• -Protéine L1 recombinante1.
• -de papillomavirus humain de type 16 (HPV-16): 20 µg.
• -Protéine L1 recombinante1.
• -de papillomavirus humain de type 18 (HPV-18): 20 µg.
• -3-O-désacyl-4'-monophosphoryl-lipide-A (MPL)2: 50 µg.
• -Hydroxyde d'aluminium, hydraté (Al(OH)3)2: 0,5 mg Al3+.
• -Excipients comme indiqué sous «Composition».
• +Protéine L1 recombinante1
• +de papillomavirus humain de type 16 (HPV-16): 20 µg
• +Protéine L1 recombinante1
• +de papillomavirus humain de type 18 (HPV-18): 20 µg
• +3-O-désacyl-4'-monophosphoryl-lipide-A (MPL)2: 50 µg
• +Hydroxyde d'aluminium, hydraté (Al(OH)3)2: 0,5 mg Al3+
• +Excipients comme indiqué sous «Composition»
• -Le schéma de vaccination dépend de l’âge de la personne à vacciner.
• -A partir de l’âge de 10 ans jusqu’à 14 ans au moment de la première injection, Cervarix peut être administré selon un schéma de vaccination à 2 ou 3 doses.
• -A partir de l’âge de 15 ans, seul le schéma de vaccination à 3 doses est recommandé.
• +Le schéma de vaccination dépend de l'âge de la personne à vacciner.
• +A partir de l'âge de 10 ans jusqu'à 14 ans au moment de la première injection, Cervarix peut être administré selon un schéma de vaccination à 2 ou 3 doses.
• +A partir de l'âge de 15 ans, seul le schéma de vaccination à 3 doses est recommandé.
• -L’administration de Cervarix doit être différée chez les sujets souffrant d’une maladie fébrile aiguë sévère. Cependant, la présence d’une infection mineure telle qu’un rhume ne constitue généralement pas une contre-indication à la vaccination.
• +L'administration de Cervarix doit être différée chez les sujets souffrant d'une maladie fébrile aiguë sévère. Cependant, la présence d'une infection mineure telle qu'un rhume ne constitue généralement pas une contre-indication à la vaccination.
• -Cervarix ne doit en aucun cas être injecté par voie intravasculaire ou intradermique.
• -Il n'existe pas de données sur l'administration sous-cutanée.
• +Cervarix ne doit en aucun cas être injecté par voie intravasculaire ou intradermique. Il n'existe pas de données sur l'administration sous-cutanée.
• -Cervarix n’a pas démontré d’effet thérapeutique. Le vaccin n’est donc pas indiqué pour le traitement du cancer du col de l’utérus ou des néoplasies intraépithéliales cervicales (CIN). En outre, le vaccin n’est pas destiné à prévenir la progression d’autres lésions préexistantes, associées aux HPV ou d’autres infections à HPV déjà présentes (quel que soit le type d’HPV).
• +Cervarix n'a pas démontré d'effet thérapeutique. Le vaccin n'est donc pas indiqué pour le traitement du cancer du col de l'utérus ou des néoplasies intraépithéliales cervicales (CIN). En outre, le vaccin n'est pas destiné à prévenir la progression d'autres lésions préexistantes, associées aux HPV ou d'autres infections à HPV déjà présentes (quel que soit le type d'HPV).
• - Cervarix avec Engerix-B Cervarix seul
• + Cervarix avec Engerix-B Cervarix seul
• -
• -n = nombre de sujets ayant atteint la valeur seuil protectrice indiquée contre l’hépatite B après l’administration des vaccins.
• +n = nombre de sujets ayant atteint la valeur seuil protectrice indiquée contre l'hépatite B après l'administration des vaccins.
• -Grossesse
• -L’effet de Cervarix sur le développement embryonnaire/fœtal, périnatal et postnatal et la survie a été étudié chez le rat. Ces études n’ont révélé aucune toxicité directe ou indirecte ayant une incidence sur la fertilité, la grossesse, le développement embryonnaire/fœtal, l’accouchement ou le développement postnatal.
• -Des données de femmes enceintes, issues d’études cliniques, de registres de grossesses et d’études épidémiologiques, ont été analysées rétrospectivement pour examiner si la vaccination par Cervarix a une influence sur le risque d’issues anormales de grossesse pour les nouveau-nés (p.ex. anomalies congénitales, avortements spontanés, etc.). Un risque accru de malformations congénitales chez les nouveau-nés n’a pas été constaté.
• -L’étude post-marketing (PASS) EPI-HPV-018 VS UK DB sur la grossesse a évalué entre autres les événements de la grossesse survenus lors d’une vaccination avec Cervarix dans la période comprise entre 45 jours avant jusqu’à 30 jours après les dernières menstruations, par rapport à un groupe témoin de femmes ayant reçu leur dernière dose de Cervarix au moins 120 jours à 18 mois avant la grossesse. L’analyse primaire pour une dose quelconque de Cervarix administrée dans la période comprise entre 45 jours avant et 30 jours après les dernières menstruations n’a montré aucun résultat significatif concernant les avortements spontanés, avec un HR de 1,3 (IC à 95% 0,7-2,1). Une analyse exploratoire avec 2 doses de Cervarix dans la période définie a révélé une augmentation significative du risque d’avortements spontanés en cas de vaccination par Cervarix administrée dans la période comprise entre 45 jours avant jusqu’à 30 jours après les dernières menstruations, avec un HR de 2,55 (IC à 95% 1,09-5,93).
• -Ces données ne sont pas suffisantes pour évaluer si la vaccination par Cervarix a un impact sur le risque d’avortement spontané ou d’autres événements.
• -C’est pourquoi les femmes enceintes et les femmes prévoyant une grossesse ne doivent être vaccinées qu’après la fin de la grossesse.
• -Une analyse des grossesses survenues après vaccination dans le programme d’études cliniques de Cervarix (au total 10’476) a révélé un risque relatif d’interruption prématurée de grossesse spontanée de 1,60 (IC à 95% 0,99-2,61) lorsque l’administration de Cervarix a eu lieu dans les 60 jours précédant le début de la grossesse (317 après Cervarix, 316 après le contrôle, données d’études contrôlées). Aucune différence en termes de malformations congénitales des nouveau-nés n’a été mise en évidence entre les groupes. Les études réalisées avec Cervarix n’étaient pas destinées en premier lieu à déterminer statistiquement l’impact de Cervarix sur les grossesses suivant la vaccination. A titre préventif, il faut renoncer à la vaccination par Cervarix en cas de grossesses prévues dans les deux mois suivants.
• -Allaitement
• -L’effet de Cervarix sur les nourrissons allaités après vaccination de leurs mères n’a pas été évalué dans des études cliniques. Cervarix ne doit être utilisé pendant l’allaitement que si les avantages potentiels l’emportent sur les risques éventuels.
• -Les données sérologiques chez le rat suggèrent une transmission des anticorps anti-HPV-16 et anti-HPV-18 par le lait maternel au cours de l’allaitement. Cependant, on ignore si les anticorps induits par la vaccination sont également excrétés dans le lait maternel humain.
• +Grossesse:
• +L'effet de Cervarix sur le développement embryonnaire/fœtal, périnatal et postnatal et la survie a été étudié chez le rat. Ces études n'ont révélé aucune toxicité directe ou indirecte ayant une incidence sur la fertilité, la grossesse, le développement embryonnaire/fœtal, l'accouchement ou le développement postnatal.
• +Des données de femmes enceintes, issues d'études cliniques, de registres de grossesses et d'études épidémiologiques, ont été analysées rétrospectivement pour examiner si la vaccination par Cervarix a une influence sur le risque d'issues anormales de grossesse pour les nouveau-nés (p.ex. anomalies congénitales, avortements spontanés, etc.). Un risque accru de malformations congénitales chez les nouveau-nés n'a pas été constaté.
• +L'étude post-marketing (PASS) EPI-HPV-018 VS UK DB sur la grossesse a évalué entre autres les événements de la grossesse survenus lors d'une vaccination avec Cervarix dans la période comprise entre 45 jours avant jusqu'à 30 jours après les dernières menstruations, par rapport à un groupe témoin de femmes ayant reçu leur dernière dose de Cervarix au moins 120 jours à 18 mois avant la grossesse. L'analyse primaire pour une dose quelconque de Cervarix administrée dans la période comprise entre 45 jours avant et 30 jours après les dernières menstruations n'a montré aucun résultat significatif concernant les avortements spontanés, avec un HR de 1,3 (IC à 95% 0,7-2,1). Une analyse exploratoire avec 2 doses de Cervarix dans la période définie a révélé une augmentation significative du risque d'avortements spontanés en cas de vaccination par Cervarix administrée dans la période comprise entre 45 jours avant jusqu'à 30 jours après les dernières menstruations, avec un HR de 2,55 (IC à 95% 1,09-5,93).
• +Ces données ne sont pas suffisantes pour évaluer si la vaccination par Cervarix a un impact sur le risque d'avortement spontané ou d'autres événements.
• +C'est pourquoi les femmes enceintes et les femmes prévoyant une grossesse ne doivent être vaccinées qu'après la fin de la grossesse.
• +Une analyse des grossesses survenues après vaccination dans le programme d'études cliniques de Cervarix (au total 10'476) a révélé un risque relatif d'interruption prématurée de grossesse spontanée de 1,60 (IC à 95% 0,99-2,61) lorsque l'administration de Cervarix a eu lieu dans les 60 jours précédant le début de la grossesse (317 après Cervarix, 316 après le contrôle, données d'études contrôlées). Aucune différence en termes de malformations congénitales des nouveau-nés n'a été mise en évidence entre les groupes. Les études réalisées avec Cervarix n'étaient pas destinées en premier lieu à déterminer statistiquement l'impact de Cervarix sur les grossesses suivant la vaccination. A titre préventif, il faut renoncer à la vaccination par Cervarix en cas de grossesses prévues dans les deux mois suivants.
• +Allaitement:
• +L'effet de Cervarix sur les nourrissons allaités après vaccination de leurs mères n'a pas été évalué dans des études cliniques. Cervarix ne doit être utilisé pendant l'allaitement que si les avantages potentiels l'emportent sur les risques éventuels.
• +Les données sérologiques chez le rat suggèrent une transmission des anticorps anti-HPV-16 et anti-HPV-18 par le lait maternel au cours de l'allaitement. Cependant, on ignore si les anticorps induits par la vaccination sont également excrétés dans le lait maternel humain.
• -Dans les études cliniques chez des filles et des femmes âgées de 10 à 72 ans (parmi lesquelles 79,2% étaient âgées de 10 à 25 ans au moment de l’inclusion dans l’étude), Cervarix a été administré à 16’142 sujets tandis que 13’811 sujets ont reçu le produit de contrôle. Ces sujets ont été suivis pendant toute la durée de l’étude pour détecter les effets secondaires graves. Dans un sous-groupe prédéfini de sujets (Cervarix = 8’130 versus contrôle = 5’786), les effets indésirables ont été examinés durant les 30 jours suivant chaque injection.
• -L’effet indésirable le plus fréquemment observé après l’administration du vaccin était une douleur au site d’injection (pour 78% de l’ensemble des doses). La majorité de ces réactions locales était d’intensité légère à modérée et de courte durée.
• -Une douleur a été moins fréquemment rapportée après les 2e et 3e doses qu’après la 1re dose, tandis que l’incidence de la rougeur et la tuméfaction était légèrement augmentée après les 2e et 3e doses. Aucune augmentation de la fréquence des effets indésirables généraux n’a été constatée lors des doses suivantes.
• +Dans les études cliniques chez des filles et des femmes âgées de 10 à 72 ans (parmi lesquelles 79,2% étaient âgées de 10 à 25 ans au moment de l'inclusion dans l'étude), Cervarix a été administré à 16'142 sujets tandis que 13'811 sujets ont reçu le produit de contrôle. Ces sujets ont été suivis pendant toute la durée de l'étude pour détecter les effets secondaires graves. Dans un sous-groupe prédéfini de sujets (Cervarix = 8'130 versus contrôle = 5'786), les effets indésirables ont été examinés durant les 30 jours suivant chaque injection.
• +L'effet indésirable le plus fréquemment observé après l'administration du vaccin était une douleur au site d'injection (pour 78% de l'ensemble des doses). La majorité de ces réactions locales était d'intensité légère à modérée et de courte durée.
• +Une douleur a été moins fréquemment rapportée après les 2e et 3e doses qu'après la 1re dose, tandis que l'incidence de la rougeur et la tuméfaction était légèrement augmentée après les 2e et 3e doses. Aucune augmentation de la fréquence des effets indésirables généraux n'a été constatée lors des doses suivantes.
• -Troubles généraux et anomalies au site d’administration
• -Très fréquents: réactions locales au site d’injection, telles que douleurs (78,0%), rougeur (29,6%), gonflement (25,8%); fatigue (33,1%).
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquents: réactions locales au site d'injection, telles que douleurs (78,0%), rougeur (29,6%), gonflement (25,8%); fatigue (33,1%).
• -Une recherche de nouveaux cas de maladies auto-immunes possibles a été effectuée d’après des critères médicaux dans une base de données sur les effets indésirables (état au 30 avril 2007) regroupant toutes les études, contrôlées ou non, avec les données de femmes de 10 à 25 ans. Au total, l’incidence des nouveaux cas d’affections auto-immunes potentielles ou réelles pendant la durée de suivi de 4,3 ans (médiane de 3 ans) était comparable dans le groupe Cervarix (0,8%; 95/12’533) et dans le groupe contrôle cumulé (0,8%; 87/10’730). Les affections auto-immunes les plus fréquentes étaient une hypothyroïdie (groupe Cervarix 0,2% (n=30); groupe contrôle 0,3% (n=28)), une hyperthyroïdie (groupe Cervarix 0,1% (n=14); groupe contrôle 0,1% (n=15)), un psoriasis (groupe Cervarix 0,1% (n=8); groupe contrôle 0,1% (n=11)), des maladies inflammatoires de l’intestin (dont maladie de Crohn, colite ulcéreuse, proctite ulcéreuse) (groupe Cervarix 0,1% (n=8); groupe contrôle 0,0% (n=4)), une arthrite (groupe Cervarix 0,1% (n=9); groupe contrôle 0,0% (n=4)) et une polyarthrite rhumatoïde (groupe Cervarix 0,0% (n=4); groupe contrôle 0,0% (n=3)). Aucun lien de causalité n’a pu être établi. Il existe des données cumulées plus récentes sur les éventuels nouveaux cas de maladies autoimmunes pour un plus grand nombre de femmes exposées. Ces données actualisées ne sont pour l’instant pas appropriées pour être mentionnées dans l’information professionnelle en raison de limitations méthodologiques.
• +Une recherche de nouveaux cas de maladies auto-immunes possibles a été effectuée d'après des critères médicaux dans une base de données sur les effets indésirables (état au 30 avril 2007) regroupant toutes les études, contrôlées ou non, avec les données de femmes de 10 à 25 ans. Au total, l'incidence des nouveaux cas d'affections auto-immunes potentielles ou réelles pendant la durée de suivi de 4,3 ans (médiane de 3 ans) était comparable dans le groupe Cervarix (0,8%; 95/12'533) et dans le groupe contrôle cumulé (0,8%; 87/10'730). Les affections auto-immunes les plus fréquentes étaient une hypothyroïdie (groupe Cervarix 0,2% (n=30); groupe contrôle 0,3% (n=28)), une hyperthyroïdie (groupe Cervarix 0,1% (n=14); groupe contrôle 0,1% (n=15)), un psoriasis (groupe Cervarix 0,1% (n=8); groupe contrôle 0,1% (n=11)), des maladies inflammatoires de l'intestin (dont maladie de Crohn, colite ulcéreuse, proctite ulcéreuse) (groupe Cervarix 0,1% (n=8); groupe contrôle 0,0% (n=4)), une arthrite (groupe Cervarix 0,1% (n=9); groupe contrôle 0,0% (n=4)) et une polyarthrite rhumatoïde (groupe Cervarix 0,0% (n=4); groupe contrôle 0,0% (n=3)). Aucun lien de causalité n'a pu être établi. Il existe des données cumulées plus récentes sur les éventuels nouveaux cas de maladies auto-immunes pour un plus grand nombre de femmes exposées. Ces données actualisées ne sont pour l'instant pas appropriées pour être mentionnées dans l'information professionnelle en raison de limitations méthodologiques.
• -Les néoplasies intraépithéliales cervicales (CIN) de grade 2 et 3 ou les adénocarcinomes in situ du col utérin (AIS) sont les stades précurseurs potentiels d’un cancer épidermoïde ou d’un adénocarcinome du col utérin. Il a été démontré que leur diagnostic et leur ablation permettaient de prévenir un cancer. Dans le cadre du programme de développement clinique de Cervarix, les CIN2/3 et les AIS (lésions précancéreuses) ont ainsi été utilisés comme marqueurs de substitution pour la prévention du cancer du col de l’utérus. Dans les études cliniques sur l’évaluation de l’efficacité de Cervarix, le nombre de cas de CIN2/3 et d’AIS associés au HPV-16, au HPV-18 et à d’autres types d’HPV oncogènes, ont été choisis comme critères d’évaluation. Les infections persistantes sur 6 et 12 mois figuraient parmi les critères d’évaluation secondaires.
• -L’étude clinique HPV-001/007 n’a inclus que des femmes ayant un test d’ADN négatif dans les échantillons cervicaux pour les HPV oncogènes (HPV-16, -18, -31, -33, -35, -39, -45, -51, -52, -56, -58, -59, -66 et -68), séronégatives pour les anticorps anti-HPV-16 et anti-HPV-18 et présentant une cytologie normale. Ces caractéristiques sont typiques d’une population qui ne présente vraisemblablement aucune infection à HPV existante et n’a pas été en contact avec des types d’HPV oncogènes avant la vaccination («naïve d’HPV»). L’efficacité, l’immunogénicité et la sécurité à long terme ont été évaluées dans le suivi élargi de cette étude. A ce jour, on dispose de résultats pour une durée de 6,4 ans.
• +Les néoplasies intraépithéliales cervicales (CIN) de grade 2 et 3 ou les adénocarcinomes in situ du col utérin (AIS) sont les stades précurseurs potentiels d'un cancer épidermoïde ou d'un adénocarcinome du col utérin. Il a été démontré que leur diagnostic et leur ablation permettaient de prévenir un cancer. Dans le cadre du programme de développement clinique de Cervarix, les CIN2/3 et les AIS (lésions précancéreuses) ont ainsi été utilisés comme marqueurs de substitution pour la prévention du cancer du col de l'utérus. Dans les études cliniques sur l'évaluation de l'efficacité de Cervarix, le nombre de cas de CIN2/3 et d'AIS associés au HPV-16, au HPV-18 et à d'autres types d'HPV oncogènes, ont été choisis comme critères d'évaluation. Les infections persistantes sur 6 et 12 mois figuraient parmi les critères d'évaluation secondaires.
• +L'étude clinique HPV-001/007 n'a inclus que des femmes ayant un test d'ADN négatif dans les échantillons cervicaux pour les HPV oncogènes (HPV-16, -18, -31, -33, -35, -39, -45, -51, -52, -56, -58, -59, -66 et -68), séronégatives pour les anticorps anti-HPV-16 et anti-HPV-18 et présentant une cytologie normale. Ces caractéristiques sont typiques d'une population qui ne présente vraisemblablement aucune infection à HPV existante et n'a pas été en contact avec des types d'HPV oncogènes avant la vaccination («naïve d'HPV»). L'efficacité, l'immunogénicité et la sécurité à long terme ont été évaluées dans le suivi élargi de cette étude. A ce jour, on dispose de résultats pour une durée de 6,4 ans.
• - Cervarix N=9'319 Groupe contrôlea N=9'325 Total N=18'644
• - Statut ADN n % n % n %
• + Cervarix N=9'319 Groupe contrôlea N=9'325 Total N=18'644
• + Statut ADN n % n % n %
• -a vaccin contre l’hépatite A
• +a vaccin contre l'hépatite A
• -Les critères d’efficacité comprenaient une évaluation histologique des lésions précancéreuses et dysplasiques (CIN de grade 1, 2 ou 3) et des adénocarcinomes in situ (AIS). La durée médiane d’observation après la première dose a été d’environ 39 mois. Les critères virologiques (recherche de l’ADN d’HPV dans les échantillons cervicaux par PCR) incluaient une infection persistante à 6 ou 12 mois (définie comme au moins 2 résultats positifs pour le même type d’HPV pendant une durée minimale d’observation de 5 ou 10 mois selon le cas).
• -La «cohorte ATP» (According To Protocol) pour la détermination de l’efficacité contre le HPV-16 et le HPV-18 incluait toutes les femmes pour lesquelles des résultats d’efficacité étaient disponibles, qui avaient reçu les 3 doses du vaccin et qui, au début de l’étude, avaient un test d’ADN négatif pour le HPV-16 et/ou le HPV-18, étaient séronégatives pour ces deux types et qui, après 6 mois, avaient un test d’ADN négatif pour le HPV-16 et/ou le HPV-18 selon le type à analyser. Le dénombrement des cas dans la cohorte ATP a commencé au jour 1 après la troisième dose vaccinale. Cette cohorte incluait des femmes présentant une cytologie normale ou des modifications minimes (modifications cytologiques telles qu’atypie de cellules malpighiennes de signification indéterminée (ASC-US) ou lésions intra-épithéliales de bas grade (LSIL)) au début de l’étude. Les femmes présentant des anomalies cytologiques de grade élevé ont été exclues de cette cohorte.
• +Les critères d'efficacité comprenaient une évaluation histologique des lésions précancéreuses et dysplasiques (CIN de grade 1, 2 ou 3) et des adénocarcinomes in situ (AIS). La durée médiane d'observation après la première dose a été d'environ 39 mois. Les critères virologiques (recherche de l'ADN d'HPV dans les échantillons cervicaux par PCR) incluaient une infection persistante à 6 ou 12 mois (définie comme au moins 2 résultats positifs pour le même type d'HPV pendant une durée minimale d'observation de 5 ou 10 mois selon le cas).
• +La «cohorte ATP» (According To Protocol) pour la détermination de l'efficacité contre le HPV-16 et le HPV-18 incluait toutes les femmes pour lesquelles des résultats d'efficacité étaient disponibles, qui avaient reçu les 3 doses du vaccin et qui, au début de l'étude, avaient un test d'ADN négatif pour le HPV-16 et/ou le HPV-18, étaient séronégatives pour ces deux types et qui, après 6 mois, avaient un test d'ADN négatif pour le HPV-16 et/ou le HPV-18 selon le type à analyser. Le dénombrement des cas dans la cohorte ATP a commencé au jour 1 après la troisième dose vaccinale. Cette cohorte incluait des femmes présentant une cytologie normale ou des modifications minimes (modifications cytologiques telles qu'atypie de cellules malpighiennes de signification indéterminée (ASC-US) ou lésions intra-épithéliales de bas grade (LSIL)) au début de l'étude. Les femmes présentant des anomalies cytologiques de grade élevé ont été exclues de cette cohorte.
• - Analyse de fin d'étude sur 48 moisc
• + Analyse de fin d'étude sur 48 moisc
• - Analyse de fin d'étude sur 48 mois
• + Analyse de fin d'étude sur 48 mois
• -Modifications cytologiques (≥ASC-US) 7'334 55 7'305 575 90,7 (87,8; 93,1)
• +Modifications cytologiques (≥ ASC-US) 7'334 55 7'305 575 90,7 (87,8; 93,1)
• -Dans l’analyse déclenchée par les événements, l’efficacité était de 94,3% (IC à 96,1%: 91,5; 96,3) contre les infections persistantes à 6 mois, de 91,4% (IC à 96,1%: 89,4; 95,4) contre les infections persistantes à 12 mois et de 89,0% (IC à 96,1%: 84,9; 92,1) contre les modifications cytologiques (≥ASC-US).
• +Dans l'analyse déclenchée par les événements, l'efficacité était de 94,3% (IC à 96,1%: 91,5; 96,3) contre les infections persistantes à 6 mois, de 91,4% (IC à 96,1%: 89,4; 95,4) contre les infections persistantes à 12 mois et de 89,0% (IC à 96,1%: 84,9; 92,1) contre les modifications cytologiques (≥ ASC-US).
• -L’étude HPV-008 incluait des femmes quelque soit leur statut ADN HPV (infections actuelles) et leur statut sérologique (exposition antérieure) au début de l’étude pour les types HPV-16 ou HPV-18 contenus dans le vaccin. L’analyse d’efficacité incluait les lésions survenues chez les femmes quel que soit leur statut HPV (ADN et sérologie) ainsi que les infections à HPV déjà présentes avant la vaccination (voir tableau 1 ci-dessus) et celles acquises à partir de la 1re dose vaccinale. Dans ce groupe incluant des femmes naïves d’HPV (sans infection actuelle et sans exposition antérieure) et des femmes non naïves d’HPV, Cervarix a été efficace dans la prévention des lésions précancéreuses ou des AIS associés au HPV-16 ou au HPV-18.
• +L'étude HPV-008 incluait des femmes quelque soit leur statut ADN HPV (infections actuelles) et leur statut sérologique (exposition antérieure) au début de l'étude pour les types HPV-16 ou HPV-18 contenus dans le vaccin. L'analyse d'efficacité incluait les lésions survenues chez les femmes quel que soit leur statut HPV (ADN et sérologie) ainsi que les infections à HPV déjà présentes avant la vaccination (voir tableau 1 ci-dessus) et celles acquises à partir de la 1re dose vaccinale. Dans ce groupe incluant des femmes naïves d'HPV (sans infection actuelle et sans exposition antérieure) et des femmes non naïves d'HPV, Cervarix a été efficace dans la prévention des lésions précancéreuses ou des AIS associés au HPV-16 ou au HPV-18.
• - Cervarix Groupe contrôle % efficacité (IC à 96,1%)b
• + Cervarix Groupe contrôle % efficacité (IC à 96,1%)b
• - Analyse de fin d'étude après 48 moisc
• + Analyse de fin d'étude après 48 moisc
• -TVCb 8'694 1'634 8'708 1'908 14,8 (8.9; 20,3)
• -Modifications cytologiques (≥ASC-US) TVC naïvea 5'466 1'133 5'452 1'437 23,2 (16,9; 29,0)
• +TVCb 8'694 1'634 8'708 1'908 14,8 (8,9; 20,3)
• +Modifications cytologiques (≥ ASC-US) TVC naïvea 5'466 1'133 5'452 1'437 23,2 (16,9; 29,0)
• -L'efficacité de Cervarix a été évaluée dans un essai clinique en double aveugle, randomisé de phase III (HPV-015) qui a inclus un total de 5'777 femmes âgées de 26 ans et plus. L'étude a été conduite dans des pays d'Amérique du Nord et d'Amérique Latine, de la région Asie Pacifique et d'Europe. Des femmes ayant des antécédents de maladie/infection due à l'HPV ont également été incluses (15%). Une analyse intermédiaire a été réalisée une fois que tous les sujets avaient effectué la visite de l'étude au 48ème mois.
• +L'efficacité de Cervarix a été évaluée dans un essai clinique en double aveugle, randomisé de phase III (HPV-015) qui a inclus un total de 5'778 femmes âgées de 26 ans et plus. L'étude a été réalisée dans des pays d'Amérique du Nord et d'Amérique Latine, de la région Asie Pacifique et d'Europe. Des femmes ayant des antécédents de maladie/infection due à l'HPV ont également été incluses (15%). Une analyse intermédiaire a été réalisée une fois que tous les sujets avaient effectué la visite de l'étude au 48ème mois. L'analyse finale a été réalisée à la fin de l'étude (suivi des femmes pendant 84 mois).
• -Les données sur l'efficacité du vaccin en rapport avec le critère combiné associé à l'HPV-16/18 (infection persistante à 6 mois et/ou CIN1+) sont résumées dans le tableau suivant.
• -Tableau 10: Efficacité du vaccin contre une infection persistante à 6 mois et/ou CIN1+ associées à l'HPV-16/18 dans les cohortes ATP et TVC
• +Dans la cohorte TVC, les infections à HPV-16 et HPV-18 préexistantes étaient réparties avant le début de l'étude comme décrit dans le tableau 10.
• +Tableau 10: Statut ADN HPV et statut sérologique de base (Total Vaccinated Cohort)
• + Cervarix N=2'877 Groupe contrôle N=2'870 Total N=5'747
• +n % n % n %
• +HPV-16 Statut sérologique et ADN ADN nég et séro nég 1'920 66,7 1'907 66,4 3'827 66,6
• +ADN nég et séro pos 847 29,4 844 29,4 1'691 29,4
• +ADN pos et séro nég 32 1,1 25 0,9 57 1,0
• +ADN pos et séro pos 49 1,7 66 2,3 115 2,0
• +Pas de données 29 - 28 - 57 -
• +HPV-18 Statut sérologique et ADN ADN nég et séro nég 2'019 70,2 1'999 69,7 4'018 69,9
• +ADN nég et séro pos 785 27,3 783 27,3 1'568 27,3
• +ADN pos et séro nég 13 0,5 14 0,5 27 0,5
• +ADN pos et séro pos 19 0,7 16 0,6 35 0,6
• +Pas de données 41 - 58 - 99 -
• +
• +Groupe contrôle: a reçu un placebo contenant Al(OH)3
• +N = nombre de sujets
• +n = nombre de sujets dans une catégorie particulière
• +% = n/nombre de sujets avec résultats disponibles × 100
• +Pas de données = pas de statut sérologique ou ADN disponible au début de l'étude
• +Les données sur l'efficacité du vaccin sont résumées dans les deux tableaux suivants.
• +Tableau 11: Efficacité du vaccin contre une infection persistante à 6 mois et/ou CIN1+ associées à l'HPV-16/18 dans les cohortes ATP et TVC à 48 mois
• -a Cohorte ATP: inclut les femmes ayant reçu 3 doses de vaccin, avec un test d'ADN négatif et une sérologie négative au mois 0 et un test d'ADN négatif au mois 6 pour le type d'HPV considéré dans l'analyse (HPV-16 et/ou HPV-18).
• +a Cohorte ATP: inclut les femmes ayant reçu 3 doses de vaccin, avec un test d'ADN négatif et une sérologie négative au mois 0 et un test d'ADN négatif au mois 6 pour le type d'HPV considéré (HPV-16 et/ou HPV-18).
• +Tableau 12: Efficacité à long terme dans l'étude HPV-015 chez les femmes ≥26 ans qui ont pu être suivies sur 84 mois au total
• +Critères en rapport avec les infections aux HPV-16/18 après 84 mois
• +Critère combiné HPV-16/18 Cohorte ATPa sans femmes avec PCR HPV positive à la baseline et après 6 mois et avec une sérologie HPV négative pour HPV 16 et HPV 18 à la baseline Cohorte TVCb incl. des femmes avec une PCR HPV positive et une sérologie HPV positive pour HPV 16 et HPV 18
• +Cervarix Contrôle % efficacité (IC à 97,7%) Cervarix Contrôle % efficacité (IC à 97,7%)
• +n/N n/N n/N n/N
• +CIN2+ 1/1'852 6/1'818 83,7 (-46,5-99,7) 33/2'733 51/2'735 35,8 (-4,0-61,0)
• +CIN/VIN/VaIN 2/1'852 14/1'818 86,0 (35,3-98,7) 38/2'733 72/2'735 47,8 (19,9-66,6)
• +
• + 
• +Critères en rapport avec les infections dues à l'ensemble des HPV après 84 mois
• +Critère pour l'ensemble des types d'HPV Cohorte TVC naïvec sans femmes avec une PCR HPV positive à la baseline et avec une sérologie HPV négative à la baseline Cohorte TVCb incl. des femmes avec une PCR HPV positive et une sérologie HPV positive
• +Cervarix Contrôle % efficacité (IC à 97,7%) Cervarix Contrôle % efficacité (IC à 97,7%)
• +n/N n/N n/N n/N
• +CIN2+ 13/1'202 14/1'213 6,6 (-124,3-61,4) 103/2'733 108/2'735 5,2 (-27,4-29,4)
• +CIN/VIN/VaIN 37/1'202 58/1'213 36,2 (-0,3-60,0) 198/2'733 244/2'735 19,9 (2,0-34,7)
• +ASC-US+ 214/1'202 253/1'213 16,7 (-1,5-31,6) 655/2'727 743/2'732 14,4 (4,2-23,5)
• +Traitement local au niveau du col de l'utérus 12/1'202 18/1'213 32,9 (-53,5-71,9) 88/2'733 110/2'735 20,6 (-7,8-41,7)
• +Transferts pour une colposcopie 127/1'202 141/1'213 9,55 (-17,43-30,39) 506/2'734 560/2'736 11,01 (-1,25-21,8)
• +
• +a Cohorte ATP: inclut les femmes ayant reçu 3 doses de vaccin, avec un test d'ADN négatif et une sérologie négative au mois 0 et un test d'ADN négatif au mois 6 pour le type d'HPV considéré (HPV-16 et/ou HPV-18).
• +b Cohorte TVC: inclut les femmes ayant reçu au moins une dose de vaccin, quels que soient le test ADN et le statut sérologique au début de l'étude. Cette cohorte inclut des femmes avec des infections/lésions préexistantes.
• +c Cohorte TVC naïve: inclut toutes les femmes vaccinées ayant reçu au moins une dose vaccinale et qui, au début de l'étude, avaient une cytologie normale, étaient séronégatives pour HPV-16 et HPV-18 et présentaient un test d'ADN négatif pour HPV-16 et HPV-18 et pour tous les types d'HPV oncogènes.
• +CIN2+ = CIN2, CIN3 ou AIS
• +ASC-US = cellules malpighiennes atypiques de signification indéterminée
• +VIN = néoplasie intraépithéliale vulvaire
• +VaIN = néoplasie intraépithéliale vaginale
• +Chez les femmes ayant des infections préexistantes au HPV 16 ou 18, une efficacité contre les types d'HPV 16 ou 18 contenus dans Cervarix n'a pu être démontrée pour aucun des critères de l'étude.
• +Dans un sous-groupe immunologique, une valeur seuil indicative d'une protection certaine n'a pas pu être mise en évidence pour les anticorps anti-HPV 16 et 18.
• +
• -Dans le cadre de deux analyses exploratoires chez des sous-groupes, l’impact du tabagisme sur la production d’anticorps après la vaccination avec 3 doses de Cervarix a été évalué au mois 7 (1 mois après la 3ème dose). Les mesures d’anticorps anti-HPV-16 et anti-HPV-18 réalisées par technique ELISA ont été corrélées au statut tabagique ainsi qu’aux mesures de cotinine dans le sérum. Dans toutes les analyses, des faibles titres d’anticorps anti-HPV-16 et anti-HPV-18 mesurés par ELISA se sont révélés cohérents aussi bien chez les sujets ayant des antécédents de tabagisme ainsi que chez les sujets présentant un test sérologique positif pour la cotinine. On ne dispose pas de données concernant l’efficacité clinique en fonction du statut tabagique. Il n’est pas prouvé que la concentration en anticorps anti-HPV-16 et anti-HPV-18 (test ELISA) corrèle avec l’efficacité clinique des vaccins anti-HPV. Les données disponibles confirment indirectement les observations épidémiologiques qui indiquent une augmentation de l’incidence des carcinomes épidermoïdes chez les fumeuses (voir les données épidémiologiques sur HPV ci-dessus).
• -Dans une autre étude clinique (étude 014) chez des femmes âgées de 15 à 55 ans, la séroconversion a été obtenue chez tous les sujets vis-à-vis des types HPV-16 et -18 après la troisième dose (au mois 7). Les GMT étaient cependant moins élevées chez les femmes de plus de 25 ans. Néanmoins, tous les sujets sont restés séropositifs vis-à-vis des deux types tout au long de la phase de suivi (jusqu’au mois 18), maintenant des taux d’anticorps à des niveaux dix fois plus élevés que ceux observés après une infection naturelle.
• +Dans le cadre de deux analyses exploratoires chez des sous-groupes, l'impact du tabagisme sur la production d'anticorps après la vaccination avec 3 doses de Cervarix a été évalué au mois 7 (1 mois après la 3ème dose). Les mesures d'anticorps anti-HPV-16 et anti-HPV-18 réalisées par technique ELISA ont été corrélées au statut tabagique ainsi qu'aux mesures de cotinine dans le sérum. Dans toutes les analyses, des faibles titres d'anticorps anti-HPV-16 et anti-HPV-18 mesurés par ELISA se sont révélés cohérents aussi bien chez les sujets ayant des antécédents de tabagisme ainsi que chez les sujets présentant un test sérologique positif pour la cotinine. On ne dispose pas de données concernant l'efficacité clinique en fonction du statut tabagique. Il n'est pas prouvé que la concentration en anticorps anti-HPV-16 et anti-HPV-18 (test ELISA) corrèle avec l'efficacité clinique des vaccins anti-HPV. Les données disponibles confirment indirectement les observations épidémiologiques qui indiquent une augmentation de l'incidence des carcinomes épidermoïdes chez les fumeuses (voir les données épidémiologiques sur HPV ci-dessus).
• +Dans une autre étude clinique (étude 014) chez des femmes âgées de 15 à 55 ans, la séroconversion a été obtenue chez tous les sujets vis-à-vis des types HPV-16 et -18 après la troisième dose (au mois 7). Les GMT étaient cependant moins élevées chez les femmes de plus de 25 ans. Néanmoins, tous les sujets sont restés séropositifs vis-à-vis des deux types tout au long de la phase de suivi (jusqu'au mois 18), maintenant des taux d'anticorps à des niveaux dix fois plus élevés que ceux observés après une infection naturelle.
• -Dans une étude clinique en cours (HPV-070), réalisée chez des jeunes filles âgées de 9 à 14 ans ayant reçu un schéma de vaccination à 2 doses (0, 6 mois), une séroconversion a été obtenue chez tous les sujets vis-à-vis des types HPV 16 et 18 après la deuxième dose (au mois 7) et la réponse immunitaire (GMT ELISA) chez les jeunes filles âgées de 9 à 14 ans après 2 doses s’est avérée, un mois après la dernière dose (au mois 7), non inférieure à la réponse immunitaire après 3 doses chez les femmes âgées de 15 à 25 ans (critère d’évaluation primaire au mois 7: test statistique séquentiel pour la séroconversion et GMT ELISA).
• -(Critères d’évaluation secondaires: GMT ELISA avec test statistique séquentiel après les mois 12, 18, 24 et 36 ainsi que détermination supplémentaire de l’immunité cellulaire et des anticorps neutralisants après les mois 7, 12, 24 et 36).
• -Aucune corrélation n’est actuellement définie pour la protection contre le HPV.
• -Ces données d’immunogénicité permettent d’affirmer que l’efficacité de Cervarix s’applique aux jeunes filles âgées de 10 à 14 ans.
• +Dans une étude clinique en cours (HPV-070), réalisée chez des jeunes filles âgées de 9 à 14 ans ayant reçu un schéma de vaccination à 2 doses (0, 6 mois), une séroconversion a été obtenue chez tous les sujets vis-à-vis des types HPV 16 et 18 après la deuxième dose (au mois 7) et la réponse immunitaire (GMT ELISA) chez les jeunes filles âgées de 9 à 14 ans après 2 doses s'est avérée, un mois après la dernière dose (au mois 7), non inférieure à la réponse immunitaire après 3 doses chez les femmes âgées de 15 à 25 ans (critère d'évaluation primaire au mois 7: test statistique séquentiel pour la séroconversion et GMT ELISA).
• +(Critères d'évaluation secondaires: GMT ELISA avec test statistique séquentiel après les mois 12, 18, 24 et 36 ainsi que détermination supplémentaire de l'immunité cellulaire et des anticorps neutralisants après les mois 7, 12, 24 et 36).
• +Aucune corrélation n'est actuellement définie pour la protection contre le HPV.
• +Ces données d'immunogénicité permettent d'affirmer que l'efficacité de Cervarix s'applique aux jeunes filles âgées de 10 à 14 ans.
• -Dans l’étude HPV-020 monocentrique de phase I/II réalisée en Afrique du Sud, 60 femmes sur 120 âgées de 18 à 25 ans et séropositives pour le VIH ont reçu Cervarix (critère d’inclusion: ≥200 cellules CD4 par mm3; environ 43% des participantes présentaient ≥500 cellules CD4 par mm3; 78,7% des femmes séropositives pour le VIH ont reçu toutes les doses prévues de Cervarix). 42 sur 60 participantes séropositives pour le VIH traitées par Cervarix ont été suivies sur 12 mois (ces 42 participantes n'avaient en majorité reçu aucun traitement antirétroviral). La charge initiale (constatée par dosage sérologique) due à des infections à HPV de types 16 et 18 antérieures ou préexistantes était de 52,3% pour les co-infections à HPV 16 et 18 et de 79,4% pour les infections par au moins un des deux types de HPV (16 et/ou 18). Après la troisième dose (au mois 7), les 42 participantes présentaient une séropositivité pour le HPV-16 et le HPV-18, avec persistance de la séropositivité pour les HPV 16 et 18 jusqu’au mois 12. Les GMTs (moyennes géométriques des titres d'anticorps) étaient plus faibles d’environ 44% (anti-HPV 16) et d’environ 53% (anti-HPV 18) dans le groupe séropositif pour le VIH par rapport au groupe de contrôle de 22 sujets VIH-négatifs vaccinés par Cervarix. Il n’existe pas de seuil de protection cliniquement défini pour les titres d'anticorps anti-HPV. On ignore si la vaccination par Cervarix chez les personnes séropositives pour le VIH qui présentent ≥200 cellules CD4 est cliniquement efficace pour protéger contre les lésions histologiques de haut grade CIN2+ et les cancers avérés du col utérin.
• -La sécurité de Cervarix chez les 48 femmes de 18 à 25 ans infectées par le VIH qui ont fait l’objet d’un suivi complet en matière de sécurité durant 12 mois n'est pas encore évaluable de façon définitive.
• +Dans l'étude HPV-020 monocentrique de phase I/II réalisée en Afrique du Sud, 60 femmes sur 120 âgées de 18 à 25 ans et séropositives pour le VIH ont reçu Cervarix (critère d'inclusion: ≥200 cellules CD4 par mm3; environ 43% des participantes présentaient ≥500 cellules CD4 par mm3; 78,7% des femmes séropositives pour le VIH ont reçu toutes les doses prévues de Cervarix). 42 sur 60 participantes séropositives pour le VIH traitées par Cervarix ont été suivies sur 12 mois (ces 42 participantes n'avaient en majorité reçu aucun traitement antirétroviral). La charge initiale (constatée par dosage sérologique) due à des infections à HPV de types 16 et 18 antérieures ou préexistantes était de 52,3% pour les co-infections à HPV 16 et 18 et de 79,4% pour les infections par au moins un des deux types de HPV (16 et/ou 18). Après la troisième dose (au mois 7), les 42 participantes présentaient une séropositivité pour le HPV-16 et le HPV-18, avec persistance de la séropositivité pour les HPV 16 et 18 jusqu'au mois 12. Les GMTs (moyennes géométriques des titres d'anticorps) étaient plus faibles d'environ 44% (anti-HPV 16) et d'environ 53% (anti-HPV 18) dans le groupe séropositif pour le VIH par rapport au groupe de contrôle de 22 sujets VIH-négatifs vaccinés par Cervarix. Il n'existe pas de seuil de protection cliniquement défini pour les titres d'anticorps anti-HPV. On ignore si la vaccination par Cervarix chez les personnes séropositives pour le VIH qui présentent ≥200 cellules CD4 est cliniquement efficace pour protéger contre les lésions histologiques de haut grade CIN2+ et les cancers avérés du col utérin.
• +La sécurité de Cervarix chez les 48 femmes de 18 à 25 ans infectées par le VIH qui ont fait l'objet d'un suivi complet en matière de sécurité durant 12 mois n'est pas encore évaluable de façon définitive.
• -Aucune étude correspondante n’a été réalisée avec Cervarix. L’adjuvant MPL s’est toutefois avéré non mutagène dans les tests standards de mutagénicité.
• +Aucune étude correspondante n'a été réalisée avec Cervarix. L'adjuvant MPL s'est toutefois avéré non mutagène dans les tests standards de mutagénicité.
• -Les expérimentations animales dans lesquelles Cervarix a été administré à des rats femelles, n’ont révélé aucune toxicité directe ou indirecte ayant une incidence sur la fertilité, la grossesse, le développement embryonnaire/fœtal, la parturition ou le développement postnatal.
• +Les expérimentations animales dans lesquelles Cervarix a été administré à des rats femelles, n'ont révélé aucune toxicité directe ou indirecte ayant une incidence sur la fertilité, la grossesse, le développement embryonnaire/fœtal, la parturition ou le développement postnatal.
• -Les données non cliniques issues des études habituelles de toxicité aiguë et de toxicité après administration de plusieurs doses de vaccin, de tolérance locale et de tolérance cardiovasculaire/respiratoire n’ont pas révélé de risque particulier pour l’être humain.
• +Les données non cliniques issues des études habituelles de toxicité aiguë et de toxicité après administration de plusieurs doses de vaccin, de tolérance locale et de tolérance cardiovasculaire/respiratoire n'ont pas révélé de risque particulier pour l'être humain.
• -En cas de constat de l’un de ces éléments, jeter le vaccin.
• +En cas de constat de l'un de ces éléments, jeter le vaccin.
• -1.Tenez le corps de la seringue d'une main (sans tenir le piston) et enlevez le capuchon de la seringue en le tournant dans le sens contraire des aiguilles d’une montre.
• -2.Pour fixer l’aiguille à la seringue, vissez l’aiguille sur la seringue en la tournant dans le sens des aiguilles d’une montre jusqu’à la butée (voir l’illustration).
• -3.Retirez la protection de l’aiguille (elle peut éventuellement résister un peu).
• +1.Tenez le corps de la seringue d'une main (sans tenir le piston) et enlevez le capuchon de la seringue en le tournant dans le sens contraire des aiguilles d'une montre.
• +2.Pour fixer l'aiguille à la seringue, vissez l'aiguille sur la seringue en la tournant dans le sens des aiguilles d'une montre jusqu'à la butée (voir l'illustration).
• +3.Retirez la protection de l'aiguille (elle peut éventuellement résister un peu).
• -Seringue préremplie (verre de type I, bouchon en caoutchouc butyle) contenant 0,5 ml de suspension vaccinale (aiguilles séparées): 1 et 10. (B)
• +Seringue préremplie (verre de type I, bouchon en caoutchouc butyle) contenant 0,5 ml de suspension vaccinale (aiguilles séparées): 1 et 10.
• +Catégorie de remise B
• -Mars 2015.
• +Octobre 2015.