• -Cubicin est indiqué chez l'adulte dans le traitement des infections suivantes liées aux bactéries à Gram positif lorsqu'elles sont sensibles à Cubicin (cf. «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).
• -Infections compliquées de la peau et des tissus mous (cSSTI) liées aux microorganismes à Gram positif sensibles tels Staphylococcus aureus (y-compris les souches résistantes à la méthicilline), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus dysgalactiae susp. equisimilis et Enterococcus faecalis.
• -Bactériémie à Staphylococcus aureus (BSA).
• -Endocardite infectieuse droite due à des germes sensibles et résistants à la méthicilline. L'efficacité de Cubicin n'a pas été établie chez les patients présentant une endocardite gauche due à S. aureus.
• +Cubicin est indiqué dans le traitement des infections suivantes, causées par des bactéries à Gram positif, lorsqu'elles sont sensibles à Cubicin (cf. «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).
• +Adultes:
• +·Bactériémie à Staphylococcus aureus (BSA).
• +·Endocardite infectieuse droite due à des germes sensibles et résistants à la méthicilline. L'efficacité de Cubicin n'a pas été établie chez les patients présentant une endocardite gauche due à S. aureus.
• +Adultes ainsi qu'adolescents et enfants âgés de 1 à 17 ans:
• +·Infections compliquées de la peau et des tissus mous causées par des souches sensibles de:
• +Staphylococcus aureus (y compris les souches résistantes à la méthicilline), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus dysgalactiae ssp. equisimilis et Enterococcus faecalis.
• +La daptomycine n'a pas été étudiée chez les enfants et les adolescents atteints d'insuffisance rénale. Son utilisation n'est donc pas recommandée pour ce groupe de patients.
• -Enfants et adolescents
• -La sécurité et l'efficacité de Cubicin n'ont pas été suffisamment étudiées chez les patients de moins de 18 ans. Son utilisation n'est donc pas recommandée chez les enfants et les adolescents (<18 ans) (cf. «Données précliniques»).
• +Enfants et adolescents (âgés de 1 à 17 ans)
• +Infections compliquées de la peau et des tissus mous (cSSTI)
• +Les recommandations posologiques suivantes reposent sur des examens de la pharmacocinétique chez des enfants et des adolescents et sont choisies de telle sorte que les expositions atteintes (AUC) soient similaires à celles atteintes chez l'adulte avec la posologie recommandée pour cette indication (4 mg/kg/j). Les études de phase 2/3 chez les enfants et adolescents sont limitées à l'indication de cSSTI. On ne dispose pas de données sur la sécurité et l'efficacité chez les enfants et adolescents souffrant de BSA ou d'endocardite infectieuse droite.
• +Cubicin est administré par voie intraveineuse dans une solution de NaCl à 0,9% une fois toutes les 24 heures sur une période allant jusqu'à 14 jours. La durée de la perfusion est comprise entre 30 et 60 minutes. Cubicin ne devrait pas être administré en injection de 2 minutes chez l'enfant et l'adolescent. Cubicin ne doit être administré qu'une seule fois par jour et le taux de créatine phosphokinase (CPK) doit être mesuré en situation initiale puis à intervalles réguliers (au moins une fois par semaine) (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Le tableau suivant présente les schémas posologiques recommandés en fonction de l'âge pour les enfants et adolescents souffrant de cSSTI:
• +Groupes d'âge Posologie Durée du traitement
• +12 à 17 ans 5 mg/kg une fois toutes les 24 heures en perfusion sur 30 minutes Jusqu'à 14 jours
• +7 à 11 ans 7 mg/kg une fois toutes les 24 heures en perfusion sur 30 minutes
• +2 à 6 ans 9 mg/kg une fois toutes les 24 heures en perfusion sur 60 minutes
• +1 à <2 ans 10 mg/kg une fois toutes les 24 heures en perfusion sur 60 minutes
• +
• +Infection du sang (bactériémie) à Staphylococcus aureus et autres infections
• +La sécurité et l'efficacité de Cubicin chez les enfants et adolescents (âgés de <18 ans) souffrant d'une bactériémie à Staphylococcus aureus (BSA) et d'autres infections n'ont pas pu être démontrées. Les recommandations posologiques indiquées plus haut pour les enfants et les adolescents sont uniquement valables pour les infections de la peau et des tissus mous.
• -Cubicin est administré par voie intraveineuse (i.v.) soit en injection d'une durée de 2 minutes soit en perfusion d'une durée de 30 minutes (cf. «Remarques particulières, manipulation et élimination»).
• +Chez l'adulte, Cubicin est administré par voie intraveineuse (i.v.) soit en injection d'une durée de 2 minutes soit en perfusion d'une durée de 30 minutes.
• +Chez les enfants et les adolescents, Cubicin est administré par voie intraveineuse (i.v.) en perfusion d'une durée de 30 à 60 minutes selon l'âge (cf. «Remarques particulières»).
• -Il est nécessaire d'ajuster l'intervalle entre les doses chez les patients présentant une clairance de la créatinine <30 ml/min (cf. «Posologie/Mode d'emploi» et «Propriétés pharmacocinétiques»). La sécurité d'emploi et l'efficacité de l'adaptation posologique indiquée à la section «Posologie/Mode d'emploi» reposent sur des modèles de pharmacocinétique et n'ont pas été évaluées cliniquement. Cubicin ne doit donc être utilisé que chez les patients pour qui l'on estime que le bénéfice clinique prévaut sur les risques potentiels.
• +Il est nécessaire d'ajuster l'intervalle entre les doses chez les patients adultes présentant une clairance de la créatinine <30 ml/min (cf. «Posologie/Mode d'emploi» et «Propriétés pharmacocinétiques»). La sécurité d'emploi et l'efficacité de l'adaptation posologique indiquée à la section «Posologie/Mode d'emploi» reposent sur des modèles de pharmacocinétique et n'ont pas été évaluées cliniquement. Cubicin ne doit donc être utilisé que chez les patients pour qui l'on estime que le bénéfice clinique prévaut sur les risques potentiels.
• +La daptomycine n'a pas été étudiée chez les enfants et les adolescents atteints d'insuffisance rénale. Son utilisation n'est donc pas recommandée pour ce groupe de patients.
• +
• -Des cas de pneumonie à éosinophiles ont été rapportés au cours du traitement par Cubicin (cf. «Effets indésirables»). Dans ces cas, les patients ont développé une fièvre, une dyspnée avec insuffisance respiratoire hypoxique et des infiltrats pulmonaires diffus. La maladie commence en général 2 à 4 semaines après le début du traitement par Cubicin et s'améliore à l'arrêt de Cubicin ou lors de l'instauration d'une corticothérapie. Une réapparition de la pneumonie à éosinophiles a été rapportée après la reprise du traitement par Cubicin. Les patients présentant des signes ou des symptômes d'une pneumonie à éosinophiles doivent faire l'objet d'un examen médical immédiat, incluant un lavage broncho-alvéolaire afin d'exclure d'autres causes pathologiques. Le traitement par Cubicin doit être arrêté immédiatement et toute réexposition doit être évitée. Une corticothérapie systémique est recommandée.
• +Des cas de pneumonie à éosinophiles ont été rapportés au cours du traitement par Cubicin (cf. «Effets indésirables»). Dans ces cas, les patients ont développé une fièvre, une dyspnée avec insuffisance respiratoire hypoxique et des infiltrats pulmonaires diffus ou une pneumopathie organisée. La maladie commence en général 2 à 4 semaines après le début du traitement par Cubicin et s'améliore à l'arrêt de Cubicin ou lors de l'instauration d'une corticothérapie. Une réapparition de la pneumonie à éosinophiles a été rapportée après la reprise du traitement par Cubicin. Les patients présentant des signes ou des symptômes d'une pneumonie à éosinophiles doivent faire l'objet d'un examen médical immédiat, incluant un lavage broncho-alvéolaire afin d'exclure d'autres causes pathologiques. Le traitement par Cubicin doit être arrêté immédiatement et toute réexposition doit être évitée. Une corticothérapie systémique est recommandée.
• -Bien que des changements mineurs de la pharmacocinétique de la daptomycine et de la tobramycine aient été observés lors d'une co-administration de Cubicin en perfusion intraveineuse de 30 minutes à la dose de 2 mg/kg, ces changements n'étaient pas statistiquement significatifs. Aucune interaction entre la daptomycine et la tobramycine n'est connue lors de l'utilisation d'une dose clinique de Cubicin. La prudence est recommandée en cas d'administration concomitante de Cubicin et de tobramycine.
• +Bien que des changements mineurs de la pharmacocinétique de la daptomycine et de la tobramycine aient été observés lors d'une co-administration de Cubicin en perfusion intraveineuse de 30 minutes à la dose de 2 mg/kg, ces changements n'étaient pas statistiquement significatifs. Aucune interaction entre la daptomycine et la tobramycine n'est connue lors de l'utilisation d'une dose clinique de Cubicin. La prudence est recommandée en cas d'administration concomitante de Cubicin et de tobramycine.
• -1.Répéter le dosage du TP/de l'INR. Prélever l'échantillon utilisé à cet effet juste avant l'administration de la dose suivante de Cubicin (c.-àd. en présence du taux résiduel). Si le TP/l'INR obtenu en présence du taux résiduel est lui aussi nettement supérieur à la valeur attendue, envisager une autre méthode de dosage du TP/de l'INR.
• +1.Répéter le dosage du TP/de l'INR. Prélever l'échantillon utilisé à cet effet juste avant l'administration de la dose suivante de Cubicin (c.-à-d. en présence du taux résiduel). Si le TP/l'INR obtenu en présence du taux résiduel est lui aussi nettement supérieur à la valeur attendue, envisager une autre méthode de dosage du TP/de l'INR.
• -Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• -Troubles du système immunitaire
• +Affections du système immunitaire
• -Troubles psychiatriques
• +Affections psychiatriques
• -Troubles du système nerveux
• +Affections du système nerveux
• -Troubles de l'oreille et du conduit auditif
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe
• -Troubles cardiaques
• +Affections cardiaques
• -Troubles vasculaires
• +Affections vasculaires
• -Organes respiratoires
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• -Inconnu*: toux.
• -Troubles gastro-intestinaux
• +Inconnu*: toux, pneumopathie organisée.
• +Affections gastro-intestinales
• -Troubles hépato-biliaires
• +Affections hépatobiliaires
• -Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• -Troubles musculo-squelettiques
• +Inconnu*: pustulose exanthématique aiguë généralisée.
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• -Troubles rénaux et urinaires
• +Affections du rein et des voies urinaires
• -Troubles des organes de reproduction et des seins
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• -Troubles généraux et accidents liés au site d'administration
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• -Deux études randomisées, internationales, multicentriques et en aveugle pour les investigateurs ont été conduites chez des patients adultes présentant des infections compliquées de la peau et des tissus mous cliniquement apparentes (tableau 1). Le traitement consistait en Cubicin (4 mg/kg i.v. une fois par jour) comparé respectivement à la vancomycine (1 g i.v. deux fois par jour) ou à une pénicilline semi-synthétique (soit nafcilline, oxacilline, cloxacilline ou flucloxacilline à la dose quotidienne de 4-12 g i.v.). Les patients présentant une bactériémie connue à l'inclusion avaient été exclus. Une dose inférieure de Cubicin était prévue chez les patients présentant une clairance de la créatinine (ClCr) comprise entre 30 et 70 ml/min, conformément aux instructions du protocole; la plupart des patients dans cette sous-population n'ont toutefois pas nécessité d'ajustement posologique. Après un minimum de 4 jours de traitement par voie i.v., les patients présentant des signes cliniques d'amélioration ont pu passer à une administration orale.
• +Adultes
• +Deux études randomisées, internationales, multicentriques et en aveugle pour les investigateurs ont été conduites chez des patients adultes présentant des infections compliquées de la peau et des tissus mous cliniquement apparentes (cSSTI) (tableau 1). Le traitement consistait en Cubicin (4 mg/kg i.v. une fois par jour) comparé respectivement à la vancomycine (1 g i.v. deux fois par jour) ou à une pénicilline semi-synthétique (soit nafcilline, oxacilline, cloxacilline ou flucloxacilline à la dose quotidienne de 4-12 g i.v.). Les patients présentant une bactériémie connue à l'inclusion avaient été exclus. Une dose inférieure de Cubicin était prévue chez les patients présentant une clairance de la créatinine (ClCr) comprise entre 30 et 70 ml/min, conformément aux instructions du protocole; la plupart des patients dans cette sous-population n'ont toutefois pas nécessité d'ajustement posologique. Après un minimum de 4 jours de traitement par voie i.v., les patients présentant des signes cliniques d'amélioration ont pu passer à une administration orale.
• -Tableau 2. Diagnostic initial établi par les investigateurs lors des études sur les infections de la peau et des tissus mous (population «ITT»)
• -Diagnostic initial Etude 9801 Cubicin/ substance de référencea N=264/N=266 Etude 9901 Cubicin/ substance de référencea N=270/N=292 Résultats combinés Cubicin/ substance de référencea N=534/N=558
• +Tableau 1. Diagnostic initial établi par les investigateurs lors des études sur les infections de la peau et des tissus mous (population «ITT»)
• +Diagnostic initial Etude 9801 Cubicin/substance de référencea N=264/N=266 Etude 9901 Cubicin/substance de référencea N=270/N=292 Résultats combinés Cubicin/substance de référencea N=534/N=558
• -a vancomycine ou pénicilline semi-synthétique
• -b La plupart de ces cas ont été qualifiés de cellulite compliquée, d'abcès volumineux ou de surinfection de plaie traumatique
• +a vancomycine ou pénicilline semi-synthétique.
• +b La plupart de ces cas ont été qualifiés de cellulite compliquée, d'abcès volumineux ou de surinfection de plaie traumatique.
• -a vancomycine ou pénicilline semi-synthétique
• -b selon détermination par le laboratoire central
• -Bactériémie/Endocardite infectieuse à S. Aureus (BSA/EISA)
• +a vancomycine ou pénicilline semi-synthétique.
• +b selon détermination par le laboratoire central.
• +Enfants et adolescents
• +Lors d'une étude de phase 4, 256 enfants (âgés de 1 à 17 ans) souffrant d'infections de la peau ont reçu de la daptomycine selon la dose journalière indiquée dans les recommandations posologiques. Cette étude ne permet pas de tirer de conclusions définitives sur l'efficacité et la sécurité dans l'indication des infections compliquées de la peau et des tissus mous, car les infections traitées étaient principalement de faible sévérité et les périodes de traitement étaient pour la plupart très courtes (moins de 3 jours chez 55% des enfants). Aucune anomalie n'a été observée dans les résultats.
• +Bactériémie/Endocardite infectieuse à S. aureus (BSA/EISA)
• -La pharmacocinétique de la daptomycine a été évaluée chez 12 sujets âgés sains (≥75 ans) et 11 sujets contrôles jeunes sains (18-30 ans).
• +La pharmacocinétique de la daptomycine a été évaluée chez 12 sujets âgés sains (≥75 ans) et 11 sujets contrôles jeunes sains (18–30 ans).
• -La pharmacocinétique de la daptomycine a été évaluée après une dose unique de 4 mg/kg de Cubicin dans trois groupes d'enfants atteints d'infections à germes Gram positif. Le profil pharmacocinétique chez les adolescents (12-17 ans) a été semblable à celui des adultes sains, bien que l'exposition ait été plus faible. Dans les deux groupes d'âge les plus jeunes (7-11 ans et 2-6 ans), la clairance totale a été supérieure à celle observée chez les adolescents, ce qui a induit une exposition (AUC et Cmax) et une demi-vie d'élimination plus faibles. L'efficacité n'a pas été évaluée dans cette étude.
• +La pharmacocinétique de la daptomycine a été évaluée après une dose unique de 4 mg/kg de Cubicin dans trois groupes d'enfants atteints d'infections à germes Gram positif. Le profil pharmacocinétique chez les adolescents (12–17 ans) a été semblable à celui des adultes sains, bien que l'exposition ait été plus faible. Dans les deux groupes d'âge les plus jeunes (7-11 ans et 2-6 ans), la clairance totale a été supérieure à celle observée chez les adolescents, ce qui a induit une exposition (AUC et Cmax) et une demi-vie d'élimination plus faibles. L'efficacité n'a pas été évaluée dans cette étude.
• +La pharmacocinétique de la daptomycine chez les patients pédiatriques âgés de 3 mois à 17 ans était linéaire et proportionnelle à la dose dans la plage de doses étudiée (de 4 mg/kg à 10 mg/kg). Après une seule perfusion intraveineuse de 4 mg/kg pendant 30 minutes, l'AUC de la daptomycine était plus petite chez les enfants que chez les adultes. La fraction non liée (fu) de la daptomycine dans le plasma était comparable dans les différents groupes d'âge des enfants et chez les adultes. La clairance totale rapportée au poids corporel (CL/kg) baissait avec l'âge et était comprise entre 11.4 et 23.8 ml/h/kg. Le volume de distribution rapporté au poids corporel (Vss/kg) baissait également avec l'âge et était compris entre 113 et 156 ml/kg. La t½ de la daptomycine était comprise entre 4.9 et 7.5 heures et était donc plus courte que chez les adultes (7 à 9 heures). Comme chez les adultes, l'élimination avait lieu principalement par voie rénale chez les patients pédiatriques. La fraction excrétée par l'urine, exprimée en pourcentage (FE%), dans les différents groupes d'âge des enfants était comparable à celle de la population adulte.
• +
• -Après administration d'une dose unique de 4 mg/kg ou de 6 mg/kg de Cubicin en perfusion intraveineuse de 30 minutes à des sujets présentant différents degrés de perturbation de la fonction rénale, la clairance totale de la daptomycine (CL) était moins élevée et l'exposition systémique (AUC) plus élevée. Chez les sujets présentant une ClCr <30 ml/min et chez les patients dialysés (DPCA et hémodialyse, administration après la dialyse), l'exposition moyenne (AUC) était multipliée par 2 ou 3 par rapport à celle des patients ayant une fonction rénale normale. Cf. «Posologie/Mode d'emploi» concernant la nécessité d'un ajustement de la dose chez ces patients.
• +Après administration d'une dose unique de 4 mg/kg ou de 6 mg/kg de Cubicin en perfusion intraveineuse de 30 minutes à des sujets adultes présentant différents degrés de perturbation de la fonction rénale, la clairance totale de la daptomycine (CL) était moins élevée et l'exposition systémique (AUC) plus élevée. Chez les sujets présentant une ClCr <30 ml/min et chez les patients dialysés (DPCA et hémodialyse, administration après la dialyse), l'exposition moyenne (AUC) était multipliée par 2 ou 3 par rapport à celle des patients ayant une fonction rénale normale. Cf. «Posologie/Mode d'emploi» concernant la nécessité d'un ajustement de la dose chez ces patients.
• +La daptomycine n'a pas été étudiée chez les enfants et les adolescents atteints d'insuffisance rénale. Son utilisation n'est donc pas recommandée pour ce groupe de patients.
• +
• -La pharmacocinétique de la daptomycine a été évaluée chez 10 sujets atteints d'un trouble modéré de la fonction hépatique (classe B selon Child-Pugh) et comparée avec celle de volontaires sains (n = 9) présentant les mêmes caractéristiques de sexe, d'âge et de poids. La pharmacocinétique de la daptomycine n'a pas été modifiée chez les sujets présentant un trouble modéré de la fonction hépatique. La pharmacocinétique de la daptomycine n'a pas été évaluée chez les patients présentant un trouble sévère de la fonction hépatique (classe C selon Child-Pugh).
• +La pharmacocinétique de la daptomycine a été évaluée chez 10 sujets atteints d'un trouble modéré de la fonction hépatique (classe B selon Child-Pugh) et comparée avec celle de volontaires sains (n=9) présentant les mêmes caractéristiques de sexe, d'âge et de poids. La pharmacocinétique de la daptomycine n'a pas été modifiée chez les sujets présentant un trouble modéré de la fonction hépatique. La pharmacocinétique de la daptomycine n'a pas été évaluée chez les patients présentant un trouble sévère de la fonction hépatique (classe C selon Child-Pugh).
• -On a donc déterminé une marge de sécurité pour les effets sur la musculature squelettique d'une dose quotidienne de 6 mg/kg sur la base de la dose i.v. associée à No Observed Adverse Effect Level (NOAEL) en référence à une valeur équivalente standardisée pour AUC. Dans les études de 1 mois, les marges de sécurité jusqu'à l'apparition d'effets musculaires chez les rats et les chiens se situaient à un niveau correspondant à 0.6 à 1.5 fois l'AUC moyenne (jour 7) chez des volontaires sains après une injection intraveineuse d'une durée de 2 minutes et à 0.8 à 2.3 fois l'AUC moyenne (jour 7) chez des patients à la fonction rénale normale après une perfusion continue d'une durée de 30 minutes d'une dose d'à chaque fois 6 mg/kg. Au cours des études de 3 à 6 mois, on n'a pas observé de marge de sécurité pour l'AUC. On peut considérer cette estimation comme conservatrice, dans la mesure où l'on n'a pas tenu compte entre les injections du délai nécessaire à une réparation locale de la membrane plasmatique des myocytes. En outre, on a mis en évidence sur les profils simulés de concentration plasmatique une distribution rapide de la daptomycine chez les patients infectés recevant un traitement de 6 mg/kg toutes les 24 h. On a observé en particulier une baisse des concentrations plasmatiques à moins de 20 μg/ml après 8 h environ, suivie d'une stabilisation jusqu'à l'administration suivante. La prolongation ainsi observée d'une concentration plasmatique réduite est de nature à expliquer l'incidence minime des atteintes musculaires squelettiques, en relation avec la marge de sécurité clinique qui avait été estimée sur la base des valeurs de l'AUC.
• -Lors de l'administration de doses plus élevées de daptomycine que celles associées aux effets myopathiques squelettiques, des lésions des nerfs périphériques ont été observées chez le rat et le chien adultes.
• -Ces effets étaient principalement attribués à la Cmax plasmatique. Les modifications touchant les nerfs périphériques se caractérisaient par une dégénérescence axonale minimale à légère et s'accompagnaient fréquemment de modifications fonctionnelles. Dans l'étude de 6 mois, les effets microscopiques et fonctionnels n'ont pas complètement disparu dans les 3 mois suivant le traitement. Dans une étude indépendante de deux semaines, seuls des changements microscopiques minimes étaient évidents et aucun changement fonctionnel, six mois après le traitement. Les marges de sécurité pour les effets sur les nerfs périphériques avaient été estimées chez le rat respectivement chez le chien à des valeurs 9.3 respectivement 6.9 fois plus élevées en comparant les valeurs de Cmax pour No Observed Effect Level (NOEL) avec la Cmax (jour 7) obtenue après l'injection intraveineuse d'une durée de 2 minutes de 6 mg/kg chez des volontaires sains, et à des valeurs 8 respectivement 2 fois plus élevées en comparant les valeurs de Cmax pour No Observed Effect Level (NOEL) avec la Cmax obtenue lors d'une administration clinique quotidienne de 6 mg/kg.
• +On a donc déterminé une marge de sécurité pour les effets sur la musculature squelettique d'une dose quotidienne de 6 mg/kg sur la base de la dose i.v. associée à No Observed Adverse Effect Level (NOAEL) en référence à une valeur équivalente standardisée pour AUC. Dans les études de 1 mois, les marges de sécurité jusqu'à l'apparition d'effets musculaires chez les rats et les chiens se situaient à un niveau correspondant à 0.6 à 1.5 fois l'AUC moyenne (jour 7) chez des volontaires sains après une injection intraveineuse d'une durée de 2 minutes et à 0.8 à 2.3 fois l'AUC moyenne (jour 7) chez des patients à la fonction rénale normale après une perfusion continue d'une durée de 30 minutes d'une dose d'à chaque fois 6 mg/kg. Au cours des études de 3 à 6 mois, on n'a pas observé de marge de sécurité pour l'AUC. On peut considérer cette estimation comme conservatrice, dans la mesure où l'on n'a pas tenu compte entre les injections du délai nécessaire à une réparation locale de la membrane plasmatique des myocytes. En outre, on a mis en évidence sur les profils simulés de concentration plasmatique une distribution rapide de la daptomycine chez les patients infectés recevant un traitement de 6 mg/kg toutes les 24 h. On a observé en particulier une baisse des concentrations plasmatiques à moins de 20 µg/ml après 8 h environ, suivie d'une stabilisation jusqu'à l'administration suivante. La prolongation ainsi observée d'une concentration plasmatique réduite est de nature à expliquer l'incidence minime des atteintes musculaires squelettiques, en relation avec la marge de sécurité clinique qui avait été estimée sur la base des valeurs de l'AUC.
• +Lors de l'administration de doses plus élevées de daptomycine que celles associées aux effets myopathiques squelettiques, des lésions des nerfs périphériques ont été observées chez le rat et le chien adultes. Ces effets étaient principalement attribués à la Cmax plasmatique. Les modifications touchant les nerfs périphériques se caractérisaient par une dégénérescence axonale minimale à légère et s'accompagnaient fréquemment de modifications fonctionnelles. Dans l'étude de 6 mois, les effets microscopiques et fonctionnels n'ont pas complètement disparu dans les 3 mois suivant le traitement. Dans une étude indépendante de deux semaines, seuls des changements microscopiques minimes étaient évidents et aucun changement fonctionnel, six mois après le traitement. Les marges de sécurité pour les effets sur les nerfs périphériques avaient été estimées chez le rat respectivement chez le chien à des valeurs 9.3 respectivement 6.9 fois plus élevées en comparant les valeurs de Cmax pour No Observed Effect Level (NOEL) avec la Cmax (jour 7) obtenue après l'injection intraveineuse d'une durée de 2 minutes de 6 mg/kg chez des volontaires sains, et à des valeurs 8 respectivement 2 fois plus élevées en comparant les valeurs de Cmax pour No Observed Effect Level (NOEL) avec la Cmax obtenue lors d'une administration clinique quotidienne de 6 mg/kg.
• -Les effets de la daptomycine ont été examinés chez de jeunes chiens, auxquels ont été administrées des doses nominales de 10 [dose sans effet indésirable observé (No Observed Adverse Effect Level, NOAEL)], 25, 50 et 50/75 mg/kg/jour i.v., une fois par jour entre les jours 4 et 31 depuis la naissance (JAN), pendant 28 jours au total.
• -Aux doses de 50 et de 75 mg/kg/jour et aux valeurs de Cmax- et AUCinf- associées de ≥321 microgrammes/ml et respectivement, ≥1'470 µg•h/ml, des signes cliniques nets ont été observés sous forme de convulsions, raideur musculaire dans les membres et utilisation entravée des membres. Aux doses ≥50 mg/kg/jour, la perte de poids corporel qui en résulte et l'altération de l'état physique général ont exigé une interruption précoce au JAN 19. À la dose de 25 mg/kg/jour et aux valeurs de Cmax- et AUCinf- associées de 147 microgrammes/ml et respectivement, 717 µg•h/ml, de faibles signes cliniques ont été observés sous forme de convulsions et dans un cas, l'apparition de raideur musculaire, mais sans arriver à des effets sur le poids corporel, ceux-ci ont disparu après une période de repos de 28 jours. Ces données démontrent une marge de manœuvre étroite entre les doses qui conduisent à des signes cliniques indésirables soit légers, soit nets. Un examen histopathologique n'a montré à aucune dose de modifications liées à la daptomycine, et ce, non seulement au niveau des tissus du système nerveux central et périphérique, mais également sur les muscles squelettiques et les tissus étudiés. Chez des chiens qui ont reçu la daptomycine à une dose de 10 mg/kg/jour, la NOAEL, aucun signe clinique indésirable de toxicité n'a été observé dans ces organes cibles, où les valeurs Cmax- et AUCinf- associées se situaient à 62 microgrammes/ml et respectivement, 247 µg•h/ml.
• +Les effets de la daptomycine ont été examinés chez de jeunes chiens, auxquels ont été administrées des doses nominales de 10 [dose sans effet indésirable observé (No Observed Adverse Effect Level, NOAEL)], 25, 50 et 50/75 mg/kg/jour i.v., une fois par jour entre les jours 4 et 31 depuis la naissance (JAN), pendant 28 jours au total. Aux doses de 50 et de 75 mg/kg/jour et aux valeurs de Cmax- et AUCinf- associées de ≥321 μg/ml et respectivement, ≥1470 μg•h/ml, des signes cliniques nets ont été observés sous forme de convulsions, raideur musculaire dans les membres et utilisation entravée des membres. Aux doses ≥50 mg/kg/jour, la perte de poids corporel qui en résulte et l'altération de l'état physique général ont exigé une interruption précoce au JAN 19. À la dose de 25 mg/kg/jour et aux valeurs de Cmax- et AUCinf- associées de 147 μg/ml et respectivement, 717 μg•h/ml, de faibles signes cliniques ont été observés sous forme de convulsions et dans un cas, l'apparition de raideur musculaire, mais sans arriver à des effets sur le poids corporel, ceux-ci ont disparu après une période de repos de 28 jours. Ces données démontrent une marge de manœuvre étroite entre les doses qui conduisent à des signes cliniques indésirables soit légers, soit nets. Un examen histopathologique n'a montré à aucune dose de modifications liées à la daptomycine, et ce, non seulement au niveau des tissus du système nerveux central et périphérique, mais également sur les muscles squelettiques et les tissus étudiés. Chez des chiens qui ont reçu la daptomycine à une dose de 10 mg/kg/jour, la NOAEL, aucun signe clinique indésirable de toxicité n'a été observé dans ces organes cibles, où les valeurs Cmax- et AUCinf- associées se situaient à 62 μg/ml et respectivement, 247 μg•h/ml.
• -Administration de Cubicin en injection intraveineuse pendant 2 minutes.
• +Administration de Cubicin en injection intraveineuse pendant 2 minutes (adaptée uniquement aux adultes)
• -Cubicin administré en perfusion continue pendant 30 minutes
• +Cubicin administré en perfusion continue pendant 30 ou 60 minutes
• -8.Diluer dans des conditions d'asepsie la solution de Cubicin reconstituée avec du chlorure de sodium à 0.9% (volume habituel: 50 ml).
• +8.Diluer dans des conditions d'asepsie la solution de Cubicin reconstituée avec du chlorure de sodium à 0.9% (volume habituel: 50 ml pour les patients adultes et pédiatriques à partir de 7 ans; volume habituel: 25 ml pour les patients pédiatriques âgés de 1 à moins de 7 ans).
• -Flacons à 350 mg: 1 [A]
• -Flacons à 500 mg: 1 [A]
• +Flacons à 350 mg: 1 (A)
• +Flacons à 500 mg: 1 (A)
• -MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Lucerne.
• +MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Luzern.
• -Juillet 2015.
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• +Mai 2017.
• +S-CCDS-MK3009-I-012017/MK3009-CHE-2017-014473
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