• -Au cours de l'étude TKT024 de Phase II/III contrôlée contre placebo et menée pendant 52 semaines, les effets indésirables rapportés pour 32 patients traités hebdomadairement par 0,5 mg/kg d'Elaprase étaient presque tous de sévérité légère à modérée. Les plus fréquents représentent des réactions associées à la perfusion: 202 ont été rapportées chez 22 des 32 patients suite à l'administration du produit sur un total de 1580 perfusions. Dans le groupe sous placebo, 128 réactions associées à la perfusion ont été rapportées chez 21 des 32 patients suite à l'administration du produit sur un total de 1612 perfusions. Sachant que plusieurs réactions associées à la perfusion peuvent survenir au cours d'une perfusion unique, les chiffres mentionnés ci-dessus sont susceptibles de surestimer la véritable incidence des réactions associées à la perfusion. Les réactions associées à la perfusion ayant eu lieu dans le groupe sous placebo étaient de nature et de sévérité similaires à celles observées dans le groupe traité. Les réactions associées à la perfusion les plus fréquentes comprenaient: réactions cutanées (éruption, prurit, urticaire), pyrexie, céphalées et hypertension. La fréquence de ces réactions associées à la perfusion a diminué au cours du temps avec la poursuite du traitement.
• -Les effets indésirables du produit sont recensés dans le tableau ci-dessous, présentés par classe de systèmes d'organes et par fréquence. Cette dernière est définie selon le classement suivant: très fréquent (>1/10) ou fréquent (>1/100, <1/10). La survenue d'un événement chez un seul patient a été considérée comme un événement fréquent, étant donné le nombre de patients traités. Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables sont présentés selon un ordre décroissant de gravité. La fréquence des effets indésirables, rapportés uniquement après la mise sur le marché par le système d'annonces spontanées, ne peut pas être calculée avec exactitude, c'est pourquoi la catégorie mentionne «pas connu exactement».
• -Les effets indésirables du produit ont été définis en tant qu'événements liés au traitement avec causalité soupçonnée. En ont été exclus les événements non graves qui ont été rapportés seulement une fois chez un seul patient. Les événements dont l'incidence liée au traitement excéda d'au moins 9% l'incidence observée sous placebo ont également été considérés comme des effets indésirables du traitement.
• -Système immunitaire
• -Fréquence pas connue exactement (annonces spontanées): réaction anaphylactoïde/anaphylactique.
• -Système nerveux
• -Très fréquent: céphalées.
• +Au cours de l'étude TKT024 de Phase II/III contrôlée contre placebo et menée pendant 52 semaines, les effets indésirables rapportés pour 32 patients traités hebdomadairement par 0,5 mg/kg d'Elaprase étaient presque tous de sévérité légère à modérée. Les plus fréquents représentent des réactions associées à la perfusion: 202 ont été rapportées chez 22 des 32 patients suite à l'administration du produit sur un total de 1580 perfusions. Dans le groupe sous placebo, 128 réactions associées à la perfusion ont été rapportées chez 21 des 32 patients suite à l'administration du produit sur un total de 1612 perfusions. Sachant que plusieurs réactions associées à la perfusion peuvent survenir au cours d'une perfusion unique, les chiffres mentionnés ci-dessus sont susceptibles de surestimer la véritable incidence des réactions associées à la perfusion. Les réactions associées à la perfusion ayant eu lieu dans le groupe sous placebo étaient de nature et de sévérité similaires à celles observées dans le groupe traité.
• +Les effets indésirables mentionnés cidessous sont ceux qui ont été observés parmi 123 patients ayant été traités à la dose autorisée de 0,5 mg/kg d’idursulfase par semaine dans le cadre des études TKT024/TKT024EXT et HGT-ELA-038. Les réactions associées à la perfusion les plus fréquentes comprenaient: réactions cutanées (éruption, prurit, urticaire et érythème), pyrexie, bouffées vasomotrices, respiration sifflante, dyspnée, céphalées, vomissements, douleurs abdominales, nausées et douleurs thoraciques. La fréquence de ces réactions associées à la perfusion a diminué au cours du temps avec la poursuite du traitement.
• +Les effets indésirables du produit sont recensés dans le tableau ci-dessous, présentés par classe de systèmes d'organes et par fréquence. Cette dernière est définie selon le classement suivant: très fréquent (≥1/10), fréquent (<1/10, ≥1/100), occasionnel (<1/100, ≥1/1000). La survenue d'un événement chez un seul patient a été considérée comme un événement fréquent, étant donné le nombre de patients traités. Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables sont présentés selon un ordre décroissant de gravité. Les effets indésirables du produit ont été définis en tant qu'événements liés au traitement avec causalité soupçonnée. En ont été exclus les événements non graves qui ont été rapportés seulement une fois chez un seul patient. Les événements dont l'incidence liée au traitement excéda d'au moins 9% l'incidence observée sous placebo ont également été considérés comme des effets indésirables du traitement.
• +Affections du système immunitaire
• +Fréquence pas connue (annonces spontanées): réaction anaphylactoïde/anaphylactique.
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquent: céphalées (50,4%).
• -Troubles cardiaques
• -Fréquent: arythmie*, cyanose, tachycardie.
• -Troubles vasculaires
• -Très fréquent: hypertension, bouffées vasomotrices.
• -Fréquent: hypotension.
• -Troubles respiratoires
• -Très fréquent: respiration sifflante, dyspnée.
• -Fréquent: hypoxie, bronchospasme, tachypnée, toux.
• -Troubles gastro-intestinaux
• -Très fréquent: douleurs abdominales, nausées, dyspepsie, diarrhées, vomissements.
• -Fréquent: œdème lingual.
• -Troubles cutanés
• -Très fréquent: urticaire, éruption cutanée, prurit.
• -Fréquent: érythème.
• -Troubles musculo-squelettiques
• +Affections cardiaques
• +Fréquent: cyanose, arythmie*, tachycardie.
• +Affections vasculaires
• +Très fréquent: bouffées vasomotrices (10,6%).
• +Fréquent: hypertension, hypotension.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Très fréquent: respiration sifflante (17,1%), dyspnée (14,6%).
• +Fréquent: hypoxie, bronchospasme, toux.
• +Occasionnel: tachypnée.
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquent: vomissements (41,5%), douleurs abdominales (29,3%), nausées (23,6%), diarrhées (6,5%).
• +Fréquent: œdème lingual, dyspepsie.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Très fréquent: urticaire (19,5%), éruption cutanée (26%), prurit (13%), érythème (13%).
• +Affections musculo-squelettiques et systémiques du tissu conjonctif et des os
• -Très fréquent: réaction associée à la perfusion, pyrexie, douleurs thoraciques, œdème au point d'injection.
• -Fréquent: œdème de la face, œdème périphérique.
• +Très fréquent: pyrexie (69,9%), douleurs thoraciques (17,9%).
• +Fréquent: œdème au point d'injection, œdème de la face, œdème périphérique.
• +Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
• +Très fréquent: réaction en relation avec la perfusion (71,1%).
• +
• -Au total, sur les 4 études cliniques TKT008, TKT018, TKT024 et TKT024EXT, 53 patients sur 107 (50%) ont développé, à un moment ou à un autre, des anticorps IgG antiidursulfase. Neuf des patients positifs en IgG ont également été testés positifs en anticorps IgM et 4 patients ont été testés positifs en anticorps IgA. En outre, un patient négatif en IgG a développé des anticorps IgM transitoires et des IgA durables. Le taux global des anticorps neutralisants était de 24% (26/107 patients).
• +Au total, sur les 4 études cliniques TKT008, TKT018, TKT024 et TKT024EXT, 53 patients sur 107 (50%) ont développé, à un moment ou à un autre, des anticorps IgG anti-idursulfase. Neuf des patients positifs en IgG ont également été testés positifs en anticorps IgM et 4 patients ont été testés positifs en anticorps IgA. En outre, un patient négatif en IgG a développé des anticorps IgM transitoires et des IgA durables. Le taux global des anticorps neutralisants était de 24% (26/107 patients).
• -Le syndrome de Hunter est une affection liée au chromosome X et due à un déficit en une enzyme lysosomale, l'iduronate-2sulfatase. L'iduronate-2-sulfatase joue un rôle dans le catabolisme des glycosaminoglycanes (GAG), le dermatane sulfate et l'héparane sulfate en clivant les portions de sulfate liées à l'oligosaccharide. Du fait de l'absence ou du déficit de l'iduronate-2-sulfatase chez les patients atteints du syndrome de Hunter, les glycosaminoglycanes s'accumulent progressivement dans les cellules, conduisant à un engorgement cellulaire, une organomégalie, une destruction des tissus et un dysfonctionnement des fonctions organiques.
• +Le syndrome de Hunter est une affection liée au chromosome X et due à un déficit en une enzyme lysosomale, l'iduronate-2- sulfatase. L'iduronate-2-sulfatase joue un rôle dans le catabolisme des glycosaminoglycanes (GAG), le dermatane sulfate et l'héparane sulfate, en clivant les portions de sulfate liées à l'oligosaccharide. Du fait de l'absence ou du déficit de l'iduronate-2-sulfatase chez les patients atteints du syndrome de Hunter, les glycosaminoglycanes s'accumulent progressivement dans les cellules, conduisant à un engorgement cellulaire, une organomégalie, une destruction des tissus et un dysfonctionnement des fonctions organiques.
• -Pendant toute la durée de l'étude, la surveillance de la tolérance a été assurée par l'évaluation des événements indésirables, de la prise de médicaments associés et des interventions chirurgicales ainsi que des signes vitaux, des examens physiques et des analyses cliniques (chimie clinique, hématologie, analyses d'urine). Une recherche d'anticorps antiidursulfase a été effectuée au début de l'étude et pendant les semaines 9, 18, 27, 36, 45 et 53.
• +Pendant toute la durée de l'étude, la surveillance de la tolérance a été assurée par l'évaluation des événements indésirables, de la prise de médicaments associés et des interventions chirurgicales ainsi que des signes vitaux, des examens physiques et des analyses cliniques (chimie clinique, hématologie, analyses d'urine). Une recherche d'anticorps anti-idursulfase a été effectuée au début de l'étude et pendant les semaines 9, 18, 27, 36, 45 et 53.
• -Après la prise du traitement par Elaprase, la taille du foie et le volume de la rate ont diminué dans tous les groupes de patient. Chez les patients porteurs d'un génotype de délétion totale/réarrangement important, après la réaction initiale, la taille du foie a recommencé à augmenter pour revenir aux valeurs du début du traitement à la semaine 53. Le volume de la rate a lui aussi augmenté, sans toutefois atteindre à la semaine 53 les mêmes valeurs qu'au début du traitement. En ce qui concerne l'évolution de la taille du foie et du volume de la rate, ce sont les patients porteurs d'une mutation du cadre de lecture ou de site d'épissage qui ont le moins bien répondu à l'Elaprase. Les résultats en fonction du génotype concordent avec les analyses des anticorps, selon lesquelles les patients présentant des anticorps et des anticorps neutralisants présentaient une diminution moins marquée du taux de GAG dans les urines, de la taille du foie et du volume de la rate.
• +Après la prise du traitement par Elaprase, la taille du foie et le volume de la rate ont diminué dans tous les groupes de patients. Chez les patients porteurs d'un génotype de délétion totale/réarrangement important, après la réaction initiale, la taille du foie a recommencé à augmenter pour revenir aux valeurs du début du traitement à la semaine 53. Le volume de la rate a lui aussi augmenté, sans toutefois atteindre à la semaine 53 les mêmes valeurs qu'au début du traitement. En ce qui concerne l'évolution de la taille du foie et du volume de la rate, ce sont les patients porteurs d'une mutation du cadre de lecture ou de site d'épissage qui ont le moins bien répondu à l'Elaprase. Les résultats en fonction du génotype concordent avec les analyses des anticorps, selon lesquelles les patients présentant des anticorps et des anticorps neutralisants présentaient une diminution moins marquée du taux de GAG dans les urines, de la taille du foie et du volume de la rate.
• +Elaprase doit être préparé et utilisé conformément aux instructions ci-dessous. Respecter les conditions d'asepsie.
• +
• -•Diluer le volume total d'Elaprase dans 100 ml d'une solution de chlorure de sodium pour perfusion à 9 mg/ml (0,9%). Il est impératif de s'assurer de la stérilité des solutions reconstituées car Elaprase ne contient ni conservateur ni agent bactériostatique. Respecter les conditions d'asepsie. Après dilution, mélanger doucement la solution. Ne pas secouer.
• +•Diluer le volume total d'Elaprase dans 100 ml d'une solution de chlorure de sodium pour perfusion à 9 mg/ml (0,9%). Il est impératif de s'assurer de la stérilité des solutions reconstituées car Elaprase ne contient ni conservateur ni agent bactériostatique. Après dilution, mélanger doucement la solution. Ne pas secouer.
• -Shire Switzerland GmbH, Zug
• +Shire Switzerland GmbH, Zug.
• -Novembre 2015.
• +Janvier 2018.