisation concomitante d'inhibiteurs de l'ECA, d'ARA ou 'd'aliskirène n'est donc pas recommandé. Lorsque le traitement avec un double blocage est considéré comme absolument nécessaire, celui-ci doit se faire sous la surveillance d'un spécialiste et en effectuant des contrôles étroits de la fonction rénale, des électrolytes et de la tension artérielle.
• +Les inhibiteurs de l'ECA et les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine (ARA) – y compris le valsartan – ne devraient pas être utilisés de manière concomitante chez les patients avec néphropathie diabétique.
• -Transporteurs: Des études in vitro avec du tissu hépatique humain indiquent que le valsartan est un substrat du transporteur hépatique d'influx OATP1B1 et du transporteur hépatique d'efflux MRP2. L'administration concomitante d'inhibiteurs de transporteurs d'influx (rifampicine, ciclosporine) ou de transporteurs d'efflux (ritonavir) peut augmenter l'exposition systémique au valsartan.
• +Transporteurs: Des études in vitro avec du tissu hépatique humain indiquent que le valsartan est un substrat du transporteur hépatique d'influx OATP1B1 et du transporteur hépatique d'efflux MRP2. L'administration concomitante d'inhibiteurs de transporteurs d'influx (par exemple, rifampicine, ciclosporine) ou de transporteurs d'efflux (par exemple, ritonavir) peut augmenter l'exposition systémique au valsartan.
• -Sur la base du mécanisme d'action des antagonistes de l'angiotensine II, un risque pour le fœtus ne peut pas être exclu. Des lésions et la mort du fœtus ont été rapportées en rapport avec l'utilisation d'inhibiteurs de l'ECA (une classe de médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)) chez des femmes enceintes dans le deuxième et le troisième tiers de leur grossesse. En outre, sur la base de données rétrospectives l'emploi d'inhibiteurs de l'ECA au premier trimestre a été associé à un risque potentiel de malformations congénitales. Il existe des rapports d'avortements spontanés, d'oligohydramnios et de troubles de la fonction rénale du nouveau-né chez des femmes qui avaient pris du valsartan par erreur.
• -Comme pour tous les principes actifs qui agissent directement au niveau du SRAA, Exforge ne doit pas être pris par des femmes prévoyant une grossesse (cf. «Contre-indications»). Les professionnels de la santé prescrivant des médicaments agissant sur le SRAA doivent informer les femmes en âge de procréer sur le risque potentiel de ces médicaments pendant la grossesse.
• -Au cas où une grossesse serait diagnostiquée en cours de traitement, la prise d'Exforge doit être immédiatement interrrompue (cf. «Données précliniques»).
• +Sur la base du mécanisme d'action des antagonistes de l'angiotensine II, un risque pour le fœtus ne peut pas être exclu. Des lésions et la mort du fœtus ont été rapportées en rapport avec l'utilisation d'inhibiteurs de l'ECA (une classe de médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)) chez des femmes enceintes dans le deuxième et le troisième tiers de leur grossesse. En outre, sur la base de données rétrospectives l'emploi d'inhibiteurs de l'ECA au premier trimestre a été associé à un risque potentiel de malformations congénitales. Il existe des rapports d'avortements spontanés, d'oligohydramnios et de troubles de la fonction rénale du nouveau-né chez des femmes qui avaient pris du valsartan par erreur. Comme pour tous les principes actifs qui agissent directement au niveau du SRAA, Exforge ne doit pas être pris par des femmes prévoyant une grossesse (cf. «Contre-indications»). Les professionnels de la santé prescrivant des médicaments agissant sur le SRAA doivent informer les femmes en âge de procréer sur le risque potentiel de ces médicaments pendant la grossesse.
• +Au cas où une grossesse serait diagnostiquée en cours de traitement, la prise d'Exforge doit être immédiatement interrompue (cf. «Données précliniques»).
• -Très rare: thrombocytopénie, diminution du taux d'hémoglobine et d'hématocrite.
• +Très rare: thrombocytopénie, taux d'hémoglobine et d'hématocrite diminués.
• -Occasionnel: hyperkaliémie.
• +Occasionnel: taux du potassium dans le sang augmenté.
• -Très rare: augmentation des enzymes hépatiques, y compris augmentation de la bilirubine sérique.
• +Très rare: valeurs anormales de la fonction hépatique, y compris augmentation de la bilirubine dans le sang.
• -Très rare: altération de la fonction rénale, défaillance rénale aiguë, insuffisance rénale.
• +Très rare: altération de la fonction rénale, défaillance rénale aiguë, insuffisance rénale, augmentation de la créatinine dans le sang.
• -Dans les essais cliniques contrôlés, une neutropénie a été constatée chez 1.9% des patients traités par le valsartan et chez 1.6% de ceux traités par un inhibiteur de l'ECA.
• -Dans le cas de patients souffrant d'insuffisance cardiaque, une augmentation de plus de 50% de la créatinine a été observée chez 3.9% des patients traités par valsartan et chez 0.9% des patients du groupe placebo. Chez les patients avec un antécédent d'infarctus du myocarde récent, le pourcentage de doublement de la créatinine sérique était de 4.2% sous valsartan et de 3.4% sous captopril.
• -Chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque, une élévation du potassium sérique de plus de 20% a été observée chez 10% des patients sous valsartan et chez 5.1% des patients sous placebo.
• -Chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque, une élévation de l'azote uréique sanguin (BUN) de plus de 50% a été observée chez 16.6% des patients sous valsartan et chez 6.3% des patients sous placebo.
• +Dans les essais cliniques contrôlés, une neutropénie a été constatée chez 1,9% des patients traités par le valsartan et chez 1,6% de ceux traités par un inhibiteur de l'ECA.
• +Dans le cas de patients souffrant d'insuffisance cardiaque, une augmentation de plus de 50% de la créatinine a été observée chez 3,9% des patients traités par valsartan et chez 0,9% des patients du groupe placebo. Chez les patients avec un antécédent d'infarctus du myocarde récent, le pourcentage de doublement de la créatinine sérique était de 4,2% sous valsartan et de 3,4% sous captopril.
• +Chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque, une élévation du potassium sérique de plus de 20% a été observée chez 10% des patients sous valsartan et chez 5,1% des patients sous placebo.
• +Chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque, une élévation de l'azote uréique sanguin (BUN) de plus de 50% a été observée chez 16,6% des patients sous valsartan et chez 6,3% des patients sous placebo.
• -Le valsartan n'inhibe pas l'ECA, encore appelée kininase II, qui convertit l'angiotensine I en angiotensine II et dégrade la bradykinine. Comme ils n'agissent pas sur l'ECA et ne renforcent pas l'action de la bradykinine ou de la substance P, les antagonistes de l'angiotensine II ne provoquent probablement pas de toux d'irritation. Les études cliniques comparant le valsartan et un inhibiteur de l'ECA ont montré que l'incidence d'une toux sèche était significativement plus faible (p<0.05) chez les patients traités par valsartan que chez ceux traités par un inhibiteur de l'ECA (2.6% contre 7.9%). Dans une étude clinique incluant les patients avec des antécédents de toux sèche sous inhibiteurs de l'ECA, cette toux est apparue chez 19.5% des patients sous valsartan, chez 19.0% des patients sous diurétique thiazidique et chez 68.5% de ceux sous inhibiteurs de l'ECA (p <0.05). Le valsartan ne se lie ou ne bloque à aucun autre récepteur hormonal ou aucun canal ionique jouant un rôle dans la régulation cardiovasculaire.
• +Le valsartan n'inhibe pas l'ECA, encore appelée kininase II, qui convertit l'angiotensine I en angiotensine II et dégrade la bradykinine. Comme ils n'agissent pas sur l'ECA et ne renforcent pas l'action de la bradykinine ou de la substance P, les antagonistes de l'angiotensine II ne provoquent probablement pas de toux d'irritation. Les études cliniques comparant le valsartan et un inhibiteur de l'ECA ont montré que l'incidence d'une toux sèche était significativement plus faible (p<0.05) chez les patients traités par valsartan que chez ceux traités par un inhibiteur de l'ECA (2.6% contre 7.9%). Dans une étude clinique incluant les patients avec des antécédents de toux sèche sous inhibiteurs de l'ECA, cette toux est apparue chez 19.5% des patients sous valsartan, chez 19.0% des patients sous diurétique thiazidique et chez 68.5% de ceux sous inhibiteurs de l'ECA (p<0.05). Le valsartan ne se lie ou ne bloque à aucun autre récepteur hormonal ou aucun canal ionique jouant un rôle dans la régulation cardiovasculaire.
• -Dans une étude avec administration orale sur le développement embryofœtal de rats avec des doses de 5:80 mg/kg/jour d'amlodipine:valsartan, de 10:160 mg/kg/jour d'amlodipine:valsartan et de 20:320 mg/kg/jour d'amlodipine:valsartan, des effets maternels et fœtaux liés au traitement (retards et troubles du développement associés à une toxicité maternelle significative) ont été observés à une dose élevée de l'association. Le No-observed-adverse-effect level (NOAEL) pour l'effet sur l'embryon et le fœtus a été de 10:160 mg/kg/jour d'amlodipine:valsartan. Les expositions atteintes avec ces doses correspondent respectivement à 4,3 et 2,7 fois l'exposition systémique chez l'être humain après administration de la DMRH (dose maximale recommandée chez l'homme) de 10/320mg/60 kg.
• +Dans une étude avec administration orale sur le développement embryofœtal de rats avec des doses de 5:80 mg/kg/jour d'amlodipine:valsartan, de 10:160 mg/kg/jour d'amlodipine:valsartan et de 20:320 mg/kg/jour d'amlodipine:valsartan, des effets maternels et fœtaux liés au traitement (retards et troubles du développement associés à une toxicité maternelle significative) ont été observés à une dose élevée de l'association. Le No-observed-adverse-effect level (NOAEL) pour l'effet sur l'embryon et le fœtus a été de 10:160 mg/kg/jour d'amlodipine:valsartan. Les expositions atteintes avec ces doses correspondent respectivement à 4,3 et 2,7 fois l'exposition systémique chez l'être humain après administration de la DMRH (dose maximale recommandée chez l'homme) de 10/320 mg/60 kg.
• -Dans les études de mutagénicité, de clastogénicité et de carcinogénicité menées chez le rat et la souris, les résultats se sont avérés négatifs pour le valsartan.
• -Dans différentes études précliniques menées auprès de différentes espèces animales, aucun résultat, mis à part une fœtotoxicité, n'indique qu'à des doses thérapeutiques le valsartan ne doit pas être utilisé chez l'être humain. Lors des études précliniques de sécurité, l'administration de doses élevées de valsartan (200-600 mg/kg de poids corporel) chez le rat a entraîné une diminution des paramètres relatifs aux globules rouges (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite) et des modifications de l'hémodynamique rénale (légère augmentation des taux plasmatiques d'urée ainsi qu'hyperplasie tubulaire rénale et basophilie chez les animaux mâles). Ces doses chez le rat (200 et 600 mg/kg/jour) représentent environ 6 à 18 fois la dose recommandée pour l'être humain sur la base de mg/m² (le calcul repose sur une dose orale de 320 mg/jour et un patient de 60 kg). Des doses similaires chez le ouistiti ont entraîné des modifications semblables, mais plus sévères, en particulier au niveau des reins où les modifications ont évolué vers une néphropathie avec augmentation des taux d'urée et de créatinine. En outre, une hypertrophie des cellules rénales juxtaglomérulaires a été observée dans les deux espèces. Toutes ces modifications résultent probablement de l'effet pharmacologique du valsartan, qui provoque une hypotension persistante, particulièrement chez le ouistiti. L'hypertrophie des cellules rénales juxtaglomérulaires ne semble pas présenter d'importance aux doses thérapeutiques chez l'être humain. Au cours des études sur le développement embryofœtal (segment II) menées chez la souris, le rat et le lapin, une fœtotoxicité a été observée parallèlement à une toxicité maternelle à des doses de valsartan ≥200 mg/kg/jour chez le rat et ≥10 mg/kg/jour chez le lapin. Lors d'une étude de toxicité sur le développement périnatal et postnatal (segment III), la progéniture de rates traitées par 600 mg/kg au cours du dernier trimestre de la gestation et durant la lactation a présenté un taux de survie légèrement diminué et un léger retard de développement.
• +Sur base des études classiques pour la pharmacologie de sécurité, la génotoxicité, la carcinogénicité et la fertilité, et mise à part une toxicité foetale chez le lapin, les données précliniques ne laissent présager aucun danger particulier pour l'homme.
• +Toxicité chronique: Dans différentes études précliniques menées auprès de différentes espèces animales, aucun résultat, mis à part une fœtotoxicité, n'indique qu'à des doses thérapeutiques le valsartan ne doit pas être utilisé chez l'être humain. Lors des études précliniques de sécurité, l'administration de doses élevées de valsartan (200-600 mg/kg de poids corporel/jour) chez le rat a entraîné une diminution des paramètres relatifs aux globules rouges (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite) et des modifications de l'hémodynamique rénale (légère augmentation des taux d'urée dans le sang ainsi qu'hyperplasie tubulaire rénale et basophilie chez les animaux mâles). Ces doses chez le rat (200 et 600 mg/kg/jour) représentent environ 6 à 18 fois la dose recommandée pour l'être humain sur la base de mg/m² (le calcul repose sur une dose orale de 320 mg/jour et un patient de 60 kg). Des doses comparables chez le ouistiti ont entraîné des modifications semblables, mais plus sévères, en particulier au niveau des reins où les modifications ont évolué vers une néphropathie avec augmentation des taux d'urée et de créatinine. En outre, une hypertrophie des cellules rénales juxtaglomérulaires a été observée dans les deux espèces. Toutes ces modifications résultent probablement de l'effet pharmacologique du valsartan, qui provoque une hypotension persistante, particulièrement chez le ouistiti. L'hypertrophie des cellules rénales juxtaglomérulaires ne semble pas présenter d'importance aux doses thérapeutiques chez l'être humain.
• +Toxicité de reproduction: Le valsartan n'a aucun effet indésirable sur la performance de reproduction de rats mâles et femelles à des doses orales de jusqu'à 200 mg/kg/jour. Au cours des études sur le développement embryofœtal (segment II) menées chez la souris, le rat et le lapin, une fœtotoxicité a été observée parallèlement à une toxicité maternelle à des doses de valsartan ≥600 mg/kg/jour chez le rat et 10 mg/kg/jour chez le lapin. Lors d'une étude de toxicité sur le développement périnatal et postnatal (segment III), la progéniture de rates traitées par 600 mg/kg/jour au cours du dernier trimestre de la gestation et durant la lactation a présenté un taux de survie légèrement diminué et un léger retard de développement.
• +Mutagénicité: Aucun potentiel mutagène n'a pu être établi pour le valsartan dans différentes études standards in vitro et in vivo de génotoxicité, que ce soit au niveau génique ou au niveau chromosomique.
• +Cancérogénicité: Il ne ressort aucun indice de cancérogénicité lors de l'administration du valsartan avec la nourriture à des dosages de jusqu'à 160 et respectivement, 200 mg/kg/jour pendant 2 ans à des souris et des rats.
• +
• -Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domicile: 6343 Rotkreuz.
• +Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; domicile: 6343 Rotkreuz.
• -Mars 2014.
• +Septembre 2015.