• -Un intervalle de temps d'au moins 24 heures doit être respecté entre deux prises consécutives.
• +Un intervalle d'au moins 24 heures doit être respecté entre deux prises consécutives.
• -Bien que dans les études cliniques avec Wellbutrin XR des symptômes de sevrage, qui ont été recueillis de façon spontanée plutôt que de façon systématique, n'aient pas été observés, une décroissance posologique progressive peut être envisagée. Le bupropion inhibe de manière sélective la recapture neuronale des catécholamines. Un effet de rebond ou des symptômes de sevrage ne peuvent donc pas être totalement exclus.
• +Bien que, dans les études cliniques avec Wellbutrin XR, des symptômes de sevrage, qui ont été recueillis de façon spontanée plutôt que de façon systématique, n'aient pas été observés, une décroissance posologique progressive peut être envisagée. Le bupropion inhibe de manière sélective la recapture neuronale des catécholamines. Un effet de rebond ou des symptômes de sevrage ne peuvent donc pas être totalement exclus.
• -L'association de Wellbutrin XR aux inhibiteurs de la monoamine oxydase (inhibiteurs de MAO) est contre-indiquée. Un intervalle d'au moins 14 jours doit être respecté entre l'arrêt d'un inhibiteur de MAO irréversible et le début du traitement par Wellbutrin XR. Pour les inhibiteurs de MAO réversibles, un intervalle d'au moins 24 heures doit être respecté.
• +L'association de Wellbutrin XR et des inhibiteurs de la monoamine oxydase (inhibiteurs de MAO) est contre-indiquée. Un intervalle d'au moins 14 jours doit être respecté entre l'arrêt d'un inhibiteur de MAO irréversible et le début du traitement par Wellbutrin XR. Pour les inhibiteurs de MAO réversibles, un intervalle d'au moins 24 heures doit être respecté.
• -·l'utilisation de stimulants ou anorexigènes.
• +·l'utilisation de stimulants ou d'anorexigènes.
• -A cause d'interactions pharmacocinétiques, les taux plasmatiques du bupropion ou de ses métabolites peuvent être modifiés, ce qui peut augmenter la survenue d'effets indésirables (p.ex. sécheresse de la bouche, insomnie, convulsions). La prudence est par conséquent de rigueur lorsque le bupropion est administré en même temps que des médicaments pouvant induire ou inhiber le métabolisme du bupropion.
• +À cause d'interactions pharmacocinétiques, les taux plasmatiques du bupropion ou de ses métabolites peuvent être modifiés, ce qui peut augmenter la survenue d'effets indésirables (p.ex. bouche sèche, insomnie, convulsions). La prudence est par conséquent de rigueur lorsque le bupropion est administré en même temps que des médicaments pouvant induire ou inhiber le métabolisme du bupropion.
• -Les dépressions sont associées à un risque accru scientifiquement prouvé de pensées suicidaires, d'auto-mutilations et de suicide. Le risque persiste jusqu'à obtention d'une rémission complète. L'amélioration pouvant ne pas survenir pendant les premières semaines de traitement, voire plus tardivement, les patients doivent être étroitement surveillés jusqu'à l'obtention de cette amélioration. Ceci vaut surtout en début du traitement et lors des adaptations de posologie, aussi bien en cas d'augmentation de la dose que de diminution de la dose. Ce risque persiste jusqu'à la survenue d'une rémission significative. L'expérience clinique générale avec tous les traitements antidépresseurs montre que le risque suicidaire peut encore augmenter au stade initial de la période de rétablissement.
• -Le risque de pensées ou tentatives de suicide est en particulier plus élevé chez les patients ayant des antécédents de comportement suicidaire ou de pensées suicidaires, chez les jeunes adultes et chez les patients à haut risque de suicide avant le début du traitement. D'autres facteurs tels que des symptômes à type d'agitation peuvent aussi représenter des facteurs de risque. Ces patients devront donc être surveillés attentivement pendant le traitement.
• +Les dépressions sont associées à un risque accru scientifiquement prouvé de pensées suicidaires, d'auto-mutilations et de suicide. Le risque persiste jusqu'à obtention d'une rémission complète. L'amélioration pouvant ne pas survenir pendant les premières semaines de traitement, voire plus tardivement, les patients doivent être étroitement surveillés jusqu'à l'obtention de cette amélioration. Ceci vaut surtout au début du traitement et lors des adaptations de posologie, aussi bien en cas d'augmentation de la dose que de diminution de la dose. Ce risque persiste jusqu'à la survenue d'une rémission significative. L'expérience clinique générale avec tous les traitements antidépresseurs montre que le risque suicidaire peut encore augmenter au stade initial de la période de rétablissement.
• +Le risque de pensées ou de tentatives de suicide est en particulier augmenté chez les patients ayant des antécédents de comportement suicidaire ou de pensées suicidaires, chez les jeunes adultes et chez les patients à haut risque de suicide avant le début du traitement. D'autres facteurs tels que des symptômes à type d'agitation peuvent aussi représenter des facteurs de risque. Ces patients devront donc être surveillés attentivement pendant le traitement.
• -Les données de l'expérimentation animale indiquent un potentiel d'abus. Les études sur le potentiel d'abus effectuées chez l'homme et l'expérience clinique étendue montrent cependant que le bupropion a un faible potentiel d'abus.
• +Les données de l'expérimentation animale indiquent un potentiel d'abus. Les études sur le potentiel d'abus effectuées chez l'être humain et l'expérience clinique étendue montrent cependant que le bupropion a un faible potentiel d'abus.
• -Wellbutrin XR doit être immédiatement interrompu si les patients développent des réactions d'hypersensibilité pendant le traitement. Le médecin traitant devra avoir conscience que les symptômes peuvent continuer à progresser ou récidiver après l'arrêt de Wellbutrin XR. Un traitement symptomatique devra donc être assuré durant un laps de temps suffisant (au moins une semaine). Les symptômes incluent typiquement des éruptions cutanées, du prurit, de l'urticaire ou douleurs thoraciques. Des réactions plus sévères peuvent aussi survenir et incluent un angio-œdème, dyspnée/bronchospasme, choc anaphylactique, érythème polymorphe ou syndrome de Stevens-Johnson. Des arthralgies, des myalgies et une fièvre ont également été observées, associées à une éruption cutanée et à d'autres symptômes évocateurs d'une hypersensibilité retardée (cf. «Effets indésirables»). Chez la plupart des patients, les symptômes se sont améliorés après l'arrêt du bupropion et l'instauration d'un traitement par des antihistaminiques ou des corticostéroïdes, puis ont disparu complètement après un certain temps.
• +Wellbutrin XR doit être immédiatement interrompu si les patients développent des réactions d'hypersensibilité pendant le traitement. Le médecin traitant devra avoir conscience que les symptômes peuvent continuer à progresser ou récidiver après l'arrêt de Wellbutrin XR. Un traitement symptomatique devra donc être assuré durant un laps de temps suffisant (au moins une semaine). Les symptômes incluent typiquement des rashes cutanés, du prurit, de l'urticaire ou des douleurs thoraciques. Des réactions plus sévères peuvent aussi survenir et incluent angio-œdème, dyspnée/bronchospasme, choc anaphylactique, érythème polymorphe ou syndrome de Stevens-Johnson. Des arthralgies, des myalgies et de la fièvre ont également été observées, associées à un rash cutané et à d'autres symptômes évocateurs d'une hypersensibilité retardée (cf. «Effets indésirables»). Chez la plupart des patients, les symptômes se sont améliorés après l'arrêt du bupropion et l'instauration d'un traitement par des antihistaminiques ou des corticostéroïdes, puis ont disparu complètement après un certain temps.
• -Les données cliniques sur l'utilisation du bupropion dans le traitement des dépressions chez des patients atteints de maladies cardiovasculaires sont insuffisantes. La prudence est conseillée lors du traitement de ces patients. Dans des études sur la désaccoutumance tabagique chez des patients souffrant de maladies cardiovasculaires ischémiques, le bupropion s'est toutefois avéré en général bien toléré (cf. «Propriétés/Effets»).
• +Les données cliniques sur l'utilisation du bupropion dans le traitement des dépressions chez des patients atteints de maladies cardiovasculaires sont insuffisantes. La prudence est de rigueur lors du traitement de ces patients. Dans des études sur la désaccoutumance tabagique chez des patients souffrant de maladies cardiovasculaires ischémiques, le bupropion s'est toutefois avéré en général bien toléré (cf. «Propriétés/Effets»).
• -Populations particulières
• +Populations particulières de patients
• -Le traitement par des antidépresseurs est associé chez les enfants et les adolescents présentant des maladies dépressives et d'autres troubles psychiatriques à un risque accru de pensées et comportements suicidaires.
• +Le traitement par des antidépresseurs est associé chez les enfants et les adolescents présentant des maladies dépressives et d'autres troubles psychiatriques à un risque accru de pensées et de comportements suicidaires.
• -Tous les patients ayant des troubles de la fonction hépatique doivent être surveillés étroitement à la recherche d'éventuels effets indésirables (p.ex. insomnie, sécheresse de la bouche, convulsions), étant donné que ces effets secondaires peuvent indiquer des concentrations élevées du médicament ou de ses métabolites.
• +Tous les patients ayant des troubles de la fonction hépatique doivent être surveillés étroitement à la recherche d'éventuels effets indésirables (p.ex. insomnie, bouche sèche, convulsions), étant donné que ces effets secondaires peuvent indiquer des concentrations élevées du médicament ou de ses métabolites.
• -Le bupropion est largement dégradé dans le foie en métabolites actifs qui, après une nouvelle dégradation, sont excrétés par les reins. La dose recommandée est par conséquent de 150 mg par jour chez les patients insuffisants rénaux, car le bupropion et ses métabolites peuvent s'accumuler plus que d'habitude chez ces patients (cf. «Pharmacocinétique» et «Posologie/Mode d'emploi»). Le patient devra être étroitement surveillé à la recherche d'éventuels effets indésirables (p.ex. insomnie, sécheresse de la bouche, convulsions), étant donné que ces effets secondaires peuvent indiquer des concentrations élevées du médicament ou de ses métabolites.
• +Le bupropion est largement dégradé dans le foie en métabolites actifs qui, après une nouvelle dégradation, sont excrétés par les reins. La dose recommandée est par conséquent de 150 mg une fois par jour chez les patients insuffisants rénaux, car le bupropion et ses métabolites peuvent s'accumuler plus que d'habitude chez ces patients (cf. «Pharmacocinétique» et «Posologie/Mode d'emploi»). Le patient devra être étroitement surveillé à la recherche d'éventuels effets indésirables (p.ex. insomnie, bouche sèche, convulsions), étant donné que ces effets secondaires peuvent indiquer des concentrations élevées du médicament ou de ses métabolites.
• -L'apparition d'un syndrome sérotoninergique a été rapportée en lien avec un surdosage (cf. «Surdosage»).
• +Un syndrome sérotoninergique a été rapporté lors de l'administration concomitante de bupropion avec des médicaments connus pour être associés à un syndrome sérotoninergique, y compris les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) ou les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN). Si un traitement concomitant avec d'autres principes actifs sérotoninergiques est cliniquement justifié, une surveillance attentive du patient est recommandée, notamment pendant l'instauration du traitement et lors des augmentations de la dose (cf. «Interactions»).
• +La survenue d'un syndrome sérotoninergique a de plus été rapportée lors d'un surdosage de bupropion (cf. «Surdosage»).
• -L'association à des médicaments à faible marge thérapeutique et métabolisés principalement par le CYP2D6, devra être débutée à la posologie la plus faible possible du médicament associé. De tels médicaments comprennent entre autres certains antidépresseurs (p.ex. désipramine, imipramine), des antipsychotiques (p.ex. rispéridone, thioridazine), des bêtabloquants (p.ex. métoprolol), des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et des antiarythmiques de type 1C (p.ex. propafénone, flécaïnide). Lorsque Wellbutrin XR est ajouté au schéma de traitement d'un patient recevant déjà un tel médicament, la nécessité d'une réduction de la posologie du médicament déjà en cours devra être envisagée. Dans ces situations, le bénéfice attendu d'un traitement par Wellbutrin XR devra être attentivement évalué au regard des risques potentiels.
• +L'association à des médicaments à faible marge thérapeutique et métabolisés principalement par le CYP2D6 devra être débutée à la posologie la plus faible possible du médicament associé. De tels médicaments comprennent entre autres certains antidépresseurs (p.ex. désipramine, imipramine), des antipsychotiques (p.ex. rispéridone, thioridazine), des bêtabloquants (p.ex. métoprolol), des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et des antiarythmiques de type 1C (p.ex. propafénone, flécaïnide). Lorsque Wellbutrin XR est ajouté au schéma de traitement d'un patient recevant déjà un tel médicament, la nécessité d'une réduction de la posologie du médicament déjà en cours devra être envisagée. Dans ces situations, le bénéfice attendu d'un traitement par Wellbutrin XR devra être attentivement évalué au regard des risques potentiels.
• -Le bupropion est métabolisé en son métabolite principal, l'hydroxybupropion, principalement par l'isoenzyme CYP2B6 du cytochrome P450 (cf. «Pharmacocinétique»). L'administration concomitante de Wellbutrin XR et d'autres médicaments susceptibles d'influencer l'isoenzyme CYP2B6 requiert une prudence particulière (p.ex. substrats du CYP2B6: cyclophosphamide, ifosfamide et inhibiteurs du CYP2B6: orphénadrine, ticlopidine, clopidogrel).
• -Comme le bupropion est largement métabolisé, l'administration concomitante de bupropion et de médicaments connus pour induire (p.ex. carbamazépine, phénytoïne, ritonavir, éfavirenz) ou inhiber le métabolisme (p.ex. valproate), doit se faire avec une prudence particulière, car ces médicaments peuvent influencer l'efficacité et la tolérance clinique du bupropion.
• -Dans le cadre d'une série d'études réalisées chez des volontaires sains, le ritonavir (100 mg deux fois par jour ou 600 mg deux fois par jour) ou l'association de ritonavir (100 mg) et de lopinavir (400 mg) deux fois par jour ont entraîné une diminution dose-dépendante de l'exposition au bupropion et à ses principaux métabolites d'environ 20 à 80%. L'éfavirenz (600 mg une fois par jour pendant deux semaines) a également entraîné une diminution de l'exposition au bupropion d'environ 55%. Cet effet de ritonavir/Kaletra et de l'éfavirenz pourrait être dû à une induction du métabolisme du bupropion. Les patients recevant l'un de ces médicaments en même temps que le bupropion peuvent avoir besoin de doses plus élevées de bupropion, mais il ne faut pas dépasser la dose maximale recommandée de bupropion.
• +Le bupropion est métabolisé en son métabolite principal, l'hydroxybupropion, principalement par l'isoenzyme CYP2B6 du cytochrome P450 (cf. «Pharmacocinétique»). L'administration concomitante de Wellbutrin XR et d'autres médicaments susceptibles d'influencer l'isoenzyme CYP2B6 requiert donc une prudence particulière (p.ex. substrats du CYP2B6: cyclophosphamide, ifosfamide et inhibiteurs du CYP2B6: orphénadrine, ticlopidine, clopidogrel).
• +Comme le bupropion est largement métabolisé, l'administration concomitante de bupropion et de médicaments connus pour induire (p.ex. carbamazépine, phénytoïne, ritonavir, éfavirenz) ou inhiber le métabolisme (p.ex. valproate) doit se faire avec une prudence particulière, car ces médicaments peuvent influencer l'efficacité clinique et la sécurité du bupropion.
• +Dans le cadre d'une série d'études réalisées chez des volontaires sains, le ritonavir (100 mg deux fois par jour ou 600 mg deux fois par jour) ou l'association de ritonavir (100 mg) et de lopinavir (400 mg) deux fois par jour ont entraîné une diminution dose-dépendante de l'exposition au bupropion et à ses principaux métabolites d'environ 20 à 80%. L'éfavirenz (600 mg une fois par jour pendant deux semaines) a également entraîné une diminution de l'exposition au bupropion d'environ 55%. Cet effet du ritonavir/lopinavir et de l'éfavirenz pourrait être dû à une induction du métabolisme du bupropion. Les patients recevant l'un de ces médicaments en même temps que le bupropion peuvent avoir besoin de doses plus élevées de bupropion, mais il ne faut pas dépasser la dose maximale recommandée de bupropion.
• +Des données post-commercialisation montrent une interaction pharmacodynamique possible entre le bupropion et les ISRS et les IRSN, entraînant un risque accru de syndrome sérotoninergique (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +
• -Dans certaines études épidémiologiques ayant examiné les résultats de grossesses chez des femmes exposées au bupropion pendant le premier trimestre de la grossesse, on a rapporté une corrélation avec un risque accru de malformations cardiaques congénitales. Ces résultats ne sont pas homogènes entre les différentes études. Chez les femmes enceintes ou envisageant une grossesse, le médecin traitant doit considérer d'autres options thérapeutiques et ne prescrire du bupropion que si les avantages attendus prédominent par rapport aux risques potentiels dans le cas individuel.
• +Dans certaines études épidémiologiques ayant examiné les résultats de grossesses chez des femmes exposées au bupropion pendant le premier trimestre de la grossesse, on a rapporté une corrélation avec un risque accru de malformations cardiovasculaires congénitales. Ces résultats ne sont pas homogènes entre les différentes études. Chez les femmes enceintes ou envisageant une grossesse, le médecin traitant doit considérer d'autres options thérapeutiques et ne prescrire du bupropion que si les avantages attendus prédominent par rapport aux risques potentiels dans le cas individuel.
• -Dans une étude rétrospective d'une banque de données «Managed Care» (n=7005 nourrissons), une proportion plus élevée de malformations congénitales (2,3%) ou de malformations cardiovasculaires (1,1%) n'a pas été mise en évidence après exposition au bupropion pendant le premier trimestre (n=1213 nourrissons), par rapport à d'autres antidépresseurs administrés au cours du premier trimestre (n=4743 nourrissons: 2,3% et 1,1% respectivement pour malformations congénitales et cardiovasculaires) ou au bupropion administré en dehors du premier trimestre (n=1049 nourrissons, 2,2% et 1,0% respectivement).
• +Dans une étude rétrospective d'une banque de données «Managed Care» (n=7005 nourrissons), une proportion plus élevée de malformations congénitales (2,3%) ou de malformations cardiovasculaires (1,1%) n'a pas été mise en évidence après exposition au bupropion pendant le premier trimestre (n=1213 nourrissons), par rapport à d'autres antidépresseurs administrés au cours du premier trimestre (n=4743 nourrissons; 2,3% et 1,1% respectivement pour les malformations congénitales et cardiovasculaires) ou au bupropion administré en dehors du premier trimestre (n=1049 nourrissons; 2,2% et 1,0% respectivement).
• -Une autre analyse de contrôle des cas, faite à partir des données de la Slone Epidemiology Center Birth Defects Study, a inclus 7913 nourrissons avec cardiopathie et 8611 nourrissons de contrôle. Elle n'a pas révélé d'augmentation statistiquement significative de malformations de la voie d'éjection ventriculaire gauche après exposition de la mère au bupropion (n=2; OR corrigé=0,4; IC à 95%: 0,1; 1,6). Elle a cependant montré un rapport statistiquement significatif entre les cas de déficiences septales ventriculaires et l'exposition au bupropion en monothérapie pendant le premier trimestre de la grossesse (n=17; OR corrigé=2,5; IC à 95%: 1,3; 5,0).
• +Une autre analyse de contrôle des cas, faite à partir des données de la Slone Epidemiology Center Birth Defects Study, a inclus 7913 nourrissons avec cardiopathie et 8611 nourrissons de contrôle. Elle n'a pas révélé d'augmentation statistiquement significative des malformations de la voie d'éjection ventriculaire gauche après exposition de la mère au bupropion (n=2; OR corrigé=0,4; IC à 95%: 0,1; 1,6). Elle a cependant montré un rapport statistiquement significatif entre les cas de déficiences septales ventriculaires et l'exposition au bupropion en monothérapie pendant le premier trimestre de la grossesse (n=17; OR corrigé=2,5; IC à 95%: 1,3; 5,0).
• -Comme d'autres médicaments agissant sur le système nerveux central, le bupropion peut aussi affecter l'aptitude à réaliser certaines activités nécessitant des facultés de jugement et des capacités motrices et cognitives. La prudence est donc de mise lors de la conduite de véhicules ainsi que l'utilisation de machines jusqu'à ce que le patient se soit assuré que ses performances ne sont pas affectées par la prise de Wellbutrin XR.
• +Comme d'autres médicaments agissant sur le système nerveux central, le bupropion peut aussi affecter l'aptitude à réaliser certaines activités nécessitant des facultés de jugement et des capacités motrices et cognitives. La prudence est donc de mise lors de la conduite de véhicules ainsi que de l'utilisation de machines jusqu'à ce que le patient se soit assuré que ses performances ne sont pas affectées par la prise de Wellbutrin XR.
• -La classification des effets indésirables selon leur fréquence utilise la convention suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10 000 à <1/1000), très rares (<1/10 000).
• +La classification des effets indésirables selon leur fréquence utilise la convention suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à < 1/10), occasionnels (≥1/1000 à < 1/100), rares (≥1/10 000 à < 1/1000), très rares (< 1/10 000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• -Fréquence indéterminée: Anémie, leucopénie et thrombopénie.
• +Fréquence inconnue: Anémie, leucopénie et thrombopénie.
• -La survenue d'arthralgies, myalgies et fièvre a également été rapportée en association avec une éruption cutanée et d'autres symptômes évocateurs d'une hypersensibilité retardée. Ces symptômes peuvent ressembler à ceux d'une maladie sérique.
• +La survenue d'arthralgies, de myalgies et de fièvre a également été rapportée en association avec une éruption cutanée et d'autres symptômes évocateurs d'une hypersensibilité retardée. Ces symptômes peuvent ressembler à ceux d'une maladie sérique.
• +Fréquence inconnue: syndrome sérotoninergique (cf. ci-dessous***).
• +
• -Fréquents: Elévation de la pression artérielle (parfois sévère), flushing.
• +Fréquents: Élévation de la pression artérielle (parfois sévère), flushing.
• -Très fréquents: Sécheresse de la bouche (16%), affections gastro-intestinales incluant nausées (13%) et vomissements (2%).
• +Très fréquents: Bouche sèche (16%), affections gastro-intestinales incluant nausées (13%) et vomissements (2%).
• -Très rares: Elévation des enzymes hépatiques, ictère, hépatite.
• +Très rares: Élévation des enzymes hépatiques, ictère, hépatite.
• -Fréquents: Eruption cutanée, prurit, accès de sueur.
• -Très rares: Erythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, exacerbation d'un psoriasis.
• +Fréquents: Rash cutané, prurit, accès de sueurs.
• +Très rares: Érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, exacerbation d'un psoriasis.
• +*** Le syndrome sérotoninergique peut être la conséquence d'une interaction entre le bupropion et un médicament sérotoninergique ou la conséquence d'un surdosage de bupropion (cf. «Mises en garde et précautions» ainsi que «Interactions»).
• +
• -Après administration orale de 300 mg de chlorhydrate de bupropion sous forme de comprimés retard à libération modifiée du principe actif une fois par jour à des volontaires sains, des concentrations plasmatiques maximales (Cmax) d'environ 160 ng/ml ont été observées après environ 5 heures. A l'état d'équilibre, les valeurs de Cmax et d'AUC de l'hydroxybupropion sont respectivement environ 3 et 14 fois plus élevées que celles du bupropion. La Cmax du thréohydrobupropion à l'état d'équilibre est comparable à celle du bupropion, tandis que l'AUC du thréohydrobupropion est environ 5 fois plus élevée que celle du bupropion. Les taux plasmatiques de l'érythrohydrobupropion sont comparables aux taux plasmatiques du bupropion. Les concentrations plasmatiques maximales de l'hydroxybupropion sont atteintes en 7 heures, tandis que celles du thréohydrobupropion et de l'érythrohydrobupropion sont atteintes en 8 heures.
• -Les valeurs de l'AUC et de la Cmax du bupropion et de ses métabolites actifs, l'hydroxybupropion et le thréohydrobupropion, augmentent proportionnellement à la dose pour des doses comprises entre 50 à 200 mg après des prises uniques et entre 300 à 450 mg/jour en administration chronique.
• +Après administration orale de 300 mg de chlorhydrate de bupropion sous forme de comprimés retard à libération modifiée du principe actif une fois par jour à des volontaires sains, des concentrations plasmatiques maximales (Cmax) d'environ 160 ng/ml ont été observées après environ 5 heures. À l'état d'équilibre, les valeurs de Cmax et d'AUC de l'hydroxybupropion sont respectivement environ 3 et 14 fois plus élevées que celles du bupropion. La Cmax du thréohydrobupropion à l'état d'équilibre est comparable à celle du bupropion, tandis que l'AUC du thréohydrobupropion est environ 5 fois plus élevée que celle du bupropion. Les taux plasmatiques de l'érythrohydrobupropion sont comparables aux taux plasmatiques du bupropion. Les concentrations plasmatiques maximales de l'hydroxybupropion sont atteintes en 7 heures, tandis que celles du thréohydrobupropion et de l'érythrohydrobupropion sont atteintes en 8 heures.
• +Les valeurs de l'AUC et de la Cmax du bupropion et de ses métabolites actifs, l'hydroxybupropion et le thréohydrobupropion, augmentent proportionnellement à la dose pour des doses comprises entre 50 et 200 mg après des prises uniques et entre 300 et 450 mg/jour en administration chronique.
• -Le bupropion est largement métabolisé chez l'homme. Trois métabolites pharmacologiquement actifs ont été identifiés dans le plasma: l'hydroxybupropion et les isomères d'amino-alcool, thréohydrobupropion et érythrohydrobupropion. Ceux-ci ont probablement une importance clinique dans la mesure où ils sont présents dans le plasma à des concentrations aussi élevées, voire plus élevées, que celles du bupropion lui-même. Les métabolites actifs sont ensuite métabolisés en métabolites inactifs (certains d'entre eux n'ont pas été complètement identifiés et peuvent être entre autres des dérivés conjugués) et éliminés dans les urines.
• +Le bupropion est largement métabolisé chez l'être humain. Trois métabolites pharmacologiquement actifs ont été identifiés dans le plasma: l'hydroxybupropion et les isomères d'amino-alcool, le thréohydrobupropion et l'érythrohydrobupropion. Ceux-ci ont probablement une importance clinique dans la mesure où ils sont présents dans le plasma à des concentrations aussi élevées, voire plus élevées, que celles du bupropion lui-même. Les métabolites actifs sont ensuite métabolisés en métabolites inactifs (certains d'entre eux n'ont pas été complètement identifiés et peuvent être entre autres des dérivés conjugués) et éliminés dans les urines.
• -Des études chez l'animal ont montré que le bupropion induisait son propre métabolisme après administration subchronique. Chez l'homme, il n'existe en revanche pas d'indices suggérant une induction enzymatique du bupropion ou de l'hydroxybupropion après administration à des volontaires sains et à des patients de chlorhydrate de bupropion aux doses recommandées durant 10 à 45 jours.
• +Des études chez l'animal ont montré que le bupropion induisait son propre métabolisme après administration subchronique. Chez l'être humain, il n'existe en revanche pas d'indices suggérant une induction enzymatique du bupropion ou de l'hydroxybupropion après administration à des volontaires sains et à des patients de chlorhydrate de bupropion aux doses recommandées durant 10 à 45 jours.
• -Après administration orale de 200 mg de bupropion marqué au 14C chez l'homme, 87% et 10% de la dose administrée ont été retrouvés respectivement dans les urines et les selles. Seulement 0,5% de la dose a été éliminée sous forme inchangée reflétant l'important métabolisme du bupropion. Dans les urines, les métabolites actifs représentaient moins de 10% de la dose marquée au 14C.
• +Après administration orale de 200 mg de bupropion marqué au 14C chez l'être humain, 87% et 10% de la dose administrée ont été retrouvés respectivement dans les urines et les selles. Seulement 0,5% de la dose a été éliminé sous forme inchangée, reflétant l'important métabolisme du bupropion. Dans les urines, les métabolites actifs représentaient moins de 10% de la dose marquée au 14C.
• -Dans les essais chez l'animal, le bupropion administré à des doses correspondant à plusieurs fois la dose thérapeutique utilisée chez l'homme, a provoqué, entre autres, les symptômes dose-dépendants suivants: ataxie et convulsions chez le rat, faiblesse généralisée, tremblements et vomissements chez le chien ainsi qu'une augmentation de la mortalité dans les deux espèces animales.
• -En raison d'une induction enzymatique observée chez l'animal mais pas chez l'homme, les valeurs d'exposition systémique chez l'animal correspondaient à peu près aux expositions systémiques chez l'homme à la dose maximale recommandée.
• -Dans les études chez l'animal, des modifications hépatiques sont survenues, qui reflètent l'effet de l'induction enzymatique hépatique. Aux doses recommandées, le bupropion n'induit pas son propre métabolisme chez l'homme. Ceci indique que les résultats observés au niveau hépatique chez l'animal de laboratoire n'ont qu'une signification limitée dans l'appréciation et l'évaluation du risque du bupropion.
• -Les effets du chlorhydrate de bupropion et de ses principaux métabolites ont été examinés sur le courant hERG dans des cellules rénales isolées d'embryons humains, ainsi que sur les paramètres du potentiel d'action de fibres cardiaques de Purkinje de chien. Le bupropion et ses trois métabolites principaux chez l'homme ont tous diminué l'amplitude maximale du courant hERG de façon concentration-dépendante. Un résultat commun aux quatre substances était surtout un raccourcissement concentration-dépendant de la durée du potentiel d'action, en particulier avec les deux concentrations les plus élevées (10 et 100 µM). Une certaine réduction du taux maximal de dépolarisation (MRD) et de l'amplitude du segment ascendant (upstroke amplitude, UA) a aussi été constatée. L'inhibition du canal hERG aurait laissé présager un allongement du potentiel d'action cardiaque. Le raccourcissement de ce paramètre observé en réalité et la réduction supplémentaire du MRD et de l'UA suggèrent cependant que le bupropion et ses métabolites agissent également sur d'autres canaux ioniques cardiaques. Ces derniers effets ont toutefois été observés à des concentrations bien supérieures à celles obtenues lors de l'emploi clinique du bupropion (cf. «Surdosage»).
• -Mutagénicité/Carcinogénicité
• +Dans les essais chez l'animal, le bupropion administré à des doses correspondant à plusieurs fois la dose thérapeutique utilisée chez l'être humain a provoqué, entre autres, les symptômes dose-dépendants suivants: ataxie et convulsions chez le rat, faiblesse généralisée, tremblements et vomissements chez le chien ainsi qu'une augmentation de la mortalité dans les deux espèces animales.
• +En raison d'une induction enzymatique observée chez l'animal mais pas chez l'être humain, les valeurs d'exposition systémique chez l'animal correspondaient à peu près aux expositions systémiques chez l'être humain à la dose maximale recommandée.
• +Dans les études chez l'animal, des modifications hépatiques sont survenues, qui reflètent l'effet de l'induction enzymatique hépatique. Aux doses recommandées, le bupropion n'induit pas son propre métabolisme chez l'être humain. Ceci indique que les résultats observés au niveau hépatique chez l'animal de laboratoire n'ont qu'une signification limitée dans l'appréciation et l'évaluation du risque du bupropion.
• +Les effets du chlorhydrate de bupropion et de ses principaux métabolites ont été examinés sur le courant hERG dans des cellules rénales isolées d'embryons humains, ainsi que sur les paramètres du potentiel d'action de fibres cardiaques de Purkinje de chien. Le bupropion et ses trois métabolites principaux chez l'être humain ont tous diminué l'amplitude maximale du courant hERG de façon concentration-dépendante. Un résultat commun aux quatre substances était surtout un raccourcissement concentration-dépendant de la durée du potentiel d'action, en particulier avec les deux concentrations les plus élevées (10 et 100 µM). Une certaine réduction du taux maximal de dépolarisation (MRD) et de l'amplitude du segment ascendant (upstroke amplitude, UA) a aussi été constatée. L'inhibition du canal hERG aurait laissé présager un allongement du potentiel d'action cardiaque. Le raccourcissement de ce paramètre observé en réalité et la réduction supplémentaire du MRD et de l'UA suggèrent cependant que le bupropion et ses métabolites agissent également sur d'autres canaux ioniques cardiaques. Ces derniers effets ont toutefois été observés à des concentrations bien supérieures à celles obtenues lors de l'emploi clinique du bupropion (cf. «Surdosage»).
• +Mutagénicité, Carcinogénicité
• -On n'a trouvé aucun indice d'une perturbation de la fertilité chez le rat à des doses (en mg/m2) allant jusqu'à environ 7 fois la dose maximale recommandée chez l'homme (maximum recommended human dose, MRHD).
• +On n'a trouvé aucun indice d'une perturbation de la fertilité chez le rat à des doses (en mg/m2) allant jusqu'à environ 7 fois la dose maximale recommandée chez l'être humain (maximum recommended human dose, MRHD).
• -Aucun indice de tératogénicité n'a été trouvé chez le rat et le lapin à des doses (en mg/m2) allant jusqu' environ 11 et 7 fois la MRHD (l'exposition à haute dose dans une des études sur des rats, avec 300 mg/kg/jour, a correspondu à 1,7 fois la dose humaine d'après l'AUC à l'état d'équilibre). Chez le lapin, on a observé une légère augmentation d'anomalies du squelette (incidence accrue de variantes anatomiques fréquentes, avec côte supplémentaire et ossification retardée des phalanges) à des doses correspondant environ à la dose maximale chez l'homme ou la dépassant. Des poids réduits des fœtus ont été observés à des doses toxiques pour la mère. Lors d'exposition à des doses (en mg/m2) allant jusqu'à environ 7 fois la MRHD, on n'a pas observé d'effets indésirables chez les petits de rates ayant reçu du bupropion avant l'accouplement, pendant toute la phase de gestation et pendant la phase d'allaitement.
• +Aucun indice de tératogénicité n'a été trouvé chez le rat et le lapin à des doses (en mg/m2) allant jusqu'à environ 11 et 7 fois la MRHD (l'exposition à haute dose dans une des études sur des rats, avec 300 mg/kg/jour, a correspondu à 1,7 fois la dose humaine d'après l'AUC à l'état d'équilibre). Chez le lapin, on a observé une légère augmentation d'anomalies du squelette (incidence accrue de variantes anatomiques fréquentes, avec côte supplémentaire et ossification retardée des phalanges) à des doses correspondant environ à la dose maximale chez l'homme ou la dépassant. Des poids réduits des fœtus ont été observés à des doses toxiques pour la mère. Lors d'expositions à des doses (en mg/m2) allant jusqu'à environ 7 fois la MRHD, on n'a pas observé d'effets indésirables chez les petits de rates ayant reçu du bupropion avant l'accouplement, pendant toute la phase de gestation et pendant la phase d'allaitement.
• -Conserver les comprimés retard de Wellbutrin XR dans l'emballage d'origine. Ne pas conserver au-dessus de 25 °C et tenir hors de portée des enfants.
• +Conserver les comprimés retard de Wellbutrin XR dans l'emballage d'origine. Ne pas conserver au-dessus de 25°C et conserver hors de portée des enfants.
• -57'803 (Swissmedic)
• +57803 (Swissmedic)
• -Juillet 2020.
• +Août 2021.