34 Changements de l'information professionelle Noxafil |
-Le posaconazole, suspension buvable contient 1,75 g de glucose pour 5 ml de suspension.
- +Le posaconazole suspension buvable contient 1,75 g de glucose pour 5 ml de suspension.
-Remarque importante concernant la non-interchangeabilité entre Noxafil, suspension buvable et Noxafil, comprimés
- +Remarque importante concernant la non-interchangeabilité entre Noxafil suspension buvable et Noxafil comprimés
-Population pédiatrique: La sécurité et l'efficacité du posaconazole chez les enfants de moins de 13 ans n'ont pas été démontrées. Par conséquent, le posaconazole n'est pas recommandé chez les patients de moins de 13 ans (voir «Propriétés/effets» et «Pharmacocinétique»).
-Patients âgés: Aucun ajustement de la dose en fonction de l'âge n'est nécessaire (voir «Pharmacocinétique»).
-Patients présentant une insuffisance rénale: Aucun effet sur les propriétés pharmacocinétiques du posaconazole n'est attendu chez les patients souffrant d'insuffisance rénale, et un ajustement posologique n'est pas recommandé (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
-Patients présentant une insuffisance hépatique: Les données pharmacocinétiques ne sont disponibles qu'en nombre limité pour les patients présentant une insuffisance hépatique. Par conséquent, aucune recommandation ne peut être émise sur la nécessité d'un ajustement posologique pour ce groupe de patients. Dans les études menées auprès d'un petit nombre de sujets présentant un trouble de la fonction hépatique, l'insuffisance hépatique était associée à une augmentation de l'exposition et à un allongement de la demi-vie (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
-Dysfonction gastro-intestinale: Les données pharmacocinétiques ne sont disponibles qu'en nombre limité pour les patients présentant une dysfonction gastro-intestinale sévère (par ex. diarrhée sévère). Chez les patients souffrant de diarrhée sévère ou de vomissements, une surveillance étroite quant à l'apparition d'infections fongiques est nécessaire.
- +Population pédiatrique: la sécurité et l'efficacité du posaconazole chez les enfants de moins de 13 ans n'ont pas été démontrées. Par conséquent, le posaconazole n'est pas recommandé chez les patients de moins de 13 ans (voir «Propriétés/effets» et «Pharmacocinétique»).
- +Patients âgés: aucun ajustement de la dose en fonction de l'âge n'est nécessaire (voir «Pharmacocinétique»).
- +Patients présentant une insuffisance rénale: aucun effet sur les propriétés pharmacocinétiques du posaconazole n'est attendu chez les patients souffrant d'insuffisance rénale, et un ajustement posologique n'est pas recommandé (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
- +Patients présentant une insuffisance hépatique: les données pharmacocinétiques ne sont disponibles qu'en nombre limité pour les patients présentant une insuffisance hépatique. Par conséquent, aucune recommandation ne peut être émise sur la nécessité d'un ajustement posologique pour ce groupe de patients. Dans les études menées auprès d'un petit nombre de sujets présentant un trouble de la fonction hépatique, l'insuffisance hépatique était associée à une augmentation de l'exposition et à un allongement de la demi-vie (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
- +Dysfonction gastro-intestinale: les données pharmacocinétiques ne sont disponibles qu'en nombre limité pour les patients présentant une dysfonction gastro-intestinale sévère (par ex. diarrhée sévère). Chez les patients souffrant de diarrhée sévère ou de vomissements, une surveillance étroite quant à l'apparition d'infections fongiques est nécessaire.
-Allongement de l'intervalle QTc: Aucune étude approfondie sur le QT n'a été réalisée avec le posaconazole. On sait néanmoins qu'il existe un risque d'allongement de l'intervalle QTc au cours des traitements par certains antimycosiques de type -azole (comme le posaconazole). Des cas de torsades de pointes ont aussi été observés sous Noxafil (voir «Effets indésirables»). Une surveillance continue par ECG est donc recommandée pendant l'utilisation de Noxafil.
- +Allongement de l'intervalle QTc: aucune étude approfondie sur le QT n'a été réalisée avec le posaconazole. On sait néanmoins qu'il existe un risque d'allongement de l'intervalle QTc au cours des traitements par certains antimycosiques de type -azole (comme le posaconazole). Des cas de torsades de pointes ont aussi été observés sous Noxafil (voir «Effets indésirables»). Une surveillance continue par ECG est donc recommandée pendant l'utilisation de Noxafil.
-Hépatotoxicité: Des réactions hépatiques (par ex. élévation légère à modérée des taux d'ALAT, d'ASAT, de phosphatases alcalines, de la bilirubine totale et/ou une hépatite clinique) ont été rapportées lors d'un traitement par le posaconazole. L'élévation des valeurs hépatiques était généralement réversible après l'arrêt du traitement. Dans certains cas, ces taux sont revenus à la normale sans interruption du traitement. Dans de rares cas, des réactions hépatiques graves, avec décès du patient, ont été rapportées. La prudence est de mise en cas d'emploi du posaconazole chez des patients présentant une insuffisance hépatique grave. L'allongement de la demi-vie d'élimination peut provoquer une augmentation de l'exposition chez ce groupe de patients.
-Surveillance de la fonction hépatique: Une surveillance de routine à l'aide de contrôles réguliers des valeurs hépatiques et de la bilirubine s'impose chez les patients présentant une augmentation des valeurs hépatiques au cours du traitement par Noxafil en raison du risque de survenue d'une maladie hépatique grave. Si les symptômes cliniques sont évocateurs de la survenue d'une maladie hépatique, l'arrêt du traitement par Noxafil est à envisager.
- +Hépatotoxicité: des réactions hépatiques (par ex. élévation légère à modérée des taux d'ALAT, d'ASAT, de phosphatases alcalines, de la bilirubine totale et/ou une hépatite clinique) ont été rapportées lors d'un traitement par le posaconazole. L'élévation des valeurs hépatiques était généralement réversible après l'arrêt du traitement. Dans certains cas, ces taux sont revenus à la normale sans interruption du traitement. Dans de rares cas, des réactions hépatiques graves, avec décès du patient, ont été rapportées. La prudence est de mise en cas d'emploi du posaconazole chez des patients présentant une insuffisance hépatique grave. L'allongement de la demi-vie d'élimination peut provoquer une augmentation de l'exposition chez ce groupe de patients.
- +Surveillance de la fonction hépatique: une surveillance de routine à l'aide de contrôles réguliers des valeurs hépatiques et de la bilirubine s'impose chez les patients présentant une augmentation des valeurs hépatiques au cours du traitement par Noxafil en raison du risque de survenue d'une maladie hépatique grave. Si les symptômes cliniques sont évocateurs de la survenue d'une maladie hépatique, l'arrêt du traitement par Noxafil est à envisager.
-Hypersensibilité: Il n'existe aucune donnée sur la sensibilité croisée du posaconazole et des autres antimycosiques de type -azole. Noxafil ne sera prescrit qu'avec prudence chez les patients présentant une hypersensibilité aux autres antimycosiques de type -azole.
-Inducteurs d'enzymes: En cas d'utilisation concomitante avec des inducteurs du CYP3A4 (tels que carbamazépine, éfavirenz, phénobarbital, phénytoïne, primidone, rifabutine, rifampicine), la concentration de posaconazole peut être significativement réduite. Par conséquent, l'utilisation concomitante de posaconazole doit être évitée, sauf dans les cas où les bénéfices attendus pour le patient sont supérieurs aux risques (voir «Interactions»).
-Sirolimus: L'utilisation concomitante avec le posaconazole n'est pas recommandée. Si une utilisation concomitante est inévitable, les taux de sirolimus devront être régulièrement surveillés, notamment en début de thérapie, ainsi que lors de l'arrêt de Noxafil car il peut se produire une élévation atteignant un niveau toxique (voir «Interactions»).
-Substrats du CYP3A4: Le posaconazole est un inhibiteur du CYP3A4. Des restrictions s'appliquent donc concernant l'utilisation concomitante de médicaments métabolisés par le CYP3A4 (voir «Contre-indications», «Interactions» et le paragraphe ci-dessus concernant l'allongement de l'intervalle QT).
-Le posaconazole administré par voie orale dans la prévention et le traitement d'infections fongiques invasives est disponible sous deux formes d'administration, à savoir Noxafil, suspension buvable et Noxafil, comprimés gastro-résistants. Ces deux formes d'administration ne sont cependant pas interchangeables en raison de différences pharmacocinétiques. Il est donc impératif de bien respecter les recommandations posologiques indiquées pour la préparation correspondante, sans quoi il existe, dans le cas de Noxafil comprimés, un risque de surdosage avec des effets indésirables correspondants, et, dans le cas de Noxafil, suspension buvable, un risque de dosage insuffisant (avec pour conséquence une efficacité insuffisante). Lors de la prescription, la forme d'administration souhaitée doit être indiquée de manière explicite pour éviter la délivrance par erreur de l'autre forme d'administration. Il convient également d'attirer l'attention du patient sur cet aspect lors de la première prescription.
- +Hypersensibilité: il n'existe aucune donnée sur la sensibilité croisée du posaconazole et des autres antimycosiques de type -azole. Noxafil ne sera prescrit qu'avec prudence chez les patients présentant une hypersensibilité aux autres antimycosiques de type -azole.
- +Inducteurs d'enzymes: en cas d'utilisation concomitante avec des inducteurs du CYP3A4 (tels que carbamazépine, éfavirenz, phénobarbital, phénytoïne, primidone, rifabutine, rifampicine), la concentration de posaconazole peut être significativement réduite. Par conséquent, l'utilisation concomitante de posaconazole doit être évitée, sauf dans les cas où les bénéfices attendus pour le patient sont supérieurs aux risques (voir «Interactions»).
- +Sirolimus: l'utilisation concomitante avec le posaconazole n'est pas recommandée. Si une utilisation concomitante est inévitable, les taux de sirolimus devront être régulièrement surveillés, notamment en début de thérapie, ainsi que lors de l'arrêt de Noxafil car il peut se produire une élévation atteignant un niveau toxique (voir «Interactions»).
- +Substrats du CYP3A4: le posaconazole est un inhibiteur du CYP3A4. Des restrictions correspondantes s’appliquent donc concernant l’utilisation concomitante de médicaments métabolisés par le CYP3A4 (voir «Contre-indications» et «Interactions»). Cela s'applique en particulier aux médicaments à marge thérapeutique étroite tels que les substrats du CYP3A4 présentant un potentiel d’allongement de l‘intervalle QTc (voir la section «Allongement de l‘intervalle QTc» ci-dessus) ainsi qu'aux vinca-alcaloïdes.
- +Le posaconazole administré par voie orale dans la prévention et le traitement d'infections fongiques invasives est disponible sous deux formes d'administration, à savoir Noxafil suspension buvable et Noxafil comprimés gastro-résistants. Ces deux formes d'administration ne sont cependant pas interchangeables en raison de différences pharmacocinétiques. Il est donc impératif de bien respecter les recommandations posologiques indiquées pour la préparation correspondante, sans quoi il existe, dans le cas de Noxafil comprimés, un risque de surdosage avec des effets indésirables correspondants, et, dans le cas de Noxafil suspension buvable un risque de dosage insuffisant (avec pour conséquence une efficacité insuffisante). Lors de la prescription, la forme d'administration souhaitée doit être indiquée de manière explicite pour éviter la délivrance par erreur de l'autre forme d'administration. Il convient également d'attirer l'attention du patient sur cet aspect lors de la première prescription.
-Efavirenz: L'éfavirenz (400 mg une fois par jour) a réduit de 45% la Cmax et de 50% l'ASC du posaconazole. L'utilisation concomitante du posaconazole et de l'éfavirenz est à éviter, sauf si les bénéfices attendus pour le patient sont supérieurs aux risques.
- +Efavirenz: l'éfavirenz (400 mg une fois par jour) a réduit de 45% la Cmax et de 50% l'ASC du posaconazole. L'utilisation concomitante du posaconazole et de l'éfavirenz est à éviter, sauf si les bénéfices attendus pour le patient sont supérieurs aux risques.
-Fosamprénavir: L'administration répétée de fosamprénavir (700 mg 2× par jour pendant 10 jours) a entraîné une baisse de la Cmax et de l'ASC du posaconazole en suspension buvable (200 mg 4× par jour le 1er jour, 200 mg 2× par jour le 2e jour puis 400 mg 2× par jour pendant 8 jours), respectivement de 21% et de 23%. Si une administration concomitante est nécessaire, la surveillance des concentrations de posaconazole est recommandée.
-Antagonistes des récepteurs H2 et inhibiteurs de la pompe à protons: L'utilisation concomitante de posaconazole en suspension buvable et de cimétidine (400 mg deux fois par jour) a entraîné une réduction de 39% des concentrations plasmatiques du posaconazole (Cmax et ASC) probablement en raison d'une diminution de l'absorption due à une diminution de la production d'acide gastrique. On évitera dans la mesure du possible l'utilisation concomitante de posaconazole en suspension buvable et d'antagonistes des récepteurs H2.
- +Fosamprénavir: l'administration répétée de fosamprénavir (700 mg 2× par jour pendant 10 jours) a entraîné une baisse de la Cmax et de l'ASC du posaconazole en suspension buvable (200 mg 4× par jour le 1er jour, 200 mg 2× par jour le 2e jour puis 400 mg 2× par jour pendant 8 jours), respectivement de 21% et de 23%. Si une administration concomitante est nécessaire, la surveillance des concentrations de posaconazole est recommandée.
- +Antagonistes des récepteurs H2 et inhibiteurs de la pompe à protons: l'utilisation concomitante de posaconazole en suspension buvable et de cimétidine (400 mg deux fois par jour) a entraîné une réduction de 39% des concentrations plasmatiques du posaconazole (Cmax et ASC) probablement en raison d'une diminution de l'absorption due à une diminution de la production d'acide gastrique. On évitera dans la mesure du possible l'utilisation concomitante de posaconazole en suspension buvable et d'antagonistes des récepteurs H2.
-Terfénadine, astémizole, cisapride, pimozide, halofantrine et quinidine (substrats du CYP3A4): L'utilisation concomitante peut provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques de ce médicament et, par conséquent, un allongement de l'intervalle QTc et, dans de rares cas, la survenue de torsades de pointes. L'utilisation concomitante de posaconazole et de terfénadine, d'astémizole, de cisapride, de pimozide, d'halofantrine ou de quinidine est donc contre-indiquée.
-Alcaloïdes de l'ergot de seigle: Le posaconazole peut augmenter la concentration plasmatique des alcaloïdes de l'ergot de seigle (ergotamine et dihydroergotamine), ce qui peut entraîner la survenue d'un ergotisme. L'utilisation concomitante de posaconazole et d'alcaloïdes de l'ergot de seigle est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
-Inhibiteurs de la HMG-CoA réductase métabolisés par l'intermédiaire du CYP3A4 (par ex. la simvastatine, la lovastatine et l'atorvastatine): Le posaconazole peut provoquer une augmentation considérable du taux plasmatique des inhibiteurs de la HMG-CoA réductase métabolisés par le CYP3A4. L'utilisation concomitante est contre-indiquée en raison du risque de rhabdomyolyse.
- +Terfénadine, astémizole, cisapride, pimozide, halofantrine et quinidine (substrats du CYP3A4): l'utilisation concomitante peut provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques de ce médicament et, par conséquent, un allongement de l'intervalle QTc et, dans de rares cas, la survenue de torsades de pointes. L'utilisation concomitante de posaconazole et de terfénadine, d'astémizole, de cisapride, de pimozide, d'halofantrine ou de quinidine est donc contre-indiquée.
- +Alcaloïdes de l'ergot de seigle: le posaconazole peut augmenter la concentration plasmatique des alcaloïdes de l'ergot de seigle (ergotamine et dihydroergotamine), ce qui peut entraîner la survenue d'un ergotisme. L'utilisation concomitante de posaconazole et d'alcaloïdes de l'ergot de seigle est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
- +Inhibiteurs de la HMG-CoA réductase métabolisés par l'intermédiaire du CYP3A4 (par ex. la simvastatine, la lovastatine et l'atorvastatine): le posaconazole peut provoquer une augmentation considérable du taux plasmatique des inhibiteurs de la HMG-CoA réductase métabolisés par le CYP3A4. L'utilisation concomitante est contre-indiquée en raison du risque de rhabdomyolyse.
-Vinca-alcaloïdes: Le posaconazole peut provoquer l'augmentation des concentrations plasmatiques des vinca-alcaloïdes (par ex. la vincristine et la vinblastine), associée à un risque d'augmentation de la neurotoxicité. Par conséquent, l'utilisation concomitante de posaconazole et de vinca-alcaloïdes doit être évitée, sauf dans les cas où les bénéfices attendus pour le patient sont supérieurs aux risques. Dans les cas où une utilisation concomitante est recommandée, un ajustement de la dose des vinca-alcaloïdes doit être envisagé.
-Rifabutine: Le posaconazole a augmenté de 31% la Cmax et de 72% l'ASC de la rifabutine. L'utilisation concomitante de posaconazole et de rifabutine doit être évitée, sauf dans les cas où les bénéfices attendus pour le patient sont supérieurs aux risques. En cas d'utilisation concomitante de ces médicaments, une surveillance stricte de la numération-formule sanguine et des événements indésirables associés à l'élévation des taux de rifabutine (par ex. uvéite) s'impose.
- +Vinca-alcaloïdes: la plupart des vinca-alcaloïdes (par ex. la vincristine et la vinblastine) sont des substrats du CYP3A4. L’utilisation concomitante de médicaments antifongiques de type -azole (comme posaconazole) peut donc entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques, ce qui peut amener à une apparition accrue des effets indésirables. Des effets indésirables graves tels que la neurotoxicité (surtout les crises convulsives et la neuropathie périphérique), une sécrétion inadéquate d'ADH et un iléus paralytique ont été signalés sous une telle comédication. Il faut donc éviter d'utiliser des antifongiques azolés comme le posaconazole conjointement avec les vinca-alcaloïdes, sauf si les bénéfices attendus pour le patient sont supérieurs aux risques.
- +Si l'on observe une augmentation de la toxicité en cas d’utilisation concomitante il faut envisager une réduction de la dose des vinca-alcaloïdes.
- +Rifabutine: le posaconazole a augmenté de 31% la Cmax et de 72% l'ASC de la rifabutine. L'utilisation concomitante de posaconazole et de rifabutine doit être évitée, sauf dans les cas où les bénéfices attendus pour le patient sont supérieurs aux risques. En cas d'utilisation concomitante de ces médicaments, une surveillance stricte de la numération-formule sanguine et des événements indésirables associés à l'élévation des taux de rifabutine (par ex. uvéite) s'impose.
-Ciclosporine: Chez les transplantés cardiaques ayant reçu une dose constante de ciclosporine, l'administration de 200 mg de posaconazole une fois par jour a provoqué l'augmentation des concentrations de ciclosporine, nécessitant une réduction de la dose. Des études cliniques sur l'efficacité ont rapporté des cas d'augmentation des concentrations de ciclosporine ayant entraîné des événements indésirables graves, notamment une néphrotoxicité et un cas de leucoencéphalopathie à évolution létale. Au début d'un traitement par le posaconazole chez des patients recevant déjà de la ciclosporine, la dose de ciclosporine doit être diminuée (par ex. à environ trois quarts de la dose en cours). Puis, une surveillance stricte des taux sanguins de ciclosporine s'impose pendant toute la durée de l'administration concomitante ainsi qu'à la fin du traitement par le posaconazole, et, si nécessaire, la dose de ciclosporine doit être ajustée.
-Tacrolimus: Le posaconazole a provoqué une augmentation de 121% de la Cmax et de 358% de l'ASC du tacrolimus (dose unique de 0,05 mg/kg de poids corporel). Des interactions cliniquement significatives ayant nécessité une hospitalisation et/ou l'arrêt de l'administration de posaconazole ont été observées dans le cadre d'études cliniques sur l'efficacité. En cas d'instauration d'un traitement par le posaconazole chez des patients prenant déjà un traitement par le tacrolimus, la dose de tacrolimus doit être réduite (par ex. à un tiers de la dose en cours). Puis, une surveillance stricte du taux sanguin de tacrolimus s'impose pendant toute la durée de l'utilisation concomitante et à l'arrêt du traitement par posaconazole, et, si nécessaire, la dose de tacrolimus doit être ajustée.
-Sirolimus: L'administration orale répétée du posaconazole (400 mg deux fois par jour pendant 16 jours) à des sujets sains a entraîné une augmentation moyenne d'un facteur de 6,7 et de 8,9 respectivement de la Cmax et de l'ASC du sirolimus (dose unique de 2 mg). L'association avec le posaconazole n'est donc pas recommandée. Toutefois, si le bénéfice escompté pour le patient l'emporte sur le risque, chez les patients prenant déjà du sirolimus, la dose de sirolimus doit être réduite (par ex. à 1/10 de la dose précédente) au début du traitement, et le taux minimal du sirolimus doit être régulièrement contrôlé. Pendant toute la durée de l'utilisation concomitante ainsi qu'à l'arrêt du posaconazole, les concentrations de sirolimus doivent également être contrôlées et la dose de sirolimus ajustée en fonction.
-Médicaments antirétroviraux: ��tant donné que les inhibiteurs de la protéase du VIH et les inhibiteurs non-nucléosidiques de la transcriptase inverse (NNRTIs) sont des substrats du CYP3A4, l'on peut s'attendre à ce que le posaconazole augmente les taux plasmatiques de ces médicaments antirétroviraux. L'administration orale répétée de posaconazole (400 mg deux fois par jour pendant 7 jours) a entraîné une augmentation moyenne de la Cmax et de l'ASC de l'atazanavir (300 mg une fois par jour pendant 7 jours) respectivement de 2,6 fois et de 3,7 fois. Cette augmentation de la Cmax et de l'ASC a été moins forte (respectivement de 1,5 et 2,5 fois), lorsque l'atazanavir a été administré avec du ritonavir comme booster. Il est recommandé de surveiller soigneusement les effets indésirables et les effets toxiques dus à ces médicaments en cas d'utilisation concomitante avec le posaconazole.
-Midazolam et autres benzodiazépines métabolisées par le CYP3A4: L'administration orale répétée de posaconazole (200 mg deux fois par jour pendant 7 jours) a entraîné une augmentation moyenne de la Cmax et de l'ASC du midazolam administré par voie intraveineuse (dose unique de 0,4 mg) de respectivement 1,3 fois et 4,6 fois. Le posaconazole administré à raison de 400 mg deux fois par jour pendant 7 jours a entraîné une augmentation moyenne de la Cmax et de l'ASC du midazolam par voie intraveineuse de respectivement 1,6 fois et 6,2 fois. Les deux dosages de posaconazole ont entraîné une augmentation moyenne de la Cmax et de l'ASC du midazolam par voie orale (dose unique de 2 mg) de respectivement 2,2 fois et 4,5 fois. De plus, l'administration orale concomitante de posaconazole (200 mg ou 400 mg) a prolongé le temps de demi-vie terminal moyen du midazolam de 3-4 heures environ à 8-10 heures. En cas d'utilisation concomitante avec le posaconazole, il est recommandé d'envisager un ajustement de la dose de toutes les benzodiazépines métabolisées par le CYP3A4 (par ex. midazolam, triazolam, alprazolam).
-Antagonistes calciques métabolisés par le CYP3A4 (diltiazem, vérapamil, nifédipine et nisoldipine par ex.): Une surveillance stricte des événements indésirables et de la survenue d'une toxicité associés aux antagonistes calciques s'impose pendant l'utilisation concomitante avec le posaconazole. Un ajustement de la dose des antagonistes calciques peut être nécessaire.
-Antibiotiques macrolides: L'érythromycine et la clarithromycine étant des substrats du CYP3A4, il faut s'attendre à ce que le posaconazole provoque une augmentation du taux plasmatique de ces substances.
-Substrats de la pGp: Quelques antimycosiques azolés peuvent inhiber l'excrétion d'autres médicaments via la pGp. L'utilisation d'autres azoles a été notamment associée à une augmentation des taux de digoxine. Le posaconazole peut vraisemblablement augmenter lui aussi la concentration plasmatique de substrats de la pGp tels que la digoxine ou le dabigatran. Une surveillance stricte des taux de digoxine s'impose donc lors de l'instauration ou de l'arrêt d'un traitement par le posaconazole.
-Paracétamol et autres substrats de l'UGT1A1: Le posaconazole inhibe l'UGT1A1 in vitro. Aucune donnée in vivo correspondante n'est disponible. Du fait de l'hépatotoxicité du paracétamol, cette interaction potentielle doit être prise en compte en cas d'administration concomitante et toute comédication éventuelle doit avoir lieu avec une prudence particulière (le cas échéant, avec réduction éventuelle de la dose de paracétamol).
-Sulfamides hypoglycémiants: Une baisse des taux de glycémie a été observée chez quelques sujets sains prenant simultanément du glipizide et du posaconazole. Une surveillance du taux de glycémie est de mise chez les diabétiques.
- +Ciclosporine: chez les transplantés cardiaques ayant reçu une dose constante de ciclosporine, l'administration de 200 mg de posaconazole une fois par jour a provoqué l'augmentation des concentrations de ciclosporine, nécessitant une réduction de la dose. Des études cliniques sur l'efficacité ont rapporté des cas d'augmentation des concentrations de ciclosporine ayant entraîné des événements indésirables graves, notamment une néphrotoxicité et un cas de leucoencéphalopathie à évolution létale. Au début d'un traitement par le posaconazole chez des patients recevant déjà de la ciclosporine, la dose de ciclosporine doit être diminuée (par ex. à environ trois quarts de la dose en cours). Puis, une surveillance stricte des taux sanguins de ciclosporine s'impose pendant toute la durée de l'administration concomitante ainsi qu'à la fin du traitement par le posaconazole, et, si nécessaire, la dose de ciclosporine doit être ajustée.
- +Tacrolimus: le posaconazole a provoqué une augmentation de 121% de la Cmax et de 358% de l'ASC du tacrolimus (dose unique de 0,05 mg/kg de poids corporel). Des interactions cliniquement significatives ayant nécessité une hospitalisation et/ou l'arrêt de l'administration de posaconazole ont été observées dans le cadre d'études cliniques sur l'efficacité. En cas d'instauration d'un traitement par le posaconazole chez des patients prenant déjà un traitement par le tacrolimus, la dose de tacrolimus doit être réduite (par ex. à un tiers de la dose en cours). Puis, une surveillance stricte du taux sanguin de tacrolimus s'impose pendant toute la durée de l'utilisation concomitante et à l'arrêt du traitement par posaconazole, et, si nécessaire, la dose de tacrolimus doit être ajustée.
- +Sirolimus: l'administration orale répétée du posaconazole (400 mg deux fois par jour pendant 16 jours) à des sujets sains a entraîné une augmentation moyenne d'un facteur de 6,7 et de 8,9 respectivement de la Cmax et de l'ASC du sirolimus (dose unique de 2 mg). L'association avec le posaconazole n'est donc pas recommandée. Toutefois, si le bénéfice escompté pour le patient l'emporte sur le risque, chez les patients prenant déjà du sirolimus, la dose de sirolimus doit être réduite (par ex. à 1/10 de la dose précédente) au début du traitement, et le taux minimal du sirolimus doit être régulièrement contrôlé. Pendant toute la durée de l'utilisation concomitante ainsi qu'à l'arrêt du posaconazole, les concentrations de sirolimus doivent également être contrôlées et la dose de sirolimus ajustée en fonction.
- +Médicaments antirétroviraux: ��tant donné que les inhibiteurs de la protéase du VIH et les inhibiteurs non-nucléosidiques de la transcriptase inverse (NNRTIs) sont des substrats du CYP3A4, l'on peut s'attendre à ce que le posaconazole augmente les taux plasmatiques de ces médicaments antirétroviraux. L'administration orale répétée de posaconazole (400 mg deux fois par jour pendant 7 jours) a entraîné une augmentation moyenne de la Cmax et de l'ASC de l'atazanavir (300 mg une fois par jour pendant 7 jours) respectivement de 2,6 fois et de 3,7 fois. Cette augmentation de la Cmax et de l'ASC a été moins forte (respectivement de 1,5 et 2,5 fois), lorsque l'atazanavir a été administré avec du ritonavir comme booster. Il est recommandé de surveiller soigneusement les effets indésirables et les effets toxiques dus à ces médicaments en cas d'utilisation concomitante avec le posaconazole.
- +Midazolam et autres benzodiazépines métabolisées par le CYP3A4: l'administration orale répétée de posaconazole (200 mg deux fois par jour pendant 7 jours) a entraîné une augmentation moyenne de la Cmax et de l'ASC du midazolam administré par voie intraveineuse (dose unique de 0,4 mg) de respectivement 1,3 fois et 4,6 fois. Le posaconazole administré à raison de 400 mg deux fois par jour pendant 7 jours a entraîné une augmentation moyenne de la Cmax et de l'ASC du midazolam par voie intraveineuse de respectivement 1,6 fois et 6,2 fois. Les deux dosages de posaconazole ont entraîné une augmentation moyenne de la Cmax et de l'ASC du midazolam par voie orale (dose unique de 2 mg) de respectivement 2,2 fois et 4,5 fois. De plus, l'administration orale concomitante de posaconazole (200 mg ou 400 mg) a prolongé le temps de demi-vie terminal moyen du midazolam de 3-4 heures environ à 8-10 heures. En cas d'utilisation concomitante avec le posaconazole, il est recommandé d'envisager un ajustement de la dose de toutes les benzodiazépines métabolisées par le CYP3A4 (par ex. midazolam, triazolam, alprazolam).
- +Antagonistes calciques métabolisés par le CYP3A4 (diltiazem, vérapamil, nifédipine et nisoldipine par ex.): une surveillance stricte des événements indésirables et de la survenue d'une toxicité associés aux antagonistes calciques s'impose pendant l'utilisation concomitante avec le posaconazole. Un ajustement de la dose des antagonistes calciques peut être nécessaire.
- +Antibiotiques macrolides: l'érythromycine et la clarithromycine étant des substrats du CYP3A4, il faut s'attendre à ce que le posaconazole provoque une augmentation du taux plasmatique de ces substances.
- +Substrats de la pGp: quelques antimycosiques azolés peuvent inhiber l'excrétion d'autres médicaments via la pGp. L'utilisation d'autres azoles a été notamment associée à une augmentation des taux de digoxine. Le posaconazole peut vraisemblablement augmenter lui aussi la concentration plasmatique de substrats de la pGp tels que la digoxine ou le dabigatran. Une surveillance stricte des taux de digoxine s'impose donc lors de l'instauration ou de l'arrêt d'un traitement par le posaconazole.
- +Paracétamol et autres substrats de l'UGT1A1: le posaconazole inhibe l'UGT1A1 in vitro. Aucune donnée in vivo correspondante n'est disponible. Du fait de l'hépatotoxicité du paracétamol, cette interaction potentielle doit être prise en compte en cas d'administration concomitante et toute comédication éventuelle doit avoir lieu avec une prudence particulière (le cas échéant, avec réduction éventuelle de la dose de paracétamol).
- +Sulfamides hypoglycémiants: une baisse des taux de glycémie a été observée chez quelques sujets sains prenant simultanément du glipizide et du posaconazole. Une surveillance du taux de glycémie est de mise chez les diabétiques.
-Lorsque Noxafil, suspension buvable est pris avec un repas, le posaconazole est absorbé avec un tmax médian de 3 heures et – lors de la prise d'un repas très riche en graisses – la pharmacocinétique de l'absorption est linéaire dans un domaine de doses allant jusqu'à 800 mg. En revanche, aucune augmentation supplémentaire de l'exposition n'a été observée lors de l'administration de plus de 800 mg par jour. Lors d'une prise à jeun, l'ASC a augmenté en moindre proportion au-delà de la dose de 200 mg. La répartition de la dose journalière totale (800 mg) en quatre doses de 200 mg par jour par rapport à deux doses de 400 mg par jour a entraîné une augmentation de 58% de l'exposition au posaconazole chez des sujets sains à jeun pendant 48 heures.
- +Lorsque Noxafil suspension buvable est pris avec un repas, le posaconazole est absorbé avec un tmax médian de 3 heures et – lors de la prise d'un repas très riche en graisses – la pharmacocinétique de l'absorption est linéaire dans un domaine de doses allant jusqu'à 800 mg. En revanche, aucune augmentation supplémentaire de l'exposition n'a été observée lors de l'administration de plus de 800 mg par jour. Lors d'une prise à jeun, l'ASC a augmenté en moindre proportion au-delà de la dose de 200 mg. La répartition de la dose journalière totale (800 mg) en quatre doses de 200 mg par jour par rapport à deux doses de 400 mg par jour a entraîné une augmentation de 58% de l'exposition au posaconazole chez des sujets sains à jeun pendant 48 heures.
-Chez des sujets sains, l'ASC du posaconazole augmentait d'un facteur 2,6 lorsqu'il était pris au cours d'un repas sans graisse ou avec un complément alimentaire (14 grammes de graisses), et d'un facteur 4 lorsqu'il était pris au cours d'un repas très riche en graisses (environ 50 grammes de graisses) par rapport à une prise à jeun. Noxafil, suspension buvable doit être pris au cours d'un repas ou avec un complément alimentaire (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
- +Chez des sujets sains, l'ASC du posaconazole augmentait d'un facteur 2,6 lorsqu'il était pris au cours d'un repas sans graisse ou avec un complément alimentaire (14 grammes de graisses), et d'un facteur 4 lorsqu'il était pris au cours d'un repas très riche en graisses (environ 50 grammes de graisses) par rapport à une prise à jeun. Noxafil suspension buvable doit être pris au cours d'un repas ou avec un complément alimentaire (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
-La pharmacocinétique du posaconazole en suspension buvable a été examinée dans une étude menée auprès de n=135 patients neutropéniques âgés de 2 à <18 ans. Les résultats en fonction de la classe d'âge et de la posologie sont présentés dans le tableau suivant. L'objectif de l'étude était l'obtention d'une concentration entre 500 et <2500 ng/ml chez ≥90% des patients.
-Tableau 1. Distribution de la Cavg en fonction de la posologie et de la classe d'âge au jour 7
-Posologie Classe d'âge N Cavg (ng/ml)
-<200 200 à <500 500 à <2500 2500 à <3650 >3650
-12 mg/kg/jour en deux administrations 2 à <7 ans 16 19% (3/16) 44% (7/16) 31% (5/16) 6% (1/16) 0
-7 à <18 ans 14 14% (2/14) 21% (3/14) 65% (9/14) 0 0
-18 mg/kg/jour en deux administrations 2 à <7 ans 12 25% (3/12) 25% (3/12) 50% (6/12) 0 0
-7 à <18 ans 12 8% (1/12) 25% (3/12) 50% (6/12) 8% (1/12) 8% (1/12)
-18 mg/kg/jour en trois administrations 2 à <7 ans 5 20% (1/5) 20% (1/5) 60% (3/5) 0 0
-7 à <18 ans 10 20% (2/10) 0 80% (8/10) 0 0
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-Dans une autre étude de phase III, après administration de 800 mg/jour de posaconazole à 12 patients âgés de 8 à 17 ans, les taux plasmatiques minimaux moyens (776 ng/ml) étaient plus ou moins équivalents à ceux observés chez 194 patients adultes (817 ng/ml).
- +Après administration du posaconazole en suspension buvable de 800 mg/jour (divisée en deux doses individuelles) pour le traitement des maladies fongiques invasives, le taux minimal plasmatique moyen (776 ng/ml) chez 12 patients âgés de 8 à 17 ans était environ comparable à celui de 194 patients adultes (817 ng/ml). Également dans les études sur la prévention des infections fongiques invasives, la concentration moyenne de posaconazole chez les adolescents âgés de 13 à 17 ans (n=10) était semblable à celle des adultes.
- +Dans une étude menée auprès de 136 patients pédiatriques neutropéniques âgés de 11 mois à 17 ans traités par le posaconazole en suspension buvable à des doses allant jusqu' à 18 mg/kg par jour réparties sur trois doses individuelles, environ 50% des patients ont atteint jusqu'au jour 7 la concentration cible prédéfinie (Cavg) de 500-2500 ng/ml avec une variabilité interindividuelle élevée.
- +L'exposition chez les adolescents et les enfants plus âgés (7 à <18 ans) avait tendance à être plus élevée que chez les enfants plus jeunes (2 à <7 ans).
-Noxafil, suspension buvable contient 1,75 g de glucose pour 5 ml de suspension.
- +Noxafil suspension buvable contient 1,75 g de glucose pour 5 ml de suspension.
-Stabilité après ouverture: 4 semaines,
- +Stabilité après ouverture: 4 semaines.
-Octobre 2016.
-CCDS-MK5592-OS-T-042016/MK5592-CHE-2017-014870
-S-CCDS-MK5592-OS-T-012016/MK5592-CHE-2016-014138
- +Juin 2017.
- +S-CCDS-MK5592-OS-T-112016/MK5592-CHE-2017-015735
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