• -·Galvus est indiqué dans le traitement adjuvant avec un régime et de l'activité physique chez les patients diabétiques de type 2
• +Galvus est indiqué dans le traitement adjuvant avec un régime et de l'activité physique chez les patients diabétiques de type 2
• -·avec la metformine lorsque le régime, l’activité physique et la metformine n’offrent pas à eux seuls un contrôle suffisant de la glycémie
• -·avec une sulfonylurée lorsque le régime, l’activité physique et la sulfonylurée n’offrent pas à eux seuls un contrôle suffisant de la glycémie
• -·avec une thiazolidinedione lorsque le régime, l’activité physique et la thiazolidinedione n’offrent pas à eux seuls un contrôle suffisant de la glycémie.
• +·avec la metformine lorsque le régime, l'activité physique et la metformine n'offrent pas à eux seuls un contrôle suffisant de la glycémie
• +·avec une sulfonylurée lorsque le régime, l'activité physique et la sulfonylurée n'offrent pas à eux seuls un contrôle suffisant de la glycémie
• +·avec une thiazolidinedione lorsque le régime, l'activité physique et la thiazolidinedione (TZD) n'offrent pas à eux seuls un contrôle suffisant de la glycémie
• -·avec la metformine et une sulfonylurée lorsque le régime, l’activité physique et la double association de ces deux substances n’offrent pas un contrôle suffisant de la glycémie
• +avec la metformine et une sulfonylurée lorsque le régime, l'activité physique et la double association de ces deux substances n'offrent pas un contrôle suffisant de la glycémie.
• -En association avec l'insuline (avec ou sans metformine), la dose recommandée de Galvus est de 50 mg une ou deux fois par jour, selon la fonction rénale (cf. «Patients avec troubles rénaux»).
• +En association avec l'insuline (avec ou sans metformine), la dose recommandée de Galvus est de 50 mg une ou deux fois par jour, selon la fonction rénale (voir «Patients présentant des lésions rénales»).
• -En combinaison avec une sulfonylurée ou une thiazolidinedione, la dose de Galvus recommandée est de 50 mg une fois par jour.
• +En association avec une sulfonylurée ou une thiazolidinedione, la dose de Galvus recommandée est de 50 mg une fois par jour.
• -Patients avec troubles rénaux
• -Aucune adaptation des doses de Galvus n'est requise chez les patients présentant une altération légère de la fonction rénale (clairance de la créatinine [CrCl] ≥50 ml/min, ce qui correspond à une créatinine sérique de ≤150 µmol/l chez les hommes et ≤133 µmol/l chez les femmes). La dose recommandée de Galvus chez des patients avec insuffisance rénale modérée à sévère est de 50 mg une fois par jour (cf. «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• -Patients avec troubles hépatiques
• -L'utilisation de Galvus n'est pas recommandée chez les patients avec insuffisance hépatique, y compris les patients présentant des valeurs d'ASAT ou d'ALAT supérieures à 2.5× la limite supérieure de la norme avant le début du traitement.
• +Patients présentant des lésions rénales
• +Aucun ajustement de la posologie de Galvus n'est requis chez les patients présentant une altération légère de la fonction rénale (clairance de la créatinine [CrCl] ≥50 ml/min, ce qui correspond à une créatinine sérique de ≤150 µmol/l chez les hommes et ≤133 µmol/l chez les femmes). La dose recommandée de Galvus chez des patients présentant des troubles de la fonction rénale modérés à sévères est de 50 mg une fois par jour (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Patients présentant des lésions hépatiques
• +L'utilisation de Galvus n'est pas recommandée chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique, y compris les patients présentant des valeurs d'ASAT ou d'ALAT supérieures à 2.5x la limite supérieure de la norme avant le début du traitement.
• -Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire chez les patients âgés.
• +Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients âgés.
• -L'efficacité et la sécurité de Galvus n'ont pas été testées chez les patients âgés de moins de 18 ans. L'utilisation de Galvus n'est donc pas recommandée chez
• -les patients pédiatriques.
• +L'efficacité et la sécurité de Galvus n'ont pas été testées chez les patients âgés de moins de 18 ans. L'utilisation de Galvus n'est donc pas recommandée chez les patients pédiatriques.
• -Troubles rénaux
• -L'expérience est limitée chez les patients atteints d'une néphropathie au stade terminal (ESRD) sous hémodialyse. Galvus doit donc être utilisé avec prudence chez ces patients.
• +Lésions rénales
• +L'expérience est limitée chez les patients atteints d'une insuffisance rénale au stade terminal (ESRD) sous hémodialyse. Galvus doit donc être utilisé avec prudence chez ces patients.
• -Troubles hépatiques
• -L'utilisation de Galvus n'est pas recommandée chez les patients avec insuffisance hépatique, y compris chez les patients dont les valeurs d'ASAT ou d'ALAT étaient supérieures à 2.5× la limite supérieure de la norme avant le traitement.
• +Lésions hépatiques
• +L'utilisation de Galvus n'est pas recommandée chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique, y compris chez les patients dont les taux d'ASAT ou d'ALAT sont > 2.5 x la limite supérieure de la norme avant le traitement.
• -Des cas de troubles de la fonction hépatique (y compris de rares cas d'hépatite) ont été rapportés. Les patients étaient alors en général asymptomatiques, sans suites cliniques, et les tests hépatiques se sont normalisés après l'arrêt du traitement. Des tests de la fonction hépatique sont indiqués avant tout traitement de Galvus pour établir les valeurs de base des patients. Durant le traitement de Galvus, la fonction hépatique sera contrôlée à intervalles de trois mois durant la première année, puis périodiquement. Chez les patients développant une augmentation des valeurs des transaminases, ce test devra être renouvelé et, en cas de confirmation des valeurs, on surveillera le patient à intervalles raccourcis jusqu'à la normalisation. En cas d'augmentation de l'ASAT ou de l'ALAT à 3 fois la limite supérieure de la norme, il est conseillé d'interrompre le traitement de Galvus.
• -Le traitement de Galvus sera interrompu chez les patients développant un ictère ou d'autres signes d'insuffisance hépatique.
• -Après l'arrêt de Galvus et la normalisation des tests de la fonction hépatique, le traitement ne doit pas être repris.
• +Des cas de troubles de la fonction hépatique (y compris de rares cas d'hépatite) ont été rapportés. Les patients étaient alors en général asymptomatiques, sans suites cliniques, et les tests hépatiques se sont normalisés après l'arrêt du traitement. Des tests de la fonction hépatique sont indiqués avant tout traitement par Galvus, afin de déterminer les valeurs de base des patients. Durant le traitement par Galvus, la fonction hépatique doit être contrôlée à intervalles de trois mois durant la première année, puis périodiquement. Chez les patients développant une augmentation des valeurs des transaminases, ces tests doivent être répétés et, en cas de confirmation du résultat, le patient devra être surveillé à intervalles raccourcis jusqu'à la normalisation. En cas d'augmentation de l'ASAT ou de l'ALAT à ≥3x la limite supérieure de la norme, il est recommandé d'arrêter le traitement par Galvus.
• +Le traitement par Galvus devra être interrompu chez les patients développant un ictère ou d'autres signes de dysfonction hépatique.
• +Après l'arrêt du traitement par Galvus et la normalisation des tests de la fonction hépatique, le traitement ne doit pas être repris.
• -Une régression des pancréatites a été observée après l'arrêt de la vildagliptine. En cas de suspicion de pancréatite, il convient d'arrêter la vidagliptine ainsi que les autres médicaments potentiellement suspects.
• +Une régression des pancréatites a été observée après l'arrêt de la vildagliptine. En cas de suspicion de pancréatite, il convient d'arrêter la vildagliptine ainsi que les autres médicaments potentiellement suspects.
• -Affections cutanées
• -Au cours des études toxicologiques non-cliniques, des lésions cutanées telles que la formation de phlyctènes et des ulcérations des extrémités ont été rapportées chez les singes (voir le paragraphe «Données précliniques»). Bien qu'on n'ait pas constaté une incidence accrue de lésions cutanées lors des essais cliniques, on ne dispose que d'une expérience limitée chez les patients souffrant de complications cutanées du diabète. Une surveillance des affections de la peau à la recherche de phlyctènes et d'ulcères est donc recommandée, comme cela se fait de routine chez les patients diabétiques.
• +Affections de la peau
• +Au cours des études toxicologiques non-cliniques, des lésions cutanées telles que la formation de phlyctènes et des ulcérations des extrémités ont été rapportées chez les singes (voir le paragraphe «Données précliniques»). Bien qu'une incidence accrue des lésions cutanées n'ait pas été observée lors des essais cliniques, l'expérience est limitée chez les patients souffrant de complications cutanées du diabète. Une surveillance des affections de la peau à la recherche de phlyctènes et d'ulcères est donc recommandée, comme cela se fait dans la pratique courante chez les patients diabétiques.
• -Les patients recevant la vildagliptine en association avec une sulfonylurée ou de l'insuline sont éventuellement exposés à un risque accru d'hypoglycémie. Par conséquent, une diminution de la dose de la sulfonylurée ou de l'insuline doit éventuellement être envisagée pour réduire le risque d'hypoglycémie.
• +Les patients recevant de la vildagliptine en association avec une sulfonylurée ou de l'insuline sont éventuellement exposés à un risque accru d'hypoglycémie. Par conséquent, une diminution de la dose de la sulfonylurée ou de l'insuline doit éventuellement être envisagée pour réduire le risque d'hypoglycémie.
• +Myopathie/Rhabdomyolyse
• +En rapport avec la prise de Galvus, des cas de myopathie se manifestant sous la forme d'une douleur, d'une faiblesse ou d'une sensibilité musculaires associées à une concentration fortement accrue de créatine kinase (CK, à une concentration dix fois plus élevée que la limite supérieure de la normale) ont été rapportés. La myopathie peut parfois survenir sous la forme d'une rhabdomyolyse avec ou sans insuffisance rénale aiguë en raison d'une myoglobinurie et des cas de décès se sont rarement produits.
• +Les médecins doivent prescrire Galvus avec prudence chez les patients présentant des facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse. Un taux de créatine kinase doit être déterminé avant le début du traitement dans les situations suivantes:
• +·Insuffisance rénale
• +·Hypothyréose non contrôlée
• +·Antécédents personnels ou familiaux d'affections musculaires héréditaires
• +·Antécédents de toxicité musculaire avec une statine ou un fibrate
• +·Dépendance à l'alcool
• +·Personnes âgées (≥65 ans): la nécessité d'une telle mesure doit être prise en considération en présence d'autres facteurs de prédisposition à une rhabdomyolyse
• +·Sexe féminin
• +Dans de telles situations, le risque d'un traitement doit être considéré par rapport au bénéfice éventuel.
• +
• -Grossesse/Allaitement
• +Grossesse, allaitement
• -La vildagliptine n'a eu d'effets tératogènes ni chez le rat, ni chez le lapin. On ne dispose pas d'une expérience suffisante du traitement par Galvus chez les femmes enceintes, raison pour laquelle la vildagliptine ne devrait pas être utilisée durant la grossesse à moins d'une nécessité absolue.
• +La vildagliptine n'a eu d'effets tératogènes ni chez le rat, ni chez le lapin. On ne dispose pas d'une expérience suffisante du traitement par Galvus chez les femmes enceintes, raison pour laquelle la vildagliptine ne doit pas être utilisée durant la grossesse à moins d'une nécessité absolue.
• -Comme on ne sait pas si la vildagliptine passe dans le lait maternel, Galvus ne devrait pas être administré aux femmes qui allaitent. Un passage dans le lait a été démontré chez les rates allaitantes.
• +Comme on ne sait pas si la vildagliptine passe dans le lait maternel, Galvus ne doit pas être administré aux femmes qui allaitent. Un passage dans le lait a été démontré chez les rates allaitantes.
• -Aucune étude n'a été consacrée à l'effet sur l'aptitude à la conduite de véhicules et l'utilisation de machines. Les patients souffrant de vertiges ne devraient par conséquent pas conduire de véhicules, ni utiliser des machines.
• +Aucune étude consacrée à l'effet sur l'aptitude à la conduite de véhicules et l'utilisation de machines n'a été effectuée. Les patients souffrant de vertiges ne doivent par conséquent pas conduire de véhicules, ni utiliser des machines.
• -Des données relatives à l'appréciation de la sécurité sont disponibles pour un total de 3784 patients qui ont reçu une dose journalière de vildagliptine de 50 mg (une fois par jour) ou de 100 mg (50 mg deux fois par jour ou 100 mg une fois par jour) dans le cadre d'études contrôlées d'une durée minimale de 12 semaines. Parmi eux, 2264 patients ont reçu la vildagiptine en monothérapie et 1520 patients en association avec un autre principe actif. 2682 patients ont été traités avec une dose journalière de 100 mg de vildagliptine (50 mg deux fois par jour ou 100 mg une fois par jour) et 1102 patients avec 50 mg de vildagliptine une fois par jour.
• +Des données relatives à l'appréciation de la sécurité sont disponibles pour un total de 3784 patients qui ont reçu une dose journalière de vildagliptine de 50 mg (une fois par jour) ou de 100 mg (50 mg deux fois par jour ou 100 mg une fois par jour) dans le cadre d'études contrôlées d'une durée minimale de 12 semaines. Parmi eux, 2264 patients ont reçu de la vildagliptine en monothérapie et 1520 patients en association avec un autre principe actif. 2682 patients ont été traités avec une dose journalière de 100 mg de vildagliptine (50 mg deux fois par jour ou 100 mg une fois par jour) et 1102 patients avec 50 mg de vildagliptine une fois par jour.
• -De rares cas d'angioœdème ont été signalés sous vildagliptine. La fréquence était comparable à celle du groupe contrôle. Une plus grande proportion de cas a été observée lorsque la vildagliptine était prise en combinaison avec un inhibiteur de l'ECA. Les événements étaient en majorité légers et ont disparu lors de la poursuite du traitement par la vildagliptine.
• +De rares cas d'angioedème ont été signalés sous vildagliptine. La fréquence était comparable à celle du groupe de contrôle. Une plus grande proportion de cas a été observée lorsque la vildagliptine était prise en association avec un inhibiteur de l'ECA. Les événements étaient en majorité légers et ont disparu lors de la poursuite du traitement par la vildagliptine.
• -«Très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100, <1/10), «occasionnels» (≥1/1'000, <1/100), «rares» (≥1/10'000, <1/1'000), «très rares» (<1/10'000), inconnu (ne peut pas être estimé sur la base des données disponibles). A l'intérieur des groupes, les effets indésirables sont listés par ordre décroissant d'importance.
• +«Très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100, <1/10), «occasionnels» (≥1/1000, <1/100), «rares» (≥1/10 000, <1/1000), «très rares» (<1/10 000), inconnu (ne peut pas être estimé sur la base des données disponibles). À l'intérieur des groupes, les effets indésirables sont listés par ordre décroissant d'importance.
• -Très rare: infections des voies respiratoires supérieures, rhinopharyngite.
• +Très rares: infections des voies aériennes supérieures, rhinopharyngite.
• -Fréquent: vertiges, tremor.
• -Occasionnel: céphalées, fatigue.
• +Fréquents: vertiges, tremblement.
• +Occasionnels: céphalées, fatigue.
• -Fréquent: nausées.
• -Occasionnel: constipation.
• -Troubles hépato-biliaires
• -Rare: élévation des transaminases.
• -Système musculosquelettique
• -Occasionnel: arthralgies.
• +Fréquents: nausées.
• +Occasionnels: constipation.
• +Foie
• +Rares: transaminases augmentées.
• +Système musculo-squelettique
• +Occasionnels: arthralgies.
• -Occasionnel: hypoglycémie (fréquent dans le cadre d'un traitement combiné avec la metformine ou une sulfonylurée), prise de poids (fréquent dans le cadre d'un traitement combiné avec un TZD).
• +Occasionnels: hypoglycémie (fréquents dans le cadre d'un traitement combiné avec la metformine ou une sulfonylurée), gain pondéral (fréquents dans le cadre d'un traitement combiné avec la TZD).
• -Occasionnel: asthénie, œdèmes périphériques (fréquent dans le cadre d'un traitement combiné avec un TZD).
• +Occasionnels: asthénie, œdèmes périphériques (fréquents dans le cadre d'un traitement combiné avec la TZD).
• -Depuis la commercialisation, les réactions indésirables suivantes ont été rapportées spontanément ou dans la littérature. Dans la mesure où ces réactions ont été signalées volontairement par une taille de population de densité inconnue, il est impossible d'estimer leur fréquence de manière fiable. Celle-ci est donc considérée comme «inconnue».
• +Après la commercialisation, les réactions indésirables suivantes ont été rapportées spontanément ou dans la littérature. Dans la mesure où ces réactions ont été signalées volontairement par une population de taille inconnue, il est impossible d'estimer leur fréquence de manière fiable. Celle-ci est donc considérée comme «inconnue».
• -Association de la vildagliptine avec l'insuline (avec/sans metformine)
• -Au cours des études cliniques contrôlées réalisées, la fréquence des hypoglycémies a été similaire dans les deux groupes de traitement (14.0% des patients sous vildagliptine versus 16.4% des patients sous placebo). Des hypoglycémies sévères sont survenues chez n=2 patients sous vildagliptine versus n=6 sous placebo. L'influence sur le poids moyen a été globalement faible dans les deux groupes de traitement (+ 0.6 kg sous vildagliptine versus +/- 0 kg sous placebo).
• +·Rhabdomyolyse (Observation après commercialisation. Fréquence inconnue.).
• +Association de la vildagliptine avec l'insuline (avec / sans metformine)
• +Au cours des études cliniques contrôlées réalisées, la fréquence des hypoglycémies a été similaire dans les deux groupes de traitement (14.0% des patients sous vildagliptine versus 16.4% des patients sous placebo). Des hypoglycémies sévères sont survenues chez n = 2 patients sous vildagliptine versus n = 6 sous placebo. L'influence sur le poids moyen a été globalement faible dans les deux groupes de traitement (+0.6 kg sous vildagliptine versus +/-0 kg sous placebo).
• -Troubles gastro-intestinaux
• -Fréquents: nausées, reflux gastro-œsophagien.
• +Tractus gastro-intestinal
• +Fréquents: nausées, maladie de reflux gastro-œsophagien.
• -Examens complémentaires
• -Fréquent: baisse de la glycémie.
• +Investigations
• +Fréquents: glycémie diminuée.
• -Association avec metformine et une sulfonylurée
• -Une hypoglycémie a été fréquente dans les deux groupes thérapeutiques (5.1% pour vildagliptine + metformine + glimépiride vs 1.9% pour placebo + metformine + glimépiride). Un cas sévère d'hypoglycémie a été rapporté dans le groupe vildagliptine. À la fin de l'étude, l'effet sur le poids corporel moyen était faible (+ 0.6 kg dans le groupe vildagliptine et 0.1 kg dans le groupe placebo).
• -Effets indésirables survenus chez les patients ayant pris 50 mg de Galvus deux fois par jour en association avec la metformine et une sulfonylurée (n=157):
• +Association avec la metformine et une sulfonylurée
• +Une hypoglycémie a été fréquente dans les deux groupes thérapeutiques (5.1% pour vildagliptine + metformine + glimépiride vs 1.9% pour placebo + metformine + glimépiride). Un cas sévère d'hypoglycémie a été rapporté dans le groupe vildagliptine. À la fin de l'étude, l'effet sur le poids corporel moyen était faible (+0.6 kg dans le groupe vildagliptine et 0.1 kg dans le groupe placebo).
• +Effets indésirables survenus chez les patients ayant pris 50 mg de Galvus deux fois par jour en association avec la metformine et une sulfonylurée (n = 157):
• -Fréquents: hypoglycémie.
• +Fréquents: hypoglycémie
• -Fréquents: sensation vertigineuse, tremblements.
• -Troubles cutanés
• -Fréquents: hyperhidrose.
• +Fréquents: sensation vertigineuse, tremblement
• +Peau
• +Fréquents: hyperhidrose
• -Fréquents: asthénie.
• +Fréquents: asthénie
• -Dans les essais cliniques, les œdèmes et les myalgies étaient doses-limitants. A 600 mg un sujet a présenté des œdèmes des mains et des pieds, ainsi qu'une élévation excessive de la créatine phosphokinase (CPK), associée à une augmentation des taux d'aspartate aminotransférase (ASAT), de protéine C-réactive et de myoglobine. Trois autres participants de ce groupe ont souffert d'œdèmes des deux pieds s'accompagnant dans deux cas de paresthésies. Tous les symptômes et toutes les valeurs de laboratoire se sont normalisés après l'arrêt du médicament de l'étude.
• -En cas de surdosage, Galvus sera interrompu et le patient sera mis au bénéfice d'un traitement symptomatique et de soutien.
• -Galvus n'est pas dialysable, tandis que son métabolite principal peut être éliminé par hémodialyse.
• +Dans les essais cliniques, les œdèmes et les douleurs dans les muscles étaient doses-limitants. À 600 mg, un sujet a présenté des œdèmes des mains et des pieds, ainsi qu'une élévation excessive de la créatine phosphokinase (CPK), associée à une augmentation des taux d'aspartate aminotransférase (ASAT), de protéine C-réactive et de myoglobine. Trois autres participants de ce groupe ont souffert d'œdèmes des deux pieds, s'accompagnant dans deux cas de paresthésies. Tous les symptômes et tous les paramètres de laboratoire se sont normalisés après l'arrêt de la prise du médicament de l'étude.
• +En cas de surdosage, la prise de Galvus doit être interrompue et le patient doit bénéficier d'un traitement symptomatique et de soutien.
• +Galvus n'est pas dialysable, tandis que son métabolite d'hydrolyse principal peut être éliminé par hémodialyse.
• -Code ATC: A10BH02
• -Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
• +Code ATC
• +A10BH02
• +Mécanisme d'action / Pharmacodynamique
• -Avec l'augmentation des taux endogènes des hormones incrétines, la vildagliptine renforce la sensibilité des cellules bêta au glucose, ce qui améliore la sécrétion d'insuline glucose-dépendante. Un traitement avec 50-100 mg de vildagliptine par jour a entraîné chez les patients diabétiques de type 2 une amélioration significative des marqueurs de la fonction des cellules bêta, y compris de l'HOMA-β (Homeostasis Model Assessment–β), du rapport proinsuline/insuline et des paramètres de la sensibilité des cellules bêta du test de tolérance au glucose si souvent utilisé. Chez les personnes non diabétiques (normoglycémiques), la vildagliptine ne provoque ni stimulation de la sécrétion d'insuline, ni abaissement de la glycémie.
• +Avec l'augmentation des taux endogènes des hormones incrétines, la vildagliptine renforce la sensibilité des cellules bêta au glucose, ce qui améliore la sécrétion d'insuline glucose-dépendante. Un traitement avec 50-100 mg de vildagliptine par jour a entraîné chez les patients diabétiques de type 2 une amélioration significative des marqueurs de la fonction des cellules bêta, y compris de l'HOMA-β (Homeostasis Model Assessment–β), du rapport proinsuline/insuline et des paramètres de la sensibilité des cellules bêta du test de tolérance au glucose souvent utilisé. Chez les personnes non diabétiques (normoglycémiques), la vildagliptine ne provoque ni stimulation de la sécrétion d'insuline, ni abaissement de la glycémie.
• -Deux études contrôlées par placebo en double aveugle sur 24 semaines ont été réalisées chez des patients diabétiques de type 2 encore jamais traités. Ces études ont révélé avec une prise journalière unique de 50 mg de vildagliptine des modifications moyennes statistiquement significatives de l'HbA1c par rapport à la valeur initiale et au placebo (-0.8% et -0.5% resp.).
• -La monothérapie de vildagliptine a d'autre part été comparée dans plusieurs essais à la metformine, à la rosiglitazone ou à la pioglitazone chez des patients non encore traités. Les patients souffraient d'un diabète depuis deux ans en moyenne. La vildagliptine a entraîné dans ces deux études une réduction cliniquement significative de l'HbA1c versus la valeur initiale. La non-infériorité a été prouvée versus rosiglitazone, mais pas versus metformine et pioglitazone.
• -La vildagliptine 50 mg 2×/j a été comparée au gliclazide jusqu'à 320 mg/j dans le cadre d'un essai au long cours sur deux ans. Au terme de cette période, l'HbA1c a diminué en moyenne de 0.5% sous vildagliptine et de 0.6% sous gliclazide. La prise de poids était moins forte (0.75 kg) et moins d'épisodes d'hypoglycémie (0.7%) se sont manifestés sous vildagliptine que sous gliclazide (1.6 kg et 1.7%, respectivement).
• -Traitement combiné
• -Le traitement combiné a été testé dans différents essais chez des patients qui étaient déjà été traités auparavant par des antidiabétiques oraux: avec la metformine (deux études n=416 et n=106), avec des sulfonylurées (n=408) et avec des glitazones (n=398). La durée moyenne du diabète était de 7-8 ans dans ces études.
• -Dans l'étude comparative avec la metformine, seuls les patients sous dose journalière initiale de 2000 mg ou plus ont été inclus. L'association vildagliptine 50 mg 1×/j ou 50 mg 2×/j plus metformine 2000 mg était plus efficace que la metformine seule, la différence des traitements combinés étant significative avec -0.73% et -1.1% respectivement. Dans la plus petite étude 2204 de phase II, l'association vildagliptine 50 mg 1×/j plus metformine 1000 mg était significativement supérieure à la metformine seule avec -0.65%.
• -Dans l'essai comparatif avec le glimépiride, ce sont des patients chez lesquels un contrôle satisfaisant de la glycémie n'a pas été obtenu avec une sulfonylurée qui ont été inclus. Il a été documenté qu'ils avaient reçu au minimum les doses normales respectives (beaucoup d'entre eux étaient traités auparavant par glimépiride 4 mg). L'association de vildagliptine 50 mg 1×/j plus glimépiride 4 mg était significativement supérieure au glimépiride 4 mg seul avec une différence de -0.64% des taux d'HbA1c.
• -Dans l'étude de combinaison conduite avec des patients prétraités par des glitazones, l'association vildagliptine 50 mg 1×/j ou 50 mg 2×/j plus pioglitazone 45 mg s'est révélée significativement supérieure à la pioglitazone 45 mg seule. La différence était de -0.46 et -0.67 pour les taux d'HbA1c.
• -Dans une étude sur 24 semaines, des patients dont la glycémie n'était pas contrôlée de manière satisfaisante sous metformine ont reçu soit 50 mg de vildagliptine 2×/j, soit 30 mg de pioglitazone 1×/j. Par rapport au taux initial de 8.4% sous metformine, l'abaissement supplémentaire moyen de l'HbA1c a atteint 0.9% en association avec la vildagliptine et 1.0% en association avec la pioglitazone. Pour une HbA1c initiale >9.0%, cette diminution était plus prononcée dans les deux groupes de traitement, en l'occurrence 1.5%. Chez les patients qui ont reçu la pioglitazone en plus de la metformine, le poids corporel a augmenté de 1.9 kg, et chez ceux qui ont reçu la vildagliptine en plus de la metformine, le poids a augmenté de 0.3 kg.
• -Dans une étude au long cours sur une période allant jusqu'à deux ans, l'effet de 50 mg de vildagliptine 2×/j a été comparé à l'effet de jusqu'à 6 mg de glimépiride 1×/j chez des patients qui étaient déjà sous metformine. Après 2 ans, les taux d'HbA1c avaient en moyenne baissé de 0.06% sous l'association vildagliptine/metformine et de 0.14% sous l'association glimépiride/metformine. La modification du poids corporel était de -0.2 kg sous vildagliptine et de +1.2 kg sous glimépiride. L'incidence des épisodes d'hypoglycémie était significativement inférieure dans le groupe vildagliptine (2.3%) que dans le groupe glimépiride (18.2%).
• -Dans une étude, la vildagliptine (50 mg 2×/jour) a été comparée avec le gliclazide (dose quotidienne moyenne: 229.5 mg) pendant 52 semaines chez des patients insuffisamment contrôlés par la metformine (dose de metformine au début du traitement: 1928 mg/jour). Après un an, la réduction moyenne de l'HbA1c a été de -0.81% avec l'association vildagliptine et metformine (taux moyen d'HbA1c de 8.4% au début du traitement) et de -0.85% avec l'association gliclazide et metformine (taux moyen d'HbA1c de 8.5% au début du traitement); la non-infériorité statistique a été atteinte (IC à 95% -0.11 -0.20). Les variations du poids corporel ont été de +0.1 kg avec la vildagliptine et de +1.4 kg avec le gliclazide.
• -Dans une étude de 24 semaines réalisée avec la vildagliptine (50 mg 1×/jour), la réduction moyenne de l'HbA1c a été de -0.74% chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (taux moyen d'HbA1c au début du traitement de 7.9%) et de -0.88% chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (taux moyen d'HbA1c au début du traitement de 7.7%). Le placebo a diminué le taux d'HbA1c d'environ 0.21% chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée et d'environ 0.32% chez les présentant une insuffisance rénale sévère (pour des taux moyens respectifs d'HbA1c similaires au début du traitement). La baisse de l'HbA1c a été statistiquement plus élevée sous vildagliptine que sous placebo. 68.6% des patients présentant une insuffisance rénale modérée et 80.5% des patients présentant une insuffisance rénale sévère ont été traités en plus par de l'insuline. Les doses quotidiennes moyennes ont été de 56 unités et de 51.6 unités.
• +Deux études en double aveugle, contrôlées contre placebo, sur 24 semaines ont été réalisées chez des patients diabétiques de type 2 encore jamais traités. Ces études ont mis en évidence, pour une prise journalière unique de 50 mg de vildagliptine, des modifications moyennes statistiquement significatives de l'HbA1c par rapport à la valeur initiale et au placebo (-0.8% et -0.5% resp.).
• +La monothérapie avec la vildagliptine a d'autre part été comparée dans plusieurs essais à la metformine, à la rosiglitazone ou à la pioglitazone chez des patients n'ayant encore jamais été traités. Les patients souffraient d'un diabète depuis deux ans en moyenne. La vildagliptine a entraîné dans ces deux études une réduction cliniquement significative de l'HbA1c par rapport à la valeur initiale. La non-infériorité a été prouvée par rapport à la rosiglitazone, mais pas par rapport à la metformine et à la pioglitazone.
• +Dans une étude au long cours de 2 ans, la vildagliptine 50 mg 2x/j a été comparée au gliclazide jusqu'à 320 mg/j. Après deux ans, l'HbA1c avait diminué en moyenne de 0.5% sous vildagliptine et de 0.6% sous gliclazide. Sous vildagliptine, on a rapporté une prise pondérale moins importante (0.75 kg) ainsi que moins d'épisodes d'hypoglycémie (0.7%) que sous gliclazide (1.6 kg et 1.7%).
• +Traitement associé
• +Le traitement associé a été testé dans différents essais chez des patients qui étaient déjà été traités auparavant par des antidiabétiques oraux: avec la metformine (deux études n = 416 et n = 106), avec des sulfonylurées (n = 408) et avec des glitazones (n = 398). La durée moyenne du diabète était de 7-8 ans dans ces études.
• +Dans l'étude sur l'association avec la metformine, seuls les patients sous dose journalière initiale de 2000 mg ou plus ont été inclus. L'association vildagliptine 50 mg 1x/j ou 50 mg 2x/j plus metformine 2000 mg était plus efficace que la metformine seule, la différence des traitements combinés étant significative avec -0.73% et -1.1% respectivement. Dans la plus petite étude 2204 de phase II, l'association vildagliptine 50 mg 1x/j plus metformine 1000 mg était significativement supérieure à la metformine seule avec -0.65%.
• +Dans l'essai sur l'association avec le glimépiride, des patients chez lesquels un contrôle satisfaisant de la glycémie n'a pas été obtenu avec une sulfonylurée ont été inclus. Il a été documenté qu'ils avaient reçu au minimum les doses normales respectives (beaucoup d'entre eux étaient traités auparavant par glimépiride 4 mg). L'association de vildagliptine 50 mg 1x/j plus glimépiride 4 mg était significativement supérieure au glimépiride 4 mg seul avec une différence de -0.64% des taux d'HbA1c.
• +Dans l'étude de sur l'association conduite avec des patients prétraités par des glitazones, l'association vildagliptine 50 mg 1x/j ou 50 mg 2x/j plus pioglitazone 45 mg s'est révélée significativement supérieure à la pioglitazone 45 mg seule. La différence était de -0.46 et -0.67 pour les taux d'HbA1c.
• +Dans une étude sur 24 semaines, 50 mg de vildagliptine 2x/j a été comparée à 30 mg de pioglitazone 1x/j chez des patients dont la glycémie n'était pas contrôlée de manière satisfaisante sous metformine. Par rapport au taux initial de 8.4% sous metformine, l'abaissement supplémentaire moyen de l'HbA1c a atteint 0.9% en association avec la vildagliptine et 1.0% en association avec la pioglitazone. Pour une HbA1c initiale > 9.0%, cette diminution était plus prononcée dans les deux groupes de traitement, en l'occurrence 1.5%. Chez les patients qui ont reçu la pioglitazone en plus de la metformine, le poids corporel a augmenté de 1.9 kg, et chez ceux qui ont reçu la vildagliptine en plus de la metformine, le poids a augmenté de 0.3 kg.
• +Dans une étude au long cours sur une période allant jusqu'à deux ans, l'effet de 50 mg de vildagliptine 2x/j a été comparé à l'effet de jusqu'à 6 mg de glimépiride 1x/j chez des patients qui étaient déjà sous metformine. Après 2 ans, les taux d'HbA1c avaient en moyenne baissé de 0.06% sous l'association vildagliptine/metformine et de 0.14% sous l'association glimépiride/metformine. La modification du poids corporel était de -0.2 kg sous vildagliptine et de +1.2 kg sous glimépiride. L'incidence des épisodes d'hypoglycémie était significativement inférieure dans le groupe vildagliptine (2.3%) par rapport au groupe glimépiride (18.2%).
• +Dans une étude, la vildagliptine (50 mg 2x/jour) a été comparée avec le gliclazide (dose quotidienne moyenne: 229.5 mg) pendant 52 semaines chez des patients insuffisamment contrôlés par la metformine (dose de metformine au début du traitement: 1928 mg/jour). Après un an, la réduction moyenne de l'HbA1c a été de -0.81% avec l'association vildagliptine et metformine (taux moyen d'HbA1c de 8.4% au début du traitement) et de -0.85% avec l'association gliclazide et metformine (taux moyen d'HbA1c de 8.5% au début du traitement); la non-infériorité statistique a été atteinte (IC à 95% -0.11 -0.20). Les variations du poids corporel ont été de +0.1 kg avec la vildagliptine et de +1.4 kg avec le gliclazide.
• +Dans une étude de 24 semaines réalisée avec la vildagliptine (50 mg 1x/jour), la réduction moyenne de l'HbA1c a été de -0.74% chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale modérés (taux moyen d'HbA1c au début du traitement de 7.9%) et de -0.88% chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale sévères (taux moyen d'HbA1c au début du traitement de 7.7%). Le placebo a diminué le taux d'HbA1c d'environ 0.21% chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale modérés et d'environ 0.32% chez les présentant des troubles de la fonction rénale sévères (pour des taux moyens respectifs d'HbA1c similaires au début du traitement). La baisse de l'HbA1c a été statistiquement plus élevée sous vildagliptine que sous placebo. 68.6% des patients présentant des troubles de la fonction rénale modérés et 80.5% des patients présentant des troubles de la fonction rénale sévères ont été traités en plus par de l'insuline. Les doses quotidiennes moyennes ont été de 56 unités et de 51.6 unités.
• -Une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, de 52 semaines a été réalisée chez des patients atteints de diabète de type 2 et d'insuffisance cardiaque congestive (classe I-III selon la NYHA) afin de déterminer l'effet de de la vildagliptine à la posologie de 50 mg 2 fois par jour (N=128) sur la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) par rapport au placebo (N=126). La vildagliptine n'a pas été associée à une modification de la fraction d'éjection ventriculaire gauche ni à une aggravation d'une insuffisance cardiaque congestive préexistante. L'incidence des événements cardiovasculaires survenus pendant l'étude a globalement été équilibrée entre le bras vildagliptine et le bras placebo. Dans le sous-groupe en classe III selon la NYHA, l'incidence des effets indésirables cardiovasculaires a été plus élevée sous vildagliptine que sous placebo (31.9% vs 21.3%). Les différences ont surtout été dues au taux plus élevé de FA et de syndrome coronarien aigu. Lors de l'évaluation de ces différences, il faut tenir compte du fait qu'il existait un déséquilibre en termes de facteurs de risque cardiovasculaires en faveur du placebo et que le nombre d'événements cardiovasculaires était faible. Ces données ne permettent donc pas de conclure avec une sécurité suffisante l'existence d'un risque accru chez les patients en classe III selon la NYHA. Il n'y a pas eu de différence quant à l'efficacité.
• +Une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, de 52 semaines a été réalisée chez des patients atteints de diabète de type 2 et d'insuffisance cardiaque congestive (classe I-III selon la NYHA) afin de déterminer l'effet de de la vildagliptine à la posologie de 50 mg 2 fois par jour (N = 128) sur la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) par rapport au placebo (N = 126). La vildagliptine n'a pas été associée à une modification de la fraction d'éjection ventriculaire gauche ni à une aggravation d'une insuffisance cardiaque congestive préexistante. L'incidence des événements cardiovasculaires survenus pendant l'étude a globalement été équilibrée entre le bras vildagliptine et le bras placebo. Dans le sous-groupe en classe III selon la NYHA, l'incidence des effets indésirables cardiovasculaires a été plus élevée sous vildagliptine que sous placebo (31.9% vs 21.3%). Les différences ont surtout été dues au taux plus élevé de FA et de syndrome coronarien aigu. Lors de l'évaluation de ces différences, il faut tenir compte du fait qu'il existait un déséquilibre en termes de facteurs de risque cardiovasculaires en faveur du placebo et que le nombre d'événements cardiovasculaires était faible. Ces données ne permettent donc pas de conclure avec une sécurité suffisante à l'existence d'un risque accru chez les patients en classe III selon la NYHA. Il n'y a pas eu de différence quant à l'efficacité.
• -Une méta-analyse de 37 études cliniques de phase III et IV (durée de traitement de 2 semaines à ≥2 ans) n’a montré aucune différence cliniquement significative du risque cardiovasculaire entre la vildagliptine (en monothérapie ou en association; N=9599) et les produits de comparaison (substances actives ou placebo; N=7102): le rapport des risques estimé ponctuellement entre la vildagliptine et les comparateurs pour le critère composite d’évaluation d’ événement cardiovasculaire indésirable majeur (MACE: décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal, accident vasculaire cérébral non fatal) était de 0.82 [intervalle de confiance à 95% 0.61-1.1]). Les résultats du rapport des risques estimé ponctuellement pour les composantes MACE individuelles étaient ainsi concordants.
• +Une méta-analyse de 37 études cliniques de phase III et IV (durée de traitement de 2 semaines à ≥2 ans) n'a montré aucune différence cliniquement significative du risque cardiovasculaire entre la vildagliptine (en monothérapie ou en association; N = 9599) et les produits de comparaison (substances actives ou placebo; N = 7102): le rapport des risques estimé ponctuellement entre la vildagliptine et les comparateurs pour le critère composite d'évaluation d'événement cardiovasculaire indésirable majeur (MACE: décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal, accident vasculaire cérébral non fatal) était de 0.82 [intervalle de confiance à 95% 0.61-1.1]. Les résultats du rapport des risques estimé ponctuellement pour les composantes MACE individuelles étaient ainsi concordants.
• -La vildagliptine n'est que peu liée aux protéines plasmatiques (9.3%) et se répartit régulièrement entre le plasma et les globules rouges. Le volume de distribution moyen de la vildagliptine à l'état stationnaire est de 71 l après administration intraveineuse (Vss).
• +La vildagliptine n'est que peu liée aux protéines plasmatiques (9.3%) et se répartit régulièrement entre le plasma et les globules rouges. Le volume de distribution moyen de la vildagliptine à l'état stationnaire est de 71 l (Vss) après administration intraveineuse.
• -On n'a pas observé de différences au niveau de la pharmacocinétique de la vildagliptine entre hommes et femmes.
• +Aucune différence au niveau de la pharmacocinétique de la vildagliptine entre hommes et femmes n'a été observée.
• -Insuffisance hépatique
• -L'exposition à la vildagliptine après une dose unique de 100 mg n'était pas augmentée en cas d'insuffisance hépatique légère à modérée; elle était en revanche augmentée de 22% (limite supérieure de l'IC 68%) en cas d'insuffisance hépatique sévère.
• -Insuffisance rénale
• -Dans une étude pharmacocinétique, l'AUC de la vildagliptine a augmenté en moyenne d'un facteur 1.4, 1.7 et 2 chez des patients présentant respectivement une insuffisance rénale légère (clearance de la créatinine [CrCl] comprise entre 50 et <80 ml/min), modérée (CrCl entre 30 et <50 ml/min) et sévère (CrCl <30 ml/min) par rapport à l'AUC chez les volontaires sains. L'AUC du métabolite LAY151 a augmenté d'un facteur 1.6, 3.2 et 7.3 et celle du métabolite BQS867 a augmenté d'un facteur 1.4, 2.7 et 7.3 chez les patients présentant une insuffisance rénale respectivement légère, modérée et sévère. Des données limitées indiquent que l'exposition à la vildagliptine est aussi élevée chez les patients atteints d'une néphropathie au stade terminal (ESRD) que chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère. L'AUC du LAY151 était 6.8 fois plus élevées chez les patients atteints d'une ESRD que chez les patients présentant une fonction rénale normale. Il est nécessaire d'adapter la posologie chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée et sévère (cf. «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +Altération de la fonction hépatique
• +L'exposition à la vildagliptine après une dose unique de 100 mg n'était pas augmentée en cas d'insuffisance hépatique légère à modérée; elle était en revanche augmentée de 22% (limite supérieure de l'IC à 68%) en cas d'insuffisance hépatique sévère.
• +Altération de la fonction rénale
• +Dans une étude pharmacocinétique, l'AUC de la vildagliptine a augmenté en moyenne d'un facteur 1.4, 1.7 et 2 chez des patients présentant respectivement des troubles de la fonction rénale légers (clairance de la créatinine [CrCl] comprise entre 50 et < 80 ml/min), modérés (CrCl entre 30 et < 50 ml/min) et sévères (CrCl < 30 ml/min) par rapport à l'AUC chez les volontaires sains. L'AUC du métabolite LAY151 a augmenté d'un facteur 1.6, 3.2 et 7.3 et celle du métabolite BQS867 a augmenté d'un facteur 1.4, 2.7 et 7.3 chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale respectivement légers, modérés et sévères. Des données limitées indiquent que l'exposition à la vildagliptine est aussi élevée chez les patients atteints d'une insuffisance rénale au stade terminal (ESRD) que chez les patients présentant une altération de la fonction rénale sévère. L'AUC du LAY151 était 6.8 fois plus élevée chez les patients atteints d'une ESRD que chez les patients présentant une fonction rénale normale. Il est nécessaire ajuster la posologie chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée et sévère (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• -Pour des concentrations in vitro et des concentrations plasmatiques in vivo chez le chien, situées nettement au-dessus des valeurs d'exposition à la Cmax chez l'homme pour 50 mg de vildagliptine (80-260 fois dans les mesures in vitro et 43 fois dans les valeurs in vivo), on a observé un effet inhibiteur sur les canaux sodiques cardiaques, une diminution des taux de dépolarisation des fibres de Purkinje, un ralentissement de la conduction dans des cœurs isolés de lapin et un élargissement du QRS à l'ECG chez le chien.
• -Une étude de carcinogénicité a été effectuée chez le rat avec une dose orale jusqu'à 900 mg/kg (environ 370 fois l'exposition AUC de 50 mg chez l'homme) sur deux ans. On n'a constaté aucune augmentation de l'incidence des tumeurs due à la vildagliptine. Une étude de carcinogénicité avec des doses orales atteignant 1000 mg/kg (près de 420 fois l'exposition AUC observée chez l'homme avec une dose de 50 mg) sur deux ans a été réalisée chez la souris. L'incidence du cancer du sein chez les femelles de souris était augmentée sous une dose environ 260 fois plus élevée que la dose humaine de 50 mg de vildagliptine; les tumeurs mammaires n'étaient pas plus fréquentes avec des doses de l'ordre de 100 fois supérieures à l'exposition humaine. L'incidence des hémangiosarcomes était augmentée chez des rats mâles avec exposition AUC de ≥74 fois celle de la dose humaine de 50 mg de vildagliptine et chez des femelles de souris exposées à des doses de l'ordre de 260 fois l'exposition humaine. Aucune augmentation significative de l'incidence des hémangiosarcomes n'a été observée pour des doses de vildagliptine équivalant à environ 27 fois l'exposition humaine chez les mâles et à environ 100 fois chez les femelles.
• -La vildagliptine n'a pas eu d'effet mutagène dans une série de tests de mutagénicité, tel que le test de rétromutation d'Ames et un test d'aberration chromosomique de lymphocytes humains. Un test oral du micronucleus sur moelle osseuse chez le rat et la souris n'a pas révélé de potentiel clastogène ou aneugène avec des doses allant jusqu'à 2'000 mg/kg ou équivalant à environ 2'000 fois la dose humaine. Un Comet Assay sur le foie de souris in vivo avec les mêmes doses a également donné un résultat négatif.
• -Des études de fertilité ont été effectués chez le rat avec des doses jusqu'à 200 fois supérieures aux doses administrées chez l'homme. Elles n'ont révélé aucune indication d'altération de la fertilité dans les deux sexes ou du développement précoce de l'embryon par vildagliptine. Aucune malformation n'a été induite par la vildagliptine au cours des études sur le développement embryo-fœtal réalisées chez le rat et le lapin. Une influence sur le poids corporel de la mère et, en partie, du fœtus ainsi qu'un retard d'ossification ont été constatés en cas d'administration de doses maternotoxiques.
• +Pour des concentrations in vitro et des concentrations plasmatiques in vivo chez le chien, situées nettement au-dessus des valeurs d'exposition à la Cmax chez l'homme pour 50 mg de vildagliptine (80 – 260 fois dans les mesures in vitro et 43 fois dans les valeurs in vivo), on a observé un effet inhibiteur sur les canaux sodiques cardiaques, une diminution des taux de dépolarisation des fibres de Purkinje, un ralentissement de la conduction dans des cœurs isolés de lapin et un élargissement du QRS à l'ECG chez le chien.
• +Une étude de carcinogénicité a été effectuée chez le rat avec une dose orale jusqu'à 900 mg/kg (environ 370 fois l'exposition AUC de 50 mg chez l'homme) sur deux ans. Aucune augmentation de l'incidence des tumeurs due à la vildagliptine n'a été constatée. Une étude de carcinogénicité avec des doses orales atteignant 1000 mg/kg (près de 420 fois l'exposition AUC observée chez l'homme avec une dose de 50 mg) sur deux ans a été réalisée chez la souris. L'incidence du cancer du sein chez les souris femelles était augmentée sous une dose environ 260 fois plus élevée que la dose humaine de 50 mg de vildagliptine; les tumeurs mammaires n'étaient pas plus fréquentes avec des doses de l'ordre de 100 fois supérieures à l'exposition humaine. L'incidence des hémangiosarcomes était augmentée chez des rats mâles avec exposition AUC de ≥74 fois celle de la dose humaine de 50 mg de vildagliptine et chez des souris femelles exposées à des doses de l'ordre de 260 fois l'exposition humaine. Aucune augmentation significative de l'incidence des hémangiosarcomes n'a été observée pour des doses de vildagliptine équivalant à environ 27 fois l'exposition humaine chez les mâles et à environ 100 fois chez les femelles.
• +La vildagliptine n'a pas eu d'effet mutagène dans une série de tests de mutagénicité, tel que le test de rétromutation d'Ames et un test d'aberration chromosomique de lymphocytes humains. Un test oral du micronucleus sur moelle osseuse chez le rat et la souris n'a pas révélé de potentiel clastogène ou aneugène avec des doses allant jusqu'à 2000 mg/kg ou équivalant à environ 2000 fois la dose humaine. Un test des comètes sur le foie de souris in vivo avec les mêmes doses a également donné un résultat négatif.
• +Des études de fertilité ont été effectuées chez le rat avec des doses jusqu'à 200 fois supérieures aux doses administrées chez l'homme. Elles n'ont révélé aucune indication d'altération de la fertilité dans les deux sexes ou du développement précoce de l'embryon par la vildagliptine. Aucune malformation n'a été induite par la vildagliptine au cours des études sur le développement embryo-fœtal réalisées chez le rat et le lapin. Une influence sur le poids corporel de la mère et, en partie, du fœtus ainsi qu'un retard d'ossification ont été constatés en cas d'administration de doses maternotoxiques.
• -Avec 5 mg/kg/j (une exposition AUC se situant légèrement au-dessus de l'exposition humaine avec la dose de 50 mg), on n'a pu observer que des phlyctènes. Ceux-ci étaient réversibles malgré la poursuite du traitement et n'étaient pas associés à des anomalies histopathologiques.
• +Avec 5 mg/kg/j (une exposition AUC se situant légèrement au-dessus de l'exposition humaine avec la dose de 50 mg), seuls des phlyctènes ont été observés. Ceux-ci étaient réversibles malgré la poursuite du traitement et n'étaient pas associés à des anomalies histopathologiques.
• -Les lésions cutanées étaient réversibles (jusqu'à 80 mg/kg au moins) lorsque le traitement était interrompu avant l'apparition de nécroses.
• +Les lésions cutanées étaient réversibles (jusqu'à 80 mg/kg au moins) lorsque le traitement a été interrompu avant l'apparition de nécroses.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• -Remarques concernant le stockage
• -Conserver dans l'emballage original, à l'abri de l'humidité et à une température ne dépassant pas 30 °C.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de l'humidité. Ne pas conserver au-dessus de 30°C.
• -57834 (Swissmedic).
• +57834 (Swissmedic)
• -Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; domicile: 6343 Rotkreuz.
• +Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; domicile: 6343 Rotkreuz
• -Août 2017.
• +Septembre 2020