• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Poudre pour la reconstitution d'une solution injectable (i.v.) ou d'une solution pour perfusion (i.v.).
• -Lyophilisat jaune pâle à brun clair.
• -Un flacon de Cubicin contient 350 mg de daptomycine.
• -Injection (i.v.) ou perfusion (i.v.)
• -Une concentration de 50 mg/ml sera obtenue pour Cubicin 350 mg par reconstitution avec 7 ml d'une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0.9%).
• -Un flacon de Cubicin contient 500 mg de daptomycine.
• -Injection (i.v.) ou perfusion (i.v.)
• -Une concentration de 50 mg/ml sera obtenue pour Cubicin 500 mg par reconstitution avec 10 ml d'une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0.9%).
• -·Bactériémie à Staphylococcus aureus (BSA).
• -·Endocardite infectieuse droite due à des germes sensibles et résistants à la méthicilline. L'efficacité de Cubicin n'a pas été établie chez les patients présentant une endocardite gauche due à S. aureus.
• +·Endocardite infectieuse droite (EID) due à des germes sensibles et résistants à la méthicilline. L'efficacité de Cubicin n'a pas été établie chez les patients présentant une endocardite gauche due à S. aureus.
• -Staphylococcus aureus (y compris les souches résistantes à la méthicilline), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus dysgalactiae ssp. equisimilis et Enterococcus faecalis.
• +Staphylococcus aureus (y compris les souches résistantes à la méthicilline), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus dysgalactiae subsp. equisimilis et Enterococcus faecalis.
• +·Bactériémie à Staphylococcus aureus (BSA).
• +
• -Cubicin 4 mg/kg est administré par voie intraveineuse dans une solution de NaCl à 0.9% une fois toutes les 24 heures pendant 7 à 14 jours ou jusqu'à résolution de l'infection, soit en injection d'une durée de 2 minutes soit en perfusion d'une durée de 30 minutes. Cubicin ne doit pas être administré plus qu'une fois par jour et le taux de créatine phosphokinase (CPK) doit être mesuré avant le traitement, puis à intervalles réguliers (au moins une fois par semaine) (cf. «Mises en garde et précautions»).
• -Bactériémie à Staphylococcus aureus (BSA) et endocardite infectieuse du cœur droit
• -Cubicin 6 mg/kg est administré par voie intraveineuse dans du chlorure de sodium à 0.9% en une fois toutes les 24 heures pendant 2 à 6 semaines, soit en injection d'une durée de 2 minutes soit en perfusion d'une durée de 30 minutes. La durée du traitement dépend du diagnostic du médecin traitant. Cubicin ne doit pas être administré plus qu'une fois par jour et le taux de créatine phosphokinase (CPK) doit être mesuré avant le traitement, puis à intervalles réguliers (au moins une fois par semaine) (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Cubicin 4 mg/kg est administré par voie intraveineuse dans une solution de NaCl à 0,9% une fois toutes les 24 heures pendant 7 à 14 jours ou jusqu'à résolution de l'infection, soit en injection d'une durée de 2 minutes, soit en perfusion d'une durée de 30 minutes. Cubicin ne doit pas être administré plus qu'une fois par jour et le taux de créatine phosphokinase (CPK) doit être mesuré avant le traitement, puis à intervalles réguliers (au moins une fois par semaine) (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Bactériémie à Staphylococcus aureus (BSA) et endocardite infectieuse du cœur droit (EID)
• +Cubicin 6 mg/kg est administré par voie intraveineuse dans du chlorure de sodium à 0,9% en une fois toutes les 24 heures pendant 2 à 6 semaines, soit en injection d'une durée de 2 minutes, soit en perfusion d'une durée de 30 minutes. La durée du traitement dépend du diagnostic du médecin traitant. Cubicin ne doit pas être administré plus qu'une fois par jour et le taux de créatine phosphokinase (CPK) doit être mesuré avant le traitement, puis à intervalles réguliers (au moins une fois par semaine) (cf. «Mises en garde et précautions»).
• -Les recommandations posologiques suivantes reposent sur des examens de la pharmacocinétique chez des enfants et des adolescents et sont choisies de telle sorte que les expositions atteintes (AUC) soient similaires à celles atteintes chez l'adulte avec la posologie recommandée pour cette indication (4 mg/kg/j). Les études de phase 2/3 chez les enfants et adolescents sont limitées à l'indication de cSSTI. On ne dispose pas de données sur la sécurité et l'efficacité chez les enfants et adolescents souffrant de BSA ou d'endocardite infectieuse droite.
• +Les recommandations posologiques suivantes reposent sur des examens de la pharmacocinétique chez des enfants et des adolescents et sont choisies de telle sorte que les expositions atteintes (AUC) soient similaires à celles atteintes chez l'adulte avec la posologie recommandée pour cette indication (4 mg/kg/j).
• +On ne dispose d'aucune donnée de sécurité et d'efficacité chez les enfants et les adolescents atteints d'EID due à S. aureus.
• -Chez les enfants de moins d'1 an, Cubicin ne devrait pas être utilisé car il existe le risque d'effets secondaires possibles sur la musculature, le système neuromusculaire et/ou le système nerveux (périphérique et/ou central), comme l'ont montré des études sur de jeunes chiens (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Données précliniques»).
• -La sécurité et l'efficacité de Cubicin chez les enfants et adolescents (âgés de <18 ans) souffrant d'une bactériémie à Staphylococcus aureus (BSA) et d'autres infections n'ont pas pu être démontrées. Les recommandations posologiques indiquées plus haut pour les enfants et les adolescents sont uniquement valables pour les infections de la peau et des tissus mous.
• +Le schéma posologique recommandé en fonction de l'âge pour les patients pédiatriques atteints d'infections du sang (bactériémie) à S. aureus est présenté dans le tableau ci-dessous. Cubicin devrait être administré par voie intraveineuse dans une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9% une fois toutes les 24 heures pendant une durée maximale de 42 jours.
• +Posologie recommandée de Cubicin chez les patients pédiatriques (âgés de 1 à 17 ans) atteints d'une infection du sang à S. aureus, en fonction de l'âge:
• +Groupes d'âge Posologie* Durée du traitement(1)
• +12 à 17 ans 7 mg/kg une fois toutes les 24 heures en perfusion sur 30 minutes Jusqu'à 42 jours
• +7 à 11 ans 9 mg/kg une fois toutes les 24 heures en perfusion sur 30 minutes
• +1 à 6 ans 12 mg/kg une fois toutes les 24 heures en perfusion sur 60 minutes
• +
• +* Posologie recommandée pour les patients pédiatriques (âgés de 1 à 17 ans) présentant une fonction rénale normale. La nécessité d'un ajustement posologique pour les patients pédiatriques insuffisants rénaux n'a pas été déterminée.
• +(1) La durée minimale du traitement en cas de bactériémie pédiatrique doit être établie en fonction du risque de complications estimé pour chaque patient. La durée du traitement devrait être conforme aux recommandations officielles disponibles.
• +Chez les enfants de moins d'1 an, Cubicin ne devrait pas être utilisé, car le risque d'effets potentiels sur la musculature, le système neuromusculaire et/ou le système nerveux (périphérique et/ou central), qui ont été observés chez les chiots nouveau-nés, existe (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Données précliniques»).
• -Chez l'adulte, Cubicin est administré par voie intraveineuse (i.v.) soit en injection d'une durée de 2 minutes soit en perfusion d'une durée de 30 minutes.
• +Chez l'adulte, Cubicin est administré par voie intraveineuse (i.v.) soit en injection d'une durée de 2 minutes, soit en perfusion d'une durée de 30 minutes.
• -Des augmentations des taux de créatine phosphokinase plasmatique (CPK; MM isoenzyme), des douleurs musculaires, une faiblesse musculaire et/ou une rhabdomyolyse ont été rapportées sous traitement par Cubicin (cf. «Effets indésirables»). Dans les essais cliniques, des augmentations notables du taux plasmatique de CPK, de plus de 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN), sans symptôme musculaire sont survenues plus fréquemment chez les patients traités par Cubicin que chez ceux recevant les traitements de référence (1.9% vs. 0.5%). En conséquence, il est recommandé de respecter les points suivants:
• +Des augmentations des taux de créatine phosphokinase plasmatique (CPK; MM isoenzyme), des douleurs musculaires, une faiblesse musculaire et/ou une rhabdomyolyse ont été rapportées sous traitement par Cubicin (cf. «Effets indésirables»). Dans les essais cliniques, des augmentations notables du taux plasmatique de CPK, de plus de 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN), sans symptôme musculaire sont survenues plus fréquemment chez les patients traités par Cubicin que chez ceux recevant les traitements de référence (1,9% vs 0,5%). En conséquence, il est recommandé de respecter les points suivants:
• -·Cubicin doit être arrêté chez les patients présentant des signes et symptômes inexpliqués d'une myopathie, associés à des taux de CPK supérieurs à 1'000 U/l (environ 5 fois la limite supérieure de la normale [LSN]) et chez les patients ne signalant pas de symptômes mais présentant des taux de CPK nettement élevés et supérieurs à 2'000 U/l (≥10× LSN).
• +·Cubicin doit être arrêté chez les patients présentant des signes et symptômes inexpliqués d'une myopathie, associés à des taux de CPK supérieurs à 1'000 U/l (environ 5 fois la limite supérieure de la normale [LSN]) et chez les patients ne signalant pas de symptômes mais présentant des taux de CPK nettement élevés et supérieurs à 2'000 U/l (≥10 x LSN).
• -Il est nécessaire d'ajuster l'intervalle entre les doses chez les patients adultes présentant une clairance de la créatinine <30 ml/min (cf. «Posologie/Mode d'emploi» et «Propriétés pharmacocinétiques»). La sécurité d'emploi et l'efficacité de l'adaptation posologique indiquée à la section «Posologie/Mode d'emploi» reposent sur des modèles de pharmacocinétique et n'ont pas été évaluées cliniquement. Cubicin ne doit donc être utilisé que chez les patients pour qui l'on estime que le bénéfice clinique prévaut sur les risques potentiels.
• +Il est nécessaire d'ajuster l'intervalle entre les doses chez les patients adultes présentant une clairance de la créatinine <30 ml/min (cf. «Posologie/Mode d'emploi» et «Propriétés pharmacocinétiques»). La sécurité d'emploi et l'efficacité de l'adaptation posologique indiquée à la section «Posologie/Mode d'emploi» reposent sur des modèles de pharmacocinétique et n'ont pas été évaluées cliniquement. Cubicin ne doit donc être utilisé que chez les patients pour lesquels on estime que le bénéfice clinique prévaut sur les risques potentiels.
• -Un allongement apparent du temps de prothrombine (TP) et une augmentation de l'INR (International Normalized Ratio, temps de Quick) ont été constatés lorsque certains réactifs contenant de la thromboplastine recombinante ont été utilisés pour ces tests (cf. «Interactions, médicaments/examens de laboratoire»).
• +Un allongement apparent du temps de prothrombine (TP) et une augmentation de l'INR (International Normalized Ratio, temps de Quick) ont été constatés lorsque certains réactifs contenant de la thromboplastine recombinante ont été utilisés pour ces tests (cf. «Interactions, Examens de laboratoire»).
• -Dans l'étude d'un cas isolé chez l'homme, Cubicin a été administré par voie intraveineuse à une femme allaitante, tous les jours pendant 28 jours à la dose de 500 mg/jour. Des échantillons de lait de la patiente ont été recueillis le 27e jour pendant une durée de 24 heures. La concentration maximale de daptomycine mesurée dans le lait maternel a été de 0.045 µg/ml, ce qui est une faible concentration. On ne sait pas si la daptomycine passe généralement dans le lait maternel. De ce fait, l'allaitement doit être suspendu lors de traitement par Cubicin.
• +Dans l'étude d'un cas isolé chez l'homme, Cubicin a été administré par voie intraveineuse à une femme allaitante, tous les jours pendant 28 jours à la dose de 500 mg/jour. Des échantillons de lait de la patiente ont été recueillis le 27e jour pendant une durée de 24 heures. La concentration maximale de daptomycine mesurée dans le lait maternel a été de 0,045 µg/ml, ce qui est une faible concentration. On ne sait pas si la daptomycine passe généralement dans le lait maternel. De ce fait, l'allaitement doit être suspendu lors du traitement par Cubicin.
• -Etudes cliniques
• -Lors des études cliniques, plus de 1'500 sujets ont reçu Cubicin, la majorité d’entre eux ayant reçu un traitement de 7 à 14 jours à la dose thérapeutique. Des effets indésirables (considérés par l’investigateur comme éventuellement, probablement ou définitivement en relation avec le médicament) ont été rapportés dans des proportions similaires dans les groupes traités par Cubicin et dans les groupes de contrôle.
• -Chez les sujets traités par Cubicin, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours du traitement et pendant la phase de suivi ont été: céphalées, nausées, vomissements, diarrhée, infections mycosiques, rash, réaction au site de perfusion, élévation de la créatine phosphokinase (CPK) et taux anormaux d’enzymes hépatiques – alanine aminotransférase (ALT), aspartate aminotransférase (AST), phosphatases alcalines.
• -Les effets indésirables suivants ont été rapportés pendant le traitement et la phase de suivi aux fréquences indiquées «très fréquents» (≥1/10), «fréquent» (<1/10, ≥1/100), «occasionnels» (<1/100, ≥1/1‘000, «rares» (<1/1’000, ≥1/10’000), «très rares» (<1/10’000).
• +Études cliniques
• +Lors des études cliniques, plus de 1'500 sujets ont reçu Cubicin, la majorité d'entre eux ayant reçu un traitement de 7 à 14 jours à la dose thérapeutique. Des effets indésirables (considérés par l'investigateur comme éventuellement, probablement ou définitivement en relation avec le médicament) ont été rapportés dans des proportions similaires dans les groupes traités par Cubicin et dans les groupes de contrôle.
• +Chez les sujets traités par Cubicin, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours du traitement et pendant la phase de suivi ont été: céphalées, nausées, vomissements, diarrhée, infections mycosiques, rash, réaction au site de perfusion, élévation de la créatine phosphokinase (CPK) et taux anormaux d'enzymes hépatiques – alanine aminotransférase (ALT), aspartate aminotransférase (AST), phosphatases alcalines.
• +Les effets indésirables suivants ont été rapportés pendant le traitement et la phase de suivi aux fréquences indiquées «très fréquents» (≥1/10), «fréquent» (<1/10, ≥1/100), «occasionnels» (<1/100, ≥1/1'000, «rares» (<1/1'000, ≥1/10'000), «très rares» (<1/10'000).
• -Occasionnels: thrombocytémie, éosinophilie, leucocytose, augmentation de l’INR (INR: International Normalised Ratio).
• +Occasionnels: thrombocytémie, éosinophilie, leucocytose, augmentation de l'INR (INR: International Normalised Ratio).
• -Inconnu*: rapports spontanés isolés de réactions d’hypersensibilité s’étant notamment manifestées par une éosinophilie pulmonaire, une éruption vésiculo-bulleuse avec ou sans atteinte de la muqueuse et une sensation de gonflement bucco-pharyngé.
• +Inconnu*: rapports spontanés isolés de réactions d'hypersensibilité s'étant notamment manifestées par une éosinophilie pulmonaire, une éruption vésiculo-bulleuse avec ou sans atteinte de la muqueuse et une sensation de gonflement bucco-pharyngé.
• -Inconnu*: angiœdème, éruption cutanée liée au médicament accompagnée d’éosinophilie et de symptômes systémiques (DRESS).
• +Inconnu*: angiœdème, éruption cutanée liée au médicament accompagnée d'éosinophilie et de symptômes systémiques (DRESS).
• -Occasionnels: diminution de l’appétit, hyperglycémie, troubles de l’équilibre électrolytique.
• +Occasionnels: diminution de l'appétit, hyperglycémie, troubles de l'équilibre électrolytique.
• -Affections de l’oreille et du labyrinthe
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe
• -Inconnu*: pustulose exanthématique aiguë généralisée
• +Inconnu*: pustulose exanthématique aiguë généralisée.
• -Troubles généraux et anomalies au site d’administration
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• -* Sur la base de rapports post-commercialisation. Ces rapports provenant d’une population de patients de taille inconnue et étant soumis à des facteurs confondants, ne permettent pas une estimation fiable de la fréquence de ces effets ni l’établissement d’un lien de causalité avec l’utilisation du médicament.
• -Les données de sécurité concernant l’administration de daptomycine sous forme d’injection intraveineuse d’une durée de 2 minutes proviennent de 2 études pharmacocinétiques menées chez des volontaires sains. Les résultats de ces études ont permis d’établir un profil de sécurité et de tolérance similaire pour les deux formes d’administration, à savoir l’injection intraveineuse d’une durée de 2 minutes et la perfusion intraveineuse d’une durée de 30 minutes. Aucune différence significative n’a été relevée au niveau de la tolérance locale ou du type et de la fréquence des événements indésirables.
• +* Sur la base de rapports post-commercialisation. Ces rapports provenant d'une population de patients de taille inconnue et étant soumis à des facteurs confondants, ne permettent pas une estimation fiable de la fréquence de ces effets ni l'établissement d'un lien de causalité avec l'utilisation du médicament.
• +Les données de sécurité concernant l'administration de daptomycine sous forme d'injection intraveineuse d'une durée de 2 minutes proviennent de 2 études pharmacocinétiques menées chez des volontaires sains. Les résultats de ces études ont permis d'établir un profil de sécurité et de tolérance similaire pour les deux formes d'administration, à savoir l'injection intraveineuse d'une durée de 2 minutes et la perfusion intraveineuse d'une durée de 30 minutes. Aucune différence significative n'a été relevée au niveau de la tolérance locale ou du type et de la fréquence des événements indésirables.
• -Les cas signalés lors des études épidémiologiques en Europe sont rares, avec <0.1% d'isolats de Staphylococcus aureus présentant une CMI >1 mg/l.
• +Les cas signalés lors des études épidémiologiques en Europe sont rares, avec <0,1% d'isolats de Staphylococcus aureus présentant une CMI >1 mg/l.
• -Etudes cliniques
• -Infections compliquées de la peau et des tissus mous
• +Études cliniques
• +Infections compliquées de la peau et des tissus mous
• -L'une de ces études (n° 9801) a été conduite pour l'essentiel aux Etats-Unis et en Afrique du Sud, alors que l'autre (n° 9901) s'est déroulée exclusivement dans des centres extérieurs aux Etats-Unis. La conception des deux études était similaire, quoique les caractéristiques des patients différaient, en particulier pour les antécédents diabétiques et vasculaires périphériques. L'ensemble des deux études regroupait un total de 534 patients traités par Cubicin et 558 par une substance de référence. La majorité des patients (89.7%) n'ont reçu leur traitement que par voie i.v.
• -On a retenu pour critère principal d'efficacité dans les deux études le taux de succès clinique mesuré pour les populations «Intent-to-treat» (ITT) et «Clinically evaluable» (CE). Pour l'étude 9801, on a évalué ce taux à 62.5% (165/264) chez les patients ITT traités par Cubicin et à 60.9% (162/266) chez ceux traités par les substances de référence. Au sein de la population CE, le taux de succès clinique atteignait 76.0% (158/208) chez les patients traités par Cubicin et 76.7% (158/206) pour le groupe de contrôle. Pour l'étude 9901, on a évalué ce taux à 80.4% (217/270) chez les patients ITT traités par la daptomycine et à 80.5% (235/292) chez ceux traités par les substances de référence. Au sein de la population CE, le taux de succès clinique atteignait 89.9% (214/238) chez les patients traités par Cubicin et 90.4% (226/250) pour le groupe de contrôle.
• +L'une de ces études (n° 9801) a été conduite pour l'essentiel aux États-Unis et en Afrique du Sud, alors que l'autre (n° 9901) s'est déroulée exclusivement dans des centres extérieurs aux Etats-Unis. La conception des deux études était similaire, quoique les caractéristiques des patients différaient, en particulier pour les antécédents diabétiques et vasculaires périphériques. L'ensemble des deux études regroupait un total de 534 patients traités par Cubicin et 558 par une substance de référence. La majorité des patients (89,7%) n'ont reçu leur traitement que par voie i.v.
• +On a retenu pour critère principal d'efficacité dans les deux études le taux de succès clinique mesuré pour les populations «Intent-to-treat» (ITT) et «Clinically evaluable» (CE). Pour l'étude 9801, on a évalué ce taux à 62,5% (165/264) chez les patients ITT traités par Cubicin et à 60,9% (162/266) chez ceux traités par les substances de référence. Au sein de la population CE, le taux de succès clinique atteignait 76,0% (158/208) chez les patients traités par Cubicin et 76,7% (158/206) pour le groupe de contrôle. Pour l'étude 9901, on a évalué ce taux à 80,4% (217/270) chez les patients ITT traités par la daptomycine et à 80,5% (235/292) chez ceux traités par les substances de référence. Au sein de la population CE, le taux de succès clinique atteignait 89,9% (214/238) chez les patients traités par Cubicin et 90,4% (226/250) pour le groupe de contrôle.
• -Diagnostic initial Etude 9801 Cubicin/substance de référencea N=264/N=266 Etude 9901 Cubicin/substance de référencea N=270/N=292 Résultats combinés Cubicin/substance de référencea N=534/N=558
• -Plaie infectée 99 (37.5%)/116 (43.6%) 102 (37.8%)/108 (37.0%) 201 (37.6%)/224 (40.1%)
• -Abcès volumineux 55 (20.8%)/43 (16.2%) 59 (21.9%)/65 (22.3%) 114 (21.3%)/108 (19.4%)
• -Ulcération infectée 71 (26.9%)/75 (28.2%) 53 (19.6%)/68 (23.3%) 124 (23.2%)/143 (25.6%)
• -Autre infectionb 39 (14.8%)/32 (12.0%) 56 (20.7%)/51 (17.5%) 95 (17.8%)/83 (14.9%)
• +Diagnostic initial Étude 9801 Cubicin/ substance de référencea N=264/N=266 Étude 9901 Cubicin/ substance de référencea N=270/N=292 Résultats combinés Cubicin/ substance de référencea N=534/N=558
• +Plaie infectée 99 (37,5%)/116 (43,6%) 102 (37,8%)/108 (37,0%) 201 (37,6%)/224 (40,1%)
• +Abcès volumineux 55 (20,8%)/43 (16,2%) 59 (21,9%)/65 (22,3%) 114 (21,3%)/108 (19,4%)
• +Ulcération infectée 71 (26,9%)/75 (28,2%) 53 (19,6%)/68 (23,3%) 124 (23,2%)/143 (25,6%)
• +Autre infectionb 39 (14,8%)/32 (12,0%) 56 (20,7%)/51 (17,5%) 95 (17,.8%)/83 (14,9%)
• -Cubicin n/N (%) Substance de référencea n/N (%)
• -Staphylococcus aureus sensible à la méthicilline (MSSA)b 170/198 (85.9) 180/207 (87.0)
• -Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline (MRSA)b 21/28 (75.0) 25/36 (69.4)
• -Streptococcus pyogenes 79/84 (94.0) 80/88 (90.9)
• -Streptococcus agalactiae 23/27 (85.2) 22/29 (75.9)
• -Streptococcus dysgalactiae subsp. equisimilis 8/8 (100) 9/11 (81.8)
• -Enterococcus faecalis (uniquement sensible à la vancomycine) 27/37 (73.0) 40/53 (75.5)
• +Cubicin n/N (%) Substance de référencea n/N (%)
• +Staphylococcus aureus sensible à la méthicilline (MSSA)b 170/198 (85,9) 180/207 (87,0)
• +Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline (MRSA)b 21/28 (75,0) 25/36 (69,4)
• +Streptococcus pyogenes 79/84 (94,0) 80/88 (90,9)
• +Streptococcus agalactiae 23/27 (85,2) 22/29 (75,9)
• +Streptococcus dysgalactiae subsp. equisimilis 8/8 (100) 9/11 (81,8)
• +Enterococcus faecalis (uniquement sensible à la vancomycine) 27/37 (73,0) 40/53 (75,5)
• -Enfants et adolescents
• -Lors d'une étude de phase 4, 256 enfants (âgés de 1 à 17 ans) souffrant d'infections de la peau ont reçu de la daptomycine selon la dose journalière indiquée dans les recommandations posologiques. Cette étude ne permet pas de tirer de conclusions définitives sur l'efficacité et la sécurité dans l'indication des infections compliquées de la peau et des tissus mous, car les infections traitées étaient principalement de faible sévérité et les périodes de traitement étaient pour la plupart très courtes (moins de 3 jours chez 55% des enfants). Aucune anomalie n'a été observée dans les résultats.
• -L'efficacité de Cubicin dans le traitement des patients porteurs de bactériémie à S. aureus a été établie au cours d'une étude internationale multicentrique, ouverte, contrôlée et randomisée. On a recruté des patients adultes ayant présenté au moins une hémoculture positive pour S. aureus au cours des deux jours calendaires précédant la première administration du produit à l'étude. L'inclusion dans l'étude a été effectuée indépendamment de la source de l'infection. Les participants ont été randomisés en deux groupes recevant respectivement Cubicin (6 mg/kg i.v. une fois par jour) ou un traitement de référence (2 g de pénicilline semi-synthétique antistaphylococcique [nafcilline, oxacilline, cloxacilline ou flucloxacilline],i.v. toutes les 4 heures ou vancomycine à la dose de 1 g i.v. deux fois par jour. Un traitement initial par la gentamycine à la dose de 1 mg/kg i.v. tous les 8 heures au cours des 4 premiers jours était également prévu dans les deux groupes). 93% des patients du groupe de référence ont reçu le traitement initial par la gentamycine pendant une moyenne de 4 jours contre 1 patient (<1%) pour le groupe Cubicin. Les patients porteurs de prothèse valvulaire, de matériel intravasculaire dont l'ablation n'aurait pas lieu dans les 4 jours suivant la première administration, ou encore de neutropénie sévère, d'ostéomyélite connue, d'infection polymicrobienne du sang circulant, de pneumonie, ou dont la clairance de la créatinine était inférieure à 30 ml/min avaient été exclus de l'étude.
• +L'efficacité de Cubicin dans le traitement des patients porteurs de bactériémie à S. aureus a été établie au cours d'une étude internationale multicentrique, ouverte, contrôlée et randomisée. On a recruté des patients adultes ayant présenté au moins une hémoculture positive pour S. aureus au cours des deux jours calendaires précédant la première administration du produit à l'étude. L'inclusion dans l'étude a été effectuée indépendamment de la source de l'infection. Les participants ont été randomisés en deux groupes recevant respectivement Cubicin (6 mg/kg i.v. une fois par jour) ou un traitement de référence (2 g de pénicilline semi-synthétique antistaphylococcique [nafcilline, oxacilline, cloxacilline ou flucloxacilline] i.v. toutes les 4 heures ou vancomycine à la dose de 1 g i.v. deux fois par jour. Un traitement initial par la gentamycine à la dose de 1 mg/kg i.v. tous les 8 heures au cours des 4 premiers jours était également prévu dans les deux groupes). 93% des patients du groupe de référence ont reçu le traitement initial par la gentamycine pendant une moyenne de 4 jours contre 1 patient (<1%) pour le groupe Cubicin. Les patients porteurs de prothèse valvulaire, de matériel intravasculaire dont l'ablation n'aurait pas lieu dans les 4 jours suivant la première administration, ou encore de neutropénie sévère, d'ostéomyélite connue, d'infection polymicrobienne du sang circulant, de pneumonie, ou dont la clairance de la créatinine était inférieure à 30 ml/min avaient été exclus de l'étude.
• -Le comité de contrôle était chargé en outre de déterminer le taux d'efficacité observé au sein des populations ITT et PP (per protocol) lors de la visite «Test of Cure» (6 semaines après l'administration de la dernière dose). Les taux globaux d'efficacité ainsi déterminés par le comité de contrôle atteignait dans la population ITT 44.2% (53/120) des patients du groupe Cubicin et 41.7% (48/115) de ceux du groupe de référence, soit une différence de 2.4% (IC à 95%: 10.2, 15.1). Au sein de la population PP, ces taux atteignaient 54.4% (43/79) pour le groupe Cubicin et 53.3% (32/60) pour le groupe de référence (différence = 1.1% [IC à 95% -15.6, 17.8]).
• +Le comité de contrôle était chargé en outre de déterminer le taux d'efficacité observé au sein des populations ITT et PP (per protocol) lors de la visite «Test of Cure» (6 semaines après l'administration de la dernière dose). Les taux globaux d'efficacité ainsi déterminés par le comité de contrôle atteignait dans la population ITT 44,2% (53/120) des patients du groupe Cubicin et 41,7% (48/115) de ceux du groupe de référence, soit une différence de 2,4% (IC à 95%: 10,2, 15,1). Au sein de la population PP, ces taux atteignaient 54,4% (43/79) pour le groupe Cubicin et 53,3% (32/60) pour le groupe de référence (différence = 1,1% [IC à 95% -15,6, 17,8]).
• -Les taux de mortalité observés au cours de l'étude atteignaient 18/120 (15.0%) des patients du groupe Cubicin et 19/116 (16.4%) des patients du groupe de référence. Parmi les patients atteints d'une endocardite, 3/28 (10.7%) sont décédés dans le groupe Cubicin et 8/26 (30.8%) dans le groupe de référence. Parmi les patients atteints de bactériémie, 15/92 (16.3%) sont décédés dans le groupe Cubicin et 11/90 (12.2%) dans le groupe de référence. Parmi les patients souffrant d'une infection persistante ou récidivante à S. aureus, 8/19 (42.1%) sont décédés dans le groupe Cubicin et 7/11 (63.6%) dans le groupe de référence.
• +Les taux de mortalité observés au cours de l'étude atteignaient 18/120 (15,0%) des patients du groupe Cubicin et 19/116 (16,4%) des patients du groupe de référence. Parmi les patients atteints d'une endocardite, 3/28 (10,7%) sont décédés dans le groupe Cubicin et 8/26 (30,8%) dans le groupe de référence. Parmi les patients atteints de bactériémie, 15/92 (16,3%) sont décédés dans le groupe Cubicin et 11/90 (12,2%) dans le groupe de référence. Parmi les patients souffrant d'une infection persistante ou récidivante à S. aureus, 8/19 (42,1%) sont décédés dans le groupe Cubicin et 7/11 (63,6%) dans le groupe de référence.
• -Le comité de contrôle a considéré comme échec thérapeutique la persistance ou la récidive d'une infection à S. aureus chez 19/120 (15.8%) des patients du groupe Cubicin (12 porteurs de MRSA et 7 de MSSA) et 11/115 (9.6%) de ceux du groupe de référence (9 porteurs de MRSA traités avec la vancomycine et 2 porteurs de MSSA traités avec une pénicilline semi-synthétique antistaphylococcique). Parmi ces cas d'échec thérapeutique, on a mis en évidence une augmentation des CMI (diminution de la sensibilité) dans les isolats de 6 patients traités par Cubicin et de 1 patient traité par la vancomycine. Ces cas ont été documentés au laboratoire central soit au cours de traitement soit à l'issue de celui-ci. La plupart des patients considérés comme des échecs thérapeutiques du fait d'infection persistante ou récidivante à S. aureus étaient atteints d'infection profonde et n'ont pu subir l'intervention requise (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Le comité de contrôle a considéré comme échec thérapeutique la persistance ou la récidive d'une infection à S. aureus chez 19/120 (15,8%) des patients du groupe Cubicin (12 porteurs de MRSA et 7 de MSSA) et 11/115 (9,6%) de ceux du groupe de référence (9 porteurs de MRSA traités avec la vancomycine et 2 porteurs de MSSA traités avec une pénicilline semi-synthétique antistaphylococcique). Parmi ces cas d'échec thérapeutique, on a mis en évidence une augmentation des CMI (diminution de la sensibilité) dans les isolats de 6 patients traités par Cubicin et de 1 patient traité par la vancomycine. Ces cas ont été documentés au laboratoire central soit au cours de traitement soit à l'issue de celui-ci. La plupart des patients considérés comme des échecs thérapeutiques du fait d'infection persistante ou récidivante à S. aureus étaient atteints d'infection profonde et n'ont pu subir l'intervention requise (cf. «Mises en garde et précautions»).
• -Total 53/120 (44.2%) 48/115 (41.7%) 2.4% (−10.2, 15.1)c
• +Total 53/120 (44,2%) 48/115 (41,7%) 2,4% (−10,2, 15,1)c
• -MSSA 33/74 (44.6%) 34/70 (48.6%) −4.0% (−22.6, 14.6)d
• -MRSA 20/45 (44.4%) 14/44 (31.8%) 12.6% (−10.2, 35.5)d
• +MSSA 33/74 (44,6%) 34/70 (48,6%) −4,0% (−22,6, 14,6)d
• +MRSA 20/45 (44,4%) 14/44 (31,8%) 12,6% (−10,2, 35,5)d
• -Endocardite infectieuse confirmée ou possible 41/90 (45.6%) 37/91 (40.7%) 4.9% (−11.6, 21.4)d
• -Endocardite infectieuse non confirmée 12/30 (40.0%) 11/24 (45.8%) −5.8% (−36.2, 24.5)d
• +Endocardite infectieuse confirmée ou possible 41/90 (45,6%) 37/91 (40,7%) 4,9% (−11,6, 21,4)d
• +Endocardite infectieuse non confirmée 12/30 (40,0%) 11/24 (45,8%) −5,8% (−36,2, 24,5)d
• -Bactériémie non compliquée 18/32 (56.3%) 16/29 (55.2%) 1.1% (−31.7, 33.9)e
• -Bactériémie compliquée 26/60 (43.3%) 23/61 (37.7%) 5.6% (−17.3, 28.6)e
• -Endocardite infectieuse droite 8/19 (42.1%) 7/16 (43.8%) −1.6% (−44.9, 41.6)e
• -Endocardite infectieuse droite non compliquée 3/6 (50.0%) 1/4 (25.0%) 25.0% (−51.6, 100.0)e
• -Endocardite infectieuse droite compliquée 5/13 (38.5%) 6/12 (50.0%) −11.5% (−62.4, 39.4)e
• -Endocardite infectieuse gauche 1/9 (11.1%) 2/9 (22.2%) −11.1% (−55.9, 33.6)e
• +Bactériémie non compliquée 18/32 (56,3%) 16/29 (55,2%) 1,1% (−31,7, 33,9)e
• +Bactériémie compliquée 26/60 (43,3%) 23/61 (37,7%) 5,6% (−17,3, 28,6)e
• +Endocardite infectieuse droite 8/19 (42,1%) 7/16 (43,8%) −1,6% (−44,9, 41,6)e
• +Endocardite infectieuse droite non compliquée 3/6 (50,0%) 1/4 (25,0%) 25,0% (−51,6, 100,0)e
• +Endocardite infectieuse droite compliquée 5/13 (38,5%) 6/12 (50,0%) −11,5% (−62,4, 39,4)e
• +Endocardite infectieuse gauche 1/9 (11,1%) 2/9 (22,2%) −11,1% (−55,9, 33,6)e
• -d IC à 97.5% (corrigé pour tenir compte de l'hétérogénéité)
• +d IC à 97,5% (corrigé pour tenir compte de l'hétérogénéité)
• +Enfants et adolescents
• +Infections compliquées de la peau et des tissus mous et bactériémie à S. aureus (BSA)
• +La sécurité et l'efficacité de Cubicin chez les patients âgés de 1 à 17 ans sont étayées par les preuves provenant d'études contrôlées chez l'adulte, de données pharmacocinétiques chez les patients pédiatriques et de données supplémentaires issues de deux études prospectives menées chez des patients pédiatriques âgés de 1 à 17 ans souffrant de cSSTI et chez des patients pédiatriques âgés de 2 à 17 ans souffrant d'infections du sang (bactériémie) à Staphylococcus aureus.
• +Lors d'une étude de phase 4, 256 enfants (âgés de 1 à 17 ans) souffrant d'infections de la peau ont reçu de la daptomycine selon la dose journalière indiquée dans les recommandations posologiques. Cette étude ne permet pas de tirer de conclusions définitives sur l'efficacité et la sécurité dans l'indication des infections compliquées de la peau et des tissus mous, car les infections traitées étaient principalement de faible sévérité et les périodes de traitement étaient pour la plupart très courtes (moins de 3 jours chez 55% des enfants). Aucune anomalie n'a été observée dans les résultats.
• +La sécurité et l'efficacité de la daptomycine ont été évaluées dans l'étude DAP-PEDBAC-11-02 menée chez des patients pédiatriques âgés de 1 à 17 ans souffrant d'une bactériémie due à Staphylococcus aureus. Les patients ont été randomisés selon un rapport 2:1 dans les groupes d'âge ci-dessous et ont reçu des doses en fonction de l'âge une fois par jour pendant une durée maximale de 42 jours, comme suit:
• +·Groupe d'âge 1 (n = 21): 12 à 17 ans, traité par 7 mg/kg de daptomycine ou par le traitement standard (SOC) en tant que substance de référence;
• +·Groupe d'âge 2 (n = 28): 7 à 11 ans, traité par 9 mg/kg de daptomycine ou par le SOC;
• +·Groupe d'âge 3 (n = 32): 1 à 6 ans, traité par 12 mg/kg de daptomycine ou par le SOC;
• +L'objectif principal de l'étude DAP-PEDBAC-11-02 était d'évaluer la sécurité de la daptomycine intraveineuse par rapport aux antibiotiques SOC. Les objectifs secondaires comprenaient: la réponse clinique selon l'estimation en aveugle de l'évaluateur (succès [guérison, amélioration], l'absence de réponse ou non évaluable) lors de la visite de «test-of cure» (TOC) et la réponse microbiologique (succès, absence de réponse ou non évaluable) lors de la visite de TOC par type de pathogène isolé au début de l'étude.
• +Au total, 81 personnes ont été traitées dans l'étude; 55 personnes ont reçu la daptomycine et 26 le traitement standard. Aucun patient âgé de 1 à <2 ans n'a été inclus dans l'étude. La durée moyenne du traitement i.v. a été de 12 jours, avec un intervalle de 1 à 44 jours. Quarante-huit sujets sont passés au traitement oral et la durée moyenne du traitement oral a été de 21 jours.
• +Résumé du résultat clinique défini en aveugle par l'évaluateur lors de la visite TOC.
• +Succès clinique chez les enfants et les adolescents souffrant de BSA
• + Daptomycine n/N (%) Substance de référence n/N (%) Différence en %
• +Comparaison population en intention de traitement modifiée (MITT) 46/52 (88,5%) 19/24 (79,2%) 9,3%
• +Comparaison population en intention de traitement microbiologiquement modifiée (mMITT) 45/51 (88,2%) 17/22 (77,3%) 11,0%
• +Cliniquement évaluable (Clinically evaluable, CE) 36/40 (90,0%) 9/12 (75,0%) 15,0%
• +
• +Le résultat microbiologique lors de la visite de TOC dans les bras traités par la daptomycine et par le SOC pour les infections dues à MRSA et MSSA est présenté dans le tableau ci-dessous (population mMITT):
• +Pathogène Taux de succès microbiologique chez les enfants et les adolescents souffrant de BSA n/N (%)
• +Daptomycine Substance de référence
• +Staphylococcus aureus sensible à la méthicilline (MSSA) 43/44 (97,7%) 19/19 (100,0%)
• +Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline (MRSA) 6/7 (85,7%) 3/3 (100,0%)
• +
• -La concentration maximale moyenne (Cmax) obtenue après une dose unique de 6 mg/kg de daptomycine en injection intraveineuse d'une durée de 2 minutes était de 94.7 (±22.6) µg/ml, alors que la concentration maximale moyenne (Cmax) après une dose unique de 6 mg/kg de daptomycine en perfusion intraveineuse d'une durée de 30 minutes était de 88.4 (±12.4) µg/ml. Chez les volontaires sains, l'administration de daptomycine par injection intraveineuse d'une durée de 2 minutes ou celle par perfusion intraveineuse de 30 minutes ont conduit à des valeurs comparables (AUC et Cmax).
• +La concentration maximale moyenne (Cmax) obtenue après une dose unique de 6 mg/kg de daptomycine en injection intraveineuse d'une durée de 2 minutes était de 94,7 (±22,6) µg/ml, alors que la concentration maximale moyenne (Cmax) après une dose unique de 6 mg/kg de daptomycine en perfusion intraveineuse d'une durée de 30 minutes était de 88,4 (±12,4) µg/ml. Chez les volontaires sains, l'administration de daptomycine par injection intraveineuse d'une durée de 2 minutes ou celle par perfusion intraveineuse de 30 minutes ont conduit à des valeurs comparables (AUC et Cmax).
• -Le volume de distribution à l'état d'équilibre de la daptomycine a été approximativement de 0.1 l/kg chez les sujets adultes sains et a été indépendant de la dose. Les études animales sur la distribution tissulaire chez le rat ont montré, après administration en dose unique ou en doses répétées, que la daptomycine passait la barrière hémato-encéphalique et la barrière placentaire en faibles quantités.
• +Le volume de distribution à l'état d'équilibre de la daptomycine a été approximativement de 0,1 l/kg chez les sujets adultes sains et a été indépendant de la dose. Les études animales sur la distribution tissulaire chez le rat ont montré, après administration en dose unique ou en doses répétées, que la daptomycine passait la barrière hémato-encéphalique et la barrière placentaire en faibles quantités.
• -La pharmacocinétique de la daptomycine a été évaluée chez 12 sujets âgés sains (≥75 ans) et 11 sujets contrôles jeunes sains (18–30 ans).
• +La pharmacocinétique de la daptomycine a été évaluée chez 12 sujets âgés sains (≥75 ans) et 11 sujets contrôles jeunes sains (18 – 30 ans).
• -La pharmacocinétique de la daptomycine chez les patients pédiatriques âgés de 3 mois à 17 ans était linéaire et proportionnelle à la dose dans la plage de doses étudiée (de 4 mg/kg à 10 mg/kg). Après une seule perfusion intraveineuse de 4 mg/kg pendant 30 minutes, l'AUC de la daptomycine était plus petite chez les enfants que chez les adultes. La fraction non liée (fu) de la daptomycine dans le plasma était comparable dans les différents groupes d'âge des enfants et chez les adultes. La clairance totale rapportée au poids corporel (CL/kg) baissait avec l'âge et était comprise entre 11.4 et 23.8 ml/h/kg. Le volume de distribution rapporté au poids corporel (Vss/kg) baissait également avec l'âge et était compris entre 113 et 156 ml/kg. La t½ de la daptomycine était comprise entre 4.9 et 7.5 heures et était donc plus courte que chez les adultes (7 à 9 heures). Comme chez les adultes, l'élimination avait lieu principalement par voie rénale chez les patients pédiatriques. La fraction excrétée par l'urine, exprimée en pourcentage (FE%), dans les différents groupes d'âge des enfants était comparable à celle de la population adulte.
• +La pharmacocinétique de la daptomycine chez les patients pédiatriques âgés de 3 mois à 17 ans était linéaire et proportionnelle à la dose dans la plage de doses étudiée (de 4 mg/kg à 10 mg/kg). Après une seule perfusion intraveineuse de 4 mg/kg pendant 30 minutes, l'AUC de la daptomycine était plus petite chez les enfants que chez les adultes. La fraction non liée (fu) de la daptomycine dans le plasma était comparable dans les différents groupes d'âge des enfants et chez les adultes. La clairance totale rapportée au poids corporel (CL/kg) baissait avec l'âge et était comprise entre 11,4 et 23,8 ml/h/kg. Le volume de distribution rapporté au poids corporel (Vss/kg) baissait également avec l'âge et était compris entre 113 et 156 ml/kg. La t1/2 de la daptomycine était comprise entre 4,9 et 7,5 heures et était donc plus courte que chez les adultes (7 à 9 heures). Comme chez les adultes, l'élimination avait lieu principalement par voie rénale chez les patients pédiatriques. La fraction excrétée par l'urine, exprimée en pourcentage (FE%), dans les différents groupes d'âge des enfants était comparable à celle de la population adulte.
• +Une étude a été réalisée pour évaluer la sécurité, l'efficacité et la pharmacocinétique de la daptomycine chez des patients pédiatriques (âgés de 1 à 17 ans révolus) souffrant de cSSTI dues à des pathogènes à Gram positif. Les patients ont été inclus dans 4 groupes d'âge et traités une fois par jour par voie intraveineuse par des doses de Cubicin allant de 5 à 10 mg/kg. Après l'administration de doses multiples, l'exposition à la daptomycine (AUCss et Cmax,ss) était similaire dans les différents groupes d'âge après ajustement de la dose en fonction du poids corporel et de l'âge (Tableau 4).
• +Tableau 4: Moyennes (écart type) des paramètres pharmacocinétiques de population de la daptomycine chez les patients pédiatriques souffrant de cSSTI
• +Âge Paramètres pharmacocinétiques
• +Dose (mg/kg) Durée de la perfusion (min.) AUCss (mcg•h/ml) t1/2 (h) Vss (ml) CLT (ml/h/kg) Cmax,ss (mcg/ml)
• +12 à 17 ans (N=6) 5 30 434 (67,9) 7,1 (0,9) 8200 (3250) 11,8 (2,15) 76,4 (6,75)
• +7 à 11 ans (N=2) 7 30 543* 6,8* 4470* 13,2* 92,4*
• +2 à 6 ans (N=7) 9 60 452 (93,1) 4,6 (0,8) 2750 (832) 20,8 (4,29) 90,3 (14,0)
• +1 à <2 ans (N=27) 10 60 462 (138) 4,8 (0,6) 1670 (446) 23,1 (5,43) 81,6 (20,7)
• +
• +AUCss, aire sous la courbe concentration-temps à l'état d'équilibre; CLT, clairance normalisée en fonction du poids corporel;
• +Vss, volume de distribution à l'état d'équilibre; t1/2, demi-vie terminale
• +* La moyenne est calculée à partir de N=2
• +Une étude a été réalisée pour évaluer la sécurité, l'efficacité et la pharmacocinétique de la daptomycine chez des patients pédiatriques (âgés de 1 à 17 ans révolus) souffrant de BSA. Les patients ont été inclus dans 3 groupes d'âge et traités une fois par jour par voie intraveineuse par des doses allant de 7 à 12 mg/kg. Après l'administration de doses multiples, l'exposition à la daptomycine (AUCss et Cmax,ss) était similaire dans les différents groupes d'âge après ajustement de la dose en fonction du poids corporel et de l'âge (Tableau 5).
• +Tableau 5: Moyennes (écart type) des paramètres pharmacocinétiques de population de la daptomycine chez les patients pédiatriques souffrant de bactériémie
• +Âge Paramètres pharmacocinétiques
• +Dose (mg/kg) Durée de la perfusion (min) AUCss (mcg•h/ml) t1/2 (h) Vss (ml) CLT (ml/h/kg) Cmax,ss (mcg/ml)
• +12 à 17 ans (N=13) 7 30 656 (334) 7,5 (2,3) 6420 (1980) 12,4 (3,9) 104 (35,5)
• +7 à 11 ans (N=19) 9 30 579 (116) 6,0 (0,8) 4510 (1470) 15,9 (2,8) 104 (14,5)
• +2 à 6 ans (N=19) 12 60 620 (109) 5,1 (0,6) 2200 (570) 19,9 (3,4) 106 (12,8)
• +
• +AUCss, aire sous la courbe concentration-temps à l'état d'équilibre; CLT, clairance normalisée en fonction du poids corporel;
• +Vss, volume de distribution à l'état d'équilibre; t1/2, demi-vie terminale
• +Aucun patient âgé de 1 à <2 ans n'a été inclus dans cette étude. Une simulation basée sur un modèle pharmacocinétique de population a montré que l'AUCss de la daptomycine chez les patients pédiatriques âgés de 1 à <2 ans et ayant reçu 12 mg/kg une fois par jour serait comparable à celle de patients adultes ayant reçu 6 mg/kg une fois par jour.
• +
• -La pharmacocinétique de la daptomycine a été évaluée chez 6 sujets en surpoids modéré (indice de masse corporelle de 25-39.9 kg/m2) et 6 sujets en surpoids important (indice de masse corporelle ≥40 kg/m2). Par rapport aux sujets sans surpoids, l'exposition systémique à la daptomycine mesurée par l'AUC est accrue d'environ 28% chez les sujets en surpoids modéré (indice de masse corporelle de 25 à 40 kg/m2) et de 42% chez les sujets en surpoids important (indice de masse corporelle ≥40 kg/m2). Cependant, aucun ajustement de la dose n'est nécessaire sur la base du surpoids seulement.
• +La pharmacocinétique de la daptomycine a été évaluée chez 6 sujets en surpoids modéré (indice de masse corporelle de 25-39,9 kg/m2) et 6 sujets en surpoids important (indice de masse corporelle ≥40 kg/m2). Par rapport aux sujets sans surpoids, l'exposition systémique à la daptomycine mesurée par l'AUC est accrue d'environ 28% chez les sujets en surpoids modéré (indice de masse corporelle de 25 à 40 kg/m2) et de 42% chez les sujets en surpoids important (indice de masse corporelle ≥40 kg/m2). Cependant, aucun ajustement de la dose n'est nécessaire sur la base du surpoids seulement.
• -Les effets observés sur la musculature squelettique chez le rat et le chien se sont révélés d'abord dépendants de l'intervalle entre les administrations, ensuite de l'AUC. En outre, ils étaient généralement associés à une élévation des CPK. On n'a observé que des modifications microscopiques minimes de la musculature squelettique (environ 0.05% des fibres musculaires étaient affectées). Ni fibrose, ni rhabdomyolyse n'ont été observées. Tous les effets musculaires, y compris les modifications microscopiques, se sont montrés réversibles en l'espace de 1 à 3 mois après l'arrêt du traitement, selon la durée de l'étude (les valeurs de CPK s'étaient normalisées après quelques jours). Aucune modification fonctionnelle ni pathologique n'a été notée sur les muscles lisses ou cardiaques.
• -On a donc déterminé une marge de sécurité pour les effets sur la musculature squelettique d'une dose quotidienne de 6 mg/kg sur la base de la dose i.v. associée à No Observed Adverse Effect Level (NOAEL) en référence à une valeur équivalente standardisée pour AUC. Dans les études de 1 mois, les marges de sécurité jusqu'à l'apparition d'effets musculaires chez les rats et les chiens se situaient à un niveau correspondant à 0.6 à 1.5 fois l'AUC moyenne (jour 7) chez des volontaires sains après une injection intraveineuse d'une durée de 2 minutes et à 0.8 à 2.3 fois l'AUC moyenne (jour 7) chez des patients à la fonction rénale normale après une perfusion continue d'une durée de 30 minutes d'une dose d'à chaque fois 6 mg/kg. Au cours des études de 3 à 6 mois, on n'a pas observé de marge de sécurité pour l'AUC. On peut considérer cette estimation comme conservatrice, dans la mesure où l'on n'a pas tenu compte entre les injections du délai nécessaire à une réparation locale de la membrane plasmatique des myocytes. En outre, on a mis en évidence sur les profils simulés de concentration plasmatique une distribution rapide de la daptomycine chez les patients infectés recevant un traitement de 6 mg/kg toutes les 24 h. On a observé en particulier une baisse des concentrations plasmatiques à moins de 20 µg/ml après 8 h environ, suivie d'une stabilisation jusqu'à l'administration suivante. La prolongation ainsi observée d'une concentration plasmatique réduite est de nature à expliquer l'incidence minime des atteintes musculaires squelettiques, en relation avec la marge de sécurité clinique qui avait été estimée sur la base des valeurs de l'AUC.
• -Lors de l'administration de doses plus élevées de daptomycine que celles associées aux effets myopathiques squelettiques, des lésions des nerfs périphériques ont été observées chez le rat et le chien adultes. Ces effets étaient principalement attribués à la Cmax plasmatique. Les modifications touchant les nerfs périphériques se caractérisaient par une dégénérescence axonale minimale à légère et s'accompagnaient fréquemment de modifications fonctionnelles. Dans l'étude de 6 mois, les effets microscopiques et fonctionnels n'ont pas complètement disparu dans les 3 mois suivant le traitement. Dans une étude indépendante de deux semaines, seuls des changements microscopiques minimes étaient évidents et aucun changement fonctionnel, six mois après le traitement. Les marges de sécurité pour les effets sur les nerfs périphériques avaient été estimées chez le rat respectivement chez le chien à des valeurs 9.3 respectivement 6.9 fois plus élevées en comparant les valeurs de Cmax pour No Observed Effect Level (NOEL) avec la Cmax (jour 7) obtenue après l'injection intraveineuse d'une durée de 2 minutes de 6 mg/kg chez des volontaires sains, et à des valeurs 8 respectivement 2 fois plus élevées en comparant les valeurs de Cmax pour No Observed Effect Level (NOEL) avec la Cmax obtenue lors d'une administration clinique quotidienne de 6 mg/kg.
• +Les effets observés sur la musculature squelettique chez le rat et le chien se sont révélés d'abord dépendants de l'intervalle entre les administrations, ensuite de l'AUC. En outre, ils étaient généralement associés à une élévation des CPK. On n'a observé que des modifications microscopiques minimes de la musculature squelettique (environ 0,05% des fibres musculaires étaient affectées). Ni fibrose, ni rhabdomyolyse n'ont été observées. Tous les effets musculaires, y compris les modifications microscopiques, se sont montrés réversibles en l'espace de 1 à 3 mois après l'arrêt du traitement, selon la durée de l'étude (les valeurs de CPK s'étaient normalisées après quelques jours). Aucune modification fonctionnelle ni pathologique n'a été notée sur les muscles lisses ou cardiaques.
• +On a donc déterminé une marge de sécurité pour les effets sur la musculature squelettique d'une dose quotidienne de 6 mg/kg sur la base de la dose i.v. associée à No Observed Adverse Effect Level (NOAEL) en référence à une valeur équivalente standardisée pour AUC. Dans les études de 1 mois, les marges de sécurité jusqu'à l'apparition d'effets musculaires chez les rats et les chiens se situaient à un niveau correspondant à 0,6 à 1,5 fois l'AUC moyenne (jour 7) chez des volontaires sains après une injection intraveineuse d'une durée de 2 minutes et à 0,8 à 2,3 fois l'AUC moyenne (jour 7) chez des patients à la fonction rénale normale après une perfusion continue d'une durée de 30 minutes d'une dose d'à chaque fois 6 mg/kg. Au cours des études de 3 à 6 mois, on n'a pas observé de marge de sécurité pour l'AUC. On peut considérer cette estimation comme conservatrice, dans la mesure où l'on n'a pas tenu compte entre les injections du délai nécessaire à une réparation locale de la membrane plasmatique des myocytes. En outre, on a mis en évidence sur les profils simulés de concentration plasmatique une distribution rapide de la daptomycine chez les patients infectés recevant un traitement de 6 mg/kg toutes les 24 h. On a observé en particulier une baisse des concentrations plasmatiques à moins de 20 µg/ml après 8 h environ, suivie d'une stabilisation jusqu'à l'administration suivante. La prolongation ainsi observée d'une concentration plasmatique réduite est de nature à expliquer l'incidence minime des atteintes musculaires squelettiques, en relation avec la marge de sécurité clinique qui avait été estimée sur la base des valeurs de l'AUC.
• +Lors de l'administration de doses plus élevées de daptomycine que celles associées aux effets myopathiques squelettiques, des lésions des nerfs périphériques ont été observées chez le rat et le chien adultes. Ces effets étaient principalement attribués à la Cmax plasmatique. Les modifications touchant les nerfs périphériques se caractérisaient par une dégénérescence axonale minimale à légère et s'accompagnaient fréquemment de modifications fonctionnelles. Dans l'étude de 6 mois, les effets microscopiques et fonctionnels n'ont pas complètement disparu dans les 3 mois suivant le traitement. Dans une étude indépendante de deux semaines, seuls des changements microscopiques minimes étaient évidents et aucun changement fonctionnel, six mois après le traitement. Les marges de sécurité pour les effets sur les nerfs périphériques avaient été estimées chez le rat respectivement chez le chien à des valeurs 9,3 respectivement 6,9 fois plus élevées en comparant les valeurs de Cmax pour No Observed Effect Level (NOEL) avec la Cmax (jour 7) obtenue après l'injection intraveineuse d'une durée de 2 minutes de 6 mg/kg chez des volontaires sains, et à des valeurs 8 respectivement 2 fois plus élevées en comparant les valeurs de Cmax pour No Observed Effect Level (NOEL) avec la Cmax obtenue lors d'une administration clinique quotidienne de 6 mg/kg.
• -Cubicin est compatible avec le chlorure de sodium à 0.9% et la solution de Ringer-lactate.
• +Cubicin est compatible avec le chlorure de sodium à 0,9% et la solution de Ringer-lactate.
• -Une solution injectable de chlorure de sodium à 0.9% est le seul solvant possible pour la reconstitution de Cubicin.
• -Une concentration de 50 mg/ml sera obtenue pour Cubicin 350 mg par reconstitution avec 7 ml d'une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0.9%).
• -Une concentration de 50 mg/ml sera obtenue pour Cubicin 500 mg par reconstitution avec 10 ml d'une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0.9%).
• +Une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9% est le seul solvant possible pour la reconstitution de Cubicin.
• +Une concentration de 50 mg/ml sera obtenue pour Cubicin 350 mg par reconstitution avec 7 ml d'une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%).
• +Une concentration de 50 mg/ml sera obtenue pour Cubicin 500 mg par reconstitution avec 10 ml d'une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%).
• -3.Injecter lentement le volume correct d'une solution de chlorure de sodium à 0.9% (7 ml pour un flacon de 350 mg et 10 ml pour un flacon de 500 mg) à l'aide d'une aiguille stérile (21 gauge ou un diamètre plus petit) à travers le centre du bouchon en caoutchouc du flacon de Cubicin, en faisant couler la solution sur la face intérieure de la paroi du flacon.
• +3.Injecter lentement le volume correct d'une solution de chlorure de sodium à 0,9% (7 ml pour un flacon de 350 mg et 10 ml pour un flacon de 500 mg) à l'aide d'une aiguille stérile (21 gauge ou un diamètre plus petit) à travers le centre du bouchon en caoutchouc du flacon de Cubicin, en faisant couler la solution sur la face intérieure de la paroi du flacon.
• -Une concentration de 50 mg/ml sera obtenue pour Cubicin 350 mg par reconstitution avec 7 ml d'une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0.9%).
• -Une concentration de 50 mg/ml sera obtenue pour Cubicin 500 mg par reconstitution avec 10 ml d'une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0.9%).
• +Une concentration de 50 mg/ml sera obtenue pour Cubicin 350 mg par reconstitution avec 7 ml d'une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%).
• +Une concentration de 50 mg/ml sera obtenue pour Cubicin 500 mg par reconstitution avec 10 ml d'une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%).
• -3.Injecter lentement le volume correct d'une solution de chlorure de sodium à 0.9% (7 ml pour un flacon de 350 mg et 10 ml pour un flacon de 500 mg) à l'aide d'une aiguille stérile (21 gauge ou un diamètre plus petit) à travers le centre du bouchon en caoutchouc du flacon de Cubicin, en faisant couler la solution sur la face intérieure de la paroi du flacon.
• +3.Injecter lentement le volume correct d'une solution de chlorure de sodium à 0,9% (7 ml pour un flacon de 350 mg et 10 ml pour un flacon de 500 mg) à l'aide d'une aiguille stérile (21 gauge ou un diamètre plus petit) à travers le centre du bouchon en caoutchouc du flacon de Cubicin, en faisant couler la solution sur la face intérieure de la paroi du flacon.
• -8.Diluer dans des conditions d'asepsie la solution de Cubicin reconstituée avec du chlorure de sodium à 0.9% (volume habituel: 50 ml pour les patients adultes et pédiatriques à partir de 7 ans; volume habituel: 25 ml pour les patients pédiatriques âgés de 1 à moins de 7 ans).
• +8.Diluer dans des conditions d'asepsie la solution de Cubicin reconstituée avec du chlorure de sodium à 0,9% (volume habituel: 50 ml pour les patients adultes et pédiatriques à partir de 7 ans; volume habituel: 25 ml pour les patients pédiatriques âgés de 1 à moins de 7 ans).
• -Flacons à 350 mg: 1 (A)
• -Flacons à 500 mg: 1 (A)
• +Flacons à 350 mg: 1 [A]
• +Flacons à 500 mg: 1 [A]
• -MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Luzern.
• +MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Lucerne.
• -Août 2018.
• -S-CCDS-MK3009-I-022018/MK3009-CHE-2018-018465
• +Janvier 2020.
• +S-CCDS-MK3009-I-072017+S-CCDS-MK3009-I-022019/MK3009-CHE-2020-021651