• -Principe actif: Posaconazolum.
• -Excipients: Polysorbatum 80*, glucosum liquidum*, conserv.: natrii benzoas (E211), alcohol benzylicus, arom.: vanillinum et alia, excipiens ad suspensionem.
• -* produit à partir de maïs génétiquement modifié
• +Principes actifs
• +Posaconazolum.
• +Excipients
• +Polysorbatum 80*, glucosum liquidum*, conserv.: natrii benzoas (E211), alcohol benzylicus, arom.: vanillinum et alia, excipiens ad suspensionem.
• +* produit à partir de maïs génétiquement modifié.
• -Le posaconazole suspension buvable contient 1,75 g de glucose pour 5 ml de suspension.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Suspension buvable de 40 mg de posaconazole par 1 ml
• +Le posaconazole suspension buvable contient 1,75g de glucose pour 5ml de suspension.
• -Mode d'emploi
• -Noxafil doit être pris au cours du repas ou, chez les patients qui ne peuvent pas prendre de repas, avec un complément alimentaire, afin d'assurer une exposition suffisante (voir «Pharmacocinétique»).
• +Mode d'administration
• +Noxafil doit être pris au cours du repas ou, chez les patients qui ne peuvent pas prendre de repas, avec une solution nutritive orale, afin d'assurer une exposition suffisante (voir «Pharmacocinétique»).
• +Posologie usuelle
• +
• -·200 mg (5 ml) trois fois par jour
• +·200mg (5ml) trois fois par jour
• -·400 mg (10 ml) deux fois par jour
• -·chez les patients qui ne peuvent pas ingérer un repas ou un complément alimentaire: 200 mg (5 ml) quatre fois par jour
• +·400mg (10ml) deux fois par jour
• +·chez les patients qui ne peuvent pas ingérer un repas ou une solution nutritive orale: 200mg (5ml) quatre fois par jour
• -Pour garantir des concentrations minimales nécessaires à l'efficacité thérapeutique (à savoir au moins 500 ng/ml à l'état d'équilibre), un suivi des concentrations thérapeutiques doit être mis en place. Pour de plus amples informations sur les concentrations cibles à rechercher, en particulier en fonction de l'indication, il est recommandé de prendre en compte la littérature actuelle correspondante et/ou les directives thérapeutiques des sociétés spécialisées pertinentes.
• -Instructions spéciales pour le dosage
• -Population pédiatrique: la sécurité et l'efficacité du posaconazole chez les enfants de moins de 13 ans n'ont pas été démontrées. Par conséquent, le posaconazole n'est pas recommandé chez les patients de moins de 13 ans (voir «Propriétés/effets» et «Pharmacocinétique»).
• -Patients âgés: aucun ajustement de la dose en fonction de l'âge n'est nécessaire (voir «Pharmacocinétique»).
• -Patients présentant une insuffisance rénale: aucun effet sur les propriétés pharmacocinétiques du posaconazole n'est attendu chez les patients souffrant d'insuffisance rénale, et un ajustement posologique n'est pas recommandé (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• -Patients présentant une insuffisance hépatique: les données pharmacocinétiques ne sont disponibles qu'en nombre limité pour les patients présentant une insuffisance hépatique. Par conséquent, aucune recommandation ne peut être émise sur la nécessité d'un ajustement posologique pour ce groupe de patients. Dans les études menées auprès d'un petit nombre de sujets présentant un trouble de la fonction hépatique, l'insuffisance hépatique était associée à une augmentation de l'exposition et à un allongement de la demi-vie (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• -Dysfonction gastro-intestinale: les données pharmacocinétiques ne sont disponibles qu'en nombre limité pour les patients présentant une dysfonction gastro-intestinale sévère (par ex. diarrhée sévère). Chez les patients souffrant de diarrhée sévère ou de vomissements, une surveillance étroite quant à l'apparition d'infections fongiques est nécessaire.
• +Pour garantir des concentrations minimales nécessaires à l'efficacité thérapeutique (à savoir au moins 500ng/ml à l'état d'équilibre), un suivi des concentrations thérapeutiques doit être mis en place. Pour de plus amples informations sur les concentrations cibles à rechercher, en particulier en fonction de l'indication, il est recommandé de prendre en compte la littérature actuelle correspondante et/ou les directives thérapeutiques des sociétés spécialisées pertinentes.
• +Instructions posologiques particulières
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l'efficacité du posaconazole chez les enfants de moins de 13 ans n'ont pas été démontrées. Par conséquent, Noxafil suspension buvable n'est pas recommandé chez les patients de moins de 13 ans (voir «Propriétés/effets» et «Pharmacocinétique»).
• +Patients âgés
• +Aucun ajustement de la dose en fonction de l'âge n'est nécessaire (voir «Pharmacocinétique»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucun effet sur les propriétés pharmacocinétiques du posaconazole n'est attendu chez les patients souffrant d'insuffisance rénale, et un ajustement posologique n'est pas nécessaire (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Les données pharmacocinétiques ne sont disponibles qu'en nombre limité pour les patients présentant une insuffisance hépatique. Par conséquent, aucune recommandation ne peut être émise sur la nécessité d'un ajustement posologique pour ce groupe de patients. Dans les études menées auprès d'un petit nombre de sujets présentant un trouble de la fonction hépatique, l'insuffisance hépatique était associée à une augmentation de l'exposition et à un allongement de la demi-vie (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Dysfonction gastro-intestinale
• +Les données pharmacocinétiques ne sont disponibles qu'en nombre limité pour les patients présentant une dysfonction gastro-intestinale sévère (par ex. diarrhée sévère). Chez les patients souffrant de diarrhée sévère ou de vomissements, une surveillance étroite quant à l'apparition d'infections fongiques est nécessaire.
• -Chez les patients dont le poids corporel est inférieur à 60 kg, les taux de posaconazole peuvent être augmentés, ce qui pourrait s'accompagner d'une augmentation de la toxicité. Chez ces patients, une prudence particulière est donc requise lors de l'utilisation de Noxafil.
• -Chez les patients dont le poids corporel est supérieur à 120 kg, l'exposition au posaconazole peut être réduite. Une surveillance particulière est donc requise chez ces patients,
• +Chez les patients dont le poids corporel est inférieur à 60kg, les taux de posaconazole peuvent être augmentés, ce qui pourrait s'accompagner d'une augmentation de la toxicité. Chez ces patients, une prudence particulière est donc requise lors de l'utilisation de Noxafil.
• +Chez les patients dont le poids corporel est supérieur à 120kg, l'exposition au posaconazole peut être réduite. Une surveillance particulière est donc requise chez ces patients,
• -Utilisation concomitante de substrats du CYP3A4 présentant un potentiel d'allongement de l'intervalle QTc (avec le risque de survenue de torsades de pointes), comme la terfénadine, l'astémizole, le cisapride, le pimozide, l'halofantrine ou la quinidine (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• -Utilisation concomitante d'alcaloïdes de l'ergot de seigle (voir «Interactions»).
• -Utilisation concomitante des inhibiteurs de la HMG-CoA réductase simvastatine, lovastatine et atorvastatine (voir «Interactions»).
• +Utilisation concomitante de substrats du CYP3A4 présentant un potentiel d'allongement de l'intervalle QTc (avec le risque de survenue de torsades de pointes) (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»). Des exemples de médicaments dont l'utilisation concomitante avec Noxafil est pour cette raison contre-indiquée figurent ci-après. La liste ne prétend pas être exhaustive (voir aussi «Interactions»): pimozide, halofantrine ou quinidine.
• +Utilisation concomitante d'alcaloïdes de l'ergot (voir «Interactions»).
• +Utilisation concomitante des inhibiteurs de la HMG-CoA réductase simvastatine, lovastatine ou atorvastatine (voir «Interactions»).
• -Troubles des électrolytes: Avant l'instauration d'un traitement par le posaconazole, il convient de déterminer les électrolytes - en particulier le potassium, le magnésium et le calcium - et de corriger les troubles éventuels si nécessaire. Pendant le traitement par le posaconazole, les concentrations d'électrolytes devraient être surveillées, car des modifications électrolytiques cliniquement pertinentes (telles que l'hypokaliémie en particulier) ont été signalées lors de l'utilisation du posaconazole. Cela s'applique en particulier chez les patients qui sont traités simultanément avec des diurétiques de l'anse.
• -Allongement de l'intervalle QTc: aucune étude approfondie sur le QT n'a été réalisée avec le posaconazole. On sait néanmoins qu'il existe un risque d'allongement de l'intervalle QTc au cours des traitements par certains antimycosiques de type -azole (comme le posaconazole). Des cas de torsades de pointes ont aussi été observés sous Noxafil (voir «Effets indésirables»). Une surveillance continue par ECG est donc recommandée pendant l'utilisation de Noxafil.
• +Troubles des électrolytes
• +Avant l'instauration d'un traitement par le posaconazole, il convient de déterminer les électrolytes - en particulier le potassium, le magnésium et le calcium - et de corriger les troubles éventuels si nécessaire. Pendant le traitement par le posaconazole, les concentrations d'électrolytes devraient être surveillées, car des modifications électrolytiques cliniquement pertinentes (telles que l'hypokaliémie en particulier) ont été signalées lors de l'utilisation du posaconazole. Cela s'applique en particulier chez les patients qui sont traités simultanément avec des diurétiques de l'anse.
• +Allongement de l'intervalle QTc
• +Aucune étude approfondie sur le QT n'a été réalisée avec le posaconazole. On sait néanmoins qu'il existe un risque d'allongement de l'intervalle QTc au cours des traitements par certains antimycosiques de type azole (comme le posaconazole). Des cas de torsades de pointes ont aussi été observés sous posaconazole (voir «Effets indésirables»). Une surveillance continue par ECG est donc recommandée pendant l'utilisation de Noxafil.
• -Hépatotoxicité: des réactions hépatiques (par ex. élévation légère à modérée des taux d'ALAT, d'ASAT, de phosphatases alcalines, de la bilirubine totale et/ou une hépatite clinique) ont été rapportées lors d'un traitement par le posaconazole. L'élévation des valeurs hépatiques était généralement réversible après l'arrêt du traitement. Dans certains cas, ces taux sont revenus à la normale sans interruption du traitement. Dans de rares cas, des réactions hépatiques graves, avec décès du patient, ont été rapportées. La prudence est de mise en cas d'emploi du posaconazole chez des patients présentant une insuffisance hépatique grave. L'allongement de la demi-vie d'élimination peut provoquer une augmentation de l'exposition chez ce groupe de patients.
• -Surveillance de la fonction hépatique: une surveillance de routine à l'aide de contrôles réguliers des valeurs hépatiques et de la bilirubine s'impose chez les patients présentant une augmentation des valeurs hépatiques au cours du traitement par Noxafil en raison du risque de survenue d'une maladie hépatique grave. Si les symptômes cliniques sont évocateurs de la survenue d'une maladie hépatique, l'arrêt du traitement par Noxafil est à envisager.
• -En outre, des cas rares de syndrome hémolytique urémique et de purpura thrombocytopénique thrombotique ont été rapportés, principalement chez des patients recevant un traitement par la ciclosporine ou par le tacrolimus pour le traitement d'un rejet de greffe ou d'une réaction du greffon contre l'hôte.
• -Hypersensibilité: il n'existe aucune donnée sur la sensibilité croisée du posaconazole et des autres antimycosiques de type -azole. Noxafil ne sera prescrit qu'avec prudence chez les patients présentant une hypersensibilité aux autres antimycosiques de type -azole.
• +Hépatotoxicité
• +Des réactions hépatiques (par ex. élévation légère à modérée des taux d'ALAT, d'ASAT, de phosphatases alcalines, de la bilirubine totale et/ou une hépatite clinique) ont été rapportées lors d'un traitement par le posaconazole. L'élévation des valeurs hépatiques était généralement réversible après l'arrêt du traitement. Dans certains cas, ces taux sont revenus à la normale même sans interruption du traitement. Dans de rares cas, des réactions hépatiques graves, avec décès du patient, ont été rapportées.
• +Surveillance de la fonction hépatique
• +Une surveillance de routine à l'aide de contrôles réguliers des valeurs hépatiques et de la bilirubine s'impose chez les patients présentant une augmentation des valeurs hépatiques au cours du traitement par Noxafil en raison du risque de survenue d'une maladie hépatique grave. Si les symptômes cliniques sont évocateurs de la survenue d'un trouble de la fonction hépatique, l'arrêt du traitement par Noxafil est à envisager.
• +La prudence est de mise en cas d'emploi du posaconazole chez des patients présentant un trouble grave de la fonction hépatique. L'allongement de la demi-vie d'élimination peut provoquer une augmentation de l'exposition chez ce groupe de patients.
• +Hypersensibilité
• +On ne dispose pas d'informations sur une sensibilité croisée du posaconazole et des autres antimycosiques de type azole. Noxafil ne sera prescrit qu'avec prudence chez les patients présentant une hypersensibilité aux autres antimycosiques de type azole.
• +Interactions importantes
• +
• -Substrats du CYP3A4: le posaconazole est un inhibiteur du CYP3A4. Des restrictions correspondantes s'appliquent donc concernant l'utilisation concomitante de médicaments métabolisés par le CYP3A4 (voir «Contre-indications» et «Interactions»). Cela s'applique en particulier aux médicaments à marge thérapeutique étroite tels que les substrats du CYP3A4 présentant un potentiel d'allongement de l'intervalle QTc (voir la section «Allongement de l'intervalle QTc» ci-dessus) ainsi qu'aux vinca-alcaloïdes.
• +Substrats du CYP3A4: le posaconazole est un inhibiteur du CYP3A4. Des restrictions correspondantes s'appliquent donc concernant l'utilisation concomitante de médicaments métabolisés par le CYP3A4 (voir «Contre-indications» et «Interactions»). Cela s'applique en particulier aux médicaments à marge thérapeutique étroite tels que les substrats du CYP3A4 présentant un potentiel d'allongement de l'intervalle QTc (voir la section «Allongement de l'intervalle QTc» ci-dessus) ainsi qu'aux vinca-alcaloïdes et au vénétoclax.
• +Autres mises en garde
• +Des cas rares de syndrome hémolytique et urémique et de purpura thrombocytopénique thrombotique ont été rapportés, principalement chez des patients recevant de la ciclosporine ou du tacrolimus pour le traitement d'un rejet de greffe ou d'une réaction du greffon contre l'hôte.
• -Ce médicament contient 1,75 g de glucose pour 5 ml de suspension. Les patients présentant un trouble de l'absorption du glucose-galactose ne doivent pas le prendre.
• +Excipients
• +Ce médicament contient 1,75g de glucose pour 5ml de suspension. Les patients présentant un trouble de l'absorption du glucose-galactose ne doivent pas le prendre.
• -Effets d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du posaconazole:
• +Interactions pharmacocinétiques
• +Effects d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du posaconazole:
• -La rifabutine (300 mg une fois par jour) a réduit de 57% la Cmax (pic de concentration plasmatique) et de 51% l'ASC (aire sous la courbe) du posaconazole. L'utilisation concomitante de posaconazole et de rifabutine ou d'inducteurs similaires (par ex. la rifampicine) doit être évitée, sauf dans les cas où les bénéfices attendus pour le patient sont supérieurs aux risques. Concernant l'effet du posaconazole sur le taux plasmatique de la rifabutine, voir ci-après.
• -Efavirenz: l'éfavirenz (400 mg une fois par jour) a réduit de 45% la Cmax et de 50% l'ASC du posaconazole. L'utilisation concomitante du posaconazole et de l'éfavirenz est à éviter, sauf si les bénéfices attendus pour le patient sont supérieurs aux risques.
• -La phénytoïne (200 mg une fois par jour) a réduit de 41% la Cmax et de 50% l'ASC du posaconazole. L'utilisation concomitante de posaconazole et de phénytoïne ou d'inducteurs similaires (carbamazépine, phénobarbital, primidone par ex.) doit être évitée, sauf dans les cas où les bénéfices attendus pour le patient sont supérieurs aux risques.
• -Fosamprénavir: l'administration répétée de fosamprénavir (700 mg 2× par jour pendant 10 jours) a entraîné une baisse de la Cmax et de l'ASC du posaconazole en suspension buvable (200 mg 1× par jour le 1er jour, 200 mg 2× par jour le 2e jour puis 400 mg 2× par jour pendant 8 jours), respectivement de 21% et de 23%. Si une administration concomitante est nécessaire, la surveillance des concentrations de posaconazole est recommandée.
• -Antagonistes des récepteurs H2 et inhibiteurs de la pompe à protons: l'utilisation concomitante de posaconazole en suspension buvable et de cimétidine (400 mg deux fois par jour) a entraîné une réduction de 39% des concentrations plasmatiques du posaconazole (Cmax et ASC) probablement en raison d'une diminution de l'absorption due à une diminution de la production d'acide gastrique. On évitera dans la mesure du possible l'utilisation concomitante de posaconazole en suspension buvable et d'antagonistes des récepteurs H2.
• -De même, la Cmax et l'ASC moyenne ont été réduites lors de l'utilisation concomitante de 400 mg de posaconazole en suspension buvable et d'ésoméprazole (40 mg par jour), respectivement de 46% et 32% par rapport à l'administration de 400 mg de posaconazole seul. On évitera dans la mesure du possible l'administration concomitante de posaconazole en suspension buvable et d'inhibiteurs de la pompe à protons.
• +La rifabutine (300mg une fois par jour) a réduit de 57% la Cmax (pic de concentration plasmatique) et de 51% l'ASC (aire sous la courbe) du posaconazole. L'utilisation concomitante de posaconazole et de rifabutine ou d'inducteurs similaires (par ex. la rifampicine) doit être évitée, sauf dans les cas où les bénéfices attendus pour le patient sont supérieurs aux risques. Concernant l'effet du posaconazole sur le taux plasmatique de la rifabutine, voir ci-après.
• +Efavirenz: l'éfavirenz (400mg une fois par jour) a réduit de 45% la Cmax et de 50% l'ASC du posaconazole. L'utilisation concomitante du posaconazole et de l'éfavirenz est à éviter, sauf si les bénéfices attendus pour le patient sont supérieurs aux risques.
• +La phénytoïne (200mg une fois par jour) a réduit de 41% la Cmax et de 50% l'ASC du posaconazole. L'utilisation concomitante de posaconazole et de phénytoïne ou d'inducteurs similaires (carbamazépine, phénobarbital, primidone par ex.) doit être évitée, sauf dans les cas où les bénéfices attendus pour le patient sont supérieurs aux risques.
• +Fosamprénavir: l'administration répétée de fosamprénavir (700mg 2x par jour pendant 10 jours) a entraîné une baisse de la Cmax et de l'ASC du posaconazole en suspension buvable (200mg 1x par jour le 1er jour, 200mg 2x par jour le 2e jour puis 400mg 2x par jour pendant 8 jours), respectivement de 21% et de 23%. Si une administration concomitante est nécessaire, la surveillance des concentrations de posaconazole est recommandée.
• +Antagonistes des récepteurs H2 et inhibiteurs de la pompe à protons: l'utilisation concomitante de posaconazole en suspension buvable et de cimétidine (400mg deux fois par jour) a entraîné une réduction de 39% des concentrations plasmatiques du posaconazole (Cmax et ASC) probablement en raison d'une diminution de l'absorption due à une diminution de la production d'acide gastrique. On évitera dans la mesure du possible l'utilisation concomitante de Noxafil suspension buvable et d'antagonistes des récepteurs H2.
• +De même, la Cmax et l'ASC moyenne ont été réduites lors de l'utilisation concomitante de 400mg de posaconazole en suspension buvable et d'ésoméprazole (40mg par jour), respectivement de 46% et 32% par rapport à l'administration de 400mg de posaconazole seul. On évitera dans la mesure du possible l'administration concomitante de Noxafil suspension buvable et d'inhibiteurs de la pompe à protons.
• -Le métoclopramide entraîne une réduction des concentrations plasmatiques de posaconazole lors d'une administration concomitante avec du posaconazole en suspension buvable. En cas d'administration concomitante de métoclopramide et de posaconazole en suspension buvable, une surveillance étroite est recommandée.
• +Le métoclopramide en association avec une suspension de posaconazole entraîne une réduction des concentrations plasmatiques de posaconazole. En cas d'administration concomitante de métoclopramide et de Noxafil suspension buvable, une surveillance étroite est recommandée.
• -Effets du posaconazole sur la pharmacocinétique d'autres médicaments:
• +Influence du posaconazole sur la pharmacocinétique d'autres médicaments:
• -Terfénadine, astémizole, cisapride, pimozide, halofantrine et quinidine (substrats du CYP3A4): l'utilisation concomitante peut provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques de ce médicament et, par conséquent, un allongement de l'intervalle QTc et, dans de rares cas, la survenue de torsades de pointes. L'utilisation concomitante de posaconazole et de terfénadine, d'astémizole, de cisapride, de pimozide, d'halofantrine ou de quinidine est donc contre-indiquée.
• -Alcaloïdes de l'ergot de seigle: le posaconazole peut augmenter la concentration plasmatique des alcaloïdes de l'ergot de seigle (ergotamine et dihydroergotamine), ce qui peut entraîner la survenue d'un ergotisme. L'utilisation concomitante de posaconazole et d'alcaloïdes de l'ergot de seigle est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
• +Pimozide, halofantrine et quinidine (substrats du CYP3A4): l'utilisation concomitante peut provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques de ce médicament et, par conséquent, un allongement de l'intervalle QTc et, dans de rares cas, la survenue de torsades de pointes. L'utilisation concomitante de posaconazole et de terfénadine, d'astémizole, de cisapride, de pimozide, d'halofantrine ou de quinidine est donc contre-indiquée.
• +Alcaloïdes de l'ergot: le posaconazole peut augmenter la concentration plasmatique des alcaloïdes de l'ergot de seigle (ergotamine et dihydroergotamine), ce qui peut entraîner la survenue d'un ergotisme. L'utilisation concomitante de posaconazole et d'alcaloïdes de l'ergot est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
• -Vinca-alcaloïdes: la plupart des vinca-alcaloïdes (par ex. la vincristine et la vinblastine) sont des substrats du CYP3A4. L'utilisation concomitante de médicaments antifongiques de type -azole (comme posaconazole) peut donc entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques, ce qui peut amener à une apparition accrue des effets indésirables. Des effets indésirables graves tels que la neurotoxicité (surtout les crises convulsives et la neuropathie périphérique), une sécrétion inadéquate d'ADH et un iléus paralytique ont été signalés sous une telle comédication. Il faut donc éviter d'utiliser des antifongiques azolés comme le posaconazole conjointement avec les vinca-alcaloïdes, sauf si les bénéfices attendus pour le patient sont supérieurs aux risques.
• +Vinca-alcaloïdes: la plupart des vinca-alcaloïdes (par ex. la vincristine et la vinblastine) sont des substrats du CYP3A4. L'utilisation concomitante de médicaments antifongiques de type azole (comme posaconazole) peut donc entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques, ce qui peut amener à une apparition accrue des effets indésirables. Des effets indésirables graves tels que la neurotoxicité (surtout les crises convulsives et la neuropathie périphérique), une sécrétion inadéquate d'ADH et un iléus paralytique ont été signalés sous une telle comédication. Il faut donc éviter d'utiliser des antifongiques azolés comme le posaconazole conjointement avec les vinca-alcaloïdes, sauf si les bénéfices attendus pour le patient sont supérieurs aux risques.
• -Ciclosporine: chez les transplantés cardiaques ayant reçu une dose constante de ciclosporine, l'administration de 200 mg de posaconazole une fois par jour a provoqué l'augmentation des concentrations de ciclosporine, nécessitant une réduction de la dose. Des études cliniques sur l'efficacité ont rapporté des cas d'augmentation des concentrations de ciclosporine ayant entraîné des événements indésirables graves, notamment une néphrotoxicité et un cas de leucoencéphalopathie à évolution létale. Au début d'un traitement par le posaconazole chez des patients recevant déjà de la ciclosporine, la dose de ciclosporine doit être diminuée (par ex. à environ trois quarts de la dose en cours). Puis, une surveillance stricte des taux sanguins de ciclosporine s'impose pendant toute la durée de l'administration concomitante ainsi qu'à la fin du traitement par le posaconazole, et, si nécessaire, la dose de ciclosporine doit être ajustée.
• -Tacrolimus: le posaconazole a provoqué une augmentation de 121% de la Cmax et de 358% de l'ASC du tacrolimus (dose unique de 0,05 mg/kg de poids corporel). Des interactions cliniquement significatives ayant nécessité une hospitalisation et/ou l'arrêt de l'administration de posaconazole ont été observées dans le cadre d'études cliniques sur l'efficacité. En cas d'instauration d'un traitement par le posaconazole chez des patients prenant déjà un traitement par le tacrolimus, la dose de tacrolimus doit être réduite (par ex. à un tiers de la dose en cours). Puis, une surveillance stricte du taux sanguin de tacrolimus s'impose pendant toute la durée de l'utilisation concomitante et à l'arrêt du traitement par posaconazole, et, si nécessaire, la dose de tacrolimus doit être ajustée.
• -Sirolimus: l'administration orale répétée du posaconazole (400 mg deux fois par jour pendant 16 jours) à des sujets sains a entraîné une augmentation moyenne d'un facteur de 6,7 et de 8,9 respectivement de la Cmax et de l'ASC du sirolimus (dose unique de 2 mg). L'association avec le posaconazole n'est donc pas recommandée. Toutefois, si le bénéfice escompté pour le patient l'emporte sur le risque, chez les patients prenant déjà du sirolimus, la dose de sirolimus doit être réduite (par ex. à 1/10 de la dose précédente) au début du traitement, et le taux minimal du sirolimus doit être régulièrement contrôlé. Pendant toute la durée de l'utilisation concomitante ainsi qu'à l'arrêt du posaconazole, les concentrations de sirolimus doivent également être contrôlées et la dose de sirolimus ajustée en fonction.
• -Médicaments antirétroviraux: étant donné que les inhibiteurs de la protéase du VIH et les inhibiteurs non-nucléosidiques de la transcriptase inverse (NNRTIs) sont des substrats du CYP3A4, l'on peut s'attendre à ce que le posaconazole augmente les taux plasmatiques de ces médicaments antirétroviraux. L'administration orale répétée de posaconazole (400 mg deux fois par jour pendant 7 jours) a entraîné une augmentation moyenne de la Cmax et de l'ASC de l'atazanavir (300 mg une fois par jour pendant 7 jours) respectivement de 2,6 fois et de 3,7 fois. Cette augmentation de la Cmax et de l'ASC a été moins forte (respectivement de 1,5 et 2,5 fois), lorsque l'atazanavir a été administré avec du ritonavir comme booster. Il est recommandé de surveiller soigneusement les effets indésirables et les effets toxiques dus à ces médicaments en cas d'utilisation concomitante avec le posaconazole.
• -Midazolam et autres benzodiazépines métabolisées par le CYP3A4: l'administration orale répétée de posaconazole (200 mg deux fois par jour pendant 7 jours) a entraîné une augmentation moyenne de la Cmax et de l'ASC du midazolam administré par voie intraveineuse (dose unique de 0,4 mg) de respectivement 1,3 fois et 4,6 fois. Le posaconazole administré à raison de 400 mg deux fois par jour pendant 7 jours a entraîné une augmentation moyenne de la Cmax et de l'ASC du midazolam par voie intraveineuse de respectivement 1,6 fois et 6,2 fois. Les deux dosages de posaconazole ont entraîné une augmentation moyenne de la Cmax et de l'ASC du midazolam par voie orale (dose unique de 2 mg) de respectivement 2,2 fois et 4,5 fois. De plus, l'administration orale concomitante de posaconazole (200 mg ou 400 mg) a prolongé le temps de demi-vie terminal moyen du midazolam de 3-4 heures environ à 8-10 heures. En cas d'utilisation concomitante avec le posaconazole, il est recommandé d'envisager un ajustement de la dose de toutes les benzodiazépines métabolisées par le CYP3A4 (par ex. midazolam, triazolam, alprazolam).
• +Ciclosporine: chez les transplantés cardiaques ayant reçu une dose constante de ciclosporine, l'administration de 200mg de posaconazole une fois par jour a provoqué l'augmentation des concentrations de ciclosporine, nécessitant une réduction de la dose. Des études cliniques sur l'efficacité ont rapporté des cas d'augmentation des concentrations de ciclosporine ayant entraîné des événements indésirables graves, notamment une néphrotoxicité et un cas de leucoencéphalopathie à évolution létale. Au début d'un traitement par le posaconazole chez des patients recevant déjà de la ciclosporine, la dose de ciclosporine doit être diminuée (par ex. à environ trois quarts de la dose en cours). Puis, une surveillance stricte des taux sanguins de ciclosporine s'impose pendant toute la durée de l'administration concomitante ainsi qu'à la fin du traitement par le posaconazole, et, si nécessaire, la dose de ciclosporine doit être ajustée.
• +Tacrolimus: le posaconazole a provoqué une augmentation de 121% de la Cmax et de 358% de l'ASC du tacrolimus (dose unique de 0,05mg/kg de poids corporel). Des interactions cliniquement significatives ayant nécessité une hospitalisation et/ou l'arrêt de l'administration de posaconazole ont été observées dans le cadre d'études cliniques d'efficacité. En cas d'instauration d'un traitement par le posaconazole chez des patients prenant déjà un traitement par le tacrolimus, la dose de tacrolimus doit être réduite (par ex. à un tiers de la dose en cours). Puis, une surveillance stricte du taux sanguin de tacrolimus s'impose pendant toute la durée de l'utilisation concomitante et à l'arrêt du traitement par posaconazole, et, si nécessaire, la dose de tacrolimus doit être ajustée.
• +Sirolimus: l'administration orale répétée du posaconazole (400mg deux fois par jour pendant 16 jours) à des sujets sains a entraîné une augmentation moyenne d'un facteur de 6,7 et de 8,9 respectivement de la Cmax et de l'ASC du sirolimus (dose unique de 2mg). L'association avec le posaconazole n'est donc pas recommandée. Toutefois, si le bénéfice escompté pour le patient l'emporte sur le risque, chez les patients prenant déjà du sirolimus, la dose de sirolimus doit être réduite (par ex. à 1/10 de la dose précédente) au début du traitement, et le taux minimal du sirolimus doit être régulièrement contrôlé. Pendant toute la durée de l'utilisation concomitante ainsi qu'à l'arrêt du posaconazole, les concentrations de sirolimus doivent également être contrôlées et la dose de sirolimus ajustée en fonction.
• +Médicaments antirétroviraux: étant donné que les inhibiteurs de la protéase du VIH et les inhibiteurs non-nucléosidiques de la transcriptase inverse (NNRTIs) sont des substrats du CYP3A4, l'on peut s'attendre à ce que le posaconazole augmente les taux plasmatiques de ces médicaments antirétroviraux. L'administration orale répétée de posaconazole (400mg deux fois par jour pendant 7 jours) a entraîné une augmentation moyenne de la Cmax et de l'ASC de l'atazanavir (300mg une fois par jour pendant 7 jours) respectivement de 2,6 fois et de 3,7 fois. Cette augmentation de la Cmax et de l'ASC a été moins forte (respectivement de 1,5 et 2,5 fois), lorsque l'atazanavir a été administré avec du ritonavir comme booster. Il est recommandé de surveiller soigneusement les effets indésirables et les effets toxiques dus à ces médicaments en cas d'utilisation concomitante avec le posaconazole.
• +Midazolam et autres benzodiazépines métabolisées par le CYP3A4: l'administration orale répétée de posaconazole (200mg deux fois par jour pendant 7 jours) a entraîné une augmentation moyenne de la Cmax et de l'ASC du midazolam administré par voie intraveineuse (dose unique de 0,4mg) de respectivement 1,3 fois et 4,6 fois. Le posaconazole administré à raison de 400mg deux fois par jour pendant 7 jours a entraîné une augmentation moyenne de la Cmax et de l'ASC du midazolam par voie intraveineuse de respectivement 1,6 fois et 6,2 fois. Les deux dosages de posaconazole ont entraîné une augmentation moyenne de la Cmax et de l'ASC du midazolam par voie orale (dose unique de 2mg) de respectivement 2,2 fois et 4,5 fois. De plus, l'administration orale concomitante de posaconazole (200mg ou 400mg) a prolongé le temps de demi-vie terminal moyen du midazolam de 3-4 heures environ à 8-10 heures. En cas d'utilisation concomitante avec le posaconazole, il est recommandé d'envisager un ajustement de la dose de toutes les benzodiazépines métabolisées par le CYP3A4 (par ex. midazolam, triazolam, alprazolam).
• -Grossesse/Allaitement
• +Vénétoclax: l'administration concomitante de vénétoclax (un substrat du CYP3A4) et de posaconazole augmente la Cmax et l'AUC0-INF du vénétoclax, ce qui peut accroître sa toxicité (voir «Mises en garde et précautions»). Chez les patients atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC), l'administration concomitante de posaconazole est contre-indiquée au début du traitement par le vénétoclax et pendant l'augmentation de la dose. Dans les autres cas, un ajustement de la dose de vénétoclax est nécessaire.
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• +Allaitement
• -Très fréquents (≥1/10), fréquents (<1/10, ≥1/100); occasionnels (<1/100, ≥1/1000); rares (<1/1000, >1/10'000); très rares (<1/10'000); fréquence inconnue (essentiellement sur la base d'annonces spontanées provenant de la surveillance du marché, la fréquence exacte ne peut pas être estimée).
• -Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1000 à <1/100); rares (>1/10 000 à <1/1000); très rares (<1/10 000); fréquence inconnue (essentiellement sur la base d'annonces spontanées provenant de la surveillance du marché, la fréquence exacte ne peut pas être estimée).
• +ffections hématologiques et du système lymphatique
• +Patients pédiatriques
• +Il n'existe que des données limitées sur la sécurité de Noxafil suspension buvable chez les patients pédiatriques. Cependant, le profil de sécurité observé sous un traitement (oral ou intraveineux) par le posaconazole chez les enfants et les adolescents était dans l'ensemble comparable à celui chez les adultes.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +
• -Aucun autre effet indésirable n'a été observé chez des patients d'études cliniques recevant du posaconazole à une posologie pouvant atteindre 1600 mg/jour par rapport aux patients recevant des doses plus faibles. Un surdosage accidentel a été rapporté chez un patient ayant pris du posaconazole à raison de deux fois 1200 mg par jour pendant trois jours. Le médecin investigateur n'a observé aucun effet indésirable.
• -Le posaconazole n'est pas dialysable.
• +Aucun autre effet indésirable n'a été observé chez des patients d'études cliniques recevant du posaconazole à une posologie pouvant atteindre 1600mg/jour par rapport aux patients recevant des doses plus faibles. Un surdosage accidentel a été rapporté chez un patient ayant pris du posaconazole à raison de deux fois 1200mg par jour pendant trois jours. Le médecin investigateur n'a observé aucun effet indésirable.
• +Il n'existe pas d'antidote spécifique. Des mesures de soutien peuvent le cas échéant être envisagées. Le posaconazole n'est pas dialysable.
• -Code ATC: J02AC04
• -Classe pharmacothérapeutique: antimycosique pour utilisation systémique; dérivé du triazole
• -Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
• -Mécanisme d'action:
• -
• +Code ATC
• +J02AC04
• +Mécanisme d'action
• +Pharmacodynamique
• -Saccharomyces cerevisiae 19 0,25 1
• -Prévention des infections fongiques invasives (études 316 et 1899):
• +Prévention des infections fongiques invasives:
• -Dans une étude en double aveugle réalisée chez n=600 receveurs de greffes de cellules souches hématopoïétiques allogènes ayant présenté une réaction du greffon contre l'hôte (GvHD), le posaconazole en suspension buvable (200 mg trois fois par jour) a été comparé au fluconazole (400 mg une fois par jour). La deuxième étude, randomisée en simple aveugle (évaluateur), a été réalisée chez n=602 patients présentant une neutropénie et recevant une chimiothérapie cytotoxique pour le traitement d'une leucémie myéloïde aiguë (AML) ou d'un syndrome myélodysplasique (MDS). L'étude avait pour but de comparer le posaconazole en suspension buvable (200 mg trois fois par jour) au fluconazole (400 mg une fois par jour) ou à l'itraconazole (200 mg deux fois par jour).
• +Dans une étude en double aveugle réalisée chez n=600 receveurs de greffes de cellules souches hématopoïétiques allogènes ayant présenté une réaction du greffon contre l'hôte (GvHD), le posaconazole en suspension buvable (200mg trois fois par jour) a été comparé au fluconazole (400mg une fois par jour). La deuxième étude, randomisée en simple aveugle (évaluateur), a été réalisée chez n=602 patients présentant une neutropénie et recevant une chimiothérapie cytotoxique pour le traitement d'une leucémie myéloïde aiguë (AML) ou d'un syndrome myélodysplasique (MDS). L'étude avait pour but de comparer le posaconazole en suspension buvable (200mg trois fois par jour) au fluconazole (400mg une fois par jour) ou à l'itraconazole (200mg deux fois par jour).
• -Une étude non comparative a évalué le traitement de «sauvetage» (salvage) par le posaconazole en suspension buvable à raison de 800 mg/jour en plusieurs doses à un total de n=51 patients présentant une infection fongique invasive ne répondant pas au traitement par l'amphotéricine B (y compris les formulations liposomales) ou par l'itraconazole ou à des patients présentant une intolérance à ces deux substances. Les résultats cliniques ont été comparés à ceux d'un groupe de témoins externes, obtenus par l'évaluation rétrospective des dossiers médicaux. Le groupe de témoins externes était composé de patients dont la plupart étaient traités en même temps et dans les mêmes centres que les patients du groupe traité par le posaconazole.
• -Fusariose: 11 des 24 patients présentant une fusariose manifeste ou une suspicion de fusariose ont été traités avec succès par posaconazole administré à raison de 800 mg/jour pendant une durée médiane de 124 jours, mais pouvant atteindre 212 jours. Parmi les 18 patients qui présentaient une intolérance à l'amphotéricine B ou à l'itraconazole ou une infection ne répondant pas au traitement par l'amphotéricine B ou par l'itraconazole, 7 patients ont été considérés comme répondant au traitement.
• -Chromoblastomycose/mycétome: 9 des 11 patients ont été traités avec succès par le posaconazole administré à raison de 800 mg/jour pendant une durée médiane de 268 jours, mais pouvant atteindre 377 jours. Cinq de ces patients présentaient une chromoblastomycose par Fonsecaea pedrosoi et 4 patients un mycétome, causé le plus souvent par un champignon de l'espèce Madurella.
• -Coccidioïdomycose: 11 des 16 patients ont été traités avec succès par le posaconazole administré à raison de 800 mg/jour pendant une durée médiane de 296 jours, mais pouvant atteindre 460 jours (à la fin du traitement: rémission complète ou partielle des symptômes ou des résultats cliniques présents au début du traitement).
• -Emploi chez les patients pédiatriques
• -Dans une étude, 16 patients âgés de 8 à 17 ans et présentant des infections fongiques invasives ont reçu une dose de 800 mg/jour de posaconazole en suspension buvable. Cette étude n'a pas mis en évidence de résultats allant au-delà du profil de sécurité connu chez l'adulte.
• -En outre, douze patients âgés de 13 à 17 ans ont reçu 600 mg/jour de posaconazole en prévention d'une infection fongique invasive. Le profil de sécurité observé chez ces patients semble être comparable à celui observé chez l'adulte (voir aussi «Pharmacocinétique», paragraphe «Cinétique pour certains groupes de patients»).
• -On ne dispose pas de données suffisantes sur la sécurité et l'efficacité du posaconazole chez les patients âgés de moins de 13 ans. Il n'existe que des données en nombre limité d'études sur le traitement préventif des infections fongiques invasives pour les patients pédiatriques de moins de 18 ans.
• -
• +Une étude non comparative a évalué le traitement de «sauvetage» (salvage) par le posaconazole en suspension buvable à raison de 800mg/jour en plusieurs doses à un total de n=51 patients présentant une infection fongique invasive ne répondant pas au traitement par l'amphotéricine B (y compris les formulations liposomales) ou par l'itraconazole ou à des patients présentant une intolérance à ces deux substances. Les résultats cliniques ont été comparés à ceux d'un groupe de témoins externes, obtenus par l'évaluation rétrospective des dossiers médicaux. Le groupe de témoins externes était composé de patients dont la plupart étaient traités en même temps et dans les mêmes centres que les patients du groupe traité par le posaconazole.
• +Fusariose: 11 des 24 patients présentant une fusariose manifeste ou une suspicion de fusariose ont été traités avec succès par posaconazole administré à raison de 800mg/jour pendant une durée médiane de 124 jours, mais pouvant atteindre 212 jours. Parmi les 18 patients qui présentaient une intolérance à l'amphotéricine B ou à l'itraconazole ou une infection ne répondant pas au traitement par l'amphotéricine B ou par l'itraconazole, 7 patients ont été considérés comme répondant au traitement.
• +Chromoblastomycose/mycétome: 9 des 11 patients ont été traités avec succès par le posaconazole administré à raison de 800mg/jour pendant une durée médiane de 268 jours, mais pouvant atteindre 377 jours. Cinq de ces patients présentaient une chromoblastomycose par Fonsecaea pedrosoi et 4 patients un mycétome, causé le plus souvent par un champignon de l'espèce Madurella.
• +Coccidioïdomycose: 11 des 16 patients ont été traités avec succès par le posaconazole administré à raison de 800mg/jour pendant une durée médiane de 296 jours, mais pouvant atteindre 460 jours (à la fin du traitement: rémission complète ou partielle des symptômes ou des résultats cliniques présents au début du traitement).
• -Lorsque Noxafil suspension buvable est pris avec un repas, le posaconazole est absorbé avec un tmax médian de 3 heures et – lors de la prise d'un repas très riche en graisses – la pharmacocinétique de l'absorption est linéaire dans un domaine de doses allant jusqu'à 800 mg. En revanche, aucune augmentation supplémentaire de l'exposition n'a été observée lors de l'administration de plus de 800 mg par jour. Lors d'une prise à jeun, l'ASC a augmenté en moindre proportion au-delà de la dose de 200 mg. La répartition de la dose journalière totale (800 mg) en quatre doses de 200 mg par jour par rapport à deux doses de 400 mg par jour a entraîné une augmentation de 58% de l'exposition au posaconazole chez des sujets sains à jeun pendant 48 heures.
• +Lorsque Noxafil suspension buvable est pris avec un repas, le posaconazole est absorbé avec un tmax médian de 3 heures et – lors de la prise d'un repas très riche en graisses – la pharmacocinétique de l'absorption est linéaire dans un domaine de doses allant jusqu'à 800mg. En revanche, aucune augmentation supplémentaire de l'exposition n'a été observée lors de l'administration de plus de 800mg par jour. Lors d'une prise à jeun, l'ASC a augmenté en moindre proportion au-delà de la dose de 200mg. La répartition de la dose journalière totale (800mg) en quatre doses de 200mg par jour par rapport à deux doses de 400mg par jour a entraîné une augmentation de 58% de l'exposition au posaconazole chez des sujets sains à jeun pendant 48 heures.
• -Chez des sujets sains, l'ASC du posaconazole augmentait d'un facteur 2,6 lorsqu'il était pris au cours d'un repas sans graisse ou avec un complément alimentaire (14 grammes de graisses), et d'un facteur 4 lorsqu'il était pris au cours d'un repas très riche en graisses (environ 50 grammes de graisses) par rapport à une prise à jeun. Noxafil suspension buvable doit être pris au cours d'un repas ou avec un complément alimentaire (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Chez des sujets sains, l'ASC du posaconazole augmentait d'un facteur 2,6 lorsqu'il était pris au cours d'un repas sans graisse ou avec une solution nutritive orale (14 grammes de graisses), et d'un facteur 4 lorsqu'il était pris au cours d'un repas très riche en graisses (environ 50 grammes de graisses) par rapport à une prise à jeun. Noxafil suspension buvable doit être pris au cours d'un repas ou avec une solution nutritive orale (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Enfants et adolescents:
• -Après administration du posaconazole en suspension buvable de 800 mg/jour (divisée en deux doses individuelles) pour le traitement des maladies fongiques invasives, le taux minimal plasmatique moyen (776 ng/ml) chez 12 patients âgés de 8 à 17 ans était environ comparable à celui de 194 patients adultes (817 ng/ml). Également dans les études sur la prévention des infections fongiques invasives, la concentration moyenne de posaconazole chez les adolescents âgés de 13 à 17 ans (n=10) était semblable à celle des adultes.
• -Dans une étude menée auprès de 136 patients pédiatriques neutropéniques âgés de 11 mois à 17 ans traités par le posaconazole en suspension buvable à des doses allant jusqu' à 18 mg/kg par jour réparties sur trois doses individuelles, environ 50% des patients ont atteint jusqu'au jour 7 la concentration cible prédéfinie (Cavg) de 500-2500 ng/ml avec une variabilité interindividuelle élevée.
• +Enfants et adolescents
• +Après administration de 800 mg/jour d'une suspension buvable de posaconazole (divisée en deux doses individuelles) pour le traitement des maladies fongiques invasives, le taux minimal plasmatique moyen (776ng/ml) chez 12 patients âgés de 8 à 17 ans était environ comparable à celui de 194 patients adultes (817ng/ml). Également dans les études sur la prévention des infections fongiques invasives, la concentration moyenne de posaconazole chez les adolescents âgés de 13 à 17 ans (n=10) était semblable à celle des adultes.
• +Dans une étude menée auprès de 136 patients pédiatriques neutropéniques âgés de 11 mois à 17 ans traités par le posaconazole en suspension buvable à des doses allant jusqu' à 18 mg/kg par jour réparties sur trois doses individuelles, environ 50% des patients ont atteint jusqu'au jour 7 la concentration cible prédéfinie (Cavg) de 500-2500ng/ml avec une variabilité interindividuelle élevée.
• -Personnes âgées:
• +Patients âgés
• -Insuffisance rénale:
• -Aucun effet sur les paramètres pharmacocinétiques du posaconazole n'a été observé après administration d'une dose unique chez des patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (n=18, ClCr ≥20 ml/min/1,73 m2). L'ASC du posaconazole a présenté une variation considérable chez des patients présentant une insuffisance rénale grave (n=6, ClCr <20 ml/min/1,73 m2) (>96% CV [coefficient de variation]) par rapport aux groupes de patients présentant une insuffisance rénale plus légère (<40% CV). En raison de la grande variabilité de l'exposition, les concentrations de posaconazole doivent être plus étroitement contrôlées chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Aucun effet sur les paramètres pharmacocinétiques du posaconazole n'a été observé après administration d'une dose unique chez des patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (n=18, ClCr ≥20ml/min/1,73m2). L'ASC du posaconazole a présenté une variation considérable chez des patients présentant une insuffisance rénale grave (n=6, ClCr <20ml/min/1,73m2) (>96% CV [coefficient de variation]) par rapport aux patients présentant une insuffisance rénale plus légère (<40% CV). En raison de la grande variabilité de l'exposition, les concentrations de posaconazole doivent être plus étroitement contrôlées chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère.
• -Insuffisance hépatique:
• +Troubles de la fonction hépatique
• -Sexe:
• +Sexe
• -Appartenance ethnique:
• +Groupe ethnique
• -Comme pour les autres antimycosiques du type -azole, des effets associés à une inhibition de la synthèse de l'hormone stéroïdienne ont été observés après une utilisation répétée de posaconazole dans des études de toxicité. Dans des études de toxicité menées sur des rats et des chiens, des effets suppresseurs sur la synthèse par les glandes surrénales ont été observés pour des expositions équivalentes ou supérieures à l'exposition atteinte après l'administration de doses thérapeutiques chez l'homme.
• +Comme pour les autres antimycosiques du type azole, des effets associés à une inhibition de la synthèse de l'hormone stéroïdienne ont été observés après une utilisation répétée de posaconazole dans des études de toxicité. Dans des études de toxicité menées sur des rats et des chiens, des effets suppresseurs sur la synthèse par les glandes surrénales ont été observés pour des expositions équivalentes ou supérieures à l'exposition atteinte après l'administration de doses thérapeutiques chez l'homme.
• -Dans une étude visant à évaluer le profil de sécurité pharmacologique de l'administration répétée de posaconazole chez le singe, aucune modification de l'ECG, telle que des modifications de l'intervalle QT ou de l'intervalle QTc, n'a été observée à des concentrations plasmatiques maximales supérieures de 8,5 fois aux concentrations atteintes avec l'administration de doses thérapeutiques chez l'homme. Dans une étude visant à évaluer le profil de sécurité pharmacologique de l'administration répétée de posaconazole chez le rat, les échographies n'ont pas mis à jour une insuffisance cardiaque décompensée en cas d'exposition systémique supérieure de 2,1 fois à l'exposition atteinte avec l'administration de doses thérapeutiques chez l'homme. Une augmentation de la pression systolique et artérielle (jusqu'à 29 mmHg) a été rapportée chez le rat et le singe en cas d'exposition systémique supérieure (de 2,1 fois chez le rat et de 8,5 fois chez le singe) à l'exposition atteinte avec l'administration de doses thérapeutiques chez l'homme. Une augmentation du poids du cœur a été observée chez des singes lors d'une exposition systémique supérieure de 2,2 fois à l'exposition thérapeutique chez l'être humain.
• +Dans une étude visant à évaluer le profil de sécurité pharmacologique de l'administration répétée de posaconazole chez le singe, aucune modification de l'ECG, telle que des modifications de l'intervalle QT ou de l'intervalle QTc, n'a été observée à des concentrations plasmatiques maximales supérieures de 8,5 fois aux concentrations atteintes avec l'administration de doses thérapeutiques chez l'homme. Dans une étude visant à évaluer le profil de sécurité pharmacologique de l'administration répétée de posaconazole chez le rat, les échographies n'ont pas mis à jour une insuffisance cardiaque décompensée en cas d'exposition systémique supérieure de 2,1 fois à l'exposition atteinte avec l'administration de doses thérapeutiques chez l'homme. Une augmentation de la pression systolique et artérielle (jusqu'à 29mmHg) a été rapportée chez le rat et le singe en cas d'exposition systémique supérieure (de 2,1 fois chez le rat et de 8,5 fois chez le singe) à l'exposition atteinte avec l'administration de doses thérapeutiques chez l'homme. Une augmentation du poids du cœur a été observée chez des singes lors d'une exposition systémique supérieure de 2,2 fois à l'exposition thérapeutique chez l'être humain.
• -Des études sur la fonction de reproduction et le développement périnatal et postnatal ont été menées chez la rate. Le traitement par posaconazole a entraîné des résorptions fœtales et des portées plus petites, des modifications au niveau du système squelettique ainsi que des malformations du squelette, des cas de dystocie, un allongement de la gestation, une diminution de la taille moyenne des petits et une diminution de la viabilité postnatale en cas d'exposition inférieure à l'exposition atteinte avec l'administration de doses thérapeutiques chez l'homme. Chez le lapin, le posaconazole a présenté des effets embryotoxiques en cas d'exposition supérieure à l'exposition atteinte avec l'administration de doses thérapeutiques. Comme pour les autres antimycosiques de type -azole, ces effets sur la fonction de reproduction ont été attribués aux effets du traitement sur la synthèse de l'hormone stéroïdienne.
• +Des études sur la fonction de reproduction et le développement périnatal et postnatal ont été menées chez la rate. Le traitement par posaconazole a entraîné des résorptions fœtales et des portées plus petites, des modifications au niveau du système squelettique ainsi que des malformations du squelette, des cas de dystocie, un allongement de la gestation, une diminution de la taille moyenne des petits et une diminution de la viabilité postnatale en cas d'exposition inférieure à l'exposition atteinte avec l'administration de doses thérapeutiques chez l'homme. Chez le lapin, le posaconazole a présenté des effets embryotoxiques en cas d'exposition supérieure à l'exposition atteinte avec l'administration de doses thérapeutiques. Comme pour les autres antimycosiques de type azole, ces effets sur la fonction de reproduction ont été attribués aux effets du traitement sur la synthèse de l'hormone stéroïdienne.
• -Noxafil suspension buvable contient 1,75 g de glucose pour 5 ml de suspension.
• +Noxafil suspension buvable contient 1,75g de glucose pour 5ml de suspension.
• -Stabilité après ouverture: 4 semaines.
• -Remarques concernant le stockage
• +Stabilité après ouverture
• +4 semaines
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +
• -57843 (Swissmedic).
• +57843 (Swissmedic)
• -Noxafil 40 mg/ml de susp. Fl. 105 ml (B)
• +Noxafil 40mg/ml de susp. Fl. 105ml (B)
• -MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Lucerne.
• +MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Lucerne
• -Janvier 2020.
• -S-CCDS-MK5592-OS-T-032019/MK5592-CHE-2020-021710
• +Mars 2022
• +S-CCDS-MK5592-OS-T-042021/RCN000020221-CH