• -Principe actif: Nelarabinum.
• -Excipients: Natrii chloridum, Aqua ad iniectabilia.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Solution pour perfusion: flacon à 250 mg/50 ml.
• -
• +Principes actifs
• +Nelarabinum.
• +Excipients
• +Natrii chloridum, acidum hydrochloridum aut natrii hydroxidum corresp. max. 1,78 mg de sodium/ml (89,075 mg de sodium/flacon de 50 ml), Aqua ad iniectabilia.
• +
• +
• -ATRIANCE ne doit être utilisé que sous la surveillance d'un médecin ayant l'expérience de l'utilisation de substances cytotoxiques.
• -ATRIANCE est administré non dilué en perfusion intraveineuse sur deux heures chez l'adulte ou sur une heure chez l'enfant et l'adolescent. Pour ce qui concerne la manipulation de la solution pour perfusion, voir «Remarques particulières/Conseils pour la manipulation».
• -Adultes (à partir de 16 ans):
• +ATRIANCE ne doit être utilisé que sous la surveillance d'un médecin ayant de l'expérience en matière d'utilisation de substances cytotoxiques.
• +ATRIANCE est administré non dilué en perfusion intraveineuse sur une durée de deux heures chez l'adulte ou sur une durée d'une heure chez l'enfant et l'adolescent. Pour ce qui concerne la manipulation de la solution pour perfusion, voir «Remarques particulières/Remarques concernant la manipulation».
• +Posologie usuelle
• +Adultes (à partir de 16 ans)
• -Adaptations posologiques en raison de la toxicité
• -Le traitement par ATRIANCE doit être interrompu dès les premiers signes d'effets neurologiques à partir du degré de sévérité 2 des critères de toxicité généraux du NCI (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria). Pour toute autre toxicité, également dans le cas d'une toxicité hématologique, le début du cycle suivant peut être retardé.
• -Schémas posologiques particuliers
• -Pédiatrie (15 ans et moins):
• +Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions
• +Ajustements de la posologie du fait de la toxicité
• +Le traitement par ATRIANCE doit être arrêté dès les premiers signes d'évènements neurologiques à partir du degré de sévérité 2 des critères de toxicité généraux du NCI (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria). Pour toute autre toxicité, également dans le cas d'une toxicité hématologique, le début du cycle suivant peut être retardé.
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Aucune étude sur ATRIANCE n'a été réalisée chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique et ce médicament ne doit donc pas être utilisé chez ceux-ci.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucune étude sur ATRIANCE n'a été réalisée chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale.
• +La nélarabine et l'ara-G sont partiellement éliminées par voie rénale. On ne dispose pas de données suffisantes étayant une recommandation d'ajustement de la posologie chez les patients présentant une ClCr inférieure à 50 ml/min, par conséquent, un traitement ne doit être initié chez ces patients que si le bénéfice attendu l'emporte sur les risques encourus. Les patients présentant une insuffisance rénale sous traitement par ATRIANCE doivent faire l'objet d'une surveillance étroite quant à la toxicité du traitement.
• +Patients âgés
• +Il n'existe pas de recommandations posologiques particulières.
• +Enfants et adolescents
• -Patients âgés:
• -Pas de schéma posologique particulier.
• -Patients présentant une diminution de la fonction rénale:
• -Aucune étude sur ATRIANCE n'a été réalisée chez les patients présentant une diminution de la fonction rénale.
• -La nélarabine et l'ara-G sont partiellement éliminés par voie rénale. On ne dispose pas de données suffisantes étayant une adaptation posologique chez les patients présentant une CLcr inférieure à 50 ml/min, par conséquent, un traitement ne doit être initié chez ces patients que si le bénéfice attendu l'emporte sur les risques encourus. Les patients présentant une diminution de la fonction rénale (CLcr supérieure à 50 ml/min) sous traitement par ATRIANCE doivent faire l'objet d'une surveillance étroite eu égard à la toxicité du traitement.
• -Patients présentant une diminution de la fonction hépatique:
• -Aucune étude sur ATRIANCE n'a été réalisée chez les patients présentant une diminution de la fonction hépatique et ce médicament ne doit donc pas être utilisé chez ceux-ci.
• -EFFETS SECONDAIRES NEUROLOGIQUES Sous traitement par ATRIANCE, des évènements neurologiques sévères ont été rapportés. Ceux-ci comprennent une modification de l'état mental telle que forte somnolence, troubles du système nerveux central comprenant convulsions, coma et état épileptique, et neuropathies périphériques allant d'une perte de sensibilité et de paresthésies à une faiblesse motrice et une paralysie. Des rapports font également état d'évènements en rapport avec une démyélinisation et des neuropathies périphériques ascendantes qui rappellent dans leur manifestation, un syndrome de Guillain-Barré. Une disparition complète de ces évènements n'a pas toujours été observée même après la fin de l'utilisation d'ATRIANCE. Par conséquent, une surveillance étroite des évènements neurologiques est impérativement recommandée et le traitement par ATRIANCE doit être interrompu dès les premiers signes d'évènements neurologiques à partir du degré de sévérité 2.
• +EFFETS SECONDAIRES NEUROLOGIQUES Sous traitement par ATRIANCE, des évènements neurologiques sévères ont été rapportés. Ceux-ci comprennent une modification de l'état mental telle que forte somnolence, troubles du système nerveux central comprenant convulsions, coma et état de mal épileptique, et neuropathies périphériques allant d'un engourdissement et de paresthésies à une faiblesse motrice et une paralysie. Des rapports font également état d'évènements en rapport avec une démyélinisation et des neuropathies périphériques ascendantes qui rappellent dans leur manifestation, un syndrome de Guillain-Barré. Une disparition complète de ces évènements n'a pas toujours été observée même après la fin de l'utilisation d'ATRIANCE. Par conséquent, une surveillance étroite des évènements neurologiques est fortement recommandée et le traitement par ATRIANCE doit être arrêté dès les premiers signes d'évènements neurologiques à partir du degré de sévérité 2.
• -La neurotoxicité est la toxicité limitant la dose d'ATRIANCE. En dehors des évènements mentionnés ci-dessus, les signes et symptômes d'une neurotoxicité due à ATRIANCE sont: somnolence, confusion, crises convulsives, ataxie, paresthésie et hypoesthésie.
• +La neurotoxicité est la toxicité limitant la dose d'ATRIANCE. En dehors des évènements mentionnés ci-dessus, les signes et symptômes fréquents d'une neurotoxicité due à ATRIANCE sont: somnolence, confusion mentale, convulsions, ataxie, paresthésie et hypoesthésie.
• -En raison de l'hémotoxicité du médicament, l'hémogramme doit être contrôlé régulièrement sous traitement par ATRIANCE.
• +En raison de l'hématotoxicité du médicament, l'hémogramme doit être contrôlé régulièrement sous traitement par ATRIANCE.
• -Conformément aux pratiques médicales habituelles pour le traitement de l'hyperuricémie, une hydratation par voie intraveineuse est recommandée avant le début du traitement par ATRIANCE et pendant celui-ci, un traitement prophylactique par allopurinol est conseillé.
• -L'efficacité d'ATRIANCE associé à d'autres cytostatiques n'a pas été étudiée à ce jour. Une étude de phase I a mis en évidence une neurotoxicité accrue en cas d'association d'ATRIANCE avec la fludarabine.
• +Conformément aux pratiques médicales habituelles pour le traitement de l'hyperuricémie, une hydratation par voie intraveineuse est recommandée avant le début du traitement par ATRIANCE, et pendant celui-ci, un traitement prophylactique par allopurinol est conseillé.
• +L'efficacité d'ATRIANCE associé à d'autres cytostatiques n'a pas été étudiée à ce jour. Dans une étude de phase I, une neurotoxicité a plus souvent été signalée en cas d'association d'ATRIANCE avec la fludarabine.
• +Ce médicament contient 89,075 mg de sodium par flacon de 50 ml, ce qui correspond à 4,45% de l'apport quotidien maximal de sodium par l'alimentation recommandé par l'OMS.
• +
• -La nélarabine et l'ara-G ne présentent pas d'inhibition significative in vitro de l'activité des enzymes hépatiques les plus importantes du cytochrome P450 (CYP): CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou CYP3A4.
• +Études in vitro
• +La nélarabine et l'ara-G n'ont pas présenté in vitro d'inhibition significative de l'activité des enzymes hépatiques les plus importantes du cytochrome P450 (CYP): CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou CYP3A4.
• +Inhibiteurs enzymatiques
• +
• -Grossesse/Allaitement
• +Grossesse, allaitement
• -Des études sur les expérimentations animales ont mis en évidence une toxicité pour la reproduction (voir «Données précliniques»). Il n'existe pas de données suffisantes relatives à l'utilisation d'ATRIANCE chez la femme enceinte. Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu.
• +Les expérimentations animales ont révélé une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»). Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'emploi d'ATRIANCE chez la femme enceinte. Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu.
• -Aux doses recommandées d'ATRIANCE le profil de sécurité défini chez l'adulte (1500 mg/m2 3 fois par semaine un jour sur deux) et chez l'enfant (650 mg/m2 quotidiennement sur 5 jours) se base sur des données de 103 adultes et 84 enfants. Au total, on dispose de données de sécurité concernant 522 patients.
• -Les effets secondaires survenus le plus fréquemment sont une myélosupression, une neurotoxicité (limitant la dose), une lassitude, des troubles gastro-intestinaux, des troubles fonctionnels des organes respiratoires et de la fièvre.
• -Les effets indésirables médicamenteux observés sont présentés ci-dessous, par fréquence selon la classification système-organe MedDRA. Les incidences sont définies selon les catégories suivantes: Très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 et <1/10), occasionnels (≥1/1'000 et <1/100), rare (≥1/10'000 et <1/1'000), très rare (<1/10'000).
• +Aux doses recommandées d'ATRIANCE, le profil de sécurité défini chez l'adulte (1500 mg/m2 3 fois par semaine un jour sur deux) et chez l'enfant (650 mg/m2 quotidiennement sur 5 jours) est basé sur des données de 103 adultes et 84 patients pédiatriques. Au total, on dispose de données de sécurité concernant 522 patients.
• +Les effets secondaires survenus le plus fréquemment sont une myélosuppression, une neurotoxicité (limitant la dose), un abattement, des troubles gastro-intestinaux, des troubles fonctionnels des organes respiratoires et de la fièvre.
• +Les effets indésirables médicamenteux observés sont présentés ci-dessous, par fréquence selon la classification système-organe MedDRA. Les incidences sont définies selon les catégories suivantes:
• +très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 et <1/10), occasionnels (≥1/1000 et <1/100), rares (≥1/10'000 et <1/1000), très rares (<1/10'000).
• -Très fréquent: Infections comprenant septicémie, bactériémie, pneumonie, mycoses (adultes 39%, enfants 15%).
• +Très fréquents: infections comprenant sepsis, bactériémie, pneumonie, mycoses (adultes 39%, enfants 15%).
• -Tumeurs bénignes, malignes et non spécifiées (y compris kystes et polypes)
• -Fréquent: Syndrome de tumorlyse (adultes).
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)
• +Fréquents: syndrome de lyse tumorale (adultes).
• -Très fréquent: Neutropénie (adultes 81%, enfants 94%), anémie (adultes 99%, enfants 95%), thrombocytopénie (adultes 86%, enfants 88%), neutropénie fébrile (adultes 12%), leucopénie (enfants 38%).
• -Fréquent: Neutropénie fébrile (enfants 1%), leucopénie (adultes 3%).
• +Très fréquents: neutropénie (adultes 81%, enfants 94%), anémie (adultes 99%, enfants 95%), thrombocytopénie (adultes 86%, enfants 88%), neutropénie fébrile (adultes 12%), leucopénie (enfants 38%).
• +Fréquents: neutropénie fébrile (enfants 1%), leucopénie (adulte 3%).
• -Très fréquent: Hypokaliémie (adultes 11%).
• -Fréquent: Hypoglycémie (enfants), hypocalcémie, hypomagnésiémie, hypokaliémie (enfants), anorexie (adultes).
• +Très fréquents: hypokaliémie (adultes 11%).
• +Fréquents: hypoglycémie (enfants), hypocalcémie, hypomagnésiémie, hypokaliémie (enfants), anorexie (adultes).
• -Fréquent: Confusion, amnésie (adultes).
• +Fréquents: état de confusion mentale, amnésie (adultes).
• -Très fréquent: Somnolence (adultes 23%), affections neurologiques périphériques (sensorielles et motrices) (adultes 21%, enfants 12%), hypoesthésie (adultes 17%), paresthésie (adultes 15%), céphalées (adultes 15%, enfants 17%), vertiges (adultes 21%).
• -Fréquent: Somnolence (enfants), hypoesthésie (enfants), paresthésie (enfants), crises convulsives y compris épileptiques, état épileptique, ataxie, démarche anormale, troubles de l'équilibre, tremblements, dysgueusie.
• +Très fréquents: somnolence (adultes 23%), affections neurologiques périphériques (sensorielles et motrices) (adultes 21%, enfants 12%), hypoesthésie (adultes 17%), paresthésie (adultes 15%), céphalées (adultes 15%, enfants 17%), vertiges (adultes 21%).
• +Fréquents: somnolence (enfants), hypoesthésie (enfants), paresthésie (enfants), convulsions y compris convulsions grand mal et état de mal épileptique, ataxie, démarche anormale, troubles de l'équilibre, tremblements, dysgueusie.
• -Dans l'étude pédiatrique, un sujet est mort en état épileptique.
• +Dans l'étude pédiatrique, un sujet est mort en état de mal épileptique.
• -Fréquent: Vision trouble (adultes).
• +Fréquents: vision trouble (adultes).
• -Fréquent: Hypotension (adultes).
• +Fréquents: hypotension (adultes).
• -Très fréquent: Dyspnée (adultes 20%), toux (adultes 25%), épanchement pleural (adultes 10%).
• +Très fréquents: dyspnée (adultes 20%), toux (adultes 25%), épanchement pleural (adultes 10%).
• -Très fréquent: Diarrhées (adultes 22%), constipation (adultes 21%), vomissements (adultes 22%, enfants 10%), nausées (adultes 41%).
• -Fréquent: Diarrhées (enfants), constipation (enfants), nausées (enfants), stomatite, douleurs abdominales.
• +Très fréquents: diarrhées (adultes 22%), constipation (adultes 21%), vomissements (adultes 22%, enfants 10%), nausées (adultes 41%).
• +Fréquents: diarrhées (enfants), constipation (enfants), nausées (enfants), stomatite, douleurs abdominales.
• -Très fréquent: Hyperbilirubinémie (enfants 10%), augmentation des transaminases (enfants 12%).
• -Fréquent: Hyperbilirubinémie (adultes).
• +Très fréquents: hyperbilirubinémie (enfants 10%), augmentation des transaminases (enfants 12%).
• +Fréquents: hyperbilirubinémie (adultes).
• -Très fréquent: Myalgie (adultes 13%).
• -Fréquent: Faiblesse musculaire (adultes), arthralgie, douleurs dorsales (adultes), douleurs des membres.
• -Rares: Rhabdomyolyse.
• +Très fréquents: myalgie (adultes 13%).
• +Fréquents: faiblesse musculaire (adultes), arthralgie, douleurs dorsales (adultes), douleurs des membres.
• +Rares: rhabdomyolyse.
• -Fréquent: Augmentation de la créatinine sérique.
• +Fréquents: augmentation de la créatinine sérique.
• -Très fréquent: Lassitude (adultes 50%), fièvre (adulte 23%), œdème périphérique (adultes 15%), œdème (adultes 11%), douleurs (adultes 11%), asthénie (adultes 17%).
• -Fréquent: Lassitude (enfants), fièvre (enfants), asthénie (enfants).
• +Très fréquents: abattement (adultes 50%), fièvre (adulte 23%), œdème périphérique (adultes 15%), œdème (adultes 11%), douleurs (adultes 11%), asthénie (adultes 17%).
• +Fréquents: abattement (enfants), fièvre (enfants), asthénie (enfants).
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +
• -Aucun cas de surdosage n'a été rapporté.
• -
• +Aucun cas de surdosage n'a été rapporté à ce jour.
• +Signes et symptômes
• +
• -Code ATC: L01BB07
• -Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
• -La nélarabine est un promédicament, le 6-méthoxydérivé de la 9-(β-D-arabinofuranosyl)guanine (ara-G). La nélarabine est rapidement déméthylée par l'adénosine-désaminase (ADA) en ara-G et est ensuite phosphorylée au niveau intracellulaire par la désoxyguanosine-kinase ou la désoxycytidine-kinase en son 5’-monophosphate. Le monophosphate est ensuite converti en 5’-triphosphate actif, ara-GTP. L'inhibition de la synthèse d'ADN et autres effets cytotoxiques entraînent la mort cellulaire. Les lymphocytes T réagissent in vitro sur les effets cytotoxiques de la nélarabine de façon plus sensibles que les lymphocytes B.
• +Code ATC
• +L01BB07
• +Mécanisme d'action
• +Pharmacodynamique
• +La nélarabine est un promédicament, le 6-méthoxydérivé de la 9-(β-D-arabinofuranosyl)guanine (ara-G). La nélarabine est rapidement déméthylée par l'adénosine-désaminase (ADA) en ara-G et est ensuite phosphorylée au niveau intracellulaire par la désoxyguanosine-kinase ou la désoxycytidine-kinase en son 5’-monophosphate. Le monophosphate est ensuite converti en 5’-triphosphate actif, ara-GTP. L'inhibition de la synthèse d'ADN et autres effets cytotoxiques entraînent la mort cellulaire. Les lymphocytes T réagissent in vitro aux effets cytotoxiques de la nélarabine de façon plus sensible que les lymphocytes B.
• -Etudes chez l'adulte
• -Dans l'une des études ouvertes multicentriques de phase II réalisées par le «Cancer and Leukaemia Group B» (CALGB) et le «Southwest Oncology Group» (SWOG), la sécurité et l'efficacité d'ATRIANCE ont été étudiées chez 39 adultes souffrant de leucémie aiguë à cellules T ou de lymphome lymphoblastique à cellules T. 28 patients présentaient une récidive ou n'avaient pas répondu à deux traitements d'induction antérieurs ou plus. ATRIANCE à une dose de 1500 mg/m2/jour a été administré par voie intraveineuse sur une durée de deux heures aux jours 1, 3 et 5 d'un cycle de traitement de 21 jours. Cinq des 28 patients avec deux inductions antérieures ou plus (18%) [IC 95% 6%, 37%] qui ont été traités par ATRIANCE ont répondu complètement. La durée de réponse des patients avec deux inductions antérieures ou plus se situait entre 15 et 195 semaines et la durée de survie totale moyenne était de 20,6 semaines [IC 95%, 10,4, 36,4]. Le taux de survie après un an chez les patients avec deux inductions antérieures ou plus était de 29% [IC 95%, 12%, 45%].
• -Etudes chez l'enfant
• -Dans une étude multicentrique ouverte de phase II réalisée par le «Childrens Oncology Group» (COG), ATRIANCE 650 mg/m2/jour a été administré par voie intraveineuse sur une durée de 1 heure pendant 5 jours tous les 21 jours à 151 patients âgés de 21 ans au plus. 149 patients présentaient une récidive ou une leucémie à cellules T aiguë réfractaire au traitement ou un lymphome lymphoblastique à cellules T réfractaire au traitement. Parmi 39 patients qui avaient reçu auparavant deux ou plusieurs traitements d'induction, 5 (13%) [IC 95%, 4%, 27%] ont répondu complètement. La durée de réponse se situait entre 4,7 et 36,4 semaines et la durée de survie totale médiane était de 13,1 semaines [IC 95%, 8,7, 17,4]. Le taux de survie après un an était de 14% [IC 95% 3%, 26%]. Au total, 13 (42%) patients sur les 31 ayant reçu auparavant un traitement d'induction ont complètement répondu. 9 patients sur ces 31 n'avaient pas répondu à un traitement d'induction antérieur (patients réfractaires au traitement). 4 (44%) des 9 patients réfractaires au traitement ont répondu complètement à ATRIANCE.
• +Études chez l'adulte
• +Dans l'une des études ouvertes multicentriques de phase II réalisées par le «Cancer and Leukaemia Group B» (CALGB) et le «Southwest Oncology Group» (SWOG), la sécurité et l'efficacité d'ATRIANCE ont été étudiées chez 39 adultes souffrant de leucémie aiguë à cellules T ou de lymphome lymphoblastique à cellules T. 28 patients présentaient une récidive ou n'avaient pas répondu à deux traitements d'induction antérieurs ou plus. ATRIANCE à une dose de 1500 mg/m2/jour a été administré par voie intraveineuse sur une durée de deux heures aux jours 1, 3 et 5 d'un cycle de traitement de 21 jours. Cinq des 28 patients avec deux inductions antérieures ou plus (18%) [IC à 95%, 6%, 37%] qui ont été traités par ATRIANCE ont répondu complètement. La durée de réponse des patients avec deux inductions antérieures ou plus se situait entre 15 et 195 semaines et la durée de survie globale moyenne était de 20,6 semaines [IC à 95%, 10,4, 36,4]. Le taux de survie après un an chez les patients avec deux inductions antérieures ou plus était de 29% [IC à 95%, 12%, 45%].
• +Sécurité et efficacité en pédiatrie
• +Études chez l'enfant
• +Dans une étude multicentrique ouverte de phase II réalisée par le «Childrens Oncology Group» (COG), ATRIANCE 650 mg/m2/jour a été administré par voie intraveineuse sur une durée de 1 heure pendant 5 jours tous les 21 jours à 151 patients âgés de 21 ans au plus. 149 patients présentaient une récidive ou une leucémie à cellules T aiguë réfractaire au traitement ou un lymphome lymphoblastique à cellules T. Parmi 39 patients qui avaient reçu auparavant deux ou plusieurs traitements d'induction, 5 (13%) [IC à 95%, 4%, 27%] ont répondu complètement. La durée de réponse se situait entre 4,7 et 36,4 semaines et la durée de survie globale médiane était de 13,1 semaines [IC à 95%, 8,7, 17,4]. Le taux de survie après un an était de 14% [IC à 95%, 3%, 26%]. Au total, 13 (42%) patients sur les 31 ayant reçu auparavant un traitement d'induction ont complètement répondu. 9 patients sur ces 31 n'avaient pas répondu à un traitement d'induction antérieur (patients réfractaires au traitement). 4 (44%) des 9 patients réfractaires au traitement ont répondu complètement à ATRIANCE.
• -Après une perfusion de 1500 mg/m2 de nélarabine sur deux heures chez des patients adultes, les valeurs plasmatiques moyennes Cmax pour la nélarabine étaient de 13,9 µM et pour l'ara-G, de 115 µM et les valeurs plasmatiques moyennes de l'ASC pour la nélarabine étaient de 13,5 µMxh et pour l'ara-G, de 571 µMxh. La valeur Cmax intracellulaire pour l'ara-GTP a été atteinte au jour 1 en l'espace de 3 à 25 heures et était en moyenne de 95,6 µM. L'ASC intracellulaire moyenne de l'ara-GTP était de 2214 µMxh.
• +Absorption
• +Après une perfusion de 1500 mg/m2 de nélarabine sur une durée de deux heures chez des patients adultes, les valeurs plasmatiques moyennes Cmax pour la nélarabine étaient de 13,9 µM et pour l'ara-G, de 115 µM, et les valeurs plasmatiques moyennes de l'ASC pour la nélarabine étaient de 13,5 µMxh et pour l'ara-G, de 571 µMxh. La valeur Cmax intracellulaire pour l'ara-GTP a été atteinte au jour 1 en l'espace de 3 à 25 heures et était en moyenne de 95,6 µM. L'ASC intracellulaire moyenne de l'ara-GTP était de 2214 µMxh.
• -Le volume de distribution de la nélarabine est de 115 l/m2 chez l'adulte et de 89,4 l/m2 chez l'enfant, celui de l'ara-G est de 44,8 l/m2 chez l'adulte et de 32,1 l/m2 chez l'enfant. La nélarabine et l'ara-G sont liés in vitro à moins de 25% aux protéines plasmatiques humaines.
• -Biotransformation/Métabolisme
• -La nélarabine est rapidement métabolisée par une O-déméthylation par l'adénosine-désaminase en ara-G. Celui-ci est hydrolysé en guanine ou activé en ara-GTP (voir «Propriétés/Effets»). En outre, une certaine partie de la nélarabine est hydrolysée en méthylguanine qui est ensuite O-déméthylée en guanine. La guanine est métabolisée en xanthine qui est ensuite oxydée en acide urique.
• -Elimination
• +Le volume de distribution de la nélarabine est de 115 l/m2 chez l'adulte et de 89,4 l/m2 chez le patient pédiatrique, celui de l'ara-G est de 44,8 l/m2 chez l'adulte et de 32,1 l/m2 chez le patient pédiatrique. La nélarabine et l'ara-G sont liés in vitro à moins de 25% aux protéines plasmatiques humaines.
• +Métabolisme
• +La nélarabine est rapidement métabolisée par une O-déméthylation par l'adénosine-désaminase en ara-G. Celle-ci est hydrolysée en guanine ou activée en ara-GTP (voir «Propriétés/Effets»). En outre, une certaine partie de la nélarabine est hydrolysée en méthylguanine qui est ensuite O-déméthylée en guanine. La guanine est métabolisée en xanthine qui est ensuite oxydée en acide urique.
• +Élimination
• -Cinétique chez les groupes de patients particuliers
• -Enfants et adolescents:
• -Les paramètres pharmacocinétiques de la nélarabine et de l'ara-G sont comparables chez l'adulte et l'enfant.
• -Patients âgés (65 ans et plus):
• -Un dysfonctionnement rénal que présentent plus souvent les patients âgés, peut diminuer la clairance de la nélarabine et de l'ara-G.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• -Le sexe n'a aucune influence sur les propriétés pharmacocinétiques de la nélarabine ou de l'ara-G. Les valeurs Cmax intracellulaires et l'ASC de l'ara-GTP sont en moyenne 2 à 3 fois plus élevées chez les patientes que chez les patients.
• -Patients présentant une diminution de la fonction rénale:
• -La pharmacocinétique de la nélarabine et de l'ara-G n'a pas été étudiée chez les patients présentant une diminution de la fonction rénale y compris les patients hémodialysés.
• -Patients présentant une diminution de la fonction hépatique:
• -On ne dispose pas de données pharmacocinétiques chez les patients présentant une diminution de la fonction hépatique.
• +Le sexe n'a aucune influence sur les propriétés pharmacocinétiques de la nélarabine ou de l'ara-G. Les valeurs de la Cmax et de l'ASC intracellulaires de l'ara-GTP sont en moyenne 2 à 3 fois plus élevées chez les patientes que chez les patients.
• +Troubles de la fonction hépatique
• +On ne dispose pas de données pharmacocinétiques chez les patients présentant une insuffisance hépatique.
• +Troubles de la fonction rénale
• +La pharmacocinétique de la nélarabine et de l'ara-G n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance rénale, y compris les patients hémodialysés.
• +Patients âgés
• +Une insuffisance rénale, que présentent plus souvent les patients âgés, peut diminuer la clairance de la nélarabine et de l'ara-G.
• +Enfants et adolescents
• +Les paramètres pharmacocinétiques de la nélarabine et de l'ara-G sont comparables chez l'adulte et le patient pédiatrique.
• -Dans une étude de 30 jours chez le singe à des doses de 10, 20 et 40 mg/kg (120, 240, 480 mg/m2), le traitement dans le groupe recevant la dose la plus élevée a dû être interrompu prématurément en raison d'effets neurotoxiques. Les effets neurologiques dose-dépendants n'ont pas été réversibles au cours d'une période sans traitement de 60 jours. Une dégénérescence des zones blanches et des vacuolisations ont été diagnostiquées par histopathologie dans la moelle épinière et le cerveau.
• -Carcinogénicité
• -La carcinogénicité d'ATRIANCE n'a pas été testée.
• -
• +Dans une étude de 30 jours menée chez le singe avec des doses de 10, 20 et 40 mg/kg (120, 240, 480 mg/m2), le traitement dans le groupe recevant la dose la plus élevée a dû être arrêté prématurément en raison d'effets neurotoxiques. Les effets neurologiques dose-dépendants n'ont pas été réversibles au cours d'une période sans traitement de 60 jours. Une dégénérescence de la substance blanche et des vacuolisations ont été diagnostiquées par histopathologie dans la moelle épinière et le cerveau.
• -Toxicité pour la reproduction
• -Comparée aux témoins, la nélarabine a entraîné chez le lapin, une incidence accrue de malformations fœtales, d'anomalies et de variations lorsqu'elle a été administrée par perfusion intraveineuse sur 8 heures à des doses ≥354 mg/m2/jour (environ 24% de la dose pour adulte sur une base en mg/m2) pendant les jours 7 à 19 de gestation. Une fissure palatale a été observée chez les lapins qui ont reçu 3540 mg/m2/jour (environ le double de la dose pour adulte) et une absence de pouces chez les lapins qui ont reçu des doses ≥1180 mg/m2/jour (environ 79% de la dose pour adulte), tandis que des anomalies de la vésicule biliaire, une absence de lobes pulmonaires accessoires, des excroissances ou sternèbres supplémentaires (centres d'ossification endochondrale) et un retard d'ossification ont été observés à toutes les doses. La prise de poids des mères et le poids des foetus étaient réduits chez les lapins traités avec une dose de 3540 mg/m2/jour (environ le double de la dose pour adulte). La nélarabine n'a pas eu d'effet sur le nombre de corps lutéaux, de sites d'implantation, de fœtus vivants, de fœtus morts, de rapport de sexes et de pertes d'implantation.
• +Carcinogénicité
• +La carcinogénicité d'ATRIANCE n'a pas été testée.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Comparée aux témoins, la nélarabine a entraîné chez le lapin une incidence accrue de malformations, d'anomalies et de variations fœtales lorsqu'elle a été administrée par perfusion intraveineuse sur une durée de 8 heures à des doses ≥354 mg/m2/jour (environ 24% de la dose pour adulte sur une base en mg/m2) pendant les jours 7 à 19 de la gestation. Une fente palatine a été observée chez les lapins qui avaient reçu 3540 mg/m2/jour (environ le double de la dose pour adulte) et une absence de pouces chez les lapins qui avaient reçu des doses ≥1180 mg/m2/jour (environ 79% de la dose pour adulte), tandis que des anomalies de la vésicule biliaire, une absence de lobes pulmonaires accessoires, des sternèbres fusionnées ou supplémentaires (centres d'ossification endochondrale) et un retard d'ossification ont été observés à toutes les doses. La prise de poids des mères et le poids des fœtus étaient réduits chez les lapins traités avec une dose de 3540 mg/m2/jour (environ le double de la dose pour adulte). La nélarabine n'a pas eu d'effet sur le nombre de corps lutéaux, de sites d'implantation, de fœtus vivants, de fœtus morts, sur le rapport de sexes et les pertes avant l'implantation.
• -Aucune étude expérimentale sur l'animal déterminant l'effet de la nélarabine sur la fertilité n'a été réalisée. Toutefois, on n'a observé aucun effet secondaire au niveau des testicules ou des ovaires de singes qui avaient reçu la nélarabine administrée par voie intraveineuse à des doses allant jusqu'à 480 mg/m2/jour (environ 32% de la dose pour adulte sur une base en mg/m2) sur 30 jours consécutifs. L'effet sur la fertilité chez l'être humain n'est pas connu.
• +Aucune étude expérimentale sur l'animal visant à déterminer l'effet de la nélarabine sur la fertilité n'a été effectuée. Toutefois, on n'a observé aucun effet secondaire au niveau des testicules ou des ovaires de singes qui avaient reçu de la nélarabine administrée par voie intraveineuse à des doses allant jusqu'à 480 mg/m2/jour (environ 32% de la dose pour adulte sur une base en mg/m2) sur 30 jours consécutifs. L'effet sur la fertilité chez l'être humain n'est pas connu.
• -Comme aucune étude de compatibilité n'a été réalisée, ATRIANCE ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.
• -Conservation
• -Le médicament ne peut être utilisé que jusqu'à la date de péremption figurant sur l'emballage notée «EXP».
• -Consignes particulières de stockage
• -Conserver dans l'emballage d'origine, ne pas stocker à plus de 30 °C.
• +Aucune étude de compatibilité n'ayant été effectuée, ATRIANCE ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver dans l'emballage d'origine et ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
• -Conseils pour la manipulation
• -Administration d' ATRIANCE:
• +Remarques concernant la manipulation
• +Administration d'ATRIANCE:
• -La dose nécessaire d'ATRIANCE doit être transvasée du flacon dans une poche pour perfusion vide ou un flacon pour perfusion (1'500 mg/m2 correspondent à 6 flacons). ATRIANCE Solution pour perfusion ne contient pas de conservateur. Pour des raisons microbiologiques, utiliser le contenu immédiatement après ouverture du flacon à perforer.
• -ATRIANCE Solution pour perfusion est chimiquement et physiquement stable de 15 °C à 30 °C pendant une durée allant jusqu'à 8 heures dans une poche pour perfusion en polyvinyle (PVC) et dans des conteneurs en verre. D'un point de vue microbiologique, elle doit être utilisée immédiatement après préparation.
• +La dose nécessaire d'ATRIANCE doit être transférée du flacon-ampoule dans une poche pour perfusion vide ou un flacon pour perfusion (1500 mg/m2 correspondent à 6 flacons). ATRIANCE Solution pour perfusion ne contient pas de conservateur. Pour des raisons microbiologiques, utiliser le contenu immédiatement après ouverture du flacon.
• +ATRIANCE Solution pour perfusion est chimiquement et physiquement stable de 15 °C à 30 °C pendant une durée allant jusqu'à 8 heures dans une poche pour perfusion en polychlorure de vinyle (PVC) et dans des récipients en verre. D'un point de vue microbiologique, elle doit être utilisée immédiatement après préparation.
• -Les consignes relatives aux cytostatiques s'appliquent pour la manipulation et l'élimination d'ATRIANCE.
• +Les directives relatives aux cytostatiques s'appliquent pour la manipulation et l'élimination d'ATRIANCE.
• -Flacons à 250 mg/50 ml: 6 (A)
• +Flacons à 250 mg/50 ml: 1 x 50 ml (A)
• -Septembre 2018.
• +Juillet 2020.