• -Principe actif: Oxcarbazépine
• -Excipients: copolymère d’ammonio méthacrylate (type B), riboflavine (E 101), cellulose microcristalline, carboxyméthylamidon sodique (type A), stéarate de magnésium.
• +Principes actifs
• +Oxcarbazépine.
• +Excipients
• +Copolymère d’ammonio méthacrylate (type B), riboflavine (E 101), cellulose microcristalline, carboxyméthylamidon sodique (type A), stéarate de magnésium.
• -Apydan extent s’utilise soit en monothérapie, soit associé à d'autres médicaments antiépileptiques (MAE). En monothérapie comme en association, le traitement par Apydan extent débute par une dose cliniquement efficace, répartie en deux prises par jour. La dose peut être augmentée selon la réponse clinique. Lors d'associations, la charge médicamenteuse antiépileptique globale du patient étant accrue, il peut être nécessaire de réduire la dose du MAE associé et/ou d’augmenter plus lentement la dose d’Apydan extent (cf. «Interactions»).
• +Apydan extent s’utilise soit en monothérapie, soit associé à d’autres médicaments antiépileptiques (MAE). En monothérapie comme en association, le traitement par Apydan extent débute par une dose cliniquement efficace, répartie en deux prises par jour. La dose peut être augmentée selon la réponse clinique.
• +Lors d’associations, la charge médicamenteuse antiépileptique globale du patient étant accrue, il peut être nécessaire de réduire la dose du MAE associé et/ou d’augmenter plus lentement la dose d’Apydan extent (cf. «Interactions»).
• -L'effet thérapeutique de l'oxcarbazépine est essentiellement assuré par le métabolite actif, le dérivé 10-monohydroxylé (MHD) de l'oxcarbazépine (cf. «Propriétés/Effets», «Pharmacodynamique»).
• -La surveillance systématique des concentrations plasmatiques de l'oxcarbazépine ou du MHD n'est pas justifiée. Cependant, la surveillance des concentrations plasmatiques de MHD pendant le traitement par Apydan extent peut être envisagée afin d'exclure l'inobservance du traitement ou dans les situations où l'on s'attend à une modification de la clairance du MHD, par exemple dans les situations suivantes:
• -Modifications de la fonction rénale (cf. «Patients avec insuffisance rénale»)
• +L’effet thérapeutique de l’oxcarbazépine est essentiellement assuré par le métabolite actif, le dérivé 10-monohydroxylé (MHD) de l’oxcarbazépine (cf. «Propriétés/Effets», «Pharmacodynamique»).
• +La surveillance systématique des concentrations plasmatiques de l’oxcarbazépine ou du MHD n’est pas justifiée. Cependant, la surveillance des concentrations plasmatiques de MHD pendant le traitement par Apydan extent peut être envisagée afin d’exclure l’inobservance du traitement ou dans les situations où l’on s’attend à une modification de la clairance du MHD, par exemple dans les situations suivantes:
• +Modifications de la fonction rénale (cf. «Patients présentant des troubles de la fonction rénale»)
• -Emploi concomitant de médicaments inducteurs d'enzymes hépatiques (cf. «Interactions»)
• -Dans ces cas, la dose de Apydan extent peut, le cas échéant, être ajustée (en fonction des concentrations plasmatiques déterminées 2 à 4 heures après la prise), afin de maintenir les concentrations maximales de MHD à <35 mg/l. La clairance du MHD calculée en fonction du poids (L/h/kg) est nettement plus élevée chez l'enfant que chez l'adulte (cf. «Recommandations posologiques particulières»).
• -Adultes: Monothérapie et traitement en association Les instructions posologiques suivantes s'appliquent à tous les adultes ayant une fonction rénale normale.
• -Aucune recommandation de principe sur la prise unique d’Apydan extent ne peut être donnée. Les données d'essais cliniques indiquent toutefois que l'administration de la dose journalière totale en une seule prise permet chez certains patients un traitement efficace.
• -Dose initiale recommandéeLe traitement par Apydan extent débutera avec une dose de 600 mg/d (8-10 mg/kg/d), répartie en deux prises. La dose pourra être augmentée par paliers de 600 mg/d au maximum, à intervalles d’environ une semaine, afin d'obtenir la réponse clinique souhaitée.
• -Dose d'entretienLa dose d’entretien se situe entre 600 mg/d et 2’400 mg/d, alors que la majorité des patients répondent à une dose de 900 mg/d.
• -Dose maximale recommandéeDes études cliniques contrôlées en monothérapie ont montré que la dose de 1’200 mg/d est efficace chez des patients non traités au préalable par d'autres MAE. Une dose de 2’400 mg/d d’oxcarbazépine s'est révélée efficace dans les épilepsies réfractaires de patients traités au préalable par d'autres MAE qui ont été substitués par l'oxcarbazépine en monothérapie.
• -Dans le cas de traitements en association, la majorité des patients n'a pas pu tolérer une dose maximale de 2’400 mg/jour d’Apydan extent sans une réduction de la posologie des MAE associés, essentiellement en raison des effets indésirables sur le système nerveux central.
• -Des doses journalières de plus de 2’400 mg n’ont pas été étudiées de façon systématique.
• +Emploi concomitant de médicaments inducteurs d’enzymes hépatiques (cf. «Interactions»)
• +Dans ces cas, la dose de Apydan extent peut, le cas échéant, être ajustée (en fonction des concentrations plasmatiques déterminées 2 à 4 heures après la prise), afin de maintenir les concentrations maximales de MHD à <35 mg/l. La clairance du MHD calculée en fonction du poids (L/h/kg) est nettement plus élevée chez l’enfant que chez l’adulte (cf. «Recommandations posologiques particulières»).
• +Adultes: Monothérapie et traitement en association
• +Les instructions posologiques suivantes s’appliquent à tous les adultes ayant une fonction rénale normale.
• +Aucune recommandation de principe sur la prise unique d’Apydan extent ne peut être donnée. Les données d’essais cliniques indiquent toutefois que l’administration de la dose journalière totale en une seule prise permet chez certains patients un traitement efficace.
• +Dose initiale recommandée
• +Le traitement par Apydan extent débutera avec une dose de 600 mg/d (8-10 mg/kg/d), répartie en deux prises. La dose pourra être augmentée par paliers de 600 mg/d au maximum, à intervalles d’environ une semaine, afin d’obtenir la réponse clinique souhaitée.
• +Dose d’entretien
• +La dose d’entretien se situe entre 600 mg/d et 2400 mg/d, alors que la majorité des patients répondent à une dose de 900 mg/d.
• +Dose maximale recommandée
• +Des études cliniques contrôlées en monothérapie ont montré que la dose de 1200 mg/d est efficace chez des patients non traités au préalable par d’autres MAE. Une dose de 2400 mg/d d’oxcarbazépine s’est révélée efficace dans les épilepsies réfractaires de patients traités au préalable par d’autres MAE qui ont été substitués par l’oxcarbazépine en monothérapie. Dans le cas de traitements en association, la majorité des patients n’a pas pu tolérer une dose maximale de 2400 mg/jour d’Apydan extent sans une réduction de la posologie des MAE associés, essentiellement en raison des effets indésirables sur le système nerveux central.
• +Des doses journalières de plus de 2400 mg n’ont pas été étudiées de façon systématique.
• -L’oxcarbazépine est recommandée pour le traitement des enfants dès 6 ans. Des essais contrôlés ont évalué la sécurité et l’efficacité chez 230 enfants âgés d’un mois à 6 ans. Apydan extent est déconseillé chez les enfants de moins de 6 ans, en raison de l’insuffisance des données concernant l’innocuité et l‘efficacité.
• -Dose initiale recommandéeEn monothérapie comme en association, le traitement débutera avec une dose de 8-10 mg/kg/d, répartie en deux prises.
• -Dose d'entretien
• -Dans le cadre du traitement en association, la dose d'entretien cible d’Apydan extent est de 30-46 mg/kg/jour et elle devrait être atteinte au bout de deux semaines.En traitement par association, une dose d’entretien moyenne d’environ 30 mg d’oxcarbazépine/kg PC/jour a permis d’atteindre le résultat thérapeutique escompté.
• -Dose maximale recommandée En cas d’indication clinique, la dose quotidienne peut être augmentée à intervalles d’une semaine et par paliers de 10 mg/kg/d au maximum, jusqu’à une dose quotidienne maximale de 46 mg/kg/d, pour obtenir l’action souhaitée.
• +L’oxcarbazépine est recommandée pour le traitement des enfants dès 6 ans. Des essais contrôlés ont évalué la sécurité et l’efficacité chez 230 enfants âgés d’un mois à 6 ans. Apydan extent est déconseillé chez les enfants de moins de 6 ans, en raison de l’insuffisance des données concernant l’innocuité et l’efficacité.
• +Dose initiale recommandée
• +En monothérapie comme en association, le traitement débutera avec une dose de 8-10 mg/kg/d, répartie en deux prises.
• +Dose d’entretien
• +Dans le cadre du traitement en association, la dose d’entretien cible d’Apydan extent est de 30-46 mg/kg/jour et elle devrait être atteinte au bout de deux semaines.En traitement par association, une dose d’entretien moyenne d’environ 30 mg d’oxcarbazépine/kg PC/jour a permis d’atteindre le résultat thérapeutique escompté.
• +Dose maximale recommandée
• +En cas d’indication clinique, la dose quotidienne peut être augmentée à intervalles d’une semaine et par paliers de 10 mg/kg/d au maximum, jusqu’à une dose quotidienne maximale de 46 mg/kg/d, pour obtenir l’action souhaitée.
• -Aucun ajustement posologique n’est nécessaire en fonction de l’âge seulement, étant donné que la dose thérapeutique est évaluée de manière individuelle (cf. «Pharmacocinétique»). L'adaptation de la posologie est toutefois recommandée chez le sujet âgé lorsqu’il présente une fonction rénale altérée (clairance de la créatinine <30 ml/min) (cf. «Patients avec insuffisance rénale»). Chez les patients présentant un risque d'hyponatrémie, une surveillance étroite des taux de sodium est nécessaire (cf. «Mises en garde et précautions»).
• -Patients avec insuffisance hépatique
• -Aucun ajustement posologique n’est nécessaire en cas d'insuffisance hépatique légère à modérée. L’oxcarbazépine n’a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique grave. C’est pourquoi la prudence est de mise lors de l’administration d’Apydan extent à ces patients (cf. «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• -Patients avec insuffisance rénale
• -En cas d’insuffisance rénale (clairance de la créatinine <30 ml/min), le traitement par Apydan extent doit débuter à une posologie réduite de moitié par rapport à la posologie initiale habituelle (soit 300 mg/d). La dose sera ensuite augmentée avec des intervalles d'au moins une semaine afin d'obtenir la réponse clinique souhaitée(cf. «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»). L'augmentation de la posologie chez l'insuffisant rénal nécessite une surveillance accrue.
• +Aucun ajustement posologique n’est nécessaire en fonction de l’âge seulement, étant donné que la dose thérapeutique est évaluée de manière individuelle (cf. «Pharmacocinétique»). L’adaptation de la posologie est toutefois recommandée chez les patients âgés présentant des troubles de la fonction rénale (clairance de la créatinine < 30 ml/min) (cf. «Patients présentant des troubles de la fonction rénale»). Chez les patients présentant un risque d’hyponatrémie, une surveillance étroite des taux de sodium est nécessaire (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Aucun ajustement posologique n’est nécessaire en cas d’insuffisance hépatique légère à modérée. L’oxcarbazépine n’a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique grave. C’est pourquoi la prudence est de mise lors de l’administration d’Apydan extent à ces patients (cf. «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale (clairance de la créatinine < 30 ml/min), le traitement par Apydan extent doit débuter à une posologie réduite de moitié par rapport à la posologie initiale habituelle (soit 300 mg/jour). La dose sera ensuite augmentée avec des intervalles d’au moins une semaine afin d’obtenir la réponse clinique souhaitée (cf. «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»). L’augmentation de la posologie chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale nécessite une surveillance accrue.
• -Hypersensibilité connue à l'oxcarbazépine, à l’eslicarbazépine ou à l’un des excipients.
• +Hypersensibilité connue à l’oxcarbazépine, à l’eslicarbazépine ou à l’un des excipients.
• -Réactions de type I: des symptômes comme éruption cutanée, prurit, urticaire, dyspnée, bronchospasme, angioedème allant jusqu’à un choc anaphylactique ont été rapportés. Les cas avec angioedème anaphylactique ont touché le larynx, la langue, les lèvres et les paupières. De telles réactions ont été observées aussi bien après la première prise d’Apydan extent qu’après les prises suivantes.
• -En cas d'antécédents de réactions d’hypersensibilité à la carbamazépine, les patients traités par Apydan extent doivent être avertis d'un risque de réaction d’hypersensibilité croisée (p.ex.: réactions cutanées graves) à l'oxcarbazépine de l’ordre de 25-30% des cas. Il est donc important de déterminer, avant de commencer un traitement avec Trileptal, si les patients ont été traités précédemment avec de la carbamazépine. En régle générale, les patients ayant déjà eu une réaction d’hypersensibilité à la carbamazépine ne doivent ȇtre traités avec Trileptal que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel. Le traitement avec Trileptal doit ȇtre interrompu immédiatement en cas de signes ou symptômes d’hypersensibilité. Des réactions croisées peuvent aussi se produire entre Apydan extent et d’autres antiépileptiques.
• -Autres réactions d'hypersensibilité, y compris réactions d’hypersensibilité multi-organiques: de telles réactions ont été observées aussi bien chez les adultes que chez les enfants en relation temporelle étroite avec le début du traitement (le plus souvent dans les trois premières semaines, parfois aussi plus tardivement). La symptomatologie était très diverse. La plupart du temps, les patients ne présentaient pas seulement de la fièvre et une éruption cutanée, mais aussi une atteinte simultanée d’autres systèmes d’organes. Ont été rapportés: asthénie, prurit, arthralgies, tuméfaction des articulations, adénopathies, splénomégalie, anomalies hématologiques (par ex. éosinophilie, thrombopénie, neutropénie), œdème pulmonaire, modifications pulmonaires interstitielles, altération des tests fonctionnels hépatiques, hépatite, protéinurie, oligurie, néphrite interstitielle, défaillance rénale et syndrome hépato-rénal. Des symptômes concernant d’autres systèmes d’organes peuvent également apparaître. Dans de rares cas, une hospitalisation a été nécessaire; dans certains cas isolés, le pronostic vital a été menacé.
• -De telles réactions d’hypersensibilité ont aussi été observées chez des patients sans antécédents d'hypersensibilité à la carbamazépine.
• -Des réactions cutanées graves ont été rapportées dans de très rares cas en relation avec l'utilisation d’oxcarbazépine, y compris le syndrome de Stevens-Johnson, la nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell lié au médicament) et l’érythème multiforme. Pour les patients qui présentent une sérieuse réaction cutanée, il peut être nécessaire de recourir à l'hospitalisation car de tels états peuvent mettre en danger la vie. De tels cas, liés à la prise d’oxcarbazépine, sont survenus aussi bien chez des adultes que chez des enfants. Cette survenue a eu lieu au bout de 19 jours (durée médiane).
• -Si un patient sous Apydan extent développe une réaction cutanée, il faut envisager l'arrêt du traitement par Apydan extent et le passage à un autre traitement antiépileptique. Divers cas isolés de récidive de réaction cutanée grave ont aussi été signalés après la reprise du traitement par l’oxcarbazépine.
• +Réactions de type I:
• +Des symptômes comme éruptions cutanées, prurit, urticaire, dyspnée, bronchospasme, angiœdème allant jusqu’à un choc anaphylactique ont été rapportés. Les cas avec angiœdème anaphylactique ont touché le larynx, la langue, les lèvres et les paupières. De telles réactions ont été observées aussi bien après la première prise d’Apydan extent qu’après les prises suivantes.
• +En cas d’antécédents de réactions d’hypersensibilité à la carbamazépine, les patients traités par Apydan extent doivent être avertis d’un risque de réaction d’hypersensibilité croisée (p. ex. : réactions cutanées graves) à l’oxcarbazépine de l’ordre de 25-30% des cas. Il est donc important de déterminer, avant de commencer un traitement par Apydan extent, si les patients ont en particulier été traités précédemment avec de la carbamazépine. En règle générale, les patients ayant déjà eu une réaction d’hypersensibilité à la carbamazépine ne doivent être traités par Apydan extent que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel. Le traitement par Apydan extent doit être interrompu immédiatement en cas de signes ou symptômes d’hypersensibilité. Des réactions croisées peuvent aussi se produire entre Apydan extent et d’autres antiépileptiques.
• +Autres réactions d’hypersensibilité, y compris réactions d’hypersensibilité multi-organiques:
• +De telles réactions ont été observées aussi bien chez les adultes que chez les enfants en relation temporelle étroite avec le début du traitement (le plus souvent dans les trois premières semaines, parfois aussi plus tardivement). La symptomatologie était très diverse. La plupart du temps, les patients ne présentaient pas seulement de la fièvre et une éruption cutanée, mais aussi une atteinte simultanée d’autres systèmes d’organes. Ont été rapportés: asthénie, prurit, arthralgies, tuméfaction des articulations, adénopathies, splénomégalie, anomalies hématologiques (par ex. éosinophilie, thrombopénie, neutropénie), œdème pulmonaire, modifications pulmonaires interstitielles, altération des tests fonctionnels hépatiques, hépatite, protéinurie, oligurie, néphrite interstitielle, défaillance rénale et syndrome hépato-rénal. Des symptômes concernant d’autres systèmes d’organes peuvent également apparaître. Dans de rares cas, une hospitalisation a été nécessaire ; dans certains cas isolés, le pronostic vital a été menacé.
• +De telles réactions d’hypersensibilité ont aussi été observées chez des patients sans antécédents d’hypersensibilité à la carbamazépine.
• +Des réactions cutanées graves ont été rapportées dans de très rares cas en relation avec l’utilisation d’oxcarbazépine, y compris le syndrome de Stevens-Johnson, la nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell lié au médicament) et l’érythème multiforme. Pour les patients qui présentent une sérieuse réaction cutanée, il peut être nécessaire de recourir à l’hospitalisation car de tels états peuvent mettre en danger la vie. De tels cas, liés à la prise d’oxcarbazépine, sont survenus aussi bien chez des adultes que chez des enfants. Cette survenue a eu lieu au bout de 19 jours (durée médiane).
• +Si un patient sous Apydan extent développe une réaction cutanée, il faut envisager l’arrêt du traitement par Apydan extent et le passage à un autre traitement antiépileptique. Divers cas isolés de récidive de réaction cutanée grave ont aussi été signalés après la reprise du traitement par l’oxcarbazépine.
• -Des études rétrospectives menées chez des patients d'origine chinoise Han ou thaïlandaise ont montré qu'il existait une forte corrélation entre la présence de l'allèle de l'antigène des leucocytes humains (HLA)-B*1502 et les réactions cutanées de type SSJ/NET lors de l'utilisation de la carbamazépine . La structure chimique de l’oxcarbazépine étant similaire à celle de la carbamazépine, un risque accru de réactions cutanées de type SSJ/NET existe probablement aussi chez les patients porteurs du HLA-B*1502 sous oxcarbazépine. Certaines données décrivent également une telle association pour l’oxcarbazépine.
• -La prévalence des porteurs de cet allèle est d’environ 20% aux Philippines, 13.5% au Vietnam, 2-12% dans la population chinoise Han, 8% en Thaïlande, ainsi que 2-6% en Corée et en Inde. La prévalence de l’allèle HLA-B*1502 est par contre négligeable (<1%), dans la population caucasienne, de même que chez les Africains, les Japonais, la population autochtone d’Amérique et chez les individus d’origine espagnole.
• +Des études rétrospectives menées chez des patients d’origine chinoise Han ou thaïlandaise ont montré qu’il existait une forte corrélation entre la présence de l’allèle de l’antigène des leucocytes humains (HLA)-B*1502 et les réactions cutanées de type SSJ/NET lors de l’utilisation de la carbamazépine. La structure chimique de l’oxcarbazépine étant similaire à celle de la carbamazépine, un risque accru de réactions cutanées de type SSJ/NET existe probablement aussi chez les patients porteurs du HLA-B*1502 sous oxcarbazépine. Certaines données décrivent également une telle association pour l’oxcarbazépine.
• +La prévalence des porteurs de cet allèle est d’environ 20% aux Philippines, 13,5% au Vietnam, 2-12% dans la population chinoise Han, 8% en Thaïlande, ainsi que 2-6% en Corée et en Inde. La prévalence de l’allèle HLA-B*1502 est par contre négligeable (<1%), dans la population caucasienne, de même que chez les Africains, les Japonais, la population autochtone d’Amérique et chez les individus d’origine espagnole.
• -L’antigène des leucocytes humains (HLA)-A*3101 peut constituer un facteur de risque de développement de réactions cutanées indésirables telles que SSJ/NET, DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms), PEAG (pustulose exanthématique aiguë généralisée) et éruptions maculopapuleuses. Il existe en particulier des données suggérant que l’allèle HLA-A*3101 est associé à un risque accru de réactions cutanées (SSJ/NET, DRESS, PEAG) et d’éruptions maculo-papuleuses induites par la carbamazépine.
• -La prévalence de cet allèle varie fortement au sein des différentes populations ethniques. La prévalence dans la population européenne est d’environ 2-5% et d’environ 10% dans la population japonaise. Dans la majorité des populations australienne, asiatique, africaine et nord-américaine, il est estimé que la prévalence est inférieure à 5%. C’est la prévalence des porteurs homozygotes de cet allèle est indiquée. Le pourcentage d’hétérozygotes (et donc de personnes présentant un risque potentiellement accru de réactions cutanées) est dans chaque cas presque deux fois plus élevé.
• -Un dépistage du HLA-A* 3101 dans les groupes de population à faible prévalence n’est pas recommandé. De la même manière, un dépistage n’est pas recommandé chez les patients prenant Apydan extent depuis longtemps puisque le SSJ/NET, le DRESS, la PEAG ainsi que les éruptions maculo-papuleuses n’apparaissent généralement qu’au cours des premiers mois de traitement.
• +L’antigène des leucocytes humains (HLA)-A*3101 peut constituer un facteur de risque de développement de réactions cutanées indésirables telles que SSJ/NET, DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms), PEAG (pustulose exanthématique aiguë généralisée) et éruptions maculopapuleuses. Il existe en particulier des données suggérant que l’allèle HLA-A*3101 est associé à un risque accru de réactions cutanées (SSJ/NET, DRESS, PEAG) et d’éruptions maculopapuleuses induites par la carbamazépine.
• +La prévalence de cet allèle varie fortement au sein des différentes populations ethniques. La prévalence dans la population européenne est d’environ 2-5% et d’environ 10% dans la population japonaise. Dans la majorité des populations australienne, asiatique, africaine et nord-américaine, il est estimé que la prévalence est inférieure à 5%.
• +C’est la prévalence des porteurs homozygotes de cet allèle est indiquée. Le pourcentage d’hétérozygotes (et donc de personnes présentant un risque potentiellement accru de réactions cutanées) est dans chaque cas presque deux fois plus élevé.
• +Un dépistage du HLA-A* 3101 dans les groupes de population à faible prévalence n’est pas recommandé. De la même manière, un dépistage n’est pas recommandé chez les patients prenant Apydan extent depuis longtemps puisque le SSJ/NET, le DRESS, la PEAG ainsi que les éruptions maculopapuleuses n’apparaissent généralement qu’au cours des premiers mois de traitement.
• -Les résultats d’un screening génétique ne peuvent pas remplacer une surveillance adaptée du patient car le risque de réaction cutanée grave peut être influencé par d’autres facteurs (co-morbidité par ex.).
• -Risque d'aggravation des crises
• -Un risque d'aggravation des crises a été décrit avec l’oxcarbazépine. Un risque d'aggravation des crises a surtout été observé chez les enfants, mais il peut aussi exister chez les adultes. En cas d'aggravation des crises, Apydan extent doit être arrêté.
• +Les résultats d’un screening génétique ne peuvent pas remplacer une surveillance adaptée du patient car le risque de réaction cutanée grave peut être influencé par d’autres facteurs (comorbidité par ex.).
• +Risque d’aggravation des crises
• +Un risque d’aggravation des crises a été décrit avec l’oxcarbazépine. Un risque d’aggravation des crises a surtout été observé chez les enfants, mais il peut aussi exister chez les adultes. En cas d’aggravation des crises, Apydan extent doit être arrêté.
• -Des hyponatrémies, avec des taux sériques de sodium inférieurs à 125 mmol/l, généralement asymptomatiques et n’ayant pas nécessité d’ajustement thérapeutique, ont été rapportées chez 2.7% des patients traités par l’oxcarbazépine. Si une intervention clinique est envisagée, l’expérience acquise au cours des études cliniques montre que la natrémie se normalise après réduction de la dose d’oxcarbazépine, arrêt de l’oxcarbazépine ou mise en œuvre d’un traitement symptomatique (p.ex. par restriction hydrique). En cas d’affection rénale préexistante nécessitant un apport liquidien élevé, chez les patients présentant une natrémie basse préexistante (p.ex. syndrome de sécrétion inappropriée d'ADH) et chez les patients recevant de façon concomitante des traitements hyponatrémiants (p.ex. diurétiques, desmopressine) ou des anti-inflammatoires non stéroïdiens (p.ex. indométacine), la natrémie devra être contrôlée avant l’instauration du traitement. Par la suite, la natrémie devra être contrôlée après environ 2 semaines, puis tous les mois pendant les 3 premiers mois du traitement ou selon la nécessité clinique. Ces facteurs de risque sont retrouvés en particulier chez le sujet âgé. Chez les patients traités par Apydan extent et devant commencer un traitement hyponatrémiant, les mêmes recommandations pour la détermination de la natrémie devront s'appliquer. De façon générale, si des symptômes cliniques évocateurs d’hyponatrémie apparaissent lors du traitement par Apydan extent, le contrôle de la natrémie doit être envisagé. Chez tous les autres patients, un contrôle de la natrémie dans le cadre du bilan biologique habituel est suffisant.
• -Très rarement, une hyponatrémie (Na <125 mmol/l) cliniquement significative peut se développer au cours d’un traitement par l’oxcarbazépine. Elle se développe généralement pendant les 3 premiers mois de traitement mais il est arrivé que des patients ne développent un taux sérique de sodium <125 mmol/l qu’un an après le début du traitement. On a par ailleurs observé des cas accompagnés de crises convulsives, de désorientation, d’une diminution de la perception, d’une encéphalopathie, de troubles de la vision (p.ex. vision floue), de vomissements, de nausées et d’un déficit en acide folique.
• +Des hyponatrémies, avec des taux sériques de sodium inférieurs à 125 mmol/l, généralement asymptomatiques et n’ayant pas nécessité d’ajustement thérapeutique, ont été rapportées chez 2,7% des patients traités par l’oxcarbazépine. Si une intervention clinique est envisagée, l’expérience acquise au cours des études cliniques montre que la natrémie se normalise après réduction de la dose d’oxcarbazépine, arrêt de l’oxcarbazépine ou mise en œuvre d’un traitement symptomatique (p. ex. par restriction hydrique). En cas d’affection rénale préexistante nécessitant un apport liquidien élevé, chez les patients présentant une natrémie basse préexistante (p. ex. syndrome de sécrétion inappropriée d’ADH) et chez les patients recevant de façon concomitante des traitements hyponatrémiants (p. ex. diurétiques, desmopressine) ou des anti-inflammatoires non stéroïdiens (p. ex. indométacine), la natrémie devra être contrôlée avant l’instauration du traitement. Par la suite, la natrémie devra être contrôlée après environ 2 semaines, puis tous les mois pendant les 3 premiers mois du traitement ou selon la nécessité clinique. Ces facteurs de risque sont retrouvés en particulier chez le sujet âgé. Chez les patients traités par Apydan extent et devant commencer un traitement hyponatrémiant, les mêmes recommandations pour la détermination de la natrémie devront s’appliquer. De façon générale, si des symptômes cliniques évocateurs d’hyponatrémie apparaissent lors du traitement par Apydan extent, le contrôle de la natrémie doit être envisagé. Chez tous les autres patients, un contrôle de la natrémie dans le cadre du bilan biologique habituel est suffisant.
• +Très rarement, une hyponatrémie (Na <125 mmol/l) cliniquement significative peut se développer au cours d’un traitement par l’oxcarbazépine. Elle se développe généralement pendant les 3 premiers mois de traitement mais il est arrivé que des patients ne développent un taux sérique de sodium <125 mmol/l qu’un an après le début du traitement. On a par ailleurs observé des cas accompagnés de crises convulsives, de désorientation, d’une diminution de la perception, d’une encéphalopathie, de troubles de la vision (p. ex. vision floue), de vomissements, de nausées et d’un déficit en acide folique.
• -Un contrôle régulier du poids des patients présentant une insuffisance cardiaque devra être effectué afin de détecter la survenue d'une rétention liquidienne. En cas de rétention liquidienne ou d'aggravation de l'état cardiaque, la natrémie devra être contrôlée. Si une hyponatrémie est constatée, la restriction hydrique est une mesure thérapeutique importante.
• -Comme il peut survenir sous l'oxcarbazépine, mais très rarement, une perturbation de la conduction de l'influx nerveux au niveau du cœur, les patients présentant déjà des troubles de la conduction nerveuse (p.ex. bloc AV, arythmies) doivent être très étroitement surveillés.
• +Un contrôle régulier du poids des patients présentant une insuffisance cardiaque devra être effectué afin de détecter la survenue d’une rétention liquidienne. En cas de rétention liquidienne ou d’aggravation de l’état cardiaque, la natrémie devra être contrôlée. Si une hyponatrémie est constatée, la restriction hydrique est une mesure thérapeutique importante.
• +Comme il peut survenir sous l’oxcarbazépine, mais très rarement, une perturbation de la conduction de l’influx nerveux au niveau du cœur, les patients présentant déjà des troubles de la conduction nerveuse (p. ex. bloc AV, arythmies) doivent être très étroitement surveillés.
• -L'hypothyroïdie est un effet indésirable très rare de l'oxcarbazépine. Compte tenu de l'importance des hormones thyroïdiennes pour le développement des enfants après la naissance, une surveillance de la fonction thyroïdienne est recommandée avant le début traitement par Apydan extent dans le groupe de patients pédiatriques, en particulier chez les enfants de 2 ans ou moins. Une surveillance de la fonction thyroïdienne est également recommandée pendant le traitement par Apydan extent dans le groupe de patients pédiatriques. Chez les patients souffrant d'hypothyroïdie, une surveillance de la fonction thyroïdienne est recommandée pour déterminer la dose du traitement hormonal de substitution.
• +L’hypothyroïdie est un effet indésirable très rare de l’oxcarbazépine. Compte tenu de l’importance des hormones thyroïdiennes pour le développement des enfants après la naissance, une surveillance de la fonction thyroïdienne est recommandée avant le début traitement par Apydan extent dans le groupe de patients pédiatriques, en particulier chez les enfants de 2 ans ou moins. Une surveillance de la fonction thyroïdienne est également recommandée pendant le traitement par Apydan extent dans le groupe de patients pédiatriques. Chez les patients souffrant d’hypothyroïdie, une surveillance de la fonction thyroïdienne est recommandée pour déterminer la dose du traitement hormonal de substitution.
• -Après l’introduction sur le marché, de très rares cas d’agranulocytose, d’anémie aplastique et de pancytopénie ont été rapportés chez des patients traités par l’oxcarbazépine. La relation de causalité ne peut pas être établie en raison de la très faible incidence et des facteurs surajoutés éventuellement impliqués (p.ex. maladie de base, traitements concomitants). En cas de signes d’une dépression médullaire significative, il convient d’envisager l’interruption du traitement.
• -Fonction hépatiqueDe très rares cas d'hépatites ont été rapportés dont l'évolution spontanée a été favorable dans la plupart des cas. Lorsqu'une anomalie hépatique est suspectée, un contrôle de la fonction hépatique devra être réalisé et l'interruption du traitement par Apydan extent envisagée. La prudence est de rigueur lors du traitement des patients présentant une insuffisance hépatique sévère (cf. «Posologie/Mode d'emploi» et «Propriétés/Effets»).
• +Après l’introduction sur le marché, de très rares cas d’agranulocytose, d’anémie aplastique et de pancytopénie ont été rapportés chez des patients traités par l’oxcarbazépine. La relation de causalité ne peut pas être établie en raison de la très faible incidence et des facteurs surajoutés éventuellement impliqués (p. ex. maladie de base, traitements concomitants). En cas de signes d’une dépression médullaire significative, il convient d’envisager l’interruption du traitement.
• +Fonction hépatique
• +De très rares cas d’hépatites ont été rapportés dont l’évolution spontanée a été favorable dans la plupart des cas. Lorsqu’une anomalie hépatique est suspectée, un contrôle de la fonction hépatique devra être réalisé et l’interruption du traitement par Apydan extent envisagée. La prudence est de rigueur lors du traitement des patients présentant une insuffisance hépatique sévère (cf. «Posologie/Mode d’emploi» et «Propriétés/Effets»).
• -Chez les patients insuffisants rénaux (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min), la prudence est de rigueur lors du traitement par Apydan extent, en particulier en ce qui concerne la dose initiale et l'augmentation de la dose (cf. «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
• +Chez les patients insuffisants rénaux (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min), la prudence est de rigueur lors du traitement par Apydan extent, en particulier en ce qui concerne la dose initiale et l’augmentation de la dose (cf. «Posologie/Mode d’emploi» et «Pharmacocinétique»).
• -Effets liés à l'arrêt du traitement Comme pour les autres MAE, un arrêt brusque du traitement par Apydan extent devrait être évité. La posologie devra être réduite progressivement afin de limiter le risque d’apparition d’une crise, c’est-à-dire l’exacerbation des crises ou un état de mal épileptique. Lorsqu’une interruption rapide d’Apydan extent est inévitable, p.ex. en raison d’effets indésirables graves, un médicament adéquat (p.ex. diazépam i.v., rectal; phénytoïne i.v.) devrait être administré pendant la phase de passage à un autre MAE et le patient devra être surveillé étroitement.
• +Effets liés à l’arrêt du traitement Comme pour les autres MAE, un arrêt brusque du traitement par Apydan extent devrait être évité. La posologie devra être réduite progressivement afin de limiter le risque d’apparition d’une crise, c’est-à-dire l’exacerbation des crises ou un état de mal épileptique. Lorsqu’une interruption rapide d’Apydan extent est inévitable, p. ex. en raison d’effets indésirables graves, un médicament adéquat (p. ex. diazépam i.v., rectal; phénytoïne i.v.) devrait être administré pendant la phase de passage à un autre MAE et le patient devra être surveillé étroitement.
• -Il n'existe pas de données relatives à la fertilité dans l'espèce humaine. Des études menées chez l'animal n'ont mis en évidence aucune altération, mais un effet négatif sur les paramètres de reproduction chez les femelles, un risque d'altération de la fertilité féminine ne peut par conséquent pas être exclu (cf. «Données précliniques»).
• +Il n’existe pas de données relatives à la fertilité dans l’espèce humaine. Des études menées chez l’animal n’ont mis en évidence aucune altération, mais un effet négatif sur les paramètres de reproduction chez les femelles, un risque d’altération de la fertilité féminine ne peut par conséquent pas être exclu (cf. «Données précliniques»).
• -Antiépileptique Influence de l’oxcarbazépine sur l’antiépileptique Influence de l’antiépileptique sur le MHD (**)
• +Antiépileptique Influence de l’oxcarbazépine sur l’antiépileptique Influence de l’antiépileptique sur le MHD (**)
• -(**: MHD: dérivé monohydroxylé (métabolite pharmacologiquement actif de l’oxcarbazépine)
• +(**: MHD: dérivé monohydroxylé (métabolite pharmacologiquement actif de l’oxcarbazépine))
• -L’oxcarbazépine et son métabolite pharmacologiquement actif (le dérivé monohydroxylé, MHD) inhibent le CYP2C19. Par conséquent, des interactions surviennent lorsque de hautes doses d’Apydan extent sont administrées en même temps que des médicaments métabolisés par le CYP2C19 (par ex. phénytoïne). Les taux plasmatiques de phénytoïne ont augmenté jusqu’à 40% lors d’une administration d’oxcarbazépine à des doses supérieures à 1’200 mg/d (cf. tableau ci-dessus). Une réduction de la dose de la phénytoïne administrée simultanément peut dans ce cas s’avérer nécessaire (cf. «Posologie/mode d’emploi»).
• +L’oxcarbazépine et son métabolite pharmacologiquement actif (le dérivé monohydroxylé, MHD) inhibent le CYP2C19. Par conséquent, des interactions surviennent lorsque de hautes doses d’Apydan extent sont administrées en même temps que des médicaments métabolisés par le CYP2C19 (par ex. phénytoïne). Les taux plasmatiques de phénytoïne ont augmenté jusqu’à 40% lors d’une administration d’oxcarbazépine à des doses supérieures à 1200 mg/d (cf. tableau ci-dessus). Une réduction de la dose de la phénytoïne administrée simultanément peut dans ce cas s’avérer nécessaire (cf. «Posologie/mode d’emploi»).
• -L’oxcarbazépine et le MHD sont in vitro et in vivo des inducteurs faibles des cytochromes CYP3A4 et CYP3A5 qui sont essentiellement responsables du métabolisme par ex. des antagonistes du calcium de type dihydropyridine (p.ex. félodipine), des immunosuppresseurs (p.ex. ciclosporine, tacrolimus), des contraceptifs oraux (cf. plus bas) et de certains autres antiépileptiques (p.ex. carbamazépine). Ils provoquent un taux sérique plus faible de ces médicaments.
• +L’oxcarbazépine et le MHD sont in vitro et in vivo des inducteurs faibles des cytochromes CYP3A4 et CYP3A5 qui sont essentiellement responsables du métabolisme par ex. des antagonistes du calcium de type dihydropyridine (p. ex. félodipine), des immunosuppresseurs (p. ex. ciclosporine, tacrolimus), des contraceptifs oraux (cf. plus bas) et de certains autres antiépileptiques (p. ex. carbamazépine). Ils provoquent un taux sérique plus faible de ces médicaments.
• -L'association du lithium avec l’oxcarbazépine peut augmenter les effets neurotoxiques.
• +L’association du lithium avec l’oxcarbazépine peut augmenter les effets neurotoxiques.
• -Risque lié à l'épilepsie et aux antiépileptiques en général On a montré que le taux de malformations dans la descendance de femmes épileptiques est deux à trois fois plus élevé que le taux d’environ 3% constaté dans la population générale. Chez les femmes traitées, une augmentation des malformations a surtout été observée chez celles recevant une association thérapeutique; il n’a cependant pas été possible d’élucider quelle était la part de responsabilité du traitement respectif et/ou de la maladie.
• -Un traitement antiépileptique efficace ne doit pas être interrompu pendant la grossesse car une aggravation de la maladie est liée à des risques aussi bien pour la mère que pour l’enfant.
• -Risque lié à l'oxcarbazépine
• -Les données cliniques concernant l'administration d'oxcarbazépine chez l'être humain pendant la grossesse sont limitées. Les malformations congénitales le plus fréquemment associées au traitement par oxcarbazépine sont la communication inter-ventriculaire, la communication inter-auriculoventriculaire, la fente palatine/bec-de-lièvre, le syndrome de Down, la dysplasie de la hanche (unilatérale ou bilatérale), la sclérose tubéreuse et la malformation congénitale des oreilles. Selon les données d'un registre nord-américain des grossesses, la fréquence des malformations congénitales graves, définies comme une anomalie structurale ayant une importance chirurgicale, médicale ou esthétique, diagnostiquées dans les 12 semaines après la naissance, était de 2,0% (IC à 95%, de 0,6 à 5,1%), quand la mère avait reçu un traitement par oxcarbazépine en monothérapie au cours du premier trimestre. Par rapport aux femmes n'ayant pas pris d'anticonvulsivants pendant la grossesse, le risque relatif (RR) d'une anomalie congénitale chez les femmes enceintes traitées par oxcarbazépine est de 1,6, IC à 95% de 0,46 à 5,7.
• +Risque lié à l’épilepsie et aux antiépileptiques en général
• +On a montré que le taux de malformations dans la descendance de femmes épileptiques est deux à trois fois plus élevé que le taux d’environ 3% constaté dans la population générale. Chez les femmes traitées, une augmentation des malformations a surtout été observée chez celles recevant une association thérapeutique; il n’a cependant pas été possible d’élucider quelle était la part de responsabilité du traitement respectif et/ou de la maladie. Un traitement antiépileptique efficace ne doit pas être interrompu pendant la grossesse car une aggravation de la maladie est liée à des risques aussi bien pour la mère que pour l’enfant.
• +Risque lié à l’oxcarbazépine
• +Les données cliniques concernant l’administration d’oxcarbazépine chez l’être humain pendant la grossesse sont limitées. Les malformations congénitales le plus fréquemment associées au traitement par oxcarbazépine sont la communication inter-ventriculaire, la communication inter-auriculoventriculaire, la fente palatine/bec-de-lièvre, le syndrome de Down, la dysplasie de la hanche (unilatérale ou bilatérale), la sclérose tubéreuse et la malformation congénitale des oreilles. Selon les données d’un registre nord-américain des grossesses, la fréquence des malformations congénitales graves, définies comme une anomalie structurale ayant une importance chirurgicale, médicale ou esthétique, diagnostiquées dans les 12 semaines après la naissance, était de 2,0% (IC à 95%, de 0,6 à 5,1%), quand la mère avait reçu un traitement par oxcarbazépine en monothérapie au cours du premier trimestre. Par rapport aux femmes n’ayant pas pris d’anticonvulsivants pendant la grossesse, le risque relatif (RR) d’une anomalie congénitale chez les femmes enceintes traitées par oxcarbazépine est de 1,6, IC à 95% de 0,46 à 5,7.
• +Les résultats des études en termes de risque de troubles du développement neurologique chez les enfants ayant été exposés à l’oxcarbazépine pendant la grossesse sont contradictoires et un risque ne peut pas être exclu.
• +
• -Compte tenu de ces données:Il faut réévaluer la nécessité du traitement par Apydan extent si une grossesse survient sous le traitement par Apydan extent, si elle est prévue, ou s’il faut débuter un traitement par Apydan extent pendant une grossesse. Ceci est particulièrement important pendant les trois premiers mois de la grossesse. Il faut administrer la plus faible dose efficace. Chez les femmes en âge de procréer, Apydan extent doit, dans la mesure du possible, mais au moins pendant les 3 premiers mois de la grossesse, être utilisé en monothérapie. Les patientes doivent être informées d’un risque éventuellement accru de malformations et des possibilités du diagnostic prénatal.
• -Nouveau-nésDes troubles de la coagulation sanguine dus aux médicaments antiépileptiques ont été rapportés chez les nouveau-nés exposés aux antiépileptiques pendant la vie intra-utérine. Les nouveau-nés doivent par conséquent recevoir de la vitamine K1. Par mesure de précaution, l’administration de vitamine K1 de façon préventive durant les dernières semaines de la grossesse peut aussi être envisagée. Une hypocalcémie consécutive à des perturbations du métabolisme phosphocalcique et de la minéralisation osseuse a été observée dans de rares cas chez le nouveau-né lors d’un traitement maternel par des antiépileptiques pendant la grossesse.
• +Compte tenu de ces données:
• +Il faut réévaluer la nécessité du traitement par Apydan extent si une grossesse survient sous le traitement par Apydan extent, si elle est prévue, ou s’il faut débuter un traitement par Apydan extent pendant une grossesse. Ceci est particulièrement important pendant les trois premiers mois de la grossesse. Il faut administrer la plus faible dose efficace. Chez les femmes en âge de procréer, Apydan extent doit, dans la mesure du possible, mais au moins pendant les 3 premiers mois de la grossesse, être utilisé en monothérapie. Les patientes doivent être informées d’un risque éventuellement accru de malformations et des possibilités du diagnostic prénatal.
• +Nouveau-nés
• +Des troubles de la coagulation sanguine dus aux médicaments antiépileptiques ont été rapportés chez les nouveau-nés exposés aux antiépileptiques pendant la vie intra-utérine. Les nouveau-nés doivent par conséquent recevoir de la vitamine K1. Par mesure de précaution, l’administration de vitamine K1 de façon préventive durant les dernières semaines de la grossesse peut aussi être envisagée.
• +Une hypocalcémie consécutive à des perturbations du métabolisme phosphocalcique et de la minéralisation osseuse a été observée dans de rares cas chez le nouveau-né lors d’un traitement maternel par des antiépileptiques pendant la grossesse.
• -Les femmes en âge de procréer doivent être avisées d'utiliser des méthodes contraceptives hautement efficaces lors du traitement par Apydan extent (non hormonales de préférence; p. ex. implants intra-utérins). Apydan extent peut entraîner une perte de l'effet thérapeutique des contraceptifs oraux contenant de l'éthinylestradiol (EE) et du lévonorgestrel (LNG) (cf. «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• +Les femmes en âge de procréer doivent être avisées d’utiliser des méthodes contraceptives hautement efficaces lors du traitement par Apydan extent (non hormonales de préférence; p. ex. implants intra-utérins). Apydan extent peut entraîner une perte de l’effet thérapeutique des contraceptifs oraux contenant de l’éthinylestradiol (EE) et du lévonorgestrel (LNG) (cf. «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• -Des effets indésirables tels qu'étourdissements, somnolence, ataxie, diplopie, vision floue, troubles de la vue, hyponatrémie et diminution de l'état de conscience ont été rapportés avec l’oxcarbazépine (cf. «Effets indésirables»), en particulier en début de traitement ou lors des ajustements de la dose (plus fréquemment lors de la phase d'augmentation de la dose). Les patients doivent donc se montrer prudents lors de la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines.
• +Des effets indésirables tels qu’étourdissements, somnolence, ataxie, diplopie, vision floue, troubles de la vue, hyponatrémie et diminution de l’état de conscience ont été rapportés avec l’oxcarbazépine (cf. «Effets indésirables»), en particulier en début de traitement ou lors des ajustements de la dose (plus fréquemment lors de la phase d’augmentation de la dose). Les patients doivent donc se montrer prudents lors de la conduite de véhicules ou l’utilisation de machines.
• -Résumé du profil d'innocuité Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés, survenant chez plus de 10% des patients, sont: somnolence, céphalées, vertiges, diplopie, nausées, vomissements et fatigue.
• -L'analyse du profil des effets indésirables selon le système corporel est basée sur les effets indésirables qui ont été observés dans des études cliniques et considérés comme imputables à la prise d’oxcarbazépine. Sont également pris en compte les effets indésirables cliniquement significatifs issus des Named Patient Programs et observés depuis la commercialisation du produit.
• -Les effets indésirables ci-dessous sont classés par systèmes d’organes et fréquence, tels qu’ils ont été observés au cours des études cliniques et pendant la surveillance du marché.
• -Estimation de la fréquence: très fréquents: ≥1/10; fréquents: ≥1/100, <1/10; occasionnels: ≥1/1’000, <1/100; rares: ≥1/10'000, <1/1’000; très rares: <1/10'000, fréquence inconnue (la fréquence exacte ne peut être déterminée sur la base des déclarations spontanées lors de la surveillance du marché).
• -
• +Résumé du profil de sécurité
• +Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés, survenant chez plus de 10% des patients, sont: somnolence, céphalées, vertiges, diplopie, nausées, vomissements et fatigue.
• +L’analyse du profil des effets indésirables selon le système corporel est basée sur les effets indésirables qui ont été observés dans des études cliniques et considérés comme imputables à la prise d’oxcarbazépine. Sont également pris en compte les effets indésirables cliniquement significatifs issus des Named Patient Programs et observés depuis la commercialisation du produit.
• -Occasionnel: leucopénie.
• +Occasionnels: leucopénie.
• -Fréquents : poids augmenté
• +Fréquents: poids augmenté
• -Fréquence inconnue: syndrome de sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique avec des signes et des symptômes de léthargie, nausées, étourdissements, diminution de l'osmolalité sérique (sang), vomissements, céphalées, état confusionnel ou autres signes et symptômes neurologiques.
• +Fréquence inconnue: syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique avec des signes et des symptômes de léthargie, nausées, étourdissements, diminution de l’osmolalité sérique (sang), vomissements, céphalées, état confusionnel ou autres signes et symptômes neurologiques.
• -Très fréquents: obnubilation (22.6%), vertiges (22.6%), somnolence (22.5%), céphalées (14.6%).
• -Fréquents: tremblements, ataxie, nystagmus, déficit d'attention, troubles de la mémoire.
• -Fréquence inconnue: péjoration de l’épilepsie existante chez les enfants (cf. «Mises en garde et précautions»), troubles de l'élocution (y compris dysarthrie); plus fréquent pendant la phase d'augmentation de la dose d’Apydan extent.
• +Très fréquents: obnubilation (22,6%), vertiges (22,6%), somnolence (22,5%), céphalées (14,6%).
• +Fréquents: tremblements, ataxie, nystagmus, déficit d’attention, troubles de la mémoire.
• +Fréquence inconnue: péjoration de l’épilepsie existante chez les enfants (cf. «Mises en garde et précautions»), troubles de l’élocution (y compris dysarthrie); plus fréquent pendant la phase d’augmentation de la dose d’Apydan extent.
• -Très fréquent: diplopie (13.9%).
• +Très fréquents: diplopie (13,9%).
• -Très rare: hypertension artérielle
• +Très rares: hypertension artérielle
• -Très fréquents: nausées (14.1%), vomissements (11.1%).
• +Très fréquents: nausées (14,1%), vomissements (11,1%).
• -Très rares: pancréatite et/ou élévation de la lipase et/ou de l'amylase.
• +Très rares: pancréatite et/ou élévation de la lipase et/ou de l’amylase.
• -Très rare: hépatite (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Très rares: hépatite (cf. «Mises en garde et précautions»).
• -Occasionnel: urticaire.
• -Très rares: syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell lié au médicament), angioedème, érythème multiforme (cf. «Mises en garde et précautions»), lupus érythémateux disséminé.
• -Fréquence inconnue: éruption médicamenteuse avec éosinophilie et symptôme systémiques (DRESS, syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse), pustulose exanthémateuse aiguë généralisée (PEAG) (cf. «Mises en garde et précautions»).
• -Tri
• -
• +Occasionnels: urticaire.
• +Très rares: syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell lié au médicament), angiœdème, érythème multiforme (cf. «Mises en garde et précautions»), lupus érythémateux disséminé.
• +Fréquence inconnue: éruption médicamenteuse avec éosinophilie et symptôme systémiques (DRESS, syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse), pustulose exanthémateuse aiguë généralisée (PEAG) (cf. «Mises en garde et précautions»).
• -Très fréquent: fatigue (12%).
• -Fréquent: asthénie.
• +Très fréquents: fatigue (12%).
• +Fréquents: asthénie.
• -Très rares: élévation de l'amylase, élévation de la lipase.
• +Très rares: élévation de l’amylase, élévation de la lipase.
• -Les données d'essais cliniques indiquent que le potentiel de survenue d'effets indésirables sous traitement par la formulation Apydan extent est moins marqué que sous d’autres formulations d’oxcarbazépine en raison de la libération modifiée du principe actif.
• +Les données d’essais cliniques indiquent que le potentiel de survenue d’effets indésirables sous traitement par la formulation Apydan extent est moins marqué que sous d’autres formulations d’oxcarbazépine en raison de la libération modifiée du principe actif.
• -Symptômes
• -Symptômes apparaissant en cas de surdosage: hyponatrémie, diplopie, myosis, vision floue, nausées, vomissements, hyperkinésie, fatigue, dépression respiratoire, allongement de l'intervalle QTc, étourdissements, somnolence, sensation de vertiges, nystagmus, ataxie, tremblements, troubles de la coordination (coordination anormale), convulsions, céphalées, coma, perte de conscience, dyskinésie, agressivité, agitation, confusion mentale, hypotension et dyspnée.
• +Signes et symptômes
• +Symptômes apparaissant en cas de surdosage: hyponatrémie, diplopie, myosis, vision floue, nausées, vomissements, hyperkinésie, fatigue, dépression respiratoire, allongement de l’intervalle QTc, étourdissements, somnolence, sensation de vertiges, nystagmus, ataxie, tremblements, troubles de la coordination (coordination anormale), convulsions, céphalées, coma, perte de conscience, dyskinésie, agressivité, agitation, confusion mentale, hypotension et dyspnée.
• -Il n’existe pas d’antidote spécifique. Un traitement symptomatique adéquat et des mesures de soutien doivent être instaurés. Une diminution de l’absorption sera envisagée par lavage gastrique et/ou par l’administration de charbon activé. Il est recommandé de surveiller les fonctions vitales et de veiller particulièrement à déceler des troubles de l’équilibre hydro-électrolytique, des troubles de la conduction et des problèmes respiratoires.
• +Il n’existe pas d’antidote spécifique. Un traitement symptomatique adéquat et des mesures de soutien doivent être instaurés. Une diminution de l’absorption sera envisagée par lavage gastrique et/ou par l’administration de charbon activé. Il est recommandé de surveiller les fonctions vitales et de veiller particulièrement à déceler des troubles de l’équilibre hydro-électrolytique, des troubles de la conduction et des problèmes respiratoires.
• -Code ATC: N03AF02
• +Code ATC
• +N03AF02
• -L’activité pharmacologique de l’oxcarbazépine est liée essentiellement à son métabolite MHD (dérivé monohydroxylé de l’oxcarbazépine). Le mécanisme d’action de l’oxcarbazépine et du MHD serait essentiellement dû à un blocage des canaux sodiques voltage-dépendant, ce qui a pour effet de stabiliser les membranes neuronales hyperexcitées, d’inhiber les décharges neuronales répétitives et de diminuer la propagation des influx synaptiques. Il est possible qu’une augmentation de l’afflux de potassium et une modulation des canaux calciques activés à haut voltage contribuent également aux effets anticonvulsivants du médicament. Il n'a pas été observé d’interactions significatives avec les neurotransmetteurs cérébraux ou les sites de fixation des récepteurs modulateurs.
• +L’activité pharmacologique de l’oxcarbazépine est liée essentiellement à son métabolite MHD (dérivé monohydroxylé de l’oxcarbazépine). Le mécanisme d’action de l’oxcarbazépine et du MHD serait essentiellement dû à un blocage des canaux sodiques voltage-dépendant, ce qui a pour effet de stabiliser les membranes neuronales hyperexcitées, d’inhiber les décharges neuronales répétitives et de diminuer la propagation des influx synaptiques. Il est possible qu’une augmentation de l’afflux de potassium et une modulation des canaux calciques activés à haut voltage contribuent également aux effets anticonvulsivants du médicament. Il n’a pas été observé d’interactions significatives avec les neurotransmetteurs cérébraux ou les sites de fixation des récepteurs modulateurs.
• -Après la prise de comprimés, l'oxcarbazépine est absorbée rapidement dans le tractus gastro-intestinal et au moins à 95%. Le médicament est transformé rapidement et de manière extensive en son métabolite pharmacologiquement actif, le 10,11-dihydro-10-hydroxycarbamazépine, un dérivé monohydroxylé (MHD).
• +Après la prise de comprimés, l’oxcarbazépine est absorbée rapidement dans le tractus gastro-intestinal et au moins à 95%. Le médicament est transformé rapidement et de manière extensive en son métabolite pharmacologiquement actif, le 10,11-dihydro-10-hydroxycarbamazépine, un dérivé monohydroxylé (MHD).
• -L'état d'équilibre des concentrations plasmatiques de MHD est atteint en 2 à 3 jours lorsque l'oxcarbazépine est administrée 2×/j.
• +L’état d’équilibre des concentrations plasmatiques de MHD est atteint en 2 à 3 jours lorsque l’oxcarbazépine est administrée 2×/j.
• -Une étude comparative à dose unique incluant 16 sujets masculins a évalué l’influence de la nourriture sur l'absorption de DMH, après la prise d’Apydan extent 600 mg, comprimés à libération modifiée. Après la prise unique d’Apydan extent 600 mg au cours d’un repas riche en lipides, les valeurs pour l’intervalle de confiance à 90%, comparées avec celles de la prise du médicament à jeun, se situaient en dehors des limites généralement requises pour la bioéquivalence (80-125%). En revanche, la biodisponibilité totale (ASC) pour DMH se situait dans les limites acceptables de bioéquivalence (80 - 125%). Ces résultats montrent que la prise concomitante d’Apydan extent avec de la nourriture entraîne une légère élévation de la concentration plasmatique de DMH qui se situe toutefois dans la fenêtre thérapeutique.
• +Une étude comparative à dose unique incluant 16 sujets masculins a évalué l’influence de la nourriture sur l’absorption de DMH, après la prise d’Apydan extent 600 mg, comprimés à libération modifiée. Après la prise unique d’Apydan extent 600 mg au cours d’un repas riche en lipides, les valeurs pour l’intervalle de confiance à 90%, comparées avec celles de la prise du médicament à jeun, se situaient en dehors des limites généralement requises pour la bioéquivalence (80-125%). En revanche, la biodisponibilité totale (ASC) pour DMH se situait dans les limites acceptables de bioéquivalence (80 - 125%). Ces résultats montrent que la prise concomitante d’Apydan extent avec de la nourriture entraîne une légère élévation de la concentration plasmatique de DMH qui se situe toutefois dans la fenêtre thérapeutique.
• -A l’état d’équilibre, la cinétique d’absorption du MHD est linéaire dans le domaine thérapeutique situé entre 300 et 2400 mg/jour.
• +À l’état d’équilibre, la cinétique d’absorption du MHD est linéaire dans le domaine thérapeutique situé entre 300 et 2400 mg/jour.
• -L’oxcarbazépine est rapidement métabolisée par des enzymes cytosoliques hépatiques en MHD qui est le principal responsable de l’effet pharmacologique d’Apydan extent. Lors d'une étude du bilan de masse chez l’être humain après administration d'oxcarbazépine radiomarquée, 2% seulement de la radioactivité plasmatique totale étaient imputables à de l’oxcarbazépine inchangée, env. 70% à du MHD et le reste à des métabolites secondaires mineurs rapidement éliminés.
• +L’oxcarbazépine est rapidement métabolisée par des enzymes cytosoliques hépatiques en MHD qui est le principal responsable de l’effet pharmacologique d’Apydan extent. Lors d’une étude du bilan de masse chez l’être humain après administration d’oxcarbazépine radiomarquée, 2% seulement de la radioactivité plasmatique totale étaient imputables à de l’oxcarbazépine inchangée, env. 70% à du MHD et le reste à des métabolites secondaires mineurs rapidement éliminés.
• -La demi-vie de l’oxcarbazépine se situe entre 1.3 et 2.3 h. En revanche, la demi-vie sérique du MHD est en moyenne de 9.3 ± 1.8 h.
• +La demi-vie de l’oxcarbazépine se situe entre 1,3 et 2,3 h. En revanche, la demi-vie sérique du MHD est en moyenne de 9,3 ± 1,8 h.
• -La pharmacocinétique et le métabolisme de l’oxcarbazépine et du MHD ont été étudiés chez des volontaires sains et des patients présentant une fonction hépatique diminuée qui ont reçu une prise orale unique de 900 mg. La pharmacocinétique de l’oxcarbazépine et du MHD n’a pas été modifiée par une altération légère à modérée de la fonction hépatique. L'oxcarbazépine n’a pas été étudiée chez des patients présentant une insuffisance hépatique grave.
• +La pharmacocinétique et le métabolisme de l’oxcarbazépine et du MHD ont été étudiés chez des volontaires sains et des patients présentant une fonction hépatique diminuée qui ont reçu une prise orale unique de 900 mg. La pharmacocinétique de l’oxcarbazépine et du MHD n’a pas été modifiée par une altération légère à modérée de la fonction hépatique. L’oxcarbazépine n’a pas été étudiée chez des patients présentant une insuffisance hépatique grave.
• -Il existe une relation linéaire entre la clairance de la créatinine et la clairance rénale du MHD. Quand on administre une dose unique de 300 mg d'oxcarbazépine à des patients dont la fonction rénale est diminuée (clairance de la créatinine <30 ml/min), la demi-vie d’élimination du MHD est prolongée de 60-90% (16 à 19 h) avec un doublement de l’AUC.
• +Il existe une relation linéaire entre la clairance de la créatinine et la clairance rénale du MHD. Quand on administre une dose unique de 300 mg d’oxcarbazépine à des patients dont la fonction rénale est diminuée (clairance de la créatinine <30 ml/min), la demi-vie d’élimination du MHD est prolongée de 60-90% (16 à 19 h) avec un doublement de l’AUC.
• -Chez des rats mâles et femelles, la fertilité n'a pas été affectée par des doses d'oxcarbazépine ou de MHD atteignant 150 ou 450 mg/kg/jour. Une perturbation du cycle estral et une diminution du nombre de corps jaunes, d'implantations et d'embryons vivants ont cependant été observées chez des femelles après administration de la dose maximale de MHD. Le traitement subchronique de rats avec 100 mg/kg/jour d'oxcarbazépine a entraîné des effets apoptotiques et dégénératifs dans l'utérus et les ovaires, ainsi que des troubles de la genèse des follicules. Le risque d'altération de la fertilité ne peut pas être exclu.
• -Les études conventionnelles de toxicité pour la reproduction chez les rongeurs et les lapins ont mis en évidence des effets tels que des augmentations de la mortalité embryo-fœtale et/ou un certain retard de croissance anténatal et/ou postnatal de la portée à des doses toxiques pour la mère. Dans une des huit études sur la toxicité embryo-fœtale réalisées soit avec l'oxcarbazépine soit avec le MHD, une augmentation des malformations fœtales est survenue chez le rat à des doses également toxiques pour la mère. L'ensemble des données issues des études animales indiquent qu'aux doses correspondant à celles qui sont employées chez l'être humain, le pouvoir tératogène de l'oxcarbazépine est faible. Mais compte tenu des études expérimentales menées chez l'animal, un effet tératogène de l'oxcarbazépine ne peut pas être totalement exclu.
• +Chez des rats mâles et femelles, la fertilité n’a pas été affectée par des doses d’oxcarbazépine ou de MHD atteignant 150 ou 450 mg/kg/jour. Une perturbation du cycle estral et une diminution du nombre de corps jaunes, d’implantations et d’embryons vivants ont cependant été observées chez des femelles après administration de la dose maximale de MHD. Le traitement subchronique de rats avec 100 mg/kg/jour d’oxcarbazépine a entraîné des effets apoptotiques et dégénératifs dans l’utérus et les ovaires, ainsi que des troubles de la genèse des follicules. Le risque d’altération de la fertilité ne peut pas être exclu.
• +Les études conventionnelles de toxicité pour la reproduction chez les rongeurs et les lapins ont mis en évidence des effets tels que des augmentations de la mortalité embryo-fœtale et/ou un certain retard de croissance anténatal et/ou postnatal de la portée à des doses toxiques pour la mère. Dans une des huit études sur la toxicité embryo-fœtale réalisées soit avec l’oxcarbazépine soit avec le MHD, une augmentation des malformations fœtales est survenue chez le rat à des doses également toxiques pour la mère. L’ensemble des données issues des études animales indiquent qu’aux doses correspondant à celles qui sont employées chez l’être humain, le pouvoir tératogène de l’oxcarbazépine est faible. Mais compte tenu des études expérimentales menées chez l’animal, un effet tératogène de l’oxcarbazépine ne peut pas être totalement exclu.
• -L'oxcarbazépine a augmenté la fréquence des mutations dans un test d'Ames in vitro en l'absence d'activation métabolique pour une des cinq souches bactériennes. L'oxcarbazépine et le MHD ont entraîné des augmentations des aberrations chromosomiques et/ou de la polyploïdie dans le test réalisé sur des cellules ovariennes de hamster chinois in vitro en l'absence d'activité métabolique. Le MHD a été négatif dans le test d'Ames, et aucune activité mutagène ou clastogène n'a été retrouvée avec l'oxcarbazépine ou le MHD dans des cellules de hamster chinois V79 in vitro. Ni l'oxcarbazépine ni le MHD n'ont montré d'effets clastogènes ou aneugènes (formation de micronoyaux) lors d'un essai in vivo sur la moelle osseuse de rat. L'ensemble des données des études ne révèle in vivo aucun potentiel génotoxique important pour l'oxcarbazépine ou le MHD.
• +L’oxcarbazépine a augmenté la fréquence des mutations dans un test d’Ames in vitro en l’absence d’activation métabolique pour une des cinq souches bactériennes. L’oxcarbazépine et le MHD ont entraîné des augmentations des aberrations chromosomiques et/ou de la polyploïdie dans le test réalisé sur des cellules ovariennes de hamster chinois in vitro en l’absence d’activité métabolique. Le MHD a été négatif dans le test d’Ames, et aucune activité mutagène ou clastogène n’a été retrouvée avec l’oxcarbazépine ou le MHD dans des cellules de hamster chinois V79 in vitro. Ni l’oxcarbazépine ni le MHD n’ont montré d’effets clastogènes ou aneugènes (formation de micronoyaux) lors d’un essai in vivo sur la moelle osseuse de rat. L’ensemble des données des études ne révèle in vivo aucun potentiel génotoxique important pour l’oxcarbazépine ou le MHD.
• -Dans les études de carcinogénicité, des tumeurs hépatiques (chez le rat et la souris), des tumeurs testiculaires et des tumeurs à cellules granuleuses du tractus génital féminin (chez le rat) ont été induites chez les animaux traités. La survenue de tumeurs hépatiques a été très vraisemblablement due à l’induction des enzymes microsomiques du foie; cette induction n’est que faiblement marquée ou est inexistante chez les patients traités par l’oxcarbazépine, bien qu’elle ne puisse pas être complètement exclue. Les tumeurs testiculaires peuvent avoir été induites par les concentrations élevées d’hormone lutéinisante. Une telle augmentation n’existant pas chez l’homme, ces tumeurs sont considérées comme cliniquement non significatives. Dans l’étude sur la carcinogénicité du MHD chez le rat, une augmentation dose-dépendante de la survenue de tumeurs à cellules granuleuses du tractus génital féminin (col et vagin) a été observée. Ces effets sont survenus à une exposition comparable à celle utilisée en clinique. Le mécanisme de développement de ces tumeurs n’a pas été complètement élucidé, mais il pourrait être lié à l'augmentation des taux d'estradiol spécifique au rat. C'est pourquoi la pertinence clinique de ces tumeurs n'est pas clairement établie.
• +Dans les études de carcinogénicité, des tumeurs hépatiques (chez le rat et la souris), des tumeurs testiculaires et des tumeurs à cellules granuleuses du tractus génital féminin (chez le rat) ont été induites chez les animaux traités. La survenue de tumeurs hépatiques a été très vraisemblablement due à l’induction des enzymes microsomiques du foie; cette induction n’est que faiblement marquée ou est inexistante chez les patients traités par l’oxcarbazépine, bien qu’elle ne puisse pas être complètement exclue. Les tumeurs testiculaires peuvent avoir été induites par les concentrations élevées d’hormone lutéinisante. Une telle augmentation n’existant pas chez l’homme, ces tumeurs sont considérées comme cliniquement non significatives. Dans l’étude sur la carcinogénicité du MHD chez le rat, une augmentation dose-dépendante de la survenue de tumeurs à cellules granuleuses du tractus génital féminin (col et vagin) a été observée. Ces effets sont survenus à une exposition comparable à celle utilisée en clinique. Le mécanisme de développement de ces tumeurs n’a pas été complètement élucidé, mais il pourrait être lié à l’augmentation des taux d’estradiol spécifique au rat. C’est pourquoi la pertinence clinique de ces tumeurs n’est pas clairement établie.
• -Les études de l'effet immunostimulant menées chez la souris ont montré que le MHD (et à un moindre degré l'oxcarbazépine) pouvaient induire une hypersensibilité retardée.
• +Les études de l’effet immunostimulant menées chez la souris ont montré que le MHD (et à un moindre degré l’oxcarbazépine) pouvaient induire une hypersensibilité retardée.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
• -Conserver à température ambiante (15 – 25 °C) et hors de portée des enfants..
• +Conserver à température ambiante (15 – 25 °C).
• +Conserver hors de portée des enfants.
• -Août 2020.
• +Février 2023.