• -Epilepsie
• -En monothérapie chez les patients à partir de 12 ans pour les crises focales avec et sans généralisation secondaire. Traitement complémentaire à partir de 3 ans pour les crises focales avec et sans généralisation secondaire.
• +Épilepsie
• +Monothérapie chez les patients dès 12 ans présentant des crises focales avec ou sans généralisation secondaire. Traitement adjuvant chez les patients dès 3 ans présentant des crises focales avec ou sans généralisation secondaire.
• -La posologie-cible initiale est de 900 mg/jour, répartie en trois prises égales. Le traitement peut être commencé par une augmentation progressive de la dose selon le schéma suivant:
• +La posologie-cible initiale est de 900 mg/jour, répartie en trois prises uniques identiques. Le traitement peut être commencé par une augmentation progressive de la dose selon le schéma suivant:
• -Comme traitement d'entretien, il faut viser une dose journalière de 900 à 3600 mg par jour, répartie en trois prises. Lors des études cliniques, la dose journalière a été portée à 1800 mg après une semaine, à 2400 mg après deux semaines et à 3600 mg après trois semaines.
• +Comme traitement d'entretien, il faut viser une dose journalière de 900 à 3600 mg par jour, répartie en trois prises uniques. Lors des études cliniques, la dose journalière a été portée à 1800 mg après une semaine, à 2400 mg après deux semaines et à 3600 mg après trois semaines.
• -Chez les patients présentant une diminution de la fonction rénale (clairance de la créatinine de moins de 80 ml/min.) et chez les patients soumis à une hémodialyse, la posologie devrait être réduite selon le tableau suivant.
• +Chez les patients présentant une diminution de la fonction rénale (clairance de la créatinine de moins de 80 ml/min) et chez les patients soumis à une hémodialyse, la posologie devrait être réduite selon le tableau suivant.
• -*La dose journalière devrait être répartie en 3 prises.
• +*La dose journalière devrait être répartie en 3 prises uniques.
• -Une intensification de l'agressivité, de l'instabilité émotionnelle ainsi que d'autres effets psychiques indésirables peuvent apparaître chez les enfants, surtout lors de troubles préexistants, de troubles de l'attention (attention deficit disorder/trouble du déficit de l'attention) ou de troubles du comportement. Dans ces cas, une réduction de la dose ou un arrêt de la gabapentine s'imposent.
• -Les effets d'un traitement prolongé (>36 semaines) par Gabapentin-Mepha sur la capacité d'apprentissage, l'intelligence et le développement des enfants et des adolescents n'ont pas été suffisamment étudiés. Les bénéfices d'un traitement prolongé doivent donc être mis en balance avec les risques potentiels.
• +Une intensification de l'agressivité, de l'instabilité émotionnelle ainsi que d'autres effets psychiques indésirables peuvent apparaître chez les enfants, surtout lors de troubles préexistants, de troubles de l'attention (attention déficit disorder/trouble du déficit de l'attention) ou de troubles du comportement. Dans ces cas, une réduction de la dose ou un arrêt de la gabapentine s'imposent.
• +Les effets d'un traitement prolongé (>36 semaines) par Gabapentin-Mepha sur la capacité d'apprentissage, l'intelligence et le développement des enfants et des adolescents n'ont pas été suffisamment étudiés. Les bénéfices d'un tel traitement prolongé doivent donc être mis en balance avec les risques potentiels.
• -Aucune étude systématique n'a été menée avec la gabapentine chez des patients de ≥65 ans. Dans une étude en double aveugle menée chez des patients présentant des douleurs neuropathiques, il a été observé une somnolence, un œdème périphérique et de l'asthénie avec une fréquence légèrement plus élevée chez les patients à partir de 65 ans que chez les patients plus jeunes. Outre ces observations, les études cliniques dans ce groupe d'âge n'indiquent pas de profil d'effets indésirables différent de celui observé chez les patients plus jeunes.
• +Aucun examen systématique n'a été mené avec la gabapentine chez des patients de ≥65 ans. Dans une étude en double aveugle menée chez des patients présentant des douleurs neuropathiques, une légère augmentation de la fréquence de la somnolence, des œdèmes périphériques et de l'asthénie a été observée chez les patients ≥65 ans par rapport aux patients plus jeunes. À part ces résultats, les études cliniques dans ce groupe d'âge n'ont fourni aucun indice en faveur d'effets indésirables qui seraient différents de ceux des patients plus jeunes.
• -La gabapentine n'est généralement pas efficace contre les absences et peut même aggraver ce type de crise chez quelques patients. C'est pourquoi il faut utiliser Gabapentin-Mepha avec prudence dans les formes mixtes d'épilepsie qui comprennent aussi des absences.
• +La gabapentine n'est en général pas efficace contre les absences et peut même aggraver ce type de crises chez quelques patients. C'est pourquoi il faudrait utiliser Gabapentin-Mepha avec prudence dans les cas de forme mixte d'épilepsie comprenant aussi des absences.
• -Comme les autres antiépileptiques, Gabapentin-Mepha agit sur le système nerveux central (SNC) et peut provoquer une sédation (somnolence, fatigue), des vertiges ou des symptômes similaires.
• -Ceci peut induire une augmentation des blessures liées aux accidents (chutes). Après la commercialisation, une confusion mentale, une perte de conscience et une atteinte psychique ont en outre été rapportées. Il convient donc d'instruire les patients de faire preuve de prudence, en particulier en début de traitement et après une augmentation posologique, jusqu'à ce qu'ils soient familiarisés avec les effets potentiels du traitement.
• -Administration concomitante avec des opiacés et d'autres dépresseurs du SNC
• -Chez les patients traités en même temps par les opioïdes, le taux de gabapentine peut être augmenté. Les patients nécessitant un traitement concomitant par des dépresseurs du SNC (y compris des opiacés) doivent faire l'objet d'une surveillance permettant de déceler l'apparition de signes de dépression du SNC, par exemple somnolence, sédation et dépression respiratoire, auquel cas il faut réduire la dose de gabapentine ou du dépresseur du SNC (y compris les opiacés) en conséquence (voir «Interactions»).
• +Comme d'autres antiépileptiques, Gabapentin-Mepha développe son activité au niveau du système nerveux central (SNC) et peut entraîner une sédation (somnolence, fatigue), des vertiges ou d'autres symptômes similaires.
• +Ceci peut induire une augmentation des blessures liées aux accidents (chutes). Après la commercialisation, une confusion mentale, une perte de conscience et une atteinte psychique ont en outre été rapportées. C'est pourquoi il faut prévenir les patients, en particulier au début de traitement et après une augmentation posologique, en leur disant de faire preuve de prudence jusqu'à ce qu'ils soient familiarisés avec les effets potentiels du traitement.
• +Administration concomitante avec des opioïde et d'autres dépresseurs du SNC
• +Chez les patients qui reçoivent simultanément des opioïdes, le taux de gabapentine peut être élevé. Les patients nécessitant un traitement concomitant par des dépresseurs du SNC (y compris des opioïde) doivent faire l'objet d'une surveillance attentive permettant de déceler l'apparition de signes de dépression du SNC, comme une somnolence, une sédation et dépression respiratoire, auquel cas il est nécessaire de réduire la dose de gabapentine ou du dépresseur du SNC (y compris les opiacés) en conséquence (voir «Interactions»).
• -La gabapentine a été associée à une dépression respiratoire sévère. Les patients présentant une insuffisance respiratoire, des affections respiratoires ou neurologiques ou une insuffisance rénale, les patients recevant de manière concomitante des médicaments dépresseurs du SNC et les patients âgés sont exposés à un risque accru de développer cet effet indésirable grave. La dose doit être adaptée, le cas échéant, chez ces patients.
• +La gabapentine a été associée à une dépression respiratoire sévère. Les patients présentant une insuffisance respiratoire, des affections respiratoires ou neurologiques, ou encore une insuffisance rénale, les patients recevant de manière concomitante des dépresseurs du SNC et les patients âgés sont exposés à un risque accru de développer cet effet indésirable grave. La dose doit éventuellement être adaptée chez ces patients.
• -Abus et dépendance
• -Après la commercialisation, des cas d'abus et de dépendance à la gabapentine ont été rapportés. Le potentiel d'abus médicamenteux doit être soigneusement clarifié à l'anamnèse. Les patients traités par Gabapentin-Mepha doivent être surveillés à la recherche de signes d'une utilisation abusive.
• +Usage nocif et dépendance
• +Après la commercialisation, des cas d'usage nocif et de dépendance à la gabapentine ont été rapportés. Comme pour tous les principes actifs dans le SNC, le potentiel d'usage nocif ou d'une dépendance aux médicaments ou à d'autres substances et/ou l'existence de troubles psychiatriques doit être soigneusement clarifié à l'anamnèse.
• +La prudence est requise lors d'une utilisation chez des patients avec usage nocif ou dépendance aux substances, médicaments inclus (actuelle et/ou dans le passé), car leur risque d'un usage nocif et d'une dépendance à la gabapentine pourrait être accru.
• +Les patients traités par la gabapentine doivent être surveillés afin de déceler les signes et symptômes d'un usage nocif et d'une dépendance à la gabapentine comme le développement d'une tolérance, une escalade de dose ou un «drug-seeking behaviour» (voir «Effets indésirables»).
• -Des études ont été menées in vitro pour rechercher une éventuelle inhibition des principales iso-enzymes du cytochrome P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 et CYP3A4) par la gabapentine. Une légère inhibition (14-30%) de l'isoenzyme CYP2A6 n'a été observée qu'à la concentration maximale étudiée (171 µg/ml; 1 mM; environ 15x Cmax à la dose de 3600 mg/jour). Aucune inhibition des autres iso-enzymes testées n'a été observée à des concentrations de gabapentine allant jusqu'à 171 µg/ml.
• -Autres antiépileptiques: des recherches pharmacocinétiques visant spécifiquement à déceler d'éventuelles interactions entre la gabapentine et d'autres médicaments antiépileptiques (phénytoïne, acide valproïque, carbamazépine, phénobarbital) n'ont pas montré de modifications des taux plasmatiques de gabapentine et des autres antiépileptiques administrés en même temps.
• -Le profil pharmacocinétique de la gabapentine après administration répétée (pharmacocinétique à l'état d'équilibre) est similaire chez les patients et les sujets sains.
• -Contraceptifs oraux: l'administration simultanée de gabapentine et de contraceptifs oraux (y compris noréthistérone et/ou éthinylestradiol) n'a pas provoqué d'influence mutuelle cliniquement notable sur la pharmacocinétique de chacune des substances à l'état d'équilibre.
• -Naproxène: l'administration concomitante de capsules de naproxène sodique (250 mg) et de gabapentine (125 mg) semble augmenter de 12 à 15% la quantité résorbée de gabapentine. La gabapentine ne modifiait pas les paramètres pharmacocinétiques du naproxène Pour les deux médicaments, ces doses sont inférieures aux doses thérapeutiques. L'ampleur de l'interaction dans la fourchette posologique recommandée pour les deux médicaments est inconnue.
• -Hydrocodone: l'administration concomitante de gabapentine (125-500 mg) provoque une diminution dose-dépendante des valeurs de la Cmax et de l'AUC de l'hydrocodone (10 mg), comparativement à l'administration isolée d'hydrocodone. Les valeurs de la Cmax et de l'AUC diminuent de 3-4% après l'administration de 125 mg de gabapentine et de 21-22% après l'administration de 500 mg de gabapentine. Le mécanisme de cette interaction est inconnu. L'hydrocodone provoque une augmentation de 14% de l'AUC de la gabapentine. L'ampleur de l'interaction à d'autres posologies est inconnue.
• +Des études in vitro portant sur une inhibition éventuelle des enzymes du cytochrome P450 les plus importants (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 et CYP3A4) par la gabapentine ont été menées. Une légère inhibition (14-30%) de l'isoenzyme CYP2A6 n'a pu être observée qu'à la concentration testée la plus élevée (171 µg/ml; 1 mM; env.15x la Cmax à 3600 mg/jour). En ce qui concerne les autres isoenzymes testées, aucune inhibition n'a été observée à des concentrations de gabapentine jusqu'à 171 µg/ml.
• +Autres anticonvulsivants: des recherches pharmacocinétiques ciblées sur des interactions possibles de la gabapentine avec d'autres médicaments pour le traitement de l'épilepsie (phénytoïne, acide valproïque, carbamazépine, phénobarbital) n'ont pas mis en évidence d'influence sur le taux plasmatique de gabapentine et des autres antiépileptiques administrés simultanément.
• +Le profil pharmacocinétique de la gabapentine lors d'une administration répétée (pharmacocinétique à l'état d'équilibre) est similaire chez les patients et les sujets sains.
• +Contraceptifs oraux: l'administration simultanée de gabapentine et de contraceptifs oraux (y compris la noréthistérone et/ou l'éthinylestradiol) n'a entraîné aucune interaction cliniquement significative sur la pharmacocinétique à l'état d'équilibre de chacune de ces substances.
• +Naproxène: l'administration concomitante de capsules de naproxène sodique (250 mg) et de gabapentine (125 mg) semble augmenter la quantité de gabapentine résorbée de 12 à 15%. La gabapentine n'a pas eu d'effet sur les paramètres pharmacocinétiques du naproxène. Pour les deux substances, ces doses sont plus faibles que les doses thérapeutiques. L'ampleur de l'interaction au sein des fourchettes posologiques recommandées des deux substances est inconnue.
• +Hydrocodone: l'administration concomitante de gabapentine (125-500 mg) abaisse les valeurs de la Cmax de l'AUC de l'hydrocodone (10 mg) de façon dose-dépendante par comparaison avec la seule administration d'hydrocodone. Les valeurs de la Cmax et de l'AUC sont de 3 à 4% plus faibles après administration de 125 mg de gabapentine et de 21 à 22% plus faibles après administration de 500 mg de gabapentine. Le mécanisme de cette interaction est inconnu. L'hydrocodone augmente la valeur de l'AUC de la gabapentine de 14%. L'ampleur de l'interaction à d'autres posologies est inconnue.
• -Morphine: on a signalé dans la littérature que l'administration d'une capsule de 60 mg de morphine à libération contrôlée deux heures avant la prise d'une capsule de 600 mg de gabapentine provoquait une augmentation de 44% de la valeur moyenne de l'AUC de la gabapentine, comparativement à l'administration sans morphine. Les paramètres pharmacocinétiques de la morphine n'étaient pas influencés lorsque la gabapentine était administrée deux heures après la morphine. L'ampleur de cette interaction à d'autres posologies est inconnue.
• -Cimétidine: après la prise de 300 mg de cimétidine 4 fois par jour, la clairance orale apparente de la gabapentine a diminué de 14% et la clairance de la créatinine de 10%. On peut en conclure que la cimétidine modifie l'excrétion rénale tant de la gabapentine que de la créatinine, un marqueur endogène de la fonction rénale. Il n'est pas prévu que la légère diminution de l'élimination de la gabapentine provoquée par la cimétidine ait des conséquences cliniquement notables. L'effet de la gabapentine sur la cimétidine n'a pas été étudié.
• -Antiacides: la prise simultanée de gabapentine et d'antiacides contenant du magnésium ou de l'aluminium peut diminuer la biodisponibilité de la gabapentine de 24%. Il ne faut donc pas prendre Gabapentin-Mepha moins de deux heures après la prise d'un tel antiacide.
• -Probénécide: le probénécide ne modifie pas l'élimination rénale de la gabapentine.
• -La prise concomitante d'aliments n'affecte pas la pharmacocinétique de la gabapentine.
• +Morphine: dans la littérature, il a été décrit que l'administration d'une capsule de 60 mg de morphine à libération contrôlée 2 heures avant l'administration d'une capsule de 600 mg de gabapentine augmentait l'AUC moyenne de la gabapentine de 44% par comparaison avec l'administration sans morphine. Les paramètres pharmacocinétiques de la morphine n'ont pas été influencés lorsque la gabapentine était utilisé 2 heures après la morphine. L'ampleur de l'interaction à d'autres posologies est inconnue.
• +Cimétidine: après la prise de 300 mg de cimétidine 4x par jour, la clairance orale apparente de la gabapentine avait diminué de 14% et la clairance de la créatinine de 10%. Par conséquent, la cimétidine modifie l'élimination rénale tant de la gabapentine que de la créatinine, un marqueur endogène de la fonction rénale. Il n'est pas prévu que la légère diminution de l'élimination de la gabapentine causée par la cimétidine soit cliniquement significative. L'effet de la gabapentine sur la cimétidine n'a pas été étudié.
• +Antiacides: la prise simultanée de gabapentine et d'antiacides à base de magnésium ou d'aluminium peut diminuer la biodisponibilité de la gabapentine jusqu'à 24%. En conséquence, Gabapentin-Mepha ne devrait pas être administré dans les 2 heures qui suivent la prise d'un tel antiacide.
• +Probénécide: l'élimination de la gabapentine par les reins (élimination rénale) n'est pas modifiée par le probénécide.
• +L'absorption simultanée de nourriture n'influence pas la pharmacocinétique de la gabapentine.
• -La gabapentine passe dans le lait maternel. Etant donné que beaucoup de médicaments passent dans le lait maternel et qu'il est impossible d'exclure formellement l'éventualité d'effets indésirables graves de Gabapentin-Mepha sur le nourrisson, il faut soit arrêter l'allaitement, soit arrêter le traitement par Gabapentin-Mepha (en tenant compte de l'importance d'un traitement antiépileptique par Gabapentin-Mepha pour la mère).
• +La gabapentine passe dans le lait maternel. Étant donné que beaucoup de médicaments passent dans le lait maternel et que des effets secondaires graves pour le nourrisson causés par Gabapentin-Mepha ne peuvent être exclus avec certitude, il faudrait soit arrêter l'allaitement, soit interrompre le traitement avec Gabapentin-Mepha (en tenant compte de l'importance d'un traitement antiépileptique par Gabapentin-Mepha pour la mère).
• -Même utilisé selon les modalités recommandées, Gabapentin-Mepha peut modifier la réactivité au point de perturber l'aptitude à la conduite de véhicules ou à l'utilisation de machines. Ce risque est accru en cas de consommation concomitante d'alcool.
• +Gabapentin-Mepha, même en cas d'utilisation conforme, peut modifier la réactivité de manière telle que la capacité à prendre part activement au trafic ou à commander des machines est entravée. Ceci est d'autant plus valable en cas de consommation concomitante d'alcool.
• -Incidence au cours des études cliniques contrôlées
• -Le tableau ci-dessous indique les symptômes survenus sous traitement chez au moins 1% des patients souffrant de crises épileptiques partielles lors des études menées comparativement à un placebo à propos du traitement complémentaire ou qui ont été observés chez au moins 1% des patients atteints de douleurs neuropathiques lors des études menées comparativement à un placebo. Dans les études menées chez des épileptiques à propos du traitement complémentaire, comparativement à un placebo, les patients ont reçu, en plus de leur traitement antiépileptique antérieur, soit de la gabapentine soit un placebo.
• -Récapitulation des symptômes survenus sous traitement chez ≥1% des patients traités par la gabapentine dans les études menées comparativement à un placebo
• - Epilepsie/traitement complémentaire Douleurs neuropathiques
• -Classe d'organes/événement indésirable Gabapentinea) N=543 (%) Placeboa) N=378 (%) Gabapentine N=821 (%) Placebo N=537 (%)
• +Incidence au cours d'études cliniques contrôlées
• +Le tableau suivant indique les symptômes s'étant manifestés durant le traitement chez au moins 1% des patients présentant des crises épileptiques partielles lors des études contrôlées contre placebo avec traitement adjuvant, ou qui ont été observés chez au moins 1% des patients atteints de douleurs neuropathiques lors des études contrôlées contre placebo. Dans les études portant sur l'épilepsie, contrôlées contre placebo avec traitement adjuvant, de la gabapentine ou un placebo ont été ajoutés au traitement antiépileptique actuel des patients.
• +Vue d'ensemble des symptômes s'étant manifestés durant le traitement chez ≥1% des patients traités par la gabapentine dans des études contrôlées contre placebo
• + Épilepsie/Traitement adjuvant Douleurs neuropathiques
• +Classe d'organes/Événement indésirable Gabapentinea) N=543 (%) Placeboa) N=378 (%) Gabapentine N=821 (%) Placebo N=537 (%)
• -Métabolisme/nutrition
• +Métabolisme/Alimentation
• -Troubles de la coordination 1.1 0.3
• +Trouble de la coordination 1.1 0.3
• -Instabilité émotionnelle 1.1 1.3
• +Labilité émotionnelle 1.1 1.3
• -Tremblement 6.8 3.2 1.1 1.1
• -Fasciculations musculaires 1.3 0.5
• -Anomalies de la démarche 1.1 0.0
• -Hypo-esthésie 1.3 0.6
• -Vertige 1.0 0.4
• +Tremblements 6.8 3.2 1.1 1.1
• +Convulsions 1.3 0.5
• +Troubles de la démarche 1.1 0.0
• +Hypoesthésie 1.3 0.6
• +Vertiges 1.0 0.4
• -Dyspepsie 2.2 0,5 1.9 1.9
• -Augmentation de l'appétit 1.1 0.8
• -Sécheresse de la bouche/la gorge 1.7 0.5 3.3 0.9
• -Nausées et/ou vomissements (combinés) 6.1 7.1
• +Dyspepsie 2.2 0.5 1.9 1.9
• +Appétit accru 1.1 0.8
• +Sécheresse buccale/sécheresse de la gorge 1.7 0.5 3.3 0.9
• +Nausées et/ou vomissement (associés) 6.1 7.1
• -Peau et ses annexes
• -Ecorchure 1.3 0.0
• +Peau et phanères
• +Écorchures 1.3 0.0
• -Rougeur cutanée 1.5 1.6 1.7 0.7
• +Rash 1.5 1.6 1.7 0.7
• -Myalgies 2.0 1.9
• +Myalgie 2.0 1.9
• -Blessure accidentelle 3.9 3.2
• +Lésion due à un accident 3.9 3.2
• -Symptômes de refroidissement 2.6 2.6
• +Symptômes d'un refroidissement 2.6 2.6
• -a)Inclut le traitement antiépileptique concomitant.
• -Autres événements indésirables observés lors des études cliniques
• -Aucun événement indésirable non mentionné jusqu'ici ou inattendu n'a été signalé dans les études cliniques concernant la monothérapie.
• -Les événements survenus chez au moins 1% des patients épileptiques participant aux études cliniques concernant la gabapentine comme traitement complémentaire et qui ne sont pas mentionnés dans le paragraphe ci-dessus sont les suivants:
• -Sang et système lymphatique: purpura, le plus souvent décrit sous la forme d'un épanchement de sanguin survenu à la suite d'un traumatisme physique.
• -Système nerveux: hyperkinésie, diminution, accentuation ou abolition des réflexes, paresthésies, anxiété, hostilité, convulsions, agitation. Ces effets indésirables nerveux centraux peuvent être accentués aux doses fortes et chez les patients âgés.
• -Yeux: perturbation de l'acuité visuelle, généralement décrite comme un trouble visuel.
• -Système cardio-vasculaire: hypertension.
• +a) Inclut la médication antiépileptique concomitante.
• +Événements indésirables supplémentaires observés lors des études cliniques
• +Aucun événement indésirable non mentionné à ce jour ou inattendu n'a été rapporté dans les études cliniques portant sur la monothérapie.
• +Les événements qui se sont manifestés chez au moins 1% des patients atteints d'épilepsie et participant aux études cliniques portant sur la gabapentine comme traitement adjuvant, et qui n'ont pas été mentionnés dans le paragraphe ci-dessus sont les suivants:
• +Sang et système lymphatique: purpura, rapporté la plupart du temps sous forme d'un épanchement sanguin suite à un traumatisme physique.
• +Système nerveux: hyperkinésie, réflexes diminués, accrus ou absents, paresthésie, angoisse, hostilité, crampes, agitation. À des doses plus élevées ainsi que chez les personnes âgées, de tels effets secondaires du système nerveux central peuvent se manifester plus fréquemment.
• +Yeux: acuité visuelle perturbée, décrite la plupart du temps comme trouble visuel.
• +Cœur/Système vasculaire: hypertension.
• -Appareil urogénital: infection urinaire.
• +Appareil urogénital: infection des voies urinaires.
• -Utilisation chez l'enfant
• -Les effets indésirables les plus fréquemment observés chez des enfants de 3 à 12 ans recevant de la gabapentine en association avec d'autres antiépileptiques et dont la fréquence a été supérieure à celle enregistrée sous placebo sont les suivants: infection virale (10.9% contre 3.1% sous placebo), fièvre (10.1% contre 3.1%), nausées et/ou vomissements et somnolence.
• -Chez 7% des enfants, il a fallu arrêter le traitement en raison d'effets indésirables. Comme la gabapentine avait été administrée en association avec d'autres antiépileptiques, il n'est pas possible d'élucider clairement la question de la relation de cause à effet.
• +Utilisation pédiatrique
• +Les effets indésirables les plus fréquemment observés lors de l'utilisation de la gabapentine en association à d'autres antiépileptiques chez les enfants de 3 à 12 ans et qui ne se sont pas manifestés avec la même fréquence chez les patients sous placebo, étaient les suivants: une infection virale (10.9% contre 3.1% placebo), de la fièvre (10.1% contre 3.1%), des nausées et/ou des vomissements et de la somnolence.
• +Chez 7% des patients le traitement a été arrêté en raison d'effets indésirables. Étant donné que la gabapentine avait été administrée en association à d'autres médicaments pour le traitement de l'épilepsie, la relation de cause à effet n'est pas démontrée.
• -Des décès soudains, inopinés ont été rapportés; cependant, une relation causale avec le traitement par la gabapentine n'a pas été mise en évidence. Les événements indésirables supplémentaires résultant de l'observation post-marketing comprennent l'incontinence urinaire, la pancréatite, l'érythème polymorphe, le syndrome de Stevens-Johnson, des chutes, une perte de conscience, des troubles de la fonction sexuelle (y compris des modifications de la libido, des troubles de l'éjaculation et une anorgasmie), une hyperglycémie et une hypoglycémie en particulier chez les patients diabétiques (lien de causalité potentiel) ainsi qu'une élévation des paramètres de la fonction hépatique (notamment une augmentation des transaminases).
• +Des décès soudains, inopinés ont été rapportés; cependant, une relation causale avec le traitement par la gabapentine n'a pas été mise en évidence. Les événements indésirables supplémentaires résultant de l'observation post-marketing comprennent l'incontinence urinaire, la pancréatite, l'érythème multiforme, le syndrome de Stevens-Johnsons, des chutes, une perte de conscience, des troubles de la fonction sexuelle (y compris des modifications de la libido, des troubles de l'éjaculation et une anorgasmie), une hyperglycémie et une hypoglycémie en particulier chez les patients diabétiques (lien de causalité potentiel) ainsi qu'une élévation des paramètres de la fonction hépatique (notamment une augmentation des transaminases), usage nocif et dépendance. Il y a également eu des indications d'abus et de dépendance.
• -On a également rapporté des effets indésirables après interruption brusque du traitement de gabapentine. Les plus fréquemment rapportés étaient les suivants: état anxieux, insomnie, nausées, douleurs et sueurs.
• +Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
• +Après l'arrêt du traitement à court et à long terme avec la gabapentine, des symptômes de sevrage ont été observés chez certains patients, principalement après un arrêt à court terme.
• +Les signes et symptômes rapportés comprennent anxiété, douleurs, névralgie, céphalées, crises épileptiques, malaise, vertiges, nausées, sudation, excitation, agitation, irritabilité, colère, agressivité, états confusionnels, délire, troubles de l'orientation, problèmes mentaux/cognitifs, dépression, pleurs, idées suicidaires, tentatives de suicide, pensées obsessionnelles, changement de personnalité, psychose, troubles du sommeil, insomnie, somniloquie, somnolence, fatigue, tremblements, troubles autonomes, frissons, hyperhidrose, mains et pieds froids, modifications du poids (voir également «Mises en garde et précautions»).
• -Quelques cas de surdosage en gabapentine ont été signalés chez l'homme, avec une dose unique allant jusqu'à 49 g de gabapentine.
• -Dans tous les cas, les patients se sont parfaitement rétablis et aucune toxicité aiguë potentiellement mortelle n'a été observée.
• -Le surdosage se manifestait par les symptômes suivants: vertiges, diplopie, troubles de l'élocution, somnolence, perte de conscience, léthargie et légère diarrhée.
• -Le fait que la toxicité ne soit que limitée en cas de surdosage pourrait s'expliquer par une réduction de l'absorption de la gabapentine aux doses fortes (et donc en cas de surdosage).
• -La gabapentine peut être éliminée de la circulation sanguine par hémodialyse, mais l'expérience montre que cela n'est généralement pas nécessaire.
• -Une hémodialyse pourrait être indiquée en cas d'altération de la fonction rénale.
• +Chez l'homme, des cas isolés de surdosage de gabapentine ont été rapportés avec une dose unique de gabapentine allant jusqu'à 49 g.
• +Dans tous les cas, le rétablissement a été total; aucune toxicité létale n'a été observée.
• +Les symptômes de surdosage qui sont apparus étaient des vertiges, une diplopie, des troubles de l'élocution, de la somnolence, perte de conscience, de la léthargie et une légère diarrhée.
• +Une diminution de la résorption de la gabapentine lors de doses élevées (et donc lors de surdosage) pourrait expliquer sa toxicité limitée en cas de surdosage.
• +La gabapentine peut être éliminée de la circulation sanguine par hémodialyse, mais l'expérience montre que cette méthode n'est habituellement pas nécessaire.
• +Chez les patients présentant une diminution de la fonction rénale, une hémodialyse pourrait être indiquée.
• -Le mécanisme d'action précis de l'activité anticonvulsivante et analgésique de la gabapentine n'est pas connu.
• -Sur le plan structurel, la gabapentine est apparentée au neurotransmetteur GABA (acide γ-aminobutyrique) mais son mécanisme d'action est différent de celui des autres médicaments qui agissent sur les synapses GABA-ergiques, comme par exemple le valproate, les barbituriques, les benzodiazépines, les inhibiteurs de la GABA-transaminase, les inhibiteurs de la recapture du GABA, les agonistes GABA-ergiques ou les précurseurs du GABA.
• -Dans le modèle animal, la gabapentine passe facilement la barrière hémato-encéphalique et empêche la survenue de crises dans une série de modèles d'épilepsie, chez l'animal. La gabapentine ne possède aucune affinité pour les récepteurs GABAA ou GABAB, et ne modifie pas le métabolisme du GABA. Elle ne se lie à aucun autre récepteur des neurotransmetteurs du cerveau et n'interagit pas avec les canaux sodiques. La gabapentine se lie avec une forte affinité aux sous-unités α2δ (alpha-2-delta) des canaux calciques voltage-dépendants. La liaison aux sous-unités semble être en lien avec l'effet anticonvulsivant de la gabapentine chez les animaux. Un screening à large spectre n'a montré aucune autre structure cible de la gabapentine hormis les α2δ.
• +Le mécanisme d'action précis de l'activité anticonvulsivante et analgésique de la gabapentine est inconnu.
• +La gabapentine est apparentée au neurotransmetteur GABA (acide γ-aminobutyrique) par sa structure, mais son mécanisme d'action est différent de celui des autres médicaments agissant sur les synapses GABA-ergiques, comme par exemple le valproate, les barbituriques, les benzodiazépines, les substances inhibant la GABA-transaminase, les inhibiteurs de la recapture du GABA, les agonistes GABA-ergiques ou les précurseurs du GABA.
• +Dans le modèle animal, la gabapentine passe facilement la barrière hémato-encéphalique et empêche la survenue de crises dans une série de modèles animaux d'épilepsie. La gabapentine ne possède aucune affinité pour les récepteurs GABAA ou GABAB, et ne modifie pas le métabolisme du GABA. Elle ne se lie à aucun autre récepteur des neurotransmetteurs du cerveau et n'interagit pas avec les canaux sodiques. La gabapentine se lie avec une forte affinité aux sous-unités α2δ (alpha-2-delta) des canaux calciques voltage-dépendants. La liaison aux sous-unités semble être en lien avec l'effet anti-convulsivant de la gabapentine chez les animaux. Un screening à large spectre n'a montré aucune autre structure cible de la gabapentine hormis les α2δ.
• -La gabapentine fait aussi preuve d'efficacité dans plusieurs modèles de douleurs, chez l'animal. La liaison spécifique aux sous-unités α2δ entraîne vraisemblablement différentes actions qui sont responsables de l'effet analgésique dans les modèles animaux. L'activité analgésique de la gabapentine a probablement lieu aussi bien au niveau de la moelle épinière que dans les régions supérieures du cerveau au moyen d'une interaction avec les faisceaux ascendants inhibiteurs de la douleur. La pertinence clinique de ces conclusions n'est pas connue.
• +La gabapentine fait aussi preuve d'efficacité dans plusieurs modèles de douleurs, chez l'animal. La liaison spécifique aux sous-unités α2δ entraîne vraisemblablement différentes actions qui sont responsables de l'effet analgésique dans les modèles animaux. L'activité analgésique de la gabapentine a probablement lieu aussi bien au niveau de la moelle épinière que dans les régions supérieures du cerveau au moyen d'une interaction avec les faisceaux ascendants inhibiteurs de la douleur. La pertinence clinique de ces conclusions est inconnue.
• -Après administration orale, les concentrations plasmatiques maximales de gabapentine sont atteintes en l'espace de 2 à 3 heures. La relation entre la dose et l'AUC et entre la dose et les concentrations plasmatiques maximales n'est pas linéaire à partir de doses de 100 mg. La concentration plasmatique augmente avec la dose, mais, même aux doses faibles de gabapentine, elle est sous-proportionnelle à la quantité de principe actif administrée. La biodisponibilité diminue avec l'accroissement de la dose. Celle des capsules à 300 mg et à 400 mg de gabapentine est d'environ 59% et 51%, respectivement; celle de doses de 1200 mg et 2400 mg est respectivement de 47% et 34%. La prise concomitante d'aliments ne modifie pas la pharmacocinétique de la gabapentine.
• -La pharmacocinétique de la gabapentine n'est pas modifiée en cas d'administration répétée et les concentrations plasmatiques de gabapentine à l'état d'équilibre peuvent être déterminées à partir des données pharmacocinétiques recueillies après une administration unique. Bien que dans les études cliniques les concentrations plasmatiques se soient généralement situées entre 2 µg/ml et 20 µg/ml, il n'existe pas de corrélation directe entre la concentration plasmatique et la tolérance ou l'efficacité.
• +Après administration orale, les concentrations plasmatiques maximales de gabapentine sont atteintes en l'espace de 2 à 3 heures. Le rapport entre la dose et l'AUC, de même qu'entre la dose et les concentrations plasmatiques maximales n'est pas linéaire à partir de doses de 100 mg. La concentration plasmatique augmente avec l'accroissement de la dose, mais dans des proportions inférieures à la quantité de substance administrée, déjà à faibles doses. La biodisponibilité diminue avec l'accroissement de la dose. Celle des capsules à 300 mg et à 400 mg de gabapentine est d'environ 59% et 51%, respectivement, celle de 1200 mg et de 2400 mg, de 47% et 34% respectivement. La prise simultanée de nourriture n'a pas d'influence sur la pharmacocinétique de la gabapentine.
• +La pharmacocinétique de la gabapentine n'est pas affectée par des administrations réitérées et les concentrations plasmatiques de gabapentine à l'état d'équilibre peuvent être déduites des données pharmacocinétiques recueillies après administration unique. Bien que les concentrations plasmatiques de gabapentine lors des études cliniques étaient généralement comprises entre 2 µg/ml et 20 µg/ml, il n'existe pas de corrélation directe entre la concentration plasmatique et la tolérance, resp. l'efficacité.
• -La gabapentine ne se lie pas aux protéines plasmatiques et son volume de distribution est de 57,7 litres. Chez les épileptiques, les concentrations de gabapentine dans le liquide céphalorachidien représentent environ 20% des taux plasmatiques correspondants enregistrés avant la prise de gabapentine à l'état d'équilibre.
• +La gabapentine ne se lie pas aux protéines plasmatiques et présente un volume de distribution de 57.7 l. Chez les patients épileptiques, les concentrations de gabapentine dans le liquide céphalorachidien s'élèvent à environ 20% du taux plasmatique «prédose» correspondant de gabapentine à l'état d'équilibre.
• -Rien n'indique que la gabapentine soit métabolisée chez l'homme.
• -La gabapentine n'induit pas les enzymes responsables du métabolisme des médicaments (oxydases hépatiques à fonctions mixtes).
• +Rien n'indique l'existence d'un métabolisme de la gabapentine chez l'homme.
• +La gabapentine ne conduit pas à une induction enzymatique des enzymes responsables du métabolisme des médicaments (oxydases hépatiques à fonctions mixtes).
• -La gabapentine est exclusivement éliminée par voie rénale. Aux doses faibles, c'est un modèle linéaire qui décrit le mieux l'élimination plasmatique du principe actif. En moyenne, la demi-vie d'élimination est de 5-7 heures. Exceptionnellement et en particulier avec les doses fortes, elle peut atteindre 15 heures, ce qui s'explique par une cinétique d'élimination en deux étapes. Toutefois, ce phénomène n'est pas cliniquement notable.
• +La gabapentine est éliminée exclusivement par voie rénale. À faibles doses, le modèle linéaire est le mieux adapté pour décrire les paramètres pharmacocinétiques de l'élimination plasmatique du principe actif. La demi-vie d'élimination est en moyenne de 5à 7 heures. Dans des cas isolés et en particulier à fortes doses, elle peut aller jusqu'à 15 heures, en raison d'une cinétique d'élimination à deux niveaux. Ceci n'est cependant pas significatif.
• -Vue d'ensemble des valeurs moyennes des paramètres pharmacocinétiques de la gabapentine (écart-type relatif en %) à l'état d'équilibre, en cas d'administration orale à des intervalles de 8 heures.
• -Paramètre pharmacocinétique 300 mg (N=7) 400 mg (N=11)
• +Vue d'ensemble des valeurs moyennes des paramètres pharmacocinétiques de la gabapentine (écart-type relatif en %) à l'état d'équilibre lors d'une administration orale à intervalles de 8 heures.
• +Paramètres pharmacocinétiques 300 mg (N=7) 400 mg (N=11)
• -Tmax = délai d'obtention de Cmax
• +tmax = temps pour atteindre la Cmax
• -Ae = quantité de gabapentine éliminée dans l'urine
• +Ae = quantités de gabapentine éliminées avec l'urine
• -Chez les patients âgés, les modifications de la fonction rénale dues à l'âge entraînent une diminution de la clairance plasmatique de la gabapentine et un allongement de sa demi-vie d'élimination. La constante de vitesse d'élimination, la clairance plasmatique et la clairance rénale sont directement proportionnelles à la clairance de la créatinine.
• +Chez les patients âgés, les modifications de la fonction rénale dues à l'âge entraînent une diminution de la clairance plasmatique de la gabapentine et une augmentation de sa demi-vie d'élimination. La constante de vitesse d'élimination, la clairance plasmatique et la clairance rénale sont directement proportionnelles à la clairance de la créatinine.
• -La gabapentine peut être éliminée du plasma par hémodialyse. En cas d'altération de la fonction rénale et chez les patients sous hémodialyse, il est recommandé d'ajuster la posologie (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +La gabapentine peut être éliminée du plasma par hémodialyse. Chez les patients présentant une fonction rénale réduite et chez les patients soumis à une hémodialyse, on recommande d'adapter la posologie (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Trois études menées in vitro et deux études in vivo n'ont pas montré d'effets mutagènes ou génotoxiques de la gabapentine.
• +La gabapentine n'était ni mutagène ni génotoxique dans 3 études in vitro et 2 études in vivo.
• -Des études de cancérogénicité de la gabapentine ont été menées pendant deux ans chez des souris (200, 600 et 2000 mg/kg de poids/jour par voie orale) et des rats (250, 1000 et 2000 mg/kg de poids/jour par voie orale). Chez les rats mâles recevant la dose la plus forte, une augmentation statistiquement significative de l'incidence de certaines tumeurs du pancréas (tumeurs à cellules acineuses) a été observée.
• -Chez les rats qui recevaient 2000 mg/kg de poids de gabapentine par jour, la concentration plasmatique maximale de gabapentine et la surface sous la courbe des concentrations en fonction du temps étaient 14 fois supérieures aux concentrations thérapeutiques de gabapentine atteintes chez les patients recevant une dose journalière de 2400 mg. Chez le rat, des doses moindres, auxquelles une augmentation de l'incidence de ce type de tumeur n'a pas été observée, ont fait apparaître des concentrations plasmatiques 3 à 6 fois supérieures aux concentrations enregistrées chez l'homme avec une dose de 3600 mg par jour.
• -Sur le plan histologique, les tumeurs pancréatiques observées chez les rats mâles diffèrent nettement des tumeurs pancréatiques humaines.
• -Les tumeurs du rat ressemblent aux tumeurs pancréatiques spontanées observées dans les comparaisons histologiques et dans le groupe témoin.
• -Contrairement aux tumeurs pancréatiques humaines, les tumeurs observées chez le rat ne donnaient pas de métastases, étaient non-invasives, ne présentaient pas de mutation K-ras, ne survenaient que tardivement et n'affectaient pas la durée de survie. Compte tenu de ces données et du fait que la gabapentine s'accumule dans le pancréas chez le rat, on suppose que la survenue des tumeurs chez le rat repose sur un mécanisme hormonal épigénétique. La marge de sécurité constatée est un élément supplémentaire qui permet de penser que ces tumeurs pancréatiques à cellules acineuses observées chez le rat mâle n'indiquent pas de risque cancérogène potentiel pour l'homme.
• -Toxicité de la reproduction et du développement
• +Des études d'une durée de 2 ans portant sur la carcinogénicité de la gabapentine ont été menées sur des souris (200, 600 et 2000 mg/kg PC/jour p.o.) et des rats (250, 1000 et 2000 mg/kg PC/jourp.o.). Chez les rats mâles, une augmentation statistiquement significative de l'incidence des tumeurs du pancréas (tumeurs des cellules acineuses) a été observée dans le groupe ayant reçu la posologie la plus élevée.
• +Chez les rats qui recevaient 2000 mg/kg de PC de gabapentine par jour, la concentration plasmatique maximale de gabapentine et la surface sous la courbe des concentrations en fonction du temps étaient 14 fois supérieures aux concentrations thérapeutiques de gabapentine atteintes par les patients recevant une dose journalière de 2400 mg. Des doses plus faibles, pour lesquelles une augmentation de l'incidence de telles tumeurs n'a pas été observée, ont entraîné chez le rat des concentrations plasmatiques 3 à 6 fois supérieures à celles observées chez l'homme après une dose de 3600 mg par jour.
• +Les tumeurs du pancréas observées chez les rats mâles se distinguent considérablement au niveau histologique des tumeurs du pancréas observées chez l'homme.
• +Les tumeurs chez le rat ressemblent aux tumeurs pancréatiques spontanées observées dans les comparaisons histologiques et dans le groupe de contrôle.
• +Contrairement aux tumeurs du pancréas observées chez l'homme, les tumeurs observées chez le rat n'étaient pas métastatiques, étaient non-invasives, ne présentaient pas de mutation du gène k-ras, ne se manifestaient que tardivement et n'avaient aucune influence sur la durée de la survie. En tenant compte de ces données et de l'accumulation de gabapentine dans le pancréas du rat, on peut supposer qu'il existe un mécanisme hormonal épigénétique de la tumorogenèse chez le rat. Il semble improbable que ces tumeurs pancréatiques acineuses observées chez le rat mâle aient une quelconque importance quant à un risque cancérogène éventuel chez l'homme et ce, également vu le recul dont on dispose.
• +Toxicité sur la reproduction et le développement
• -Pour le dosage urinaire des protéines, il est recommandé d'utiliser la méthode plus spécifique de précipitation par l'acide sulfosalicylique. L'utilisation de bandelettes réactives (par exemple Ames N-Multistix SG®) peut donner des résultats faussement positifs quand de la gabapentine est ajoutée à un traitement antiépileptique antérieur.
• +Pour déterminer la présence de protéines dans l'urine, on recommande la méthode plus spécifique de précipitation de l'acide sulfosalicylique. L'utilisation de bandelettes réactives (par exemple Ames N-Multistix SG®) peut donner des résultats faussement positifs lorsque la gabapentine est associée à d'autres antiépileptiques.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant sur la boîte après la mention «EXP».
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• -Novembre 2020.
• -Numéro de version interne: 7.1
• +Mai 2023.
• +Numéro de version interne: 8.1