• -Chaque ml de solution injectable contient 7.5 mg d'aripiprazole, un flacon-ampoule (1.3 ml) contient 9.75 mg d'aripiprazole.
• -Abilify solution injectable (i.m.) est une solution aqueuse stérile, claire et incolore, prête à l'emploi.
• +Chaque ml de solution injectable contient 7.5 mg d’aripiprazole, un flacon-ampoule (1.3 ml) contient 9.75 mg d’aripiprazole.
• +Abilify solution injectable (i.m.) est une solution aqueuse stérile, claire et incolore, prête à l’emploi.
• -Abilify solution injectable est indiqué pour contrôler rapidement l'agitation et les troubles du comportement chez les patients schizophrènes ou chez les patients présentant un épisode maniaque dans le cadre d'un trouble bipolaire de type I, lorsque le traitement par voie orale n'est pas adapté.
• -Le traitement par Abilify solution injectable devrait être arrêté et remplacé par Abilify par voie orale dès que l'état clinique du patient le permet.
• +Abilify solution injectable est indiqué pour contrôler rapidement l’agitation et les troubles du comportement chez les patients schizophrènes ou chez les patients présentant un épisode maniaque dans le cadre d’un trouble bipolaire de type I, lorsque le traitement par voie orale n’est pas adapté.
• +Le traitement par Abilify solution injectable devrait être arrêté et remplacé par Abilify par voie orale dès que l’état clinique du patient le permet.
• -Utilisation uniquement sous la direction d'un spécialiste qualifié, dans des conditions stationnaires avec surveillance étroite.
• +Utilisation uniquement sous la direction d’un spécialiste qualifié, dans des conditions stationnaires avec surveillance étroite.
• -Pour augmenter l'absorption et minimiser la variabilité, il est recommandé de pratiquer l'injection dans le muscle deltoïde ou de faire une injection intramusculaire profonde dans le grand fessier, en évitant les régions adipeuses.
• -Abilify solution injectable ne doit pas être administré par voie intraveineuse ou sous-cutanée. Abilify solution injectable est prêt à l'emploi et est destiné seulement à une utilisation de courte durée (voir «Propriétés/Effets»).
• +Pour augmenter l’absorption et minimiser la variabilité, il est recommandé de pratiquer l’injection dans le muscle deltoïde ou de faire une injection intramusculaire profonde dans le grand fessier, en évitant les régions adipeuses.
• +Abilify solution injectable ne doit pas être administré par voie intraveineuse ou sous-cutanée. Abilify solution injectable est prêt à l’emploi et est destiné seulement à une utilisation de courte durée (voir «Propriétés/Effets»).
• -La dose initiale recommandée d'Abilify solution injectable est de 9.75 mg (1.3 ml), administrée en une seule injection intramusculaire. La fourchette de dose efficace d'Abilify solution injectable est de 5.25 à 15 mg en une seule injection. Une dose plus faible de 5.25 mg (0.7 ml) peut être administrée en fonction de l'état clinique du patient et des médicaments déjà administrés en traitement d'entretien ou en traitement aigu (voir «Interactions»).
• -Une seconde injection peut être administrée 2 heures après la première en fonction de l'état clinique du patient et de la tolérance. Il ne faut pas administrer plus de trois injections par 24 heures.
• -La dose quotidienne maximale ne devrait pas dépasser 30 mg (incluant toutes les formes galéniques d'Abilify).
• -Pour plus d'informations sur la poursuite du traitement par l'Abilify par voie orale, se reporter à l'information professionnelle correspondante.
• +La dose initiale recommandée d’Abilify solution injectable est de 9.75 mg (1.3 ml), administrée en une seule injection intramusculaire. La fourchette de dose efficace d’Abilify solution injectable est de 5.25 à 15 mg en une seule injection. Une dose plus faible de 5.25 mg (0.7 ml) peut être administrée en fonction de l’état clinique du patient et des médicaments déjà administrés en traitement d’entretien ou en traitement aigu (voir «Interactions»).
• +Une seconde injection peut être administrée 2 heures après la première en fonction de l’état clinique du patient et de la tolérance. Il ne faut pas administrer plus de trois injections par 24 heures.
• +La dose quotidienne maximale ne devrait pas dépasser 30 mg (incluant toutes les formes galéniques d’Abilify).
• +Pour plus d’informations sur la poursuite du traitement par l’Abilify par voie orale, se reporter à l’information professionnelle correspondante.
• -L'efficacité d'Abilify solution injectable chez les patients âgés de 65 ans et plus n'a pas été établie. En raison d'une sensibilité plus grande de cette population, une dose initiale plus faible devrait être envisagée lorsque des raisons cliniques le justifient (voir «Pharmacocinétique»).
• +L’efficacité d’Abilify solution injectable chez les patients âgés de 65 ans et plus n’a pas été établie. En raison d’une sensibilité plus grande de cette population, une dose initiale plus faible devrait être envisagée lorsque des raisons cliniques le justifient (voir «Pharmacocinétique»).
• -La sécurité et l'efficacité d'Abilify n'ont pas été étudiées.
• +La sécurité et l’efficacité d’Abilify n’ont pas été étudiées.
• -Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique légère à modérée. Les données disponibles ne suffisent pas pour émettre des recommandations posologiques pour les patients souffrant d'une insuffisance hépatique sévère. Chez ces patients, la dose devrait être déterminée prudemment. Cependant, la dose quotidienne maximale de 30 mg devrait être utilisée avec précaution chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère.
• +Aucune adaptation de la dose n’est nécessaire chez les patients souffrant d’une insuffisance hépatique légère à modérée. Les données disponibles ne suffisent pas pour émettre des recommandations posologiques pour les patients souffrant d’une insuffisance hépatique sévère. Chez ces patients, la dose devrait être déterminée prudemment. Cependant, la dose quotidienne maximale de 30 mg devrait être utilisée avec précaution chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique sévère.
• -Aucune adaptation posologique n'est requise chez les patients atteints d'une insuffisance rénale (voir «Pharmacocinétique»).
• +Aucune adaptation posologique n’est requise chez les patients atteints d’une insuffisance rénale (voir «Pharmacocinétique»).
• -Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire en fonction du sexe (voir «Pharmacocinétique»).
• +Aucune adaptation de la dose n’est nécessaire en fonction du sexe (voir «Pharmacocinétique»).
• -Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez les fumeurs.
• +Aucune adaptation de la dose n’est nécessaire chez les fumeurs.
• -Lors d'une administration concomitante d'Abilify et d'un inhibiteur puissant du CYP3A4 ou du CYP2D6, la dose d'aripiprazole devrait être réduite (voir «Interactions»). Après l'arrêt d'administration de l'inhibiteur du CYP3A4 ou du CYP2D6, la dose d'Abilify doit à nouveau être augmentée.
• +Lors d’une administration concomitante d’Abilify et d’un inhibiteur puissant du CYP3A4 ou du CYP2D6, la dose d’aripiprazole devrait être réduite (voir «Interactions»). Après l’arrêt d’administration de l’inhibiteur du CYP3A4 ou du CYP2D6, la dose d’Abilify doit à nouveau être augmentée.
• -Lors d'une co-administration d'Abilify solution injectable et d'un puissant inducteur de CYP3A4, la dose d'aripiprazole doit être augmentée (voir «Interactions»). Les augmentations supplémentaires de la dose d'Abilify se baseront sur une appréciation clinique.
• -Après l'arrêt de l'inducteur du CYP3A4, on réduira le dosage d'Abilify (voir «Interactions»).
• +Lors d’une coadministration d’Abilify solution injectable et d’un puissant inducteur de CYP3A4, la dose d’aripiprazole doit être augmentée (voir «Interactions»). Les augmentations supplémentaires de la dose d’Abilify se baseront sur une appréciation clinique.
• +Après l’arrêt de l’inducteur du CYP3A4, on réduira le dosage d’Abilify (voir «Interactions»).
• -Hypersensibilité connue au principe actif ou à l'un des excipients de la composition (voir «Composition»).
• +Hypersensibilité connue au principe actif ou à l’un des excipients de la composition (voir «Composition»).
• -Lors d'un traitement antipsychotique, l'amélioration de l'état clinique du patient peut prendre plusieurs jours, voire plusieurs semaines. Les patients doivent être étroitement surveillés pendant toute cette période.
• -En fonction de l'état du patient, ce dernier doit être hospitalisé pour recevoir le traitement initial.
• -L'efficacité d'Abilify solution injectable n'a pas été établie chez les patients agités ou présentant des troubles du comportement associés à des états autres que la schizophrénie et les épisodes maniaques des troubles bipolaires de type I.
• -Dans les études sur Abilify solution injectable, l'administration simultanée d'une benzodiazépine a parfois été nécessaire pour le traitement de l'agitation chez des patients schizophrènes.
• -Si un traitement par une benzodiazépine parentérale paraît nécessaire en plus de l'aripiprazole solution injectable, les patients devront être étroitement surveillés afin de dépister une sédation accrue, une dépression cardio-respiratoire, des fluctuations de la tension artérielle ou une hypotension orthostatique (voir «Interactions»).
• -Les patients recevant de l'aripiprazole solution injectable en monothérapie doivent eux aussi faire l'objet d'une surveillance vis-à-vis de l'apparition d'une hypotension orthostatique. La tension artérielle, le pouls, la fréquence respiratoire et le niveau de conscience doivent être surveillés régulièrement.
• -La tolérance et l'efficacité de l'aripiprazole solution injectable n'ont pas été étudiées chez les patients avec intoxication par l'alcool ou par des drogues/médicaments, respectivement.
• +Lors d’un traitement antipsychotique, l’amélioration de l’état clinique du patient peut prendre plusieurs jours, voire plusieurs semaines. Les patients doivent être étroitement surveillés pendant toute cette période.
• +En fonction de l’état du patient, ce dernier doit être hospitalisé pour recevoir le traitement initial.
• +L’efficacité d’Abilify solution injectable n’a pas été établie chez les patients agités ou présentant des troubles du comportement associés à des états autres que la schizophrénie et les épisodes maniaques des troubles bipolaires de type I.
• +Dans les études sur Abilify solution injectable, l’administration simultanée d’une benzodiazépine a parfois été nécessaire pour le traitement de l’agitation chez des patients schizophrènes.
• +Si un traitement par une benzodiazépine parentérale paraît nécessaire en plus de l’aripiprazole solution injectable, les patients devront être étroitement surveillés afin de dépister une sédation accrue, une dépression cardio-respiratoire, des fluctuations de la tension artérielle ou une hypotension orthostatique (voir «Interactions»).
• +Les patients recevant de l’aripiprazole solution injectable en monothérapie doivent eux aussi faire l’objet d’une surveillance vis-à-vis de l’apparition d’une hypotension orthostatique. La tension artérielle, le pouls, la fréquence respiratoire et le niveau de conscience doivent être surveillés régulièrement.
• +La tolérance et l’efficacité de l’aripiprazole solution injectable n’ont pas été étudiées chez les patients avec intoxication par l’alcool ou par des drogues/médicaments, respectivement.
• -Dans certains cas, lors de maladies psychotiques, un comportement suicidaire a été rapporté après l'initiation ou le changement du traitement antipsychotique, y compris avec un traitement par aripiprazole (voir «Effets indésirables»). Une surveillance rapprochée des patients devrait accompagner le traitement antipsychotique.
• -Une étude épidémiologique a montré que le risque de suicide sous aripiprazole chez les patients atteints de schizophrénie et de troubles bipolaires ne différait pas du risque observé chez les sujets traités par d'autres neuroleptiques.
• +Dans certains cas, lors de maladies psychotiques, un comportement suicidaire a été rapporté après l’initiation ou le changement du traitement antipsychotique, y compris avec un traitement par aripiprazole (voir «Effets indésirables»). Une surveillance rapprochée des patients devrait accompagner le traitement antipsychotique.
• +Une étude épidémiologique a montré que le risque de suicide sous aripiprazole chez les patients atteints de schizophrénie et de troubles bipolaires ne différait pas du risque observé chez les sujets traités par d’autres neuroleptiques.
• -Le risque de dyskinésies tardives augmentant lors d'un traitement au long cours avec des antipsychotiques, on réduira éventuellement la dose en présence de signes et de symptômes correspondants ou on arrêtera même le traitement (voir «Effets indésirables»). Après l'arrêt du traitement, ces symptômes peuvent s'aggraver passagèrement, apparaître ou réapparaître. Des dyskinésies tardives peuvent apparaître peu de temps déjà après le début du traitement avec un antipsychotique.
• +Le risque de dyskinésies tardives augmentant lors d’un traitement au long cours avec des antipsychotiques, on réduira éventuellement la dose en présence de signes et de symptômes correspondants ou on arrêtera même le traitement (voir «Effets indésirables»). Après l’arrêt du traitement, ces symptômes peuvent s’aggraver passagèrement, apparaître ou réapparaître. Des dyskinésies tardives peuvent apparaître peu de temps déjà après le début du traitement avec un antipsychotique.
• -Comme avec d'autres antipsychotiques, on utilisera l'aripiprazole avec prudence en cas d'anamnèse de convulsions ou lors d'états présentant une association avec des convulsions (voir «Effets indésirables»).
• +Comme avec d’autres antipsychotiques, on utilisera l’aripiprazole avec prudence en cas d’anamnèse de convulsions ou lors d’états présentant une association avec des convulsions (voir «Effets indésirables»).
• -On a rapporté l'apparition d'un SMN, un complexe de symptômes pouvant mettre la vie du patient en danger, en relation avec la prise d'antipsychotiques y compris l'aripiprazole (voir «Effets indésirables»).
• -Les manifestations cliniques d'un SNM sont: fièvre, rigidité musculaire, troubles/modifications de la conscience, signe d'instabilité du système autonome (pouls ou tension artérielle irréguliers, tachycardie, sudations, troubles du rythme cardiaque), élévation de la créatine phosphokinase, myoglobinurie (rhabdomyolyse) et insuffisance rénale aiguë. En cas d'apparition de signes et symptômes suggérant un SNM ou en cas de fièvre élevée d'origine inconnue sans autres manifestations cliniques de SNM, il faut interrompre tous les médicaments antipsychotiques, y compris l'aripiprazole.
• +On a rapporté l’apparition d’un SMN, un complexe de symptômes pouvant mettre la vie du patient en danger, en relation avec la prise d’antipsychotiques y compris l’aripiprazole (voir «Effets indésirables»).
• +Les manifestations cliniques d’un SNM sont: fièvre, rigidité musculaire, troubles/modifications de la conscience, signe d’instabilité du système autonome (pouls ou tension artérielle irréguliers, tachycardie, sudations, troubles du rythme cardiaque), élévation de la créatine phosphokinase, myoglobinurie (rhabdomyolyse) et insuffisance rénale aiguë. En cas d’apparition de signes et symptômes suggérant un SNM ou en cas de fièvre élevée d’origine inconnue sans autres manifestations cliniques de SNM, il faut interrompre tous les médicaments antipsychotiques, y compris l’aripiprazole.
• -En raison de son effet antagoniste sur les récepteurs α1-adrénergiques, l'aripiprazole peut être associé à une hypotension orthostatique. L'incidence des événements associés à l'hypotension orthostatique dans les études sur l'aripiprazole solution injectable contrôlées contre placebo (n = 501) ont été: hypotension orthostatique [placebo 0%, aripiprazole 0.6%], syncope [placebo 0%, aripiprazole 0.4%], vertige orthostatique [placebo 0.5%, aripiprazole 0.2%). L'incidence de variations significatives de la tension artérielle n'a pas été statistiquement différente entre les patients sous aripiprazole solution injectable (3.7%) et ceux sous placebo (3.7%).
• -L'aripiprazole sera utilisé avec précaution chez les patients présentant une maladie cardio-vasculaire confirmée (anamnèse d'infarctus du myocarde ou de maladie cardiaque ischémique, insuffisance cardiaque ou troubles de la conduction) ou une maladie cérébro-vasculaire, ainsi que chez les patients présentant une prédisposition à l'hypotension (par exemple en présence d'une déshydratation ou d'une hypovolémie ou lors d'un traitement aux antihypertenseurs).
• +En raison de son effet antagoniste sur les récepteurs α1-adrénergiques, l’aripiprazole peut être associé à une hypotension orthostatique. L’incidence des événements associés à l’hypotension orthostatique dans les études sur l’aripiprazole solution injectable contrôlées contre placebo (n = 501) ont été: hypotension orthostatique [placebo 0%, aripiprazole 0.6%], syncope [placebo 0%, aripiprazole 0.4%], vertige orthostatique [placebo 0.5%, aripiprazole 0.2%). L’incidence de variations significatives de la tension artérielle n’a pas été statistiquement différente entre les patients sous aripiprazole solution injectable (3.7%) et ceux sous placebo (3.7%).
• +L’aripiprazole sera utilisé avec précaution chez les patients présentant une maladie cardio-vasculaire confirmée (anamnèse d’infarctus du myocarde ou de maladie cardiaque ischémique, insuffisance cardiaque ou troubles de la conduction) ou une maladie cérébro-vasculaire, ainsi que chez les patients présentant une prédisposition à l’hypotension (par exemple en présence d’une déshydratation ou d’une hypovolémie ou lors d’un traitement aux antihypertenseurs).
• -Allongement de l'intervalle QT
• -Dans les études cliniques sur l'aripiprazole, l'incidence des allongements de l'intervalle QT a été similaire à celle observée sous placebo. Comme d'autres neuroleptiques, l'aripiprazole doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents familiaux d'allongement de l'intervalle QT.
• +Allongement de l’intervalle QT
• +Dans les études cliniques sur l’aripiprazole, l’incidence des allongements de l’intervalle QT a été similaire à celle observée sous placebo. Comme d’autres neuroleptiques, l’aripiprazole doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents familiaux d’allongement de l’intervalle QT.
• -Dans des études sur l'aripiprazole solution injectable contrôlées contre placebo, une somnolence (y compris sédation) a été rapportée chez 9.4% des patients traités par Abilify solution injectable versus 5.9% des patients sous placebo. Aucun des patients traités par Abilify solution injectable n'a quitté l'étude prématurément en raison d'une somnolence ou d'une sédation.
• -Comme d'autres antipsychotiques, Abilify solution injectable peut éventuellement affecter les capacités de jugement et de pensée ou la capacité motrice (voir aussi la section «Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines»).
• -Patients âgés souffrant d'une psychose associée à la démence
• +Dans des études sur l’aripiprazole solution injectable contrôlées contre placebo, une somnolence (y compris sédation) a été rapportée chez 9.4% des patients traités par Abilify solution injectable versus 5.9% des patients sous placebo. Aucun des patients traités par Abilify solution injectable n’a quitté l’étude prématurément en raison d’une somnolence ou d’une sédation.
• +Comme d’autres antipsychotiques, Abilify solution injectable peut éventuellement affecter les capacités de jugement et de pensée ou la capacité motrice (voir aussi la section «Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines»).
• +Patients âgés souffrant d’une psychose associée à la démence
• -Chez les patients âgés souffrant d'une psychose associée à la démence et traités aux neuroleptiques atypiques (y compris Abilify solution injectable), le risque de mortalité est accru par rapport à un placebo.
• -Dans trois études (portées sur 10 semaines et effectuées avec contrôle contre placebo) sur l'aripiprazole dans le traitement des patients âgés présentant une psychose associée à une démence d'Alzheimer (n = 938; âge moyen 82.4 ans, patients âgés de 56 à 99 ans), le taux de décès au cours de la phase d'étude en double aveugle ou dans les 30 jours après la fin de l'étude a été de 3.5% chez les patients traités par l'aripiprazole et de 1.7% chez les patients ayant reçu le placebo.
• -Bien que les causes de décès aient été variées, il semble qu'elles aient été dans la plupart des cas de nature soit cardio-vasculaire (par exemple défaillance cardiaque, décès cardiaque soudain) ou infectieuse (par exemple pneumonie).
• +Chez les patients âgés souffrant d’une psychose associée à la démence et traités aux neuroleptiques atypiques (y compris Abilify solution injectable), le risque de mortalité est accru par rapport à un placebo.
• +Dans trois études (portées sur 10 semaines et effectuées avec contrôle contre placebo) sur l’aripiprazole dans le traitement des patients âgés présentant une psychose associée à une démence d’Alzheimer (n = 938; âge moyen 82.4 ans, patients âgés de 56 à 99 ans), le taux de décès au cours de la phase d’étude en double aveugle ou dans les 30 jours après la fin de l’étude a été de 3.5% chez les patients traités par l’aripiprazole et de 1.7% chez les patients ayant reçu le placebo.
• +Bien que les causes de décès aient été variées, il semble qu’elles aient été dans la plupart des cas de nature soit cardio-vasculaire (par exemple défaillance cardiaque, décès cardiaque soudain) ou infectieuse (par exemple pneumonie).
• -Des réactions cérébro-vasculaires indésirable (par exemple accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire), y compris décès, se sont produits chez 1.3% des patients traités par aripiprazole en comparaison avec 0.6% des patients ayant reçu un placebo (âge moyen: 84 ans, patients âgés de 78 à 88 ans). Cette différence n'a pas été statistiquement significative. Les effets indésirables qui se sont manifestés sous aripiprazole avec une incidence ≥5% et à un taux au moins deux fois plus fréquent que sous placebo ont été: léthargie [placebo 2%, aripiprazole 5%], somnolence (y compris sédation) [placebo 3%, aripiprazole 8%] et incontinence (essentiellement incontinence urinaire) [placebo 1%, aripiprazole 5%].
• -L'aripiprazole n'est pas autorisé pour le traitement des psychoses et/ou troubles comportementaux associés à une démence, et n'est donc pas recommandé pour une utilisation chez ce groupe de patients particulier.
• +Des réactions cérébro-vasculaires indésirable (par exemple accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire), y compris décès, se sont produits chez 1.3% des patients traités par aripiprazole en comparaison avec 0.6% des patients ayant reçu un placebo (âge moyen: 84 ans, patients âgés de 78 à 88 ans). Cette différence n’a pas été statistiquement significative. Les effets indésirables qui se sont manifestés sous aripiprazole avec une incidence ≥5% et à un taux au moins deux fois plus fréquent que sous placebo ont été: léthargie [placebo 2%, aripiprazole 5%], somnolence (y compris sédation) [placebo 3%, aripiprazole 8%] et incontinence (essentiellement incontinence urinaire) [placebo 1%, aripiprazole 5%].
• +L’aripiprazole n’est pas autorisé pour le traitement des psychoses et/ou troubles comportementaux associés à une démence, et n’est donc pas recommandé pour une utilisation chez ce groupe de patients particulier.
• -Une hyperglycémie, dans certains cas extrêmement prononcée et associée à une acidocétose, à un coma hyperosmolaire ou même au décès du patient, a été rapportée chez des patients traités par des substances neuroleptiques atypiques (y compris l'aripiprazole). Les études épidémiologiques suggèrent la présence d'un risque accru d'effets indésirables hyperglycémiques lors d'un traitement aux neuroleptiques atypiques.
• -Les études cliniques sur l'aripiprazole n'ont fait ressortir aucune différence significative par rapport au placebo en ce qui concerne les taux d'incidence d'événements indésirables de type hyperglycémique (y compris diabète) et l'obtention de résultats de laboratoire anormaux quant au taux de glycémie.
• -Les patients traités aux agents neuroleptiques (y compris l'aripiprazole) doivent être surveillés pour des signes et symptômes d'une hyperglycémie (par exemple polydipsie, polyurie, polyphagie et états de faiblesse), et les patients souffrant d'un diabète sucré ou présentant des facteurs de risque de diabète sucré devraient être surveillés régulièrement pour détecter une éventuelle aggravation du taux de glycémie.
• +Une hyperglycémie, dans certains cas extrêmement prononcée et associée à une acidocétose, à un coma hyperosmolaire ou même au décès du patient, a été rapportée chez des patients traités par des substances neuroleptiques atypiques (y compris l’aripiprazole). Les études épidémiologiques suggèrent la présence d’un risque accru d’effets indésirables hyperglycémiques lors d’un traitement aux neuroleptiques atypiques.
• +Les études cliniques sur l’aripiprazole n’ont fait ressortir aucune différence significative par rapport au placebo en ce qui concerne les taux d’incidence d’événements indésirables de type hyperglycémique (y compris diabète) et l’obtention de résultats de laboratoire anormaux quant au taux de glycémie.
• +Les patients traités aux agents neuroleptiques (y compris l’aripiprazole) doivent être surveillés pour des signes et symptômes d’une hyperglycémie (par exemple polydipsie, polyurie, polyphagie et états de faiblesse), et les patients souffrant d’un diabète sucré ou présentant des facteurs de risque de diabète sucré devraient être surveillés régulièrement pour détecter une éventuelle aggravation du taux de glycémie.
• -Des troubles de la motilité Å“sophagienne et une aspiration ont été associés à la prise de neuroleptiques, dont l'aripiprazole. L'aripiprazole ainsi que d'autres neuroleptiques doivent être utilisés avec prudence chez les patients présentant un risque de pneumonie par aspiration.
• +Des troubles de la motilité Å“sophagienne et une aspiration ont été associés à la prise de neuroleptiques, dont l’aripiprazole. L’aripiprazole ainsi que d’autres neuroleptiques doivent être utilisés avec prudence chez les patients présentant un risque de pneumonie par aspiration.
• -Chez les patients schizophrènes et les patients souffrant de manie bipolaire, une prise de poids est généralement observée en raison de comorbidités, d'un traitement aux neuroleptiques associés à une prise de poids (en tant qu'effet indésirable connu) ou d'habitudes défavorables pour la santé. Une prise de poids pourrait induire des complications sévères. Depuis la mise sur le marché, on a rapporté une prise de poids chez les patients traités par l'aripiprazole (fréquence non connue, voir «Effets indésirables/expérience post-commercialisation»). Les cas observés ont généralement concerné des patients présentant des facteurs de risque significatifs tels qu'un antécédent de diabète, de trouble thyroïdien ou d'adénome hypophysaire. Dans les études cliniques, l'aripiprazole n'a pas entraîné de prise de poids cliniquement significative (voir «Propriétés/Effets»).
• +Chez les patients schizophrènes et les patients souffrant de manie bipolaire, une prise de poids est généralement observée en raison de comorbidités, d’un traitement aux neuroleptiques associés à une prise de poids (en tant qu’effet indésirable connu) ou d’habitudes défavorables pour la santé. Une prise de poids pourrait induire des complications sévères. Depuis la mise sur le marché, on a rapporté une prise de poids chez les patients traités par l’aripiprazole (fréquence non connue, voir «Effets indésirables/expérience postcommercialisation»). Les cas observés ont généralement concerné des patients présentant des facteurs de risque significatifs tels qu’un antécédent de diabète, de trouble thyroïdien ou d’adénome hypophysaire. Dans les études cliniques, l’aripiprazole n’a pas entraîné de prise de poids cliniquement significative (voir «Propriétés/Effets»).
• -Des cas de jeu pathologique ont été rapportés chez des patients traités par aripiprazole après sa commercialisation, que ces patients aient ou non des antécédents de jeu pathologique. Les patients ayant des antécédents de jeu pathologique peuvent présenter un risque plus élevé et doivent être étroitement surveillés (voir «Effets indésirables»).
• +Les patients traités par l’aripiprazole peuvent subir une augmentation de leurs addictions – en particulier de l’addiction au jeu – et de leur incapacité à les contrôler. Les autres comportements addictifs rapportés comprennent: hypersexualité, achats compulsifs, fringales compulsives ou hyperphagie et autres comportements impulsifs ou compulsifs. Il est important pour le médecin prescripteur de questionner le patient traité par l’aripiprazole ou la personne qui s’occupe du patient sur l’apparition ou l’intensification de comportements de jeu pathologique, d’hypersexualité, d’achats compulsifs, de fringales compulsives ou d’hyperphagie. Il faut considérer que les symptômes de troubles du contrôle des impulsions peuvent aussi être en rapport avec la maladie de base, mais on a rapporté certains cas dans lesquels les addictions ont diminué ou cessé après une réduction de la dose ou après l’arrêt d’administration du médicament.
• +Les troubles du contrôle des impulsions non identifiés peuvent nuire au patient ou à d’autres personnes. Envisager une réduction de la dose ou un arrêt du médicament si un patient développe les addictions susmentionnées dans le cadre du traitement par l’aripiprazole (voir «Effets indésirables»).
• -L'aripiprazole agissant en premier lieu sur le SNC, la prudence est de rigueur lorsqu'il est pris en association avec d'autres médicaments agissant au niveau central ayant des effets indésirables qui se surajoutent à ceux de l'aripiprazole, tel que la sédation, et avec de l'alcool (voir aussi «Effets indésirables»).
• -En raison de son effet antagoniste sur les récepteurs α1-adrénergiques, l'aripiprazole peut renforcer l'action de certaines substances antihypertensives.
• -Influences possibles d'autres médicaments sur Abilify solution injectable
• -L'administration de lorazépam solution injectable de manière concomitante à l'aripiprazole solution injectable n'a pas d'effet sur la pharmacocinétique de l'aripiprazole solution injectable. Toutefois, dans une étude à dose unique avec l'aripiprazole (15 mg) et le lorazépam (2 mg), administrés de manière concomitante par voie intramusculaire chez des sujets sains, l'intensité de la somnolence observée lors de l'association a été augmentée par rapport à celle observée avec l'aripiprazole seul.
• -La famotidine, un antagoniste H2 et un puissant bloqueur de l'acidité gastrique, n'a pas exercé d'effet significatif sur la pharmacocinétique de l'aripiprazole (voie orale).
• -L'aripiprazole est métabolisé par de multiples voies impliquant les enzymes CYP2D6 et CYP3A4 mais pas les enzymes CYP1A. Par conséquent, aucune adaptation posologique n'est requise chez les fumeurs.
• +L’aripiprazole agissant en premier lieu sur le SNC, la prudence est de rigueur lorsqu’il est pris en association avec d’autres médicaments agissant au niveau central ayant des effets indésirables qui se surajoutent à ceux de l’aripiprazole, tel que la sédation, et avec de l’alcool (voir aussi «Effets indésirables»).
• +En raison de son effet antagoniste sur les récepteurs α1-adrénergiques, l’aripiprazole peut renforcer l’action de certaines substances antihypertensives.
• +Influences possibles d’autres médicaments sur Abilify solution injectable
• +L’administration de lorazépam solution injectable de manière concomitante à l’aripiprazole solution injectable n’a pas d’effet sur la pharmacocinétique de l’aripiprazole solution injectable. Toutefois, dans une étude à dose unique avec l’aripiprazole (15 mg) et le lorazépam (2 mg), administrés de manière concomitante par voie intramusculaire chez des sujets sains, l’intensité de la somnolence observée lors de l’association a été augmentée par rapport à celle observée avec l’aripiprazole seul.
• +La famotidine, un antagoniste H2 et un puissant bloqueur de l’acidité gastrique, n’a pas exercé d’effet significatif sur la pharmacocinétique de l’aripiprazole (voie orale).
• +L’aripiprazole est métabolisé par de multiples voies impliquant les enzymes CYP2D6 et CYP3A4 mais pas les enzymes CYP1A. Par conséquent, aucune adaptation posologique n’est requise chez les fumeurs.
• -Dans une étude clinique chez des volontaires sains, un inhibiteur puissant du CYP2D6 (quinidine) a augmenté l'AUC de l'aripiprazole de 107%, alors que la Cmax était inchangée. L'AUC et la Cmax du métabolite actif, le déhydro-aripiprazole, ont été diminuées respectivement de 32% et 47%. La dose prescrite d'aripiprazole devrait être réduite de moitié environ lors de l'administration concomitante d'aripiprazole avec la quinidine. D'autres inhibiteurs puissants du CYP2D6, tels que la fluoxétine et la paroxétine, sont susceptibles d'avoir des effets similaires, et par conséquent, les mêmes réductions de dose s'appliquent.
• +Dans une étude clinique chez des volontaires sains, un inhibiteur puissant du CYP2D6 (quinidine) a augmenté l’AUC de l’aripiprazole de 107%, alors que la Cmax était inchangée. L’AUC et la Cmax du métabolite actif, le déhydro-aripiprazole, ont été diminuées respectivement de 32% et 47%. La dose prescrite d’aripiprazole devrait être réduite de moitié environ lors de l’administration concomitante d’aripiprazole avec la quinidine. D’autres inhibiteurs puissants du CYP2D6, tels que la fluoxétine et la paroxétine, sont susceptibles d’avoir des effets similaires, et par conséquent, les mêmes réductions de dose s’appliquent.
• -Dans une étude clinique chez des volontaires sains, un inhibiteur puissant du CYP3A4 (le kétoconazole) a augmenté l'AUC et la Cmax de l'aripiprazole respectivement de 63% et 37%. L'AUC et la Cmax du déhydro-aripiprazole ont été augmentées respectivement de 77% et 43%. Chez les métaboliseurs lents du CYP2D6, l'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 peut conduire à des concentrations plasmatiques plus élevées d'aripiprazole, comparativement aux métaboliseurs rapides du CYP2D6. L'administration concomitante de kétoconazole ou d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 avec l'aripiprazole n'est envisagée que si les bénéfices escomptés sont supérieurs aux risques encourus. La dose prescrite d'aripiprazole devrait être réduite de moitié environ lors de l'administration concomitante d'aripiprazole avec le kétoconazole. D'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4, tels que l'itraconazole et les inhibiteurs de la protéase du VIH, sont susceptibles d'avoir des effets similaires, et par conséquent, des réductions similaires de la dose sont recommandées.
• -À l'arrêt du traitement par l'inhibiteur du CYP2D6 ou du CYP3A4, la dose d'aripiprazole devrait être ramenée à la posologie utilisée avant l'initiation du traitement concomitant.
• +Dans une étude clinique chez des volontaires sains, un inhibiteur puissant du CYP3A4 (le kétoconazole) a augmenté l’AUC et la Cmax de l’aripiprazole respectivement de 63% et 37%. L’AUC et la Cmax du déhydro-aripiprazole ont été augmentées respectivement de 77% et 43%. Chez les métaboliseurs lents du CYP2D6, l’utilisation concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 peut conduire à des concentrations plasmatiques plus élevées d’aripiprazole, comparativement aux métaboliseurs rapides du CYP2D6. L’administration concomitante de kétoconazole ou d’autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 avec l’aripiprazole n’est envisagée que si les bénéfices escomptés sont supérieurs aux risques encourus. La dose prescrite d’aripiprazole devrait être réduite de moitié environ lors de l’administration concomitante d’aripiprazole avec le kétoconazole. D’autres inhibiteurs puissants du CYP3A4, tels que l’itraconazole et les inhibiteurs de la protéase du VIH, sont susceptibles d’avoir des effets similaires, et par conséquent, des réductions similaires de la dose sont recommandées.
• +À l’arrêt du traitement par l’inhibiteur du CYP2D6 ou du CYP3A4, la dose d’aripiprazole devrait être ramenée à la posologie utilisée avant l’initiation du traitement concomitant.
• -Lors de l'administration concomitante de carbamazépine, un inducteur puissant du CYP3A4, les moyennes géométriques de la Cmax et de l'AUC de l'aripiprazole sont diminuées respectivement de 68% et 73%, comparativement à l'aripiprazole (30 mg) administré seul. De la même façon, les moyennes géométriques de la Cmax et de l'AUC du déshydro-aripiprazole sont diminuées respectivement de 69% et 71% lors de l'administration concomitante avec la carbamazépine, comparativement à l'aripiprazole administré seul.
• -La dose d'aripiprazole devrait être multipliée par deux lorsque l'aripiprazole est co-administré avec la carbamazépine. D'autres inducteurs puissants du CYP3A4, tels que rifampicine, rifabutine, phénytoïne, phénobarbital, primidone, éfavirenz, névirapine et le millepertuis, sont susceptibles d'avoir des effets similaires, et par conséquent, les augmentations similaires de la dose sont recommandées. Après l'arrêt du traitement de l'inducteur puissant du CYP3A4, la dose d'aripiprazole devrait être ramenée à la posologie recommandée.
• +Lors de l’administration concomitante de carbamazépine, un inducteur puissant du CYP3A4, les moyennes géométriques de la Cmax et de l’AUC de l’aripiprazole sont diminuées respectivement de 68% et 73%, comparativement à l’aripiprazole (30 mg) administré seul. De la même façon, les moyennes géométriques de la Cmax et de l’AUC du déshydro-aripiprazole sont diminuées respectivement de 69% et 71% lors de l’administration concomitante avec la carbamazépine, comparativement à l’aripiprazole administré seul.
• +La dose d’aripiprazole devrait être multipliée par deux lorsque l’aripiprazole est co-administré avec la carbamazépine. D’autres inducteurs puissants du CYP3A4, tels que rifampicine, rifabutine, phénytoïne, phénobarbital, primidone, éfavirenz, névirapine et le millepertuis, sont susceptibles d’avoir des effets similaires, et par conséquent, les augmentations similaires de la dose sont recommandées. Après l’arrêt du traitement de l’inducteur puissant du CYP3A4, la dose d’aripiprazole devrait être ramenée à la posologie recommandée.
• -Il n'a pas été observé de variation cliniquement significative des concentrations d'aripiprazole lorsque le valproate ou le lithium était administré de manière concomitante avec l'aripiprazole.
• +Il n’a pas été observé de variation cliniquement significative des concentrations d’aripiprazole lorsque le valproate ou le lithium était administré de manière concomitante avec l’aripiprazole.
• -Des cas de syndrome sérotoninergique ont été rapportés chez des patients traités par l'aripiprazole. Des signes et symptômes évocateurs de ce syndrome peuvent survenir notamment en cas d'administration concomitante avec des médicaments sérotoninergiques tels que les ISRS/IRSN ou des médicaments connus pour augmenter les concentrations de l'aripiprazole (voir «Effets indésirables»).
• -Influence possible d'Abilify solution injectable sur d'autres médicaments
• -L'administration concomitante de lorazépam solution injectable et d'aripiprazole solution injectable n'a pas eu d'effet sur la pharmacocinétique du lorazépam solution injectable. Toutefois, dans une étude à dose unique avec l'aripiprazole (15 mg) et le lorazépam (2 mg), administrés de manière concomitante par voie intramusculaire chez des sujets sains, l'hypotension orthostatique observée lors de l'association a été plus marquée et d'une plus longue durée par rapport au lorazépam seul.
• -Dans des études cliniques, un dosage journalier de 10 à 30 mg d'aripiprazole n'a exercé aucun effet significatif sur le métabolisme des substrats du CYP2D6 (dextrométhorphane), CYP2C9 (warfarine), CYP2C19 (oméprazole, warfarine) et CYP3A4 (dextrométhorphane). Par ailleurs, l'aripiprazole et le déshydro-aripiprazole n'ont manifesté in vitro aucun potentiel d'altération du métabolisme induit par la voie du CYP1A2. On ne doit donc pas s'attendre à ce que l'aripiprazole entraîne par le biais de ces enzymes des interactions importantes sur le plan clinique.
• -Il n'a pas été observé de variation cliniquement significative des concentrations de valproate, de lithium ou de lamotrigine lorsque l'aripiprazole était administré de manière concomitante au valproate, au lithium ou à la lamotrigine.
• +Des cas de syndrome sérotoninergique ont été rapportés chez des patients traités par l’aripiprazole. Des signes et symptômes évocateurs de ce syndrome peuvent survenir notamment en cas d’administration concomitante avec des médicaments sérotoninergiques tels que les ISRS/IRSN ou des médicaments connus pour augmenter les concentrations de l’aripiprazole (voir «Effets indésirables»).
• +Influence possible d’Abilify solution injectable sur d’autres médicaments
• +L’administration concomitante de lorazépam solution injectable et d’aripiprazole solution injectable n’a pas eu d’effet sur la pharmacocinétique du lorazépam solution injectable. Toutefois, dans une étude à dose unique avec l’aripiprazole (15 mg) et le lorazépam (2 mg), administrés de manière concomitante par voie intramusculaire chez des sujets sains, l’hypotension orthostatique observée lors de l’association a été plus marquée et d’une plus longue durée par rapport au lorazépam seul.
• +Dans des études cliniques, un dosage journalier de 10 à 30 mg d’aripiprazole n’a exercé aucun effet significatif sur le métabolisme des substrats du CYP2D6 (dextrométhorphane), CYP2C9 (warfarine), CYP2C19 (oméprazole, warfarine) et CYP3A4 (dextrométhorphane). Par ailleurs, l’aripiprazole et le déshydro-aripiprazole n’ont manifesté in vitro aucun potentiel d’altération du métabolisme induit par la voie du CYP1A2. On ne doit donc pas s’attendre à ce que l’aripiprazole entraîne par le biais de ces enzymes des interactions importantes sur le plan clinique.
• +Il n’a pas été observé de variation cliniquement significative des concentrations de valproate, de lithium ou de lamotrigine lorsque l’aripiprazole était administré de manière concomitante au valproate, au lithium ou à la lamotrigine.
• -Il n'y a pas de données suffisantes sur l'utilisation du médicament chez la femme enceinte.
• -Dans des études expérimentales chez l'animal, l'aripiprazole n'a pas altéré la fertilité. Une toxicité sur le développement, y compris de possibles effets tératogènes, ont été observés: chez le rat, après des doses produisant des expositions subthérapeutiques à thérapeutiques (estimées sur la base des AUC) et chez le lapin, ces doses correspondant à des expositions équivalant à 3 à 11 fois l'AUC moyenne à l'état d'équilibre (steady state) avec la dose clinique maximale recommandée. Le dosage provoquant une toxicité maternelle était semblable à celui qui causait une toxicité sur le développement.
• -Le risque potentiel pour l'humain n'est pas connu. Les patientes doivent être averties de la nécessité d'informer leur médecin de toute grossesse ou désir de grossesse au cours du traitement par l'aripiprazole. En raison d'informations insuffisantes sur la tolérance chez l'humain et des interrogations suscitées par les études de reproduction chez l'animal, le médicament ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf si le bénéfice attendu justifie clairement le risque potentiel pour le fÅ“tus.
• -Effets non tératogènes: Les nouveau-nés exposés aux antipsychotiques (aripiprazole inclus) durant le troisième trimestre de la grossesse présentent, après l'accouchement, un risque de développer des symptômes moteurs extrapyramidaux et/ou des symptômes de sevrage (voir «Effets indésirables»). Ces symptômes comprennent chez le nouveau-né: agitation, tonus musculaire anormalement majoré ou réduit, tremblements, somnolence, dyspnée et troubles de l'alimentation/difficultés de la prise d'aliments. Le degré de gravité de ces complications est variable. Alors que chez certains nouveau-nés, ces symptômes étaient auto-limitants, ils ont nécessité chez d'autres nouveau-nés une surveillance en soins intensifs ou une hospitalisation prolongée. De tels événements n'ont été que très rarement décrits lors d'une exposition à l'aripiprazole.
• +Il n’y a pas de données suffisantes sur l’utilisation du médicament chez la femme enceinte.
• +Dans des études expérimentales chez l’animal, l’aripiprazole n’a pas altéré la fertilité. Une toxicité sur le développement, y compris de possibles effets tératogènes, ont été observés: chez le rat, après des doses produisant des expositions subthérapeutiques à thérapeutiques (estimées sur la base des AUC) et chez le lapin, ces doses correspondant à des expositions équivalant à 3 à 11 fois l’AUC moyenne à l’état d’équilibre (steady state) avec la dose clinique maximale recommandée. Le dosage provoquant une toxicité maternelle était semblable à celui qui causait une toxicité sur le développement.
• +Le risque potentiel pour l’humain n’est pas connu. Les patientes doivent être averties de la nécessité d’informer leur médecin de toute grossesse ou désir de grossesse au cours du traitement par l’aripiprazole. En raison d’informations insuffisantes sur la tolérance chez l’humain et des interrogations suscitées par les études de reproduction chez l’animal, le médicament ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf si le bénéfice attendu justifie clairement le risque potentiel pour le fÅ“tus.
• +Effets non tératogènes: Les nouveau-nés exposés aux antipsychotiques (aripiprazole inclus) durant le troisième trimestre de la grossesse présentent, après l’accouchement, un risque de développer des symptômes moteurs extrapyramidaux et/ou des symptômes de sevrage (voir «Effets indésirables»). Ces symptômes comprennent chez le nouveau-né: agitation, tonus musculaire anormalement majoré ou réduit, tremblements, somnolence, dyspnée et troubles de l’alimentation/difficultés de la prise d’aliments. Le degré de gravité de ces complications est variable. Alors que chez certains nouveau-nés, ces symptômes étaient auto-limitants, ils ont nécessité chez d’autres nouveau-nés une surveillance en soins intensifs ou une hospitalisation prolongée. De tels événements n’ont été que très rarement décrits lors d’une exposition à l’aripiprazole.
• -L'aripiprazole passe dans le lait maternel humain.
• +L’aripiprazole passe dans le lait maternel humain.
• -Durant le traitement par l'aripiprazole, il ne faut pas allaiter.
• +Durant le traitement par l’aripiprazole, il ne faut pas allaiter.
• -Comme c'est le cas lors d'un traitement avec d'autres médicaments antipsychotiques, les patients sous aripiprazole seront également avertis de ne pas conduire de véhicules ni d'utiliser des machines dangereuses tant qu'ils ne seront pas certains que le médicament n'exerce aucun effet négatif sur ces activités. Il n'a pas été possible de démontrer que l'aripiprazole altère les fonctions cognitives.
• +Comme c’est le cas lors d’un traitement avec d’autres médicaments antipsychotiques, les patients sous aripiprazole seront également avertis de ne pas conduire de véhicules ni d’utiliser des machines dangereuses tant qu’ils ne seront pas certains que le médicament n’exerce aucun effet négatif sur ces activités. Il n’a pas été possible de démontrer que l’aripiprazole altère les fonctions cognitives.
• +Dans le cadre des études contrôlées versus placebo, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient des nausées, des vertiges et une somnolence qui sont apparus chez plus de 3 % des patients traités par la solution injectable d’aripiprazole.
• +
• -Les effets indésirables suivants ont été rapportés plus fréquemment (≥1/100) que sous placebo ou ont été identifiés comme des effets indésirables pouvant être cliniquement significatifs (*) dans les études cliniques avec l'aripiprazole solution injectable (voir «Propriétés/Effets»):
• -Fréquences: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100, <1/10), «occasionnels» (≥1/1'000, <1/100), «rares» (≥1/10'000, <1/1'000), «très rares» (<1/10'000).
• +Les effets indésirables suivants ont été rapportés plus fréquemment (≥1/100) que sous placebo ou ont été identifiés comme des effets indésirables pouvant être cliniquement significatifs (*) dans les études cliniques avec l’aripiprazole solution injectable (voir «Propriétés/Effets»):
• +Ils sont classés par classes de systèmes d’organes (MedDRA) et par fréquence décroissante: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100, <1/10), «occasionnels» (≥1/1’000, <1/100), «rares» (≥1/10’000, <1/1’000), «très rares» (<1/10’000).
• -Fréquent: somnolence, étourdissement, céphalée, akathisie.
• +Fréquent: somnolence, étourdissement, céphalée, akathisie
• -Fréquent: tachycardie*.
• +Fréquent: tachycardie*
• -Occasionnel: hypotension orthostatique*, augmentation de la pression artérielle diastolique*.
• +Occasionnel: syndrome de tachycardie orthostatique posturale*, augmentation de la pression artérielle diastolique*
• -Fréquent: nausées, vomissements.
• -Occasionnel: sécheresse buccale*.
• +Fréquent: nausées, vomissements
• +Occasionnel: sécheresse buccale*
• -Fréquent: fatigue.
• -Les effets indésirables suivants ont été rapportés plus fréquemment (≥1/100) que sous placebo, ou ont été identifiés comme des effets indésirables pouvant être cliniquement significatifs (*) dans les études cliniques avec l'aripiprazole administré par voie orale (voir «Propriétés/Effets»):
• +Fréquent: fatigue
• +Les effets indésirables suivants ont été rapportés plus fréquemment (≥1/100) que sous placebo, ou ont été identifiés comme des effets indésirables pouvant être cliniquement significatifs (*) dans les études cliniques avec l’aripiprazole administré par voie orale (voir «Propriétés/Effets»).
• -Occasionnel: hyperprolactinémie.
• +Occasionnel: hyperprolactinémie
• -Très fréquent: insomnies (11%).
• -Fréquent: anxiété, inquiétude.
• -Occasionnel: hypersexualité.
• +Très fréquent: insomnies (11%)
• +Fréquent: anxiété, inquiétude
• +Occasionnel: hypersexualité
• +
• -Très fréquent: céphalée (15%).
• -Fréquent: vertige, akathisie, somnolence, sédation, tremblement, symptômes extra-pyramidaux (par exemple dystonie, parkinsonisme, akathisie, dyskinésie).
• -Occasionnel: dyskinésies tardives*, crises convulsives*.
• -Rare: syndrome malin des neuroleptiques (SMN)*.
• +Très fréquent: céphalée (15%)
• +Fréquent: vertige, akathisie, somnolence, sédation, tremblement, symptômes extra-
• +pyramidaux (par exemple dystonie, parkinsonisme, dyskinésie)
• +Occasionnel: dyskinésie tardive*, crise convulsive*
• +Rare: syndrome malin des neuroleptiques (SMN)*
• -Fréquent: vision trouble.
• -Occasionnels: diplopie.
• +Fréquent: vision trouble
• +Occasionnels: vue double
• -Fréquent: tachycardie*.
• +Fréquent: tachycardie*
• -Fréquent: hypotension orthostatique*.
• +Fréquent: syndrome de tachycardie orthostatique posturale*
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Occasionnel: hoquet
• -Très fréquent: nausées (11%).
• -Fréquent: vomissement, dyspepsie, constipation, augmentation de la salivation.
• +Très fréquent: nausées (11%)
• +Fréquent: vomissement, dyspepsie, constipation, hypersalivation
• -Fréquent: asthénie/fatigue.
• -Les informations suivantes se réfèrent aux données obtenues d'autres formes galéniques. Abilify solution injectable n'est pas destiné au traitement à long terme.
• +Fréquent: fatigue
• +Les informations suivantes se réfèrent aux données obtenues d’autres formes galéniques. Abilify solution injectable n’est pas destiné au traitement à long terme.
• -Schizophrénie: dans une étude contrôlée long terme de 52 semaines, l'incidence des symptômes extrapyramidaux, y compris parkinsonisme, akathisie, dystonie et dyskinésie, a été globalement plus faible chez les patients traités par l'aripiprazole (27.1%) comparativement aux patients traités par l'halopéridol (59.2%). Dans une étude long terme de 26 semaines contrôlée versus placebo, l'incidence des symptômes extrapyramidaux était de 20.3% chez les patients traités par l'aripiprazole et de 13.1% chez les patients traités par le placebo. Dans une autre étude contrôlée long terme de 26 semaines, l'incidence des symptômes extrapyramidaux était de 16.8% chez les patients traités par l'aripiprazole et de 15.7% chez les patients traités par l'olanzapine.
• -Épisodes maniaques dans les troubles bipolaires de type I: dans une étude contrôlée à 12 semaines, l'incidence des symptômes extrapyramidaux était de 23.5% chez les patients traités par aripiprazole et de 53.3% chez les patients traités par halopéridol. Dans une autre étude à 12 semaines, l'incidence des symptômes extrapyramidaux était de 26.6% chez les patients traités par aripiprazole et de 17.6% chez les patients traités par lithium. Dans l'étude contrôlée versus placebo à 26 semaines de phase de maintenance, l'incidence des symptômes extrapyramidaux était de 18.2% chez les patients traités par aripiprazole et de 15.7% chez les patients traités par le placebo.
• +Schizophrénie: dans une étude contrôlée long terme de 52 semaines, l’incidence des symptômes extrapyramidaux, y compris parkinsonisme, akathisie, dystonie et dyskinésie, a été globalement plus faible chez les patients traités par l’aripiprazole (27.1%) comparativement aux patients traités par l’halopéridol (59.2%). Dans une étude long terme de 26 semaines contrôlée versus placebo, l’incidence des symptômes extrapyramidaux était de 20.3% chez les patients traités par l’aripiprazole et de 13.1% chez les patients traités par le placebo. Dans une autre étude contrôlée long terme de 26 semaines, l’incidence des symptômes extrapyramidaux était de 16.8% chez les patients traités par l’aripiprazole et de 15.7% chez les patients traités par l’olanzapine.
• +Épisodes maniaques dans les troubles bipolaires de type I: dans une étude contrôlée à 12 semaines, l’incidence des symptômes extrapyramidaux était de 23.5% chez les patients traités par aripiprazole et de 53.3% chez les patients traités par halopéridol. Dans une autre étude à 12 semaines, l’incidence des symptômes extrapyramidaux était de 26.6% chez les patients traités par aripiprazole et de 17.6% chez les patients traités par lithium. Dans l’étude contrôlée versus placebo à 26 semaines de phase de maintenance, l’incidence des symptômes extrapyramidaux était de 18.2% chez les patients traités par aripiprazole et de 15.7% chez les patients traités par le placebo.
• -Dans les essais cliniques pour les indications approuvées et après la commercialisation une augmentation et une diminution du taux de prolactine sérique par rapport à la valeur initiale ont été toutes deux observées sous aripiprazole. Le taux de prolactine a été évalué pour toutes les doses d'aripiprazole dans tous les essais (n = 28242). L'incidence d'hyperprolactinémie ou d'augmentation du taux de prolactine sérique chez les patients traités par l'aripiprazole (0,3%) était similaire à celle observée avec le placebo (0,2%). L'incidence d'hypoprolactinémie ou de diminution du taux de prolactine sérique chez les patients traités par l'aripiprazole était de 0,4% contre 0,02% chez les patients recevant le placebo.
• +Dans les essais cliniques pour les indications approuvées et après la commercialisation une augmentation et une diminution du taux de prolactine sérique par rapport à la valeur initiale ont été toutes deux observées sous aripiprazole. Le taux de prolactine a été évalué pour toutes les doses d’aripiprazole dans tous les essais (n = 28242). L’incidence d’hyperprolactinémie ou d’augmentation du taux de prolactine sérique chez les patients traités par l’aripiprazole (0,3%) était similaire à celle observée avec le placebo (0,2%). L’incidence d’hypoprolactinémie ou de diminution du taux de prolactine sérique chez les patients traités par l’aripiprazole était de 0,4% contre 0,02% chez les patients recevant le placebo.
• -Des élévations de la CPK, pour la plupart passagères et asymptomatiques, ont été observées chez 3.5% des patients traités par l'aripiprazole et chez 2.0% des patients sous placebo.
• -Il n'a pas été relevé de différence médicalement importante entre les groupes de patients sous aripiprazole et placebo, pour ce qui est des modifications des paramètres de laboratoire de routine pouvant revêtir une signification clinique.
• +Des élévations de la CPK, pour la plupart passagères et asymptomatiques, ont été observées chez 3.5% des patients traités par l’aripiprazole et chez 2.0% des patients sous placebo.
• +Il n’a pas été relevé de différence médicalement importante entre les groupes de patients sous aripiprazole et placebo, pour ce qui est des modifications des paramètres de laboratoire de routine pouvant revêtir une signification clinique.
• -Également pendant la phase d'observation post-commercialisation, les effets indésirables ci-dessous ont été signalés. La fréquence de ces effets indésirables est inconnue (ne peut pas être estimée à partir des données disponibles).
• +Également pendant la phase d’observation post-commercialisation, les effets indésirables ci-dessous ont été signalés. La fréquence de ces effets indésirables est inconnue (ne peut pas être estimée à partir des données disponibles).
• -Leucopénie, neutropénie, thrombocytopénie.
• +Leucopénie, neutropénie, thrombocytopénie
• -Réaction allergique (par exemple réactions anaphylactiques, angio-Å“dème, incluant l'Å“dème de la langue et de la face, prurit, urticaire, éruption cutanée ou spasme laryngé).
• +Réaction allergique (par exemple réactions anaphylactiques, angio-Å“dème, incluant l’œdème de la langue et de la face, prurit, urticaire, éruption cutanée)
• -Hyperglycémie, diabète sucré, diabète acido-cétosique, coma diabétique hyperosmolaire.
• +Acidocétose diabétique, coma diabétique hyperosmolaire
• -Prise de poids, perte de poids, hyponatrémie, anorexie.
• +Prise de poids, perte de poids, hyponatrémie, anorexie, hyperglycémie, diabète sucré
• -Agitation, nervosité, idées suicidaires, tentative de suicide, suicide accompli (voir «Mises en garde et précautions»), dépression, agressivité, jeu pathologique.
• +Agitation, nervosité, idées suicidaires, tentative de suicide, suicide accompli (voir «Mises en garde et précautions»), dépression, agressivité, trouble du contrôle des impulsions (p.ex. jeu pathologique, achats compulsifs, crises de fringale ou hyperphagie)
• -Troubles de l'élocution, crise grand mal, syndrome sérotoninergique, troubles de l'attention, léthargie.
• +Troubles de l’élocution, crise grand mal, syndrome sérotoninergique, troubles de l’attention, léthargie
• -Allongement de l'intervalle QT, arythmies ventriculaires, mort subite inexpliquée, arrêt cardiaque, torsades de pointe, bradycardie.
• +Allongement de l’intervalle QT, arythmies ventriculaires, mort subite de cause inconnue, arrêt cardiaque, torsades de pointe, bradycardie
• -Syncope, hypertension, incidents thrombo-emboliques veineux (incluant embolie pulmonaire et thrombose veineuse profonde) (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Affections respiratoires
• -Pneumonie par aspiration, spasme oropharyngé.
• +Syncope, hypertension, incidents thrombo-emboliques veineux (incluant embolie pulmonaire et thrombose veineuse profonde) (voir «Mises en garde et précautions»)
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Pneumonie par aspiration, spasme oropharyngé, spasme laryngé
• -Pancréatite, dysphagie, salivation accrue, gêne au niveau de l'abdomen et de l'estomac, diarrhée, bouche sèche.
• +Pancréatite, dysphagie, salivation accrue, gêne au niveau de l’abdomen et de l’estomac, diarrhée, bouche sèche
• -Hépatite, ictère, augmentation du taux d'alanine aminotransférase (ALAT), augmentation du taux d'aspartate aminotransférase (ASAT), augmentation du taux de γ-glutamyltransférase (γ-GT).
• -Affections de la peau
• -Hyperhidrose, réaction d'hypersensibilité à la lumière, alopécie.
• -Affections musculo-squelettiques et systémiques
• -Myalgie, rhabdomyolyse, raideur.
• +Hépatite, ictère, augmentation du taux d’alanine aminotransférase (ALAT), augmentation du taux d’aspartate aminotransférase (ASAT), augmentation du taux de γ-glutamyltransférase (γ-GT)
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Hyperhidrose, réaction d’hypersensibilité à la lumière, alopécie
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• +Myalgie, rhabdomyolyse, raideur
• -Rétention urinaire, incontinence urinaire.
• +Rétention urinaire, incontinence urinaire
• -Troubles moteurs extrapyramidaux et/ou de sevrage chez le nouveau-né (voir «Grossesse/Allaitement»).
• +Troubles moteurs extrapyramidaux et/ou de sevrage chez le nouveau-né (voir «Grossesse/Allaitement»)
• -Priapisme.
• -Troubles généraux et réactions au site d'administration
• -Douleurs thoraciques, troubles de la régulation thermique (p.ex. hypothermie, fièvre), Å“dème périphérique, douleurs.
• +Priapisme
• +Troubles généraux et anomalies au site d’administration
• +Douleurs thoraciques, troubles de la régulation thermique (p.ex. hypothermie, fièvre), Å“dème périphérique, douleurs
• -Augmentation du taux de créatine phosphokinase, hyperglycémie, fluctuations glycémiques, taux accru d'hémoglobine glycosylée.
• +Augmentation du taux de créatine phosphokinase, hyperglycémie, fluctuations glycémiques, taux accru d’hémoglobine glycosylée
• -Dans les études cliniques et depuis la commercialisation, on a observé des surdosages accidentels ou intentionnels avec l'aripiprazole seul à des doses allant jusqu'à environ 1260 mg chez des patients adultes. Les surdosages n'ont causé aucun décès. Les signes et symptômes potentiellement importants du point de vue médical comprenaient une léthargie, une augmentation de la tension artérielle, une somnolence, une tachycardie, des nausées et des vomissements. De plus, des cas de surdosage accidentels ont été rapportés chez des enfants. Dans aucun des cas, ces surdosages pouvant aller jusqu'à 195 mg d'aripiprazole seul n'ont conduit au décès chez des enfants. Les signes et symptômes potentiellement importants du point de vue médical qui ont été rapportés comprenaient une somnolence, une perte de connaissance transitoire et des symptômes extrapyramidaux. Chez les patients hospitalisés on n'a observé aucun effet clinique significatif en ce qui concerne les signes vitaux ou les valeurs de laboratoire ou de l'ECG.
• -Traitement d'un surdosage
• -Un surdosage sera traité de façon symptomatique et inclura des mesures de soutien telles que le maintien du libre passage de l'air dans les voies respiratoires, l'apport d'oxygène et la respiration artificielle. On tiendra compte de l'effet possible d'autres médicaments. En conséquence, une surveillance cardiovasculaire sera immédiatement instaurée et l'on mettra en place une surveillance électrocardiographique continue, afin de déceler d'éventuelles arythmies. Après chaque cas de suspicion ou de présence d'un surdosage, une étroite surveillance médicale est indiquée jusqu'à ce que le patient se soit rétabli.
• -L'administration de 50 g de charbon activé une heure après l'administration d'aripiprazole a diminué la Cmax de l'aripiprazole d'environ 41% et l'AUC d'environ 51%, ce qui suggère que le charbon activé peut être efficace en cas de surdosage.
• +Dans les études cliniques et depuis la commercialisation, on a observé des surdosages accidentels ou intentionnels avec l’aripiprazole seul à des doses allant jusqu’à environ 1260 mg chez des patients adultes. Les surdosages n'ont causé aucun décès. Les signes et symptômes potentiellement importants du point de vue médical comprenaient une léthargie, une augmentation de la tension artérielle, une somnolence, une tachycardie, des nausées et des vomissements. De plus, des cas de surdosage accidentels ont été rapportés chez des enfants. Dans aucun des cas, ces surdosages pouvant aller jusqu’à 195 mg d’aripiprazole seul n'ont conduit au décès chez des enfants. Les signes et symptômes potentiellement importants du point de vue médical qui ont été rapportés comprenaient une somnolence, une perte de connaissance transitoire et des symptômes extrapyramidaux. Chez les patients hospitalisés on n’a observé aucun effet clinique significatif en ce qui concerne les signes vitaux ou les valeurs de laboratoire ou de l’ECG.
• +Traitement d’un surdosage
• +Un surdosage sera traité de façon symptomatique et inclura des mesures de soutien telles que le maintien du libre passage de l’air dans les voies respiratoires, l’apport d’oxygène et la respiration artificielle. On tiendra compte de l’effet possible d’autres médicaments. En conséquence, une surveillance cardiovasculaire sera immédiatement instaurée et l’on mettra en place une surveillance électrocardiographique continue, afin de déceler d’éventuelles arythmies. Après chaque cas de suspicion ou de présence d’un surdosage, une étroite surveillance médicale est indiquée jusqu’à ce que le patient se soit rétabli.
• +L’administration de 50 g de charbon activé une heure après l’administration d’aripiprazole a diminué la Cmax de l’aripiprazole d’environ 41% et l’AUC d’environ 51%, ce qui suggère que le charbon activé peut être efficace en cas de surdosage.
• -Aucune donnée d'expérience lors de surdosage. L'aripiprazole n'étant pas éliminé de manière intact par les reins et manifestant de plus une forte liaison aux protéines, il est improbable que l'hémodialyse soit une mesure prometteuse.
• +Aucune donnée d’expérience lors de surdosage. L’aripiprazole n’étant pas éliminé de manière intact par les reins et manifestant de plus une forte liaison aux protéines, il est improbable que l’hémodialyse soit une mesure prometteuse.
• -Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
• -L'action d'Abilify solution injectable dans la schizophrénie et dans les troubles bipolaires de type I repose en premier lieu sur l'aripiprazole. Comme pour d'autres médicaments actifs dans la schizophrénie ou dans les troubles bipolaires de type I, le mécanisme d'action exact n'est pas entièrement clarifié avec certitude. À l'heure actuelle, l'effet est essentiellement attribué à la combinaison d'une activité d'agoniste partiel sur les récepteurs dopaminergiques D2 et sérotoninergiques 5HT1a et d'une activité d'antagoniste sur les récepteurs sérotoninergiques 5HT2a.
• -In vitro, l'aripiprazole a manifesté une haute affinité pour les récepteurs de la dopamine D2 et D3 et pour les récepteurs de la sérotonine 5HT1a et 5HT2a ainsi qu'une affinité modérée pour le récepteur de la dopamine D4, de la sérotonine 5HT2c et 5HT7, pour le récepteur α1-adrénergique et pour le récepteur de l'histamine H1. En outre, l'aripiprazole a manifesté une affinité modérée pour le site de recapture de la sérotonine et s'est avéré dénué d'affinité notable pour les récepteurs muscariniques. Une interaction avec d'autres récepteurs que les sous-types dopaminergiques et sérotoninergiques pourrait expliquer certains des autres effets cliniques de l'aripiprazole.
• -Dans des modèles animaux, l'aripiprazole a manifesté des propriétés antagonistes lors d'hyperactivité dopaminergique et agonistes lors d'hypoactivité dopaminergique.
• -Chez l'homme: Lors de l'administration d'aripiprazole à des dosages de 0.5 à 30 mg 1× par jour pendant 2 semaines à des volontaires sains, la tomographie par émission de positrons a montré une réduction dose-dépendante de la liaison du 11C-raclopride, un ligand spécifique du récepteur D2, dans le noyau caudé et le putamen.
• +Mécanisme d’action/ Pharmacodynamique
• +L’action d’Abilify solution injectable dans la schizophrénie et dans les troubles bipolaires de type I repose en premier lieu sur l’aripiprazole. Comme pour d’autres médicaments actifs dans la schizophrénie ou dans les troubles bipolaires de type I, le mécanisme d’action exact n’est pas entièrement clarifié avec certitude. À l’heure actuelle, l’effet est essentiellement attribué à la combinaison d’une activité d’agoniste partiel sur les récepteurs dopaminergiques D2 et sérotoninergiques 5HT1a et d’une activité d’antagoniste sur les récepteurs sérotoninergiques 5HT2a.
• +In vitro, l’aripiprazole a manifesté une haute affinité pour les récepteurs de la dopamine D2 et D3 et pour les récepteurs de la sérotonine 5HT1a et 5HT2a ainsi qu’une affinité modérée pour le récepteur de la dopamine D4, de la sérotonine 5HT2c et 5HT7, pour le récepteur α1-adrénergique et pour le récepteur de l’histamine H1. En outre, l’aripiprazole a manifesté une affinité modérée pour le site de recapture de la sérotonine et s’est avéré dénué d’affinité notable pour les récepteurs muscariniques. Une interaction avec d’autres récepteurs que les sous-types dopaminergiques et sérotoninergiques pourrait expliquer certains des autres effets cliniques de l’aripiprazole.
• +Dans des modèles animaux, l’aripiprazole a manifesté des propriétés antagonistes lors d’hyperactivité dopaminergique et agonistes lors d’hypoactivité dopaminergique.
• +Chez l’homme: Lors de l’administration d’aripiprazole à des dosages de 0.5 à 30 mg 1× par jour pendant 2 semaines à des volontaires sains, la tomographie par émission de positrons a montré une réduction dose-dépendante de la liaison du 11C-raclopride, un ligand spécifique du récepteur D2, dans le noyau caudé et le putamen.
• -Abilify solution injectable lors d'agitation due à la schizophrénie ou à un trouble bipolaire de type I: Dans deux études à court terme (24 heures) contrôlées versus placebo portant sur 554 patients schizophrènes présentant une agitation et des troubles du comportement, Abilify solution injectable a été associé à une amélioration des symptômes d'agitation/troubles du comportement significativement plus importante par rapport au placebo et s'est révélé similaire à l'halopéridol.
• -Dans une étude à court terme (24 heures) contrôlée versus placebo portant sur 291 patients atteints de troubles bipolaires de type I présentant une agitation et des troubles du comportement, Abilify solution injectable a été associé à une amélioration des symptômes d'agitation/troubles du comportement significativement plus importante par rapport au placebo.
• -Dans ces trois études, les patients inclus avaient un score moyen de 19 points (de 15 à 34 points) à l'échelle PANSS Excited Component (score maximal possible = 35). Tous les patients ont été en mesure de donner leur consentement éclairé à une participation à l'étude. Les états sévères d'agitation aiguë n'ont pas été examinés systématiquement dans ces études.
• -Dans les deux études incluant des patients schizophrènes, une administration complémentaire de benzodiazépines n'était autorisée qu'au bout d'une heure après la deuxième injection d'aripiprazole. 13% et 8% des patients schizophrènes traités avec la dose recommandée de 9.75 mg d'aripiprazole ont eu besoin d'un traitement complémentaire avec une benzodiazépine (patients sous halopéridol 11% et 12%, patients sous placebo 21% et 19%).
• -En ce qui concerne l'efficacité clinique de l'aripiprazole après l'administration orale: voir l'information professionnelle d'Abilify pour les formes orales.
• +Abilify solution injectable lors d'agitation due à la schizophrénie ou à un trouble bipolaire de type I: Dans deux études à court terme (24 heures) contrôlées versus placebo portant sur 554 patients schizophrènes présentant une agitation et des troubles du comportement, Abilify solution injectable a été associé à une amélioration des symptômes d’agitation/troubles du comportement significativement plus importante par rapport au placebo et s’est révélé similaire à l’halopéridol.
• +Dans une étude à court terme (24 heures) contrôlée versus placebo portant sur 291 patients atteints de troubles bipolaires de type I présentant une agitation et des troubles du comportement, Abilify solution injectable a été associé à une amélioration des symptômes d’agitation/troubles du comportement significativement plus importante par rapport au placebo.
• +Dans ces trois études, les patients inclus avaient un score moyen de 19 points (de 15 à 34 points) à l’échelle PANSS Excited Component (score maximal possible = 35). Tous les patients ont été en mesure de donner leur consentement éclairé à une participation à l’étude. Les états sévères d’agitation aiguë n’ont pas été examinés systématiquement dans ces études.
• +Dans les deux études incluant des patients schizophrènes, une administration complémentaire de benzodiazépines n’était autorisée qu’au bout d’une heure après la deuxième injection d’aripiprazole. 13% et 8% des patients schizophrènes traités avec la dose recommandée de 9.75 mg d’aripiprazole ont eu besoin d’un traitement complémentaire avec une benzodiazépine (patients sous halopéridol 11% et 12%, patients sous placebo 21% et 19%).
• +En ce qui concerne l’efficacité clinique de l’aripiprazole après l’administration orale: voir l’information professionnelle d’Abilify pour les formes orales.
• -Abilify solution injectable administré par voie intramusculaire en dose unique est bien absorbé et sa biodisponibilité absolue est de 100%. L'aire sous la courbe (AUC) de l'aripiprazole dans les 2 heures suivant une injection intramusculaire était plus élevée de 90% par rapport à l'AUC obtenue après la même dose administrée sous forme de comprimé; l'exposition systémique était similaire entre les 2 formes galéniques. Dans deux études chez les sujets sains, le temps moyen jusqu'au pic de concentration plasmatique était de 1 et de 3 heures après administration par voie intramusculaire.
• +Abilify solution injectable administré par voie intramusculaire en dose unique est bien absorbé et sa biodisponibilité absolue est de 100%. L’aire sous la courbe (AUC) de l’aripiprazole dans les 2 heures suivant une injection intramusculaire était plus élevée de 90% par rapport à l’AUC obtenue après la même dose administrée sous forme de comprimé; l’exposition systémique était similaire entre les 2 formes galéniques. Dans deux études chez les sujets sains, le temps moyen jusqu’au pic de concentration plasmatique était de 1 et de 3 heures après administration par voie intramusculaire.
• -L'aripiprazole est distribué à l'ensemble du corps avec un volume de distribution apparent de 4.9 l/kg. À des concentrations thérapeutiques, l'aripiprazole est lié à plus de 99% aux protéines plasmatiques, principalement à l'albumine.
• +L’aripiprazole est distribué à l’ensemble du corps avec un volume de distribution apparent de 4.9 l/kg. À des concentrations thérapeutiques, l’aripiprazole est lié à plus de 99% aux protéines plasmatiques, principalement à l’albumine.
• -L'aripiprazole est principalement métabolisé dans le foie, essentiellement par 3 voies de biotransformation: déshydrogénation, hydroxylation et N-désalkylation.
• -Des études in vitro ont montré que la déshydrogénation et l'hydroxylation de l'aripiprazole se font par les enzymes CYP3A4 et CYP2D6, alors que la N-désalkylation est catalysée par le CYP3A4.
• -L'aripiprazole représente la composante principale du médicament dans la circulation systémique. À l'état d'équilibre (steady state), la proportion de déshydro-aripiprazole s'est élevée à environ 40% de l'AUC de l'aripiprazole dans le plasma.
• +L’aripiprazole est principalement métabolisé dans le foie, essentiellement par 3 voies de biotransformation: déshydrogénation, hydroxylation et N-désalkylation.
• +Des études in vitro ont montré que la déshydrogénation et l’hydroxylation de l’aripiprazole se font par les enzymes CYP3A4 et CYP2D6, alors que la N-désalkylation est catalysée par le CYP3A4.
• +L’aripiprazole représente la composante principale du médicament dans la circulation systémique. À l’état d’équilibre (steady state), la proportion de déshydro-aripiprazole s’est élevée à environ 40% de l’AUC de l’aripiprazole dans le plasma.
• -La capacité de métaboliser les substrats du CYP2D6 manque à environ 8% des Caucasiens. Ces personnes sont qualifiées de «métaboliseurs lents» (ML), tandis que les autres sont des «métaboliseurs rapides» (MR). Chez les ML, l'exposition à l'aripiprazole est accrue de 80% et l'exposition au métabolite actif est réduite de 30% en comparaison avec les MR. Ceci entraîne en comparaison avec les MR une exposition accrue de 60% à l'ensemble des substances actives provenant d'une dose d'aripiprazole administrée.
• -La demi-vie moyenne d'élimination de l'aripiprazole est d'environ 75 heures chez les MR et de 146 heures chez les ML. Le métabolisme de substrats du CYP2D6 n'est ni inhibée, ni induite par l'aripiprazole.
• -Après administration orale d'une dose unique de 14C-aripiprazole, environ 27% de la radioactivité administrée a été détectée dans l'urine et 60% dans les selles. Moins de 1% de l'aripiprazole a été éliminé de manière inchangée dans l'urine, et environ 18% dans les selles.
• -La clairance du corps entier de l'aripiprazole est de 0.7 ml/min/kg et se fait principalement à travers le foie.
• +La capacité de métaboliser les substrats du CYP2D6 manque à environ 8% des Caucasiens. Ces personnes sont qualifiées de «métaboliseurs lents» (ML), tandis que les autres sont des «métaboliseurs rapides» (MR). Chez les ML, l’exposition à l’aripiprazole est accrue de 80% et l’exposition au métabolite actif est réduite de 30% en comparaison avec les MR. Ceci entraîne en comparaison avec les MR une exposition accrue de 60% à l’ensemble des substances actives provenant d’une dose d’aripiprazole administrée.
• +La demi-vie moyenne d’élimination de l’aripiprazole est d’environ 75 heures chez les MR et de 146 heures chez les ML. Le métabolisme de substrats du CYP2D6 n’est ni inhibée, ni induite par l’aripiprazole.
• +Après administration orale d’une dose unique de 14C-aripiprazole, environ 27% de la radioactivité administrée a été détectée dans l’urine et 60% dans les selles. Moins de 1% de l’aripiprazole a été éliminé de manière inchangée dans l’urine, et environ 18% dans les selles.
• +La clairance du corps entier de l’aripiprazole est de 0.7 ml/min/kg et se fait principalement à travers le foie.
• -Les propriétés pharmacocinétiques de l'aripiprazole et de l'OPC-14857 ont été comparables, en ce qui concerne l'exposition (AUC), chez des patients souffrant d'une affection rénale grave (clairance de la créatinine <30 ml/min) et chez de jeunes volontaires sains.
• +Les propriétés pharmacocinétiques de l’aripiprazole et de l’OPC-14857 ont été comparables, en ce qui concerne l’exposition (AUC), chez des patients souffrant d’une affection rénale grave (clairance de la créatinine <30 ml/min) et chez de jeunes volontaires sains.
• -Une étude avec administration d'une dose unique (15 mg d'aripiprazole) à des volontaires souffrant de cirrhose hépatique de sévérité variable (classification de Child-Pugh A, B et C) n'a pas révélé d'effet significatif de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique de l'aripiprazole et de l'OPC-14857, mais l'étude n'a inclu que 3 patients souffrant d'une cirrhose de classe C, ce qui ne suffit pas pour tirer des conclusions sur leur capacité métabolique.
• +Une étude avec administration d’une dose unique (15 mg d’aripiprazole) à des volontaires souffrant de cirrhose hépatique de sévérité variable (classification de Child-Pugh A, B et C) n’a pas révélé d’effet significatif de l’insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique de l’aripiprazole et de l’OPC-14857, mais l’étude n’a inclu que 3 patients souffrant d’une cirrhose de classe C, ce qui ne suffit pas pour tirer des conclusions sur leur capacité métabolique.
• -La pharmacocinétique de l'aripiprazole chez l'adulte sain âgé et jeune n'a pas été différente. De même, il n'a pas été relevé d'effets dépendant de l'âge dans une étude pharmacocinétique chez des patients schizophrènes.
• +La pharmacocinétique de l’aripiprazole chez l’adulte sain âgé et jeune n’a pas été différente. De même, il n’a pas été relevé d’effets dépendant de l’âge dans une étude pharmacocinétique chez des patients schizophrènes.
• -Une analyse par populations n'a révélé aucune indication de différences significatives en fonction de l'appartenance ethnique ni d'un effet de la consommation de tabac sur la pharmacocinétique de l'aripiprazole.
• +Une analyse par populations n’a révélé aucune indication de différences significatives en fonction de l’appartenance ethnique ni d’un effet de la consommation de tabac sur la pharmacocinétique de l’aripiprazole.
• -Tant chez les volontaires en bonne santé que chez les patients schizophrènes, la pharmacocinétique de l'aripiprazole n'a pas présenté de différence entre l'homme et la femme.
• +Tant chez les volontaires en bonne santé que chez les patients schizophrènes, la pharmacocinétique de l’aripiprazole n’a pas présenté de différence entre l’homme et la femme.
• -L'administration d'aripiprazole solution injectable en concentrations de 2 et de 4 mg/ml a été bien tolérée localement. Les concentrations supérieures ont provoqué des irritations localisées, et la concentration de 7.5 mg/ml a provoqué une augmentation des taux de CPK chez le lapin.
• -L'administration d'aripiprazole solution injectable par voie intraveineuse (chez le rat) et intramusculaire (chez le singe) a été bien tolérée au niveau systémique et n'a pas entraîné de toxicité directe sur les organes chez les rats et les singes après administration répétée conduisant à des expositions systémiques (AUC) qui étaient respectivement 15 et 5 fois plus élevées que la dose maximale recommandée chez l'homme (celle-ci étant de 30 mg par voie intramusculaire).
• -Dans les études de toxicité sur la reproduction par voie intraveineuse, aucun nouveau problème de sécurité n'a été observé après des expositions maternelles à des doses atteignant jusqu'à 15 (rat) et 29 (lapin) fois l'exposition atteinte chez l'homme avec la dose de 30 mg.
• -Des études sur les canaux potassiques ont suggéré un potentiel d'allongement de QT; la CI50 a été de 117.9 ng/ml. Les essais in vitro ont été effectués sur des cultures sans sérum. Il faut tenir compte du fait que l'aripiprazole se lie fortement aux protéines plasmatiques et que, par conséquent, chez l'homme, une faible concentration d'aripiprazole libre va se former.
• -Les données précliniques sur la pharmacologie de sécurité, la toxicité lors d'administration répétée, la génotoxicité, la carcinogénicité ou la toxicité sur la reproduction n'ont pas montré de risque particulier pour l'homme. Des effets significatifs sur le plan toxicologique n'ont été relevés qu'à un dosage ou une exposition dépassant largement le dosage ou l'exposition maximale recommandée chez l'homme, ce qui n'a qu'une importance limitée voire aucune importance dans l'utilisation clinique.
• +L’administration d’aripiprazole solution injectable en concentrations de 2 et de 4 mg/ml a été bien tolérée localement. Les concentrations supérieures ont provoqué des irritations localisées, et la concentration de 7.5 mg/ml a provoqué une augmentation des taux de CPK chez le lapin.
• +L’administration d’aripiprazole solution injectable par voie intraveineuse (chez le rat) et intramusculaire (chez le singe) a été bien tolérée au niveau systémique et n’a pas entraîné de toxicité directe sur les organes chez les rats et les singes après administration répétée conduisant à des expositions systémiques (AUC) qui étaient respectivement 15 et 5 fois plus élevées que la dose maximale recommandée chez l’homme (celle-ci étant de 30 mg par voie intramusculaire).
• +Dans les études de toxicité sur la reproduction par voie intraveineuse, aucun nouveau problème de sécurité n’a été observé après des expositions maternelles à des doses atteignant jusqu’à 15 (rat) et 29 (lapin) fois l’exposition atteinte chez l’homme avec la dose de 30 mg.
• +Des études sur les canaux potassiques ont suggéré un potentiel d’allongement de QT; la CI50 a été de 117.9 ng/ml. Les essais in vitro ont été effectués sur des cultures sans sérum. Il faut tenir compte du fait que l’aripiprazole se lie fortement aux protéines plasmatiques et que, par conséquent, chez l’homme, une faible concentration d’aripiprazole libre va se former.
• +Les données précliniques sur la pharmacologie de sécurité, la toxicité lors d’administration répétée, la génotoxicité, la carcinogénicité ou la toxicité sur la reproduction n’ont pas montré de risque particulier pour l’homme. Des effets significatifs sur le plan toxicologique n’ont été relevés qu’à un dosage ou une exposition dépassant largement le dosage ou l’exposition maximale recommandée chez l’homme, ce qui n’a qu’une importance limitée voire aucune importance dans l’utilisation clinique.
• -Une cholélithiase s'est manifestée chez des singes après administration orale répétée de 25 à 125 mg/kg/jour (16 à 81× la dose humaine maximale recommandée, calculée en mg/m2 de surface corporelle), en raison de l'élimination biliaire de conjugués sulfatés provenant de métabolites hydroxylés de l'aripiprazole.
• -Le métabolisme présystémique de l'aripiprazole étant nettement plus faible chez l'homme que chez le singe, les concentrations dans la bile humaine de ces conjugués sulfatés pour une dose journalière de 30 mg n'ont pas dépassé 6% de celles relevées chez le singe et se sont situées bien au-dessous de leurs valeurs limites de solubilité in vitro (6%).
• -Dans des études de carcinogénicité, l'aripiprazole n'a provoqué aucune tumeur chez la souris mâle ou le rat mâle. Chez la souris femelle, l'incidence des adénomes hypophysaires, des adénocarcinomes et des adénocanthomes de la glande mammaire a été augmentée après administration orale de 3 à 30 mg/kg/jour (0.1 à 0.9× la dose humaine maximale recommandée calculée sur l'AUC et 0.5 à 5× la dose en mg/m2 de surface corporelle). Chez la rate, l'incidence des fibro-adénomes de la glande mammaire après administration orale de 10 mg/kg/jour (0.1× la dose humaine maximale recommandée calculée sur l'AUC et 3× la dose humaine maximale recommandée calculée en mg/m2 de surface corporelle) a augmenté. De même, l'incidence du carcinome corticosurrénalien et des adénomes/carcinomes corticosurrénaliens combinés était augmentée lors d'une administration orale de 60 mg/kg (10× la dose humaine maximale recommandée calculée sur l'AUC et 19.5× la dose maximale recommandée calculée en mg/m2 de surface corporelle).
• +Une cholélithiase s’est manifestée chez des singes après administration orale répétée de 25 à 125 mg/kg/jour (16 à 81× la dose humaine maximale recommandée, calculée en mg/m2 de surface corporelle), en raison de l’élimination biliaire de conjugués sulfatés provenant de métabolites hydroxylés de l’aripiprazole.
• +Le métabolisme présystémique de l’aripiprazole étant nettement plus faible chez l’homme que chez le singe, les concentrations dans la bile humaine de ces conjugués sulfatés pour une dose journalière de 30 mg n’ont pas dépassé 6% de celles relevées chez le singe et se sont situées bien au-dessous de leurs valeurs limites de solubilité in vitro (6%).
• +Dans des études de carcinogénicité, l’aripiprazole n’a provoqué aucune tumeur chez la souris mâle ou le rat mâle. Chez la souris femelle, l’incidence des adénomes hypophysaires, des adénocarcinomes et des adénocanthomes de la glande mammaire a été augmentée après administration orale de 3 à 30 mg/kg/jour (0.1 à 0.9× la dose humaine maximale recommandée calculée sur l’AUC et 0.5 à 5× la dose en mg/m2 de surface corporelle). Chez la rate, l’incidence des fibro-adénomes de la glande mammaire après administration orale de 10 mg/kg/jour (0.1× la dose humaine maximale recommandée calculée sur l’AUC et 3× la dose humaine maximale recommandée calculée en mg/m2 de surface corporelle) a augmenté. De même, l’incidence du carcinome corticosurrénalien et des adénomes/carcinomes corticosurrénaliens combinés était augmentée lors d’une administration orale de 60 mg/kg (10× la dose humaine maximale recommandée calculée sur l’AUC et 19.5× la dose maximale recommandée calculée en mg/m2 de surface corporelle).
• -Dans une étude où des doses multiples étaient administrées à de jeunes rats, le profil de toxicité était comparable à celui observé chez les animaux adultes. Il est cependant apparu que l'exposition des jeunes animaux était plus élevée que celle des animaux adultes, que les effets sur le SNC pendant la phase de récupération n'étaient pas entièrement réversibles et que la maturation sexuelle était retardée chez les jeunes rats.
• -Le potentiel de mutagénicité de l'aripiprazole a été évalué dans divers tests («in vitro bacterial reverse-mutation assay», «in vitro bacterial DNA repair assay», «in vitro forward gene mutation assay» sur des cellules de lymphome de souris, «in vitro chromosomal aberration assay» sur des cellules pulmonaires de hamster chinois (CHL), «in vivo micronucleus assay» chez la souris, «unscheduled DNA synthesis assay» chez le rat).
• -L'aripiprazole et un métabolite (2,3-DCPP) se sont révélés positifs dans le «in vitro chromosomal aberration assay» sur des cellules CHL. Le métabolite 2,3-DCPP a augmenté le nombre d'aberrations dans le «in vitro assay» sur des cellules CHL sans activation métabolique.
• -Le «in vivo micronucleus assay» chez la souris a donné un résultat positif; ces résultats ont été produits par le biais d'un mécanisme qui n'a pas de pertinence pour l'homme.
• +Dans une étude où des doses multiples étaient administrées à de jeunes rats, le profil de toxicité était comparable à celui observé chez les animaux adultes. Il est cependant apparu que l’exposition des jeunes animaux était plus élevée que celle des animaux adultes, que les effets sur le SNC pendant la phase de récupération n’étaient pas entièrement réversibles et que la maturation sexuelle était retardée chez les jeunes rats.
• +Le potentiel de mutagénicité de l’aripiprazole a été évalué dans divers tests («in vitro bacterial reverse-mutation assay», «in vitro bacterial DNA repair assay», «in vitro forward gene mutation assay» sur des cellules de lymphome de souris, «in vitro chromosomal aberration assay» sur des cellules pulmonaires de hamster chinois (CHL), «in vivo micronucleus assay» chez la souris, «unscheduled DNA synthesis assay» chez le rat).
• +L’aripiprazole et un métabolite (2,3-DCPP) se sont révélés positifs dans le «in vitro chromosomal aberration assay» sur des cellules CHL. Le métabolite 2,3-DCPP a augmenté le nombre d’aberrations dans le «in vitro assay» sur des cellules CHL sans activation métabolique.
• +Le «in vivo micronucleus assay» chez la souris a donné un résultat positif; ces résultats ont été produits par le biais d’un mécanisme qui n’a pas de pertinence pour l’homme.
• -Conserver à température ambiante (15 à 25 °C), à l'abri de la lumière, dans l'emballage d'origine et hors de portée des enfants.
• +Conserver à température ambiante (15 à 25°C), à l’abri de la lumière, dans l’emballage d’origine et hors de portée des enfants.
• -57813 (Swissmedic).
• +57813 (Swissmedic)
• -Abilify solution injectable 7.5 mg/ml: emballages contenant 1 flacon-ampoule de 1.3 ml (9.75 mg d'aripiprazole). [B]
• +Abilify solution injectable 7.5 mg/ml: emballages contenant 1 flacon-ampoule de 1.3 ml (9.75 mg d’aripiprazole). [B]
• -Otsuka Pharmaceutical (Switzerland) GmbH, 8152 Opfikon.
• +Otsuka Pharmaceutical (Switzerland) GmbH, 8152 Opfikon
• -Juin 2016.
• +Juin 2017