• -Hypertension artérielle essentielle (légère à modérée) ainsi que prévention des crises en cas d'angor chronique.
• +Hypertension artérielle essentielle (légère à modérée) ainsi que prévention des crises en cas d'angine de poitrine chronique.
• -La dose initiale est de 12,5 mg par jour en une seule prise durant les deux premiers jours. Il est recommandé de poursuivre ensuite le traitement avec une dose journalière unique de 25 mg. Si l'effet est insuffisant, on peut augmenter la dose journalière, au plus tôt après deux semaines, à 50 mg, pris en une ou deux fois. La dose journalière maximale en cas d'hypertension est de 50 mg.
• +La posologie initiale est de 12,5 mg par jour en une seule prise durant les deux premiers jours. Il est recommandé de poursuivre le traitement avec une dose journalière unique de 25 mg. Si l'effet est insuffisant, la dose journalière peut être augmentée, au plus tôt après deux semaines, à 50 mg prise en une ou deux fois. La dose journalière maximale en cas d'hypertension est de 50 mg.
• -La dose initiale est de 12,5 mg par jour en une seule prise. Chez certains patients, cette dose suffit pour un contrôle adéquat de la pression artérielle. En cas d'effet insuffisant, cette dose peut être augmentée progressivement, à intervalles d'au moins deux semaines, jusqu'à 50 mg par jour au maximum, pris en une ou deux fois.
• -Angor
• +La posologie initiale est de 12,5 mg par jour en une seule prise. Chez certains patients, cette dose suffit pour un contrôle adéquat de la pression artérielle. En cas d'effet insuffisant, cette dose peut être augmentée progressivement, à intervalles d'au moins deux semaines, jusqu'à 50 mg par jour au maximum, prise en une ou deux fois.
• +Angine de poitrine
• -La posologie des digitaliques, des diurétiques et des inhibiteurs de l'ECA doit avoir été stabilisée avant l'instauration du traitement par Carvedilol Zentiva.
• -La posologie recommandée au début du traitement est de 3,125 mg deux fois par jour (2× ½ comprimé de Carvedilol Zentiva à 6,25 mg) pendant deux semaines. Si cette dose est bien tolérée, on peut progressivement passer à 6,25 mg deux fois par jour (2× 1 comprimé de Carvedilol Zentiva à 6,25 mg), à intervalles d'au moins deux semaines, puis à 12,5 mg deux fois par jour (2× 1 comprimé de Carvedilol Zentiva à 12,5 mg) et jusqu'à 25 mg deux fois par jour (2× 1 comprimé de Carvedilol Zentiva à 25 mg). La posologie doit être augmentée jusqu'au niveau le plus élevé toléré par le patient.
• +La posologie des digitaliques, des diurétiques et des inhibiteurs de l'ECA doit avoir été stabilisée avant de commencer le traitement Carvedilol Zentiva.
• +La posologie recommandée au début du traitement est de 3,125 mg deux fois par jour (2× ½ comprimé de Carvedilol Zentiva à 6,25 mg) pendant deux semaines. Si cette dose est bien tolérée, la posologie peut progressivement passer à 6,25 mg deux fois par jour (2× 1 comprimé de Carvedilol Zentiva à 6,25 mg), à intervalles d'au moins deux semaines, puis à 12,5 mg deux fois par jour (2× 1 comprimé de Carvedilol Zentiva à 12,5 mg) et jusqu'à 25 mg deux fois par jour (2× 1 comprimé de Carvedilol Zentiva à 25 mg). La posologie doit être augmentée jusqu'au niveau le plus élevé toléré par le patient.
• -Avant d'augmenter la dose, le médecin traitant doit déterminer si le patient présente des symptômes d'aggravation de l'insuffisance cardiaque ou de vasodilatation (chute de la pression artérielle, vertiges) ou encore une bradycardie. Une aggravation transitoire de l'insuffisance cardiaque ou une rétention liquidienne doit être traitée par une augmentation des doses de diurétiques, bien qu'il soit parfois nécessaire de réduire la dose de Carvedilol Zentiva ou d'interrompre provisoirement le traitement.
• -Lorsque l'interruption du traitement par Carvedilol Zentiva dure plus de deux semaines, la thérapie doit être reprise à la dose de 3,125 mg et, comme précédemment mentionné, la posologie doit être augmentée à intervalles de deux semaines.
• -Au début, les symptômes de vasodilatation doivent être traités par une réduction de la dose de diurétiques. Si les symptômes persistent, il faut diminuer la dose de l'inhibiteur de l'ECA, puis réduire la dose de Carvedilol Zentiva. Dans ces conditions, il importe de ne pas augmenter à nouveau la dose de Carvedilol Zentiva aussi longtemps que les symptômes d'aggravation de l'insuffisance cardiaque ou de vasodilatation ne se sont pas atténués.
• +Avant d'augmenter la dose, le médecin traitant doit déterminer si le patient présente des symptômes d'aggravation de l'insuffisance cardiaque ou de vasodilatation (chute de la pression artérielle, vertiges) ou encore de bradycardie. Une aggravation transitoire de l'insuffisance cardiaque ou une rétention liquidienne doit être traitée par une augmentation des doses de diurétiques, bien qu'il soit parfois nécessaire de réduire la dose de Carvedilol Zentiva ou d'interrompre provisoirement le traitement.
• +Lorsque l'interruption du traitement par Carvedilol Zentiva dure plus de deux semaines, la thérapie doit être reprise à la dose de 3,125 mg (½ comprimé de Carvedilol Zentiva à 6,25 mg) et, comme précédemment mentionné, la posologie doit être augmentée à intervalles de deux semaines.
• +Au début, les symptômes de vasodilatation doivent être traités par une réduction de la dose de diurétiques. Si les symptômes persistent, il convient de diminuer la dose de l'inhibiteur de l'ECA, puis de réduire la dose de Carvedilol Zentiva. Dans ces conditions, il importe de ne pas augmenter la dose de Carvedilol Zentiva avant que les symptômes d'aggravation de l'insuffisance cardiaque ou de vasodilatation ne soient atténués.
• -La sécurité d'emploi et l'efficacité de carvédilol n'ont pas été étudiées chez les patients de moins de 18 ans. Carvedilol Zentiva n'est donc pas recommandé chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.
• +L'innocuité et l'efficacité de Carvedilol Zentiva chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'ont pas fait l'objet d'études suffisantes. Carvedilol Zentiva n'est donc pas recommandé pour l'utilisation chez les patients de moins de 18 ans.
• -·chez les enfants,
• -·lors d'hypertension artérielle instable ou secondaire,
• -·lors d'angor instable,
• -·en cas de bloc de branche complet,
• -·lors de troubles circulatoires artériels périphériques au stade terminal (p.ex. syndrome de Raynaud) étant donné que les bêtabloquants peuvent entraîner ou aggraver les symptômes d'insuffisance artérielle chez ces patients,
• -·en présence d'un infarctus du myocarde récent,
• -·en cas de tendance aux chutes tensionnelles lors de changement de position (orthostatisme),
• -·en cas de traitement simultané par certains antihypertenseurs (antagonistes des récepteurs alpha-1).
• +·chez les enfants
• +·en cas d'hypertension artérielle instable ou secondaire
• +·en cas d'angine de poitrine instable
• +·en cas de bloc de branche complet
• +·en cas de troubles circulatoires artériels périphériques au stade terminal (p.ex. syndrome de Raynaud), les bêtabloquants pouvant entraîner ou aggraver les symptômes d'insuffisance artérielle chez ces patients
• +·en présence d'un infarctus du myocarde récent
• +·en cas de tendance aux chutes tensionnelles lors de changement de position (orthostatisme)
• +·en cas de traitement simultané par certains antihypertenseurs (antagonistes des récepteurs alpha-1)
• -Lors des études cliniques, une bradycardie a été observée chez 2% des hypertendus et chez 9% des patients souffrant d'insuffisance cardiaque. Si la fréquence cardiaque chute au-dessous de 55 battements/minute, il faut réduire la posologie. Sous traitement par carvédilol, une hypotension a été notée chez 9,7% des insuffisants cardiaques et une syncope chez 3,4%, contre respectivement 3,6% et 2,5% chez les patients recevant un placebo. Le risque de survenue de ces effets a été maximal durant les 30 premiers jours du traitement, période qui correspond à la phase de titration (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Lors des études cliniques, une bradycardie a été observée chez 2% des hypertendus et chez 9% des patients souffrant d'insuffisance cardiaque. Si la fréquence cardiaque chute au-dessous de 55 battements/minute, il convient de réduire la posologie. Sous traitement par carvédilol, une hypotension a été notée chez 9,7% des insuffisants cardiaques et une syncope chez 3,4%, contre respectivement 3,6% et 2,5% chez les patients recevant un placebo. Le risque de survenue de ces effets a été maximal durant les 30 premiers jours du traitement, période qui correspond à la phase de titration (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque, une aggravation de l'insuffisance cardiaque ou une rétention liquidienne pendant la phase de titration de carvédilol peut survenir. Si de tels symptômes apparaissent, il faut augmenter la dose de diurétique et cesser d'augmenter la dose de carvédilol jusqu'à ce que l'état du patient se soit stabilisé. Il peut s'avérer nécessaire de réduire provisoirement la dose de carvédilol, voire d'arrêter le traitement (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque, une aggravation de l'insuffisance cardiaque ou une rétention liquidienne pendant la phase de titration de carvédilol peut survenir. Si de tels symptômes apparaissent, il faut convient augmenter la dose de diurétique et ce cesser d'augmenter la dose de carvédilol jusqu'à ce que l'état du patient se soit stabilisé. Il peut s'avérer nécessaire de réduire provisoirement la dose de carvédilol, voire d'arrêter le traitement (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Angor de Prinzmetal
• -Les substances ayant une activité non sélective peuvent provoquer des douleurs thoraciques chez les patients souffrant d'un angor de Prinzmetal. On ne dispose d'aucune expérience clinique avec carvédilol chez ces patients, bien que la propriété alpha-bloquante de carvédilol puisse empêcher ces symptômes. Chez ces patients, le traitement par carvédilol doit être instauré avec toute la prudence nécessaire.
• +Angine de Prinzmetal
• +Les substances ayant une activité non sélective peuvent provoquer des douleurs thoraciques chez les patients souffrant d'une angine de Prinzmetal. On ne dispose d'aucune expérience clinique avec carvédilol chez ces patients, bien que la propriété alpha-bloquante de carvédilol puisse empêcher ces symptômes. Chez ces patients, le traitement par carvédilol doit être instauré avec toute la prudence nécessaire.
• -De manière générale, les patients souffrant de bronchospasme ne doivent pas recevoir de bêtabloquants car l'augmentation de la résistance des voies respiratoires peut entraîner une dyspnée. Carvédilol peut toutefois être utilisé avec prudence chez les patients qui ne répondent pas au traitement par d'autres antihypertenseurs ou qui ne le supportent pas. Si l'on administre carvédilol, il faut recourir prudemment à la plus petite dose efficace de manière à réduire l'inhibition de bêta-agonistes endogènes ou exogènes. Une dyspnée peut se produire sous l'effet d'une augmentation de la résistance des voies respiratoires.
• +De manière générale, les patients souffrant de bronchospasme ne doivent pas recevoir de bêtabloquants, l'augmentation de la résistance des voies respiratoires pouvant entraîner une dyspnée. Carvédilol peut toutefois être utilisé avec prudence chez les patients qui ne répondent pas au traitement par d'autres antihypertenseurs ou qui ne le supportent pas. Si l'on administre carvédilol, il faut recourir prudemment à la plus petite dose efficace de manière à réduire l'inhibition de bêta-agonistes endogènes ou exogènes. Une dyspnée peut se produire sous l'effet d'une augmentation de la résistance des voies respiratoires.
• -Dans des études contrôlées sur l'insuffisance cardiaque chronique, l'incidence des troubles de la fonction hépatique, signalés comme effets indésirables, a été de 5,0% (38 patients sur 765) chez les patients traités par carvédilol, contre 4,6% (20 patients sur 437) chez les patients qui avaient reçu un placebo. Trois patients traités par le carvédilol (0,4%) dans des études contrôlées contre placebo et deux patients recevant un placebo (0,5%) ont été retirés de l'étude en raison de troubles de la fonction hépatique.
• +Dans des études contrôlées sur l'insuffisance cardiaque chronique, l'incidence des troubles de la fonction hépatique, signalés comme effets indésirables, a été de 5,0% (38 patients sur 765) chez les patients traités par carvédilol, contre 4,6% (20 patients sur 437) chez les patients qui avaient reçu un placebo. Trois patients traités par le carvédilol (0,4%) dans des études contrôlées par placebo et deux patients recevant un placebo (0,5%) ont été retirés de l'étude en raison de troubles de la fonction hépatique.
• -Dès les premiers symptômes/signes d'un trouble de la fonction hépatique, (p.ex. prurit, urine foncée, manque d'appétit prolongé, ictère, douleurs à la pression dans le quadrant supérieur droit ou symptômes pseudo-grippaux inexpliqués), il convient de procéder à des analyses biologiques. Si les résultats confirment une atteinte hépatique ou un ictère, il faut arrêter le carvédilol et ne pas l'administrer de nouveau.
• +Dès les premiers symptômes/signes d'un trouble de la fonction hépatique, (p.ex. prurit, urine foncée, manque d'appétit prolongé, ictère, douleurs à la pression dans le quadrant supérieur droit ou symptômes pseudo-grippaux inexpliqués), il convient de procéder à des analyses biologiques. Si les résultats confirment une atteinte hépatique ou un ictère, il convient d'arrêter le carvédilol et ne pas l'administrer de nouveau.
• -·les patients doivent consulter leur médecin dès qu'ils souffrent de vertiges ou de pertes de conscience pendant la phase de titration;
• +·les patients doivent consulter leur médecin dès s'ils souffrent de vertiges ou de pertes de conscience pendant la phase de titration;
• -Effets du carvédilol sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
• +Effets du carvédilol sur la pharmacocinétique d'autres substances
• -Digoxine: Dans quelques études conduites sur des volontaires sains et des patients insuffisants cardiaques, une augmentation allant jusqu'à 20% de l'exposition à la digoxine a été démontrée. Chez les patients de sexe masculin, l'effet observé était significativement plus puissant que chez les patientes. Pour cette raison, au moment d'introduire, d'ajuster ou d'arrêter un traitement par le carvédilol, il est recommandé de surveiller étroitement et soigneusement les concentrations plasmatiques de digoxine (voir «Mises en garde et précautions»). Le carvédilol n'a eu aucun effet sur la digoxine administrée par voie intraveineuse.
• -Ciclosporine: Deux études conduites sur des patients transplantés d'un rein ou du cœur et ayant reçu de la ciclosporine par voie orale ont présenté une élévation de la concentration plasmatique de ciclosporine après le début d'un traitement par le carvédilol. Il semble que le carvédilol augmente de 10 à 20% env. l'exposition à la ciclosporine administrée oralement. Lors de la tentative de maintenir les taux de ciclosporine dans la marge thérapeutique, une diminution moyenne de la posologie de la ciclosporine de 10-20% s'est avérée nécessaire. Le mécanisme de cette interaction est inconnu, il est toutefois possible qu'une inhibition de la glycoprotéine P intestinale soit impliquée. En raison de la forte variabilité interindividuelle des taux de ciclosporine, il est recommandé de surveiller étroitement la concentration de ciclosporine après le début du traitement par le carvédilol et d'ajuster la posologie de la ciclosporine en conséquence.
• -Effets d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du carvédilol
• +Digoxine: Dans quelques études conduites sur des volontaires sains et des patients insuffisants cardiaques, une augmentation allant jusqu'à 20% de l'exposition à la digoxine a été démontrée. Chez les patients de sexe masculin, l'effet observé était significativement plus puissant que chez les patients de sexe féminin. Pour cette raison, au moment d'introduire, d'ajuster ou d'arrêter un traitement par le carvédilol, il est recommandé de surveiller étroitement et soigneusement les concentrations plasmatiques de digoxine (voir «Mises en garde et précautions»). Le carvédilol n'a eu aucun effet sur la digoxine administrée par voie intraveineuse.
• +Ciclosporine et tacrolimus: Deux études conduites sur des patients transplantés d'un rein ou du cœur et ayant reçu de la ciclosporine par voie orale ont présenté une élévation de la concentration plasmatique de ciclosporine après le début d'un traitement par le carvédilol. Il semble que le carvédilol augmente de 10 à 20% env. l'exposition à la ciclosporine administrée oralement. Lors de la tentative de maintenir les taux de ciclosporine dans la marge thérapeutique, une diminution moyenne de la posologie de la ciclosporine de 10-20% s'est avérée nécessaire. Le mécanisme de cette interaction est inconnu, il est toutefois possible qu'une inhibition de la glycoprotéine P intestinale soit impliquée. En raison de la forte variabilité interindividuelle des taux de ciclosporine, il est recommandé de surveiller étroitement la concentration de ciclosporine après le début du traitement par le carvédilol et d'ajuster la posologie de la ciclosporine en conséquence. De plus, il existe des preuves selon lesquelles le CYP3A4 est impliqué dans le métabolisme du carvédilol. Le tacrolimus étant un substrat de la P-glycoprotéine et du CYP3A4, sa pharmacocinétique peut également être influencée par le carvédilol via ces mécanismes d'interaction.
• +Effets d'autres substances sur la pharmacocinétique du carvédilol
• -Fluoxétine et paroxétine: Au cours d'une étude randomisée croisée portant sur 10 patients atteints d'insuffisance cardiaque, l'administration concomitante de fluoxétine, un inhibiteur puissant du CYP2D6, a entraîné une inhibition stéréosélective du métabolisme du carvédilol avec une augmentation de 77% de l'AUC0-12 moyenne de l'énantiomère R(+) ainsi qu'une augmentation statistiquement non significative de 35% de l'AUC de l'énantiomère S(-) par rapport à celle obtenue dans le groupe placebo. Aucune différence n'a par contre été constatée entre les deux groupes de traitement en ce qui concerne les effets indésirables, la pression artérielle et la fréquence cardiaque. L'effet d'une dose unique de paroxétine, un inhibiteur puissant du CYP2D6, sur la pharmacocinétique du carvédilol a été étudié chez 12 volontaires sains après administration orale unique. Aucune conséquence clinique n'a été observée chez ces volontaires sains, malgré une augmentation significative de l'exposition au R- et S-carvédilol.
• +Fluoxétine et paroxétine: Au cours d'une étude randomisée croisée portant sur 10 patients atteints d'insuffisance cardiaque, l'administration concomitante de fluoxétine, un inhibiteur puissant du CYP2D6, a entraîné une inhibition stéréosélective du métabolisme du carvédilol avec une augmentation de 77% de l'AUC0-12 moyenne de l'énantiomère R ainsi qu'une augmentation statistiquement non significative de 35% de l'AUC de l'énantiomère S par rapport à celle obtenue dans le groupe placebo. En revanche, aucune différence n'a par contre été constatée entre les deux groupes de traitement en ce qui concerne les effets indésirables, la pression artérielle et la fréquence cardiaque. L'effet d'une dose unique de paroxétine, un inhibiteur puissant du CYP2D6, sur la pharmacocinétique du carvédilol a été étudié chez 12 volontaires sains après administration orale unique. Aucune conséquence clinique n'a été observée chez ces volontaires sains, malgré une augmentation significative de l'exposition au R- et S-carvédilol.
• +L'alcool: La consommation simultanée d'alcool peut influencer l'effet antihypertenseur du carvédilol et provoquer divers effets indésirables. Il a été démontré que la consommation d'alcool entraîne un effet antihypertenseur aigu susceptible de renforcer la baisse de la pression artérielle provoquée par le carvédilol. Le carvédilol étant peu soluble dans l'eau mais soluble dans l'éthanol, la présence d'alcool pourrait influencer la vitesse et/ou l'étendue de l'absorption intestinale du carvédilol en augmentant sa solubilité. Il a en outre été démontré que le carvédilol est partiellement métabolisé par l'enzyme CYP2E1, qui est à la fois induite et inhibée par l'alcool.
• +Jus de pamplemousse: La consommation d'une dose unique de 300 ml de jus de pamplemousse a entraîné une augmentation de 1,2 fois de l'AUC du carvédilol par rapport à l'eau. La pertinence clinique de cette observation n'étant pas claire, il est recommandé aux patients d'éviter la prise simultanée de jus de pamplemousse, du moins jusqu'à ce qu'une relation dose-effet stable ait pu être établie.
• +
• -AINS: L'utilisation simultanée d'anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et de bloqueurs des récepteurs bêta-adrénergiques peut entraîner une élévation de la pression artérielle et un contrôle perturbé de la pression artérielle.
• +Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS): L'utilisation simultanée d'AINS et de bloqueurs des récepteurs bêta-adrénergiques peut entraîner une élévation de la pression artérielle et un contrôle perturbé de la pression artérielle.
• -S'il faut poursuivre le traitement par carvédilol pendant la période périopératoire, il convient de faire preuve d'une prudence toute particulière lors de l'utilisation des anesthésiques qui dépriment la fonction myocardique, comme par exemple l'éther, le cyclopropane et le trichloréthylène. Voir le paragraphe «Surdosage» pour les informations concernant le traitement de la bradycardie et de l'hypotension.
• +S'il faut poursuivre le traitement par carvédilol pendant la période périopératoire, il convient de faire preuve d'une prudence toute particulière lors de l'utilisation des anesthésiques qui dépriment la fonction myocardique, comme l'éther, le cyclopropane et le trichloréthylène. Voir le paragraphe «Surdosage» pour les informations concernant le traitement de la bradycardie et de l'hypotension.
• -Les bêtabloquants diminuent la perfusion placentaire, ce qui peut provoquer des morts fœtales, des avortements et des naissances prématurées. Des effets indésirables peuvent en outre survenir chez les fœtus et les nouveau-nés (en particulier hypoglycémie et bradycardie). Chez les nouveau-nés, une augmentation du risque de complications cardiaques et pulmonaires peut exister en période post-natale. Sur la base des études expérimentales menées chez les animaux, il n'existe aucun indice en faveur d'effets tératogènes du carvédilol.
• +Les bêtabloquants diminuent la perfusion placentaire, ce qui peut provoquer des morts fœtales, des fausses-couches et des naissances prématurées. Des effets indésirables peuvent en outre survenir chez les fœtus et les nouveau-nés (en particulier hypoglycémie et bradycardie). Chez les nouveau-nés, une augmentation du risque de complications cardiaques et pulmonaires peut exister en période post-natale. Sur la base des études expérimentales menées chez les animaux, il n'existe aucun indice en faveur d'effets.
• -Le traitement par des bêtabloquants doit être arrêté 72–48 heures avant le terme prévu de la naissance. Si cela n'est pas possible, il convient de surveiller le nouveau-né pendant les 48–72 premières heures de vie.
• +Le traitement par des bêtabloquants doit être arrêté 72–48 heures avant le terme prévu de la naissance. Si cela n'est pas possible, il convient de surveiller le nouveau-né pendant les 48–72 premières heures de sa vie.
• -Les effets indésirables médicamenteux sont classés par classes de systèmes d'organes MedDRA et selon les catégories de fréquence CIOMS: très fréquent (≥1/10), fréquent (<1/10, ≥1/100), occasionnel (<1/100, ≥1/1000), rare (<1/1000, ≥1/10'000), très rare (<1/10'000).
• +Les effets indésirables du médicament sont rangés par classes de systèmes d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (<1/10, ≥1/100), occasionnels (<1/100, ≥1/1000), rares (<1/1000, ≥1/10'000), très rares (<1/10'000).
• -Très fréquent: pneumonie, bronchite, infections des voies respiratoires supérieures, infections des voies urinaires.
• +Fréquents: pneumonie, bronchite, infections des voies respiratoires supérieures, infections des voies urinaires.
• -Fréquent: anémie.
• -Rare: thrombopénie.
• -Très rare: leucopénie.
• +Fréquents: anémie.
• +Rares: thrombopénie.
• +Très rares: leucopénie.
• -Très rare: hypersensibilité (réactions allergiques).
• +Très rares: hypersensibilité (réactions allergiques).
• -Fréquent: prise de poids, hypercholestérolémie, perturbation du contrôle glycémique (hyperglycémie, hypoglycémie) chez les patients présentant un diabète préexistant.
• +Fréquents: prise de poids, hypercholestérolémie, perturbation du contrôle glycémique (hyperglycémie, hypoglycémie) chez les patients présentant un diabète préexistant.
• -Fréquent: dépression, humeur dépressive.
• -Occasionnel: troubles du sommeil, cauchemars, hallucinations, confusion mentale.
• -Très rare: psychoses.
• +Fréquents: dépression, humeur dépressive.
• +Occasionnels: troubles du sommeil, cauchemars, hallucinations, confusion mentale.
• +Très rares: psychoses.
• -Très fréquent: vertiges, céphalées.
• -Fréquent: syncope, pré-syncope.
• -Occasionnel: paresthésie.
• +Très fréquents: vertiges, céphalées.
• +Fréquents: syncope, pré-syncope.
• +Occasionnels: paresthésie.
• -Fréquent: troubles de la vision, diminution de la sécrétion lacrymale (œil sec), irritation oculaire.
• +Fréquents: troubles de la vision, diminution de la sécrétion lacrymale (œil sec), irritation oculaire.
• -Très fréquent: insuffisance cardiaque.
• -Fréquent: bradycardie, œdème, hypervolémie, rétention liquidienne.
• -Occasionnel: bloc atrio-ventriculaire, angor.
• +Très fréquents: insuffisance cardiaque.
• +Fréquents: bradycardie, œdème, hypervolémie, rétention liquidienne.
• +Occasionnels: bloc atrio-ventriculaire, angine de poitrine.
• -Très fréquent: hypotension.
• -Fréquent: hypotension orthostatique, troubles circulatoires périphériques (extrémités froides, maladies vasculaires périphériques, exacerbation d'une claudication intermittente, syndrome de Raynaud), hypertension.
• +Très fréquents: hypotension.
• +Fréquents: hypotension orthostatique, troubles circulatoires périphériques (extrémités froides, maladies vasculaires périphériques, exacerbation d'une claudication intermittente, syndrome de Raynaud), hypertension.
• -Fréquent: dyspnée, œdème pulmonaire, asthme chez les patients prédisposés.
• -Rare: congestion nasale.
• +Fréquents: dyspnée, œdème pulmonaire, asthme chez les patients prédisposés.
• +Rares: congestion nasale.
• -Fréquent: nausées, diarrhées, vomissements, dyspepsie, douleurs abdominales.
• -Occasionnel: constipation.
• -Rare: sécheresse buccale.
• +Fréquents: nausées, diarrhées, vomissements, dyspepsie, douleurs abdominales.
• +Occasionnels: constipation.
• +Rares: sécheresse buccale.
• -Très rare: augmentation de l'alanine-aminotransférase (ALAT), de l'aspartate-aminotransférase (ASAT) et de la gamma-glutamyl transférase (GGT).
• +Très rares: augmentation de l'alanine-aminotransférase (ALAT), de l'aspartate-aminotransférase (ASAT) et de la gamma-glutamyl transférase (GGT).
• -Occasionnel: réactions cutanées (p.ex. exanthème allergique, dermatite, urticaire, prurit, lésions cutanées psoriasiques ou de type lichen plan).
• -Très rare: réactions cutanées sévères (p.ex. érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique).
• +Occasionnels: réactions cutanées (p.ex. exanthème allergique, dermatite, urticaire, prurit, lésions cutanées psoriasiques ou de type lichen plan).
• +Très rares: réactions cutanées sévères (p.ex. érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique).
• -Fréquent: douleurs au niveau des extrémités.
• -Affections du rein et des voies urinaires
• -Fréquent: défaillance rénale et anomalie de la fonction rénale chez les patients présentant une maladie vasculaire diffuse et/ou une insuffisance rénale sous-jacente.
• -Rare: troubles mictionnels.
• -Très rare: incontinence urinaire chez les femmes.
• +Fréquents: douleurs au niveau des extrémités.
• +Affections des reins et des voies urinaires
• +Fréquents: défaillance rénale et anomalie de la fonction rénale chez les patients présentant une maladie vasculaire diffuse et/ou une insuffisance rénale sous-jacente.
• +Rares: troubles mictionnels.
• +Très rares: incontinence urinaire chez les femmes.
• -Occasionnel: dysfonction érectile.
• +Occasionnels: dysfonction érectile.
• -Très fréquent: asthénie (épuisement).
• -Fréquent: œdème, douleurs.
• +Très fréquents: asthénie (épuisement).
• +Fréquents: œdème, douleurs.
• -Vertiges, syncopes, céphalées et asthénie présentent généralement un degré de gravité léger et apparaissent plus vraisemblablement au début du traitement.
• +Les vertiges, syncopes, céphalées et l'asthénie présentent généralement un degré de gravité léger et apparaissent plus vraisemblablement au début du traitement.
• -L'insuffisance cardiaque était un événement indésirable très fréquemment rapporté, tant chez les patients présentant une dysfonction ventriculaire gauche consécutive à un infarctus du myocarde aigu traités par placebo (14,5%) que chez ceux traités par le carvédilol (15,4%).
• +L'insuffisance cardiaque a constitué un événement indésirable très fréquemment rapporté, tant chez les patients présentant une dysfonction ventriculaire gauche consécutive à un infarctus du myocarde aigu traités par placebo (14,5%) que chez ceux traités par le carvédilol (15,4%).
• +Affections cardiaques
• +Pause sinusale chez les patients prédisposés (par exemple, les patients âgés ou les patients souffrant de bradycardie préexistante, d'un dysfonctionnement du nœud sinusal ou de blocs auriculo-ventriculaires).
• +
• -Alopécie.
• -Réactions indésirables cutanées sévères telles que nécrolyse épidermique toxique et syndrome de Stevens-Johnson (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Affections du rein et des voies urinaires
• +Alopécie, hyperhidrose, réactions indésirables cutanées sévères telles que nécrolyse épidermique toxique et syndrome de Stevens-Johnson (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Affections des reins et des voies urinaires
• -Un surdosage peut entraîner une hypotension grave, une bradycardie, une insuffisance cardiaque ainsi qu'un choc cardiogénique et un arrêt cardiaque. De plus, des difficultés respiratoires, des bronchospasmes, des vomissements, des troubles de la conscience et des crises convulsives généralisées peuvent se produire.
• +Un surdosage peut entraîner une hypotension grave, une bradycardie, une insuffisance cardiaque, une pause sinusale ainsi qu'un choc cardiogénique et un arrêt cardiaque. De plus, des difficultés respiratoires, des bronchospasmes, des vomissements, des troubles de la conscience et des crises convulsives généralisées peuvent se produire.
• -Le carvédilol est un inhibiteur des récepteurs adrénergiques ayant de multiples effets. Il conduit à un blocage des récepteurs alpha-1, bêta-1 et bêta-2 adrénergiques. Il est prouvé que le carvédilol a un effet protecteur sur les organes. Le carvédilol est un puissant antioxydant qui exerce une fonction d'élimination des radicaux oxygénés réactifs (fonction antiradicalaire dite de «scavenger»). Le carvédilol est un mélange racémique et les deux énantiomères (R(+) et S(-)) présentent les mêmes propriétés alpha-bloquantes et antioxydantes. Le carvédilol a une action antiproliférative sur les cellules musculaires lisses.
• +Le carvédilol est un inhibiteur des récepteurs adrénergiques ayant de multiples effets. Il conduit à un blocage des récepteurs alpha-1, bêta-1 et bêta-2 adrénergiques. Il est prouvé que le carvédilol a un effet protecteur sur les organes. Le carvédilol est un puissant antioxydant qui exerce une fonction d'élimination des radicaux oxygénés réactifs (fonction antiradicalaire dite de «scavenger»). Le carvédilol est un mélange racémique et les deux énantiomères (R et S) présentent les mêmes propriétés alpha-bloquantes et antioxydantes. Le carvédilol a une action antiproliférative sur les cellules musculaires lisses.
• -L'action bêtabloquante n'est pas sélective pour les récepteurs bêta-1 et bêta-2 adrénergiques et seul l'énantiomère S(-) possède des propriétés bêtabloquantes.
• +L'action bêtabloquante n'est pas sélective pour les récepteurs bêta-1 et bêta-2 adrénergiques et seul l'énantiomère S possède des propriétés bêtabloquantes.
• -Un programme américain stratifié d'études en double insu, contrôlées contre placebo, a inclus 1094 patients souffrant d'insuffisance cardiaque des classes II-III de la NYHA et présentant une fraction d'éjection ≤0,35 (696 patients randomisés dans le groupe carvédilol). Avant le début de l'étude, la majorité des patients étaient traités par digitaliques, diurétiques et inhibiteurs de l'ECA. Les patients avaient été répartis dans les différents groupes thérapeutiques en fonction de leurs capacités physiques. Une étude menée en Australie/Nouvelle-Zélande, en double insu et contrôlée contre placebo a inclus 415 patients souffrant d'insuffisance cardiaque moins sévère (la moitié randomisée dans le groupe carvédilol). Tous les protocoles ont exclu les patients que l'on savait devoir se soumettre à une transplantation cardiaque au cours de la poursuite du traitement en double insu d'une durée de 6-12 mois. Tous les patients randomisés avaient bien toléré un traitement de 2 semaines par le carvédilol administré à raison de 6,25 mg deux fois par jour.
• +Un programme américain stratifié d'études en double insu, contrôlées contre placebo, a inclus 1094 patients souffrant d'insuffisance cardiaque des classes II-III de la NYHA et présentant une fraction d'éjection ≤0,35 (696 patients randomisés dans le groupe carvédilol). Avant le début de l'étude, la majorité des patients étaient traités par digitaliques, diurétiques et inhibiteurs de l'ECA. Les patients avaient été répartis dans les différents groupes thérapeutiques en fonction de leurs capacités physiques. Une étude menée en Australie/Nouvelle-Zélande, en double insu et contrôlée contre placebo a inclus 415 patients souffrant d'insuffisance cardiaque moins sévère (la moitié randomisée dans le groupe carvédilol). Tous les protocoles ont exclu les patients que l'on savait devoir se soumettre à une transplantation cardiaque au cours de la poursuite du traitement en double insu d'une durée de 6 à 12 mois. Tous les patients randomisés avaient bien toléré un traitement de 2 semaines par le carvédilol administré à raison de 6,25 mg deux fois par jour.
• -Dans l'étude australo/néo-zélandaise, la mortalité et le nombre total des hospitalisations ont été abaissés de 25% durant 18-24 mois. Dans les trois principales études américaines, la mortalité et le nombre total des hospitalisations ont été abaissés de respectivement 19%, 39% et 49%, résultat nominalement statistiquement significatif en ce qui concerne les deux dernières études. D'un point de vue statistique, les résultats de l'étude australo/néo-zélandaise se trouvaient à la limite de la signification statistique.
• +Dans l'étude australo/néo-zélandaise, la mortalité et le nombre total des hospitalisations ont été abaissés de 25% durant 18 à 24 mois. Dans les trois principales études américaines, la mortalité et le nombre total des hospitalisations ont été abaissés de respectivement 19%, 39% et 49%, résultat nominalement statistiquement significatif en ce qui concerne les deux dernières études. D'un point de vue statistique, les résultats de l'étude australo/néozélandaise se trouvaient à la limite de la signification statistique.
• +Pédiatrie
• +Les études disponibles sur l'innocuité et l'efficacité chez les enfants et les adolescents sont limitées en nombre et en portée. Les preuves d'efficacité provenant d'essais contrôlés randomisés sont contradictoires et non concluantes.
• +Les données de sécurité provenant de ces études indiquent que les événements indésirables étaient généralement comparables entre les bras traités par le carvédilol et les bras témoins. Cependant, en raison du faible nombre de participants par rapport aux études réalisées chez les adultes et de l'absence générale de schéma posologique optimal pour les enfants et les adolescents, les données disponibles ne sont pas suffisantes pour établir un profil d'innocuité pédiatrique pour le carvédilol. L'utilisation du carvédilol chez les patients pédiatriques pose donc des problèmes d'innocuité et n'est pas recommandée en raison du manque d'informations essentielles sur les bénéfices et les risques.
• +
• -Après administration orale d'une capsule de 25 mg à des volontaires sains, le carvédilol est rapidement absorbé, avec un pic de concentration plasmatique (Cmax) de 21 mg/l atteint en environ 1,5 heure (tmax). Les valeurs de Cmax sont linéairement dose-dépendantes. Après administration orale, le carvédilol subit un important métabolisme de premier passage, qui résulte en une biodisponibilité absolue d'environ 25% chez les volontaires sains de sexe masculin. Le carvédilol est un mélange racémique, dans lequel l'énantiomère S semble être métabolisé plus rapidement que l'énantiomère R, ce qui s'exprime par une biodisponibilité orale absolue de 15% pour l'énantiomère S par rapport à 31% pour l'énantiomère R. La concentration plasmatique maximale du R-carvédilol est environ deux fois plus élevée que celle du S-carvédilol.
• +Après administration orale d'une capsule de 25 mg à des volontaires sains, le carvédilol est rapidement absorbé, avec un pic de concentration plasmatique (Cmax) de 21 µg/l atteint en environ 1,5 heure (tmax). Les valeurs de Cmax sont linéairement dose-dépendantes. Après administration orale, le carvédilol subit un important métabolisme de premier passage, qui résulte en une biodisponibilité absolue d'environ 25% chez les volontaires sains de sexe masculin. Le carvédilol est un mélange racémique, dans lequel l'énantiomère S semble être métabolisé plus rapidement que l'énantiomère R, ce qui s'exprime par une biodisponibilité orale absolue de 15% pour l'énantiomère S par rapport à 31% pour l'énantiomère R. La concentration plasmatique maximale du R-carvédilol est environ deux fois plus élevée que celle du S-carvédilol.
• -Les études pharmacocinétiques menées chez l'être humain ont montré que le métabolisme oxydatif du carvédilol est stéréosélectif. Les résultats d'une étude in vitro suggèrent que différents isoenzymes du cytochrome P450, parmi lesquels CYP2D6, CYP3A4, CYP2E1, CYP2C9 et CYP1A2 pourraient être impliqués dans les processus d'oxydation et d'hydroxylation.
• +Les études pharmacocinétiques menées chez l'être humain ont montré que le métabolisme oxydatif du carvédilol est stéréosélectif. Les résultats d'une étude in vitro suggèrent que différentes isoenzymes du cytochrome P450, parmi lesquels CYP2D6, CYP3A4, CYP2E1, CYP2C9 et CYP1A2 pourraient être impliqués dans les processus d'oxydation et d'hydroxylation.
• -Elimination
• -Après administration orale, la demi-vie de carvédilol est d'environ 6-10 heures. Après administration orale unique d'une dose de 50 mg de carvédilol, environ 60% sont sécrétés par voie biliaire sous forme de métabolites et éliminés dans les selles dans les 11 jours. Après administration orale unique, seuls environ 16% sont excrétés dans l'urine sous forme de carvédilol ou de ses métabolites. L'excrétion sous forme de substance inchangée dans l'urine représente moins de 2%. Après une perfusion intraveineuse de 12,5 mg à des volontaires sains, la clairance plasmatique du carvédilol était d'environ 600 ml/min; la demi-vie d'élimination est de 2,5 heures. La demi-vie d'élimination d'une capsule de 50 mg, observée chez les mêmes sujets, était de 6,5 heures, ce qui correspond en fait à la demi-vie d'absorption de la capsule. Après administration orale, la clairance corporelle totale du S-carvédilol représente environ le double de celle du R-carvédilol.
• +Cette conclusion est également confirmée par l'observation selon laquelle les différences de propriétés pharmacocinétiques dues au polymorphisme du CYP2D6 n'ont pas eu d'effet significatif sur la réponse pharmacodynamique chez les volontaires sains et qu'il n'y a pas de lien entre le génotype ou le phénotype du CYP2D6 et la dose de carvédilol ou la fréquence des effets indésirables du médicament chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque.
• +Élimination
• +Après administration orale, la demi-vie de carvédilol est d'environ 6 à 10 heures. Après administration orale unique d'une dose de 50 mg de carvédilol, environ 60% sont sécrétés par voie biliaire sous forme de métabolites et éliminés dans les selles dans les 11 jours. Après administration orale unique, seuls environ 16% sont excrétés dans l'urine sous forme de carvédilol ou de ses métabolites. L'excrétion sous forme de substance inchangée dans l'urine représente moins de 2%. Après une perfusion intraveineuse de 12,5 mg à des volontaires sains, la clairance plasmatique du carvédilol était d'environ 600 ml/min; la demi-vie d'élimination est de 2,5 heures. La demi-vie d'élimination d'une capsule de 50 mg, observée chez les mêmes sujets, était de 6,5 heures, ce qui correspond en fait à la demi-vie d'absorption de la capsule. Après administration orale, la clairance corporelle totale du S-carvédilol représente environ le double de celle du R-carvédilol.
• -Plusieurs études ouvertes ont montré que le carvédilol était efficace chez les patients souffrant d'hypertension rénale. Cela vaut également pour les insuffisants rénaux chroniques, les patients dialysés et les transplantés rénaux. Après administration de 10 mg de carvédilol par voie orale, la concentration plasmatique maximale a été observée après 1-5 heures, tant les jours de dialyse que les jours sans dialyse. Au bout de 24 heures, aucune trace de la substance n'a plus pu été décelée dans le plasma.
• +Plusieurs études ouvertes ont montré que le carvédilol était efficace chez les patients souffrant d'hypertension rénale. Cela vaut également pour les insuffisants rénaux chroniques, les patients dialysés et les transplantés rénaux. Après administration de 10 mg de carvédilol par voie orale, la concentration plasmatique maximale a été observée après 1 à 5 heures, tant les jours de dialyse que les jours sans dialyse. Au bout de 24 heures, aucune trace de la substance n'a plus pu été décelée dans le plasma.
• -Le carvédilol s'est avéré être non mutagène au cours de tests in vitro et in vivo sur des mammifères et des non-mammifères. L'administration de doses toxiques de carvédilol à des rates gravides (≥200 mg/kg, ≥100 fois la dose maximale conseillée chez l'être humain [MRHD]) a conduit à des troubles de la fertilité (effets nocifs sur l'accouplement, diminution du corps jaune, diminution des implantations et du développement embryonnaire). Des doses supérieures à 60 mg/kg (>30 fois la MRHD) ont ralenti la croissance/le développement des jeunes animaux. Des effets embryotoxiques (taux de mortalité accru après implantation), mais pas de malformations, ont été observés chez des lapins et des rats ayant reçu des doses de respectivement 75 mg/kg et 200 mg/kg (38 à 100 fois la MRHD).
• +Le carvédilol s'est avéré être non mutagène au cours de tests in vitro et in vivo sur des mammifères et des non-mammifères. L'administration de doses toxiques de carvédilol à des rates gravides (≥200 mg/kg, ≥100 fois la dose maximale conseillée chez l'être humain [MRHD]) a conduit à des troubles de la fertilité (effets nocifs sur l'accouplement, diminution du corps jaune, diminution des implantations et du développement embryonnaire). Des doses supérieures à >60 mg/kg (>30 fois la MRHD) ont ralenti la croissance/le développement des jeunes animaux. Des effets embryotoxiques (taux de mortalité accru après implantation), mais pas de malformations, ont été observés chez des lapins et des rats ayant reçu des doses de respectivement 75 mg/kg et 200 mg/kg (38 à 100 fois la MRHD).
• -Remarques concernant le stockage
• +Remarques particulières concernant le stockage
• -Juillet 2021.
• +Avril 2022.