• -Principe actif: Lapatinibum ut Lapatinibi ditosylat monohydricus.
• -Excipients: Excipiens pro compresso obducto.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Comprimés filmés de 250 mg.
• -
• +Principes actifs
• +Lapatinibum ut Lapatinibi ditosylat monohydricus.
• +Excipients
• +Noyau du comprimé: cellulosum microcristallinum, povidonum K30, carboxymethylamylum natricum A, Magnesii stearas.
• +Enrobage du comprimé: hypromellosum, titanii dioxidum (E171), macrogol 400, polysorbatum 80, ferri oxidum flavum (E172), ferri oxidum rubrum (E172).
• +Un comprimé contient environ 2,82 mg de sodium.
• +
• +
• -Le traitement par Tyverb doit être instauré uniquement par un médecin compétent en thérapie du cancer.
• +Le traitement par Tyverb doit être administré uniquement par un médecin ayant de l'expérience dans le traitement de patients atteints de cancer.
• -La dose recommandée de Tyverb est de 1250 mg (5 comprimés) une fois par jour, tous les jours. La dose de Tyverb ne doit pas être partagée. Tyverb doit être pris au moins 1 heure avant ou au moins 1 heure après un repas léger. En cas d'oubli d'une dose, ne pas remplacer la dose oubliée, mais prendre la dose suivante à l'heure prévue. Tyverb ne doit pas être pris avec du jus de pamplemousse.
• -La dose recommandée de capécitabine est de 2000 mg/m² par jour, en 2 prises, du jour J1 à J14 d'un cycle de 21 jours. La capécitabine doit être prise dans un délai de 30 minutes après le repas.
• -Adaptation de la posologie en cas de toxicité
• -Le traitement par Tyverb doit être interrompu chez les patientes présentant une toxicité de grade 2 ou plus. La reprise du traitement pourra être envisagée à une posologie de 1250 mg/jour après amélioration des symptômes (Grade de toxicité 1 ou mieux). En cas de réapparition de la toxicité, la posologie devra être réduite à 1000 mg/jour.
• +La dose de Tyverb est de 1250 mg (5 comprimés) une fois par jour, en prise continue. La dose de Tyverb ne doit pas être divisée. Tyverb doit être pris au moins 1 heure avant ou au moins 1 heure après un repas léger. En cas d'oubli d'une dose, ne pas prendre la dose oubliée, mais prendre la dose suivante à l'heure prévue. Tyverb ne doit pas être pris avec du jus de pamplemousse.
• +La dose de capécitabine est de 2000 mg/m² par jour, en 2 prises, du jour J1 à J14 d'un cycle de 21 jours. La capécitabine doit être prise dans un délai de 30 minutes après le repas.
• +Ajustement de la posologie en cas de toxicité
• +Le traitement par Tyverb doit être arrêté chez les patientes présentant une toxicité de grade 2 ou plus. La reprise du traitement pourra être envisagée à une posologie de 1250 mg/jour après amélioration des symptômes (grade de toxicité 1 ou mieux). En cas de réapparition de la toxicité, la posologie devra être réduite à 1000 mg/jour.
• -L'administration de Tyverb doit être interrompue chez les patientes présentant une cardiotoxicité de grade 3 ou plus ou lors de l'apparition de symptômes indiquant une FEVG diminuée ou chez les patientes dont la FEVG est au-dessous de la limite inférieure de la normale. Le traitement par Tyverb pourra être ré-administré à une dose réduite (1000 mg/jour) au plus tôt après 2 semaines, à condition que la FEVG soit revenue à une valeur normale et que la patiente soit asymptomatique.
• -Pneumopathie interstitielle/pneumonite (voir «Mises en garde et précautions»):
• -Tyverb doit être interrompu chez les patientes présentant des symptômes pulmonaires indiquant une pneumopathie interstitielle/pneumonite de grade 3 ou plus.
• +L'administration de Tyverb doit être arrêtée chez les patientes présentant une cardiotoxicité de grade 3 ou plus ou lors de l'apparition de symptômes indiquant une FEVG diminuée ou chez les patientes dont la FEVG est au-dessous de la limite inférieure de la normale. Le traitement par Tyverb pourra être réadministré à une dose réduite (1000 mg/jour) au plus tôt après 2 semaines, à condition que la FEVG soit revenue à une valeur normale et que la patiente soit asymptomatique.
• +Pneumopathie interstitielle / pneumopathie inflammatoire (voir «Mises en garde et précautions»):
• +Le traitement par Tyverb doit être arrêté chez les patientes présentant des symptômes pulmonaires indiquant une pneumopathie interstitielle / pneumopathie inflammatoire de grade 3 ou plus.
• -Le lapatinib doit être interrompu chez les patientes présentant des éruptions cutanées avec formation de vésicules ou des lésions des muqueuses sévères et progressives.
• -Instructions spéciales pour le dosage
• +Le traitement par lapatinib doit être arrêté chez les patientes présentant des éruptions cutanées avec formation de vésicules ou des lésions des muqueuses sévères et progressives.
• +Instructions posologiques particulières
• -En raison de l'exposition accrue au lapatinib (voir «Pharmacocinétique»), l'administration de Tyverb chez des patientes présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère, doit être envisagée avec une prudence particulière. Les données actuellement disponibles sur la sécurité de l'emploi et l'efficacité du Tyverb chez les patientes présentant une insuffisance hépatique sont insuffisantes pour émettre des recommandations en termes d'adaptation posologique.
• +En raison de l'exposition accrue au lapatinib (voir «Pharmacocinétique»), l'administration de Tyverb chez des patientes présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère, doit être effectuée avec une prudence particulière. Les données actuellement disponibles sur la sécurité de l'emploi et l'efficacité du Tyverb chez les patientes présentant une insuffisance hépatique sont insuffisantes pour émettre des recommandations en termes d'ajustement posologique.
• -Pour plus de renseignements sur l'adaptation posologique de la capécitabine, se reporter à l'information professionnelle du produit.
• +Pour plus de renseignements sur l'ajustement posologique de la capécitabine, se reporter à l'information professionnelle du produit.
• -Un allongement concentrationdépendant de l'intervalle QTc a été constaté dans une étude croisée spécifique contre placebo, auprès de patientes atteintes d'une tumeur solide avancée (voir «Mécanisme d'action/propriétés pharmacodynamiques»). La prudence est de rigueur lors d'une utilisation de lapatinib chez des patientes présentant un allongement du QTc ou un risque d'allongement du QTc. Ceci inclut les patientes présentant un syndrome du QT long congénital, une hypokaliémie ou une hypomagnésiémie et les patientes sous antiarythmiques ou sous d'autres médicaments susceptibles de causer un allongement du QT (p.ex. les antibiotiques de type macrolides ou quinolones, les antidépresseurs tricycliques, les antipsychotiques). Toute éventuelle hypokaliémie, hypocalcémie ou hypomagnésiémie doit être corrigée avant l'utilisation de lapatinib.
• +Un allongement concentration-dépendant de l'intervalle QTc a été constaté dans une étude croisée spécifique contrôlée contre placebo chez des patientes atteintes d'une tumeur solide avancée (voir «Mécanisme d'action/Pharmacodynamique»). La prudence est de rigueur lors de l'administration de lapatinib à des patientes présentant un allongement de l'intervalle QTc ou un risque d'allongement du QTc. Ceci inclut les patientes présentant un syndrome du QT long congénital, une hypokaliémie ou une hypomagnésémie et les patientes sous traitement par antiarythmiques ou sous d'autres médicaments susceptibles de causer un allongement du QT (p.ex. les antibiotiques de type macrolides ou quinolones, les antidépresseurs tricycliques, les antipsychotiques). Une éventuelle hypokaliémie, hypocalcémie ou hypomagnésémie doit être corrigée avant l'administration de lapatinib.
• -Les diarrhées se produisent généralement au début du traitement par le lapatinib. Chez presque la moitié des personnes affectées, elles se manifestent pour la première fois au cours des 6 premiers jours et durent en général 4 à 5 jours. Les diarrhées induites par le lapatinib sont généralement de faible intensité; des diarrhées sévères de grades NCI-CTCAE 3 et 4 surviennent chez <10% et <1% des patientes respectivement. Une administration immédiate d'antidiarrhéiques (p.ex. lopéramide) dès les premiers signes de diarrhée est recommandée.
• -En cas de diarrhée sévère, l'administration orale ou intraveineuse d'électrolytes ou de liquides ainsi que l'interruption ou l'arrêt de la thérapie par Tyverb pourront s'avérer nécessaires.
• -Pneumopathie interstitielle/pneumonie
• -Des cas de pneumopathie interstitielle ou de pneumonite ont été signalés chez des patients traités par Tyverb (voir «Effets indésirables»). Les patientes présentant des symptômes qui indiqueraient une maladie pulmonaire interstitielle ou une pneumonite doivent donc être suivie (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Hépatoxicité
• -Dans la totalité du programme d'essais cliniques mené avec Tyverb ainsi que dans le cadre des annonces spontanées (post-commercialisation), une hépatoxicité (ALAT ou ASAT >3 fois la LSN et bilirubine totale >1,5 fois la LSN ou des événements hépatobiliaires graves associés au lapatinib ou à des cas suivant la loi de Hy) a été rapportée (voir «Effets indésirables»). Dans de rares cas, l'hépatotoxicité a été sévère, parfois létale. Dans la majorité des cas, les patients se sont rétablis après l'arrêt de Tyverb.
• +Les diarrhées se produisent généralement au début du traitement par le lapatinib. Chez presque la moitié des personnes affectées, elles se manifestent pour la première fois au cours des 6 premiers jours et durent en général 4 à 5 jours. Les diarrhées induites par le lapatinib sont généralement de faible gravité; des diarrhées sévères de grades 3 et 4 selon la classification du NCI-CTCAE surviennent chez moins de 10% et moins de 1% des patientes, respectivement. Une administration immédiate d'antidiarrhéiques (p.ex. lopéramide) dès les premiers signes de diarrhée est recommandée.
• +En cas de diarrhée sévère, l'administration orale ou intraveineuse d'électrolytes ou de liquides ainsi que l'interruption ou l'arrêt du traitement par Tyverb peuvent s'avérer nécessaires.
• +Pneumopathie interstitielle / pneumopathie inflammatoire
• +Des cas de pneumopathie interstitielle ou de pneumopathie inflammatoire ont été signalés chez des patients traités par Tyverb (voir «Effets indésirables»). Les patientes doivent donc être suivies quant à l'apparition de symptômes pulmonaires qui indiqueraient une maladie pulmonaire interstitielle ou une pneumopathie inflammatoire (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Hépatotoxicité
• +Dans le cadre des études cliniques ainsi que dans le cadre des rapports de suivi (post-commercialisation), une hépatotoxicité (ALAT ou ASAT > 3 fois la LSN et bilirubine totale > 1,5 fois la LSN, des événements hépatobiliaires graves associés au lapatinib ou des cas suivant la loi de Hy) a été rapportée (voir «Effets indésirables»). Dans de rares cas, l'hépatotoxicité a été sévère, parfois létale. Dans la majorité des cas, les patients se sont rétablis après l'arrêt du traitement par Tyverb.
• -Les patientes porteuses des allèles HLA-DQA1*02:01 et HLA-DRB1*07:01 ont un risque accru d'hépatotoxicité associée au lapatinib. Dans une grande étude clinique randomisée sur le lapatinib en monothérapie (n = 1'194), le risque total de lésions hépatiques sévères (taux d'ALAT supérieur à 5× la limite supérieure de la normale, grade NCI-CTCAE 3) était de 2% (1:50). Ce risque était de 8% (1:12) chez les femmes présentant les allèles HLA-DQA1*02:01, tandis qu'il était de 0,5% (1:200) chez les femmes ne présentant pas ces allèles. Les allèles de HLA associés à un risque sont fréquents dans les populations de types caucasien, asiatique, africain et latino-américain (15 à 25%), tandis qu'ils sont plus rares dans les populations japonaises (1%).
• -En cas de troubles sévères de la fonction hépatique, il faut interrompre l'administration de Tyverb et ne pas la reprendre ensuite.
• +Les patientes porteuses des allèles HLA DQA1*02:01 et DRB1*07:01 ont un risque accru d'hépatotoxicité associée au lapatinib. Dans une étude clinique randomisée sur le lapatinib en monothérapie (n = 1194) conduite à grande échelle, le risque total de lésions hépatiques sévères (taux d'ALAT supérieur à 5x la limite supérieure de la normale, grade 3 selon la classification du NCI-CTCAE) était de 2% (1:50). Ce risque était de 8% (1:12) chez les femmes présentant les allèles HLA DQA1*02:01 et DRB1*07:01, tandis qu'il était de 0,5% (1:200) chez les femmes ne présentant pas ces allèles. Les allèles de HLA associés à un risque sont fréquents dans les populations caucasiennes, asiatiques, africaines et latino-américaines (15 à 25%), tandis qu'ils sont plus rares dans les populations japonaises (1%). En cas de troubles sévères de la fonction hépatique, il faut arrêter l'administration de Tyverb et ne pas la reprendre ensuite.
• -Des cas de syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et de nécrolyse épidermique toxique (NET) pendant le traitement par Tyverb ont été observés. Des instructions devraient être données aux patientes de consulter immédiatement leur médecin en cas d'apparition d'éruptions cutanées douloureuses avec formation de vésicules.
• -Dans de tels cas, le traitement avec le médicament doit être interrompu et un nouveau traitement doit être mis en place.
• -Traitement simultané avec des inhibiteurs ou inducteurs de CYP3A4
• -L'administration simultanée d'inhibiteurs ou d'inducteurs de CYP3A4 doit être effectuée avec prudence en raison d'une exposition augmentée ou diminuée au lapatinib (voir «Interactions»).
• +Des cas de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et de nécrolyse épidermique toxique (NET) pendant le traitement par Tyverb ont été observés. Les patientes doivent recevoir l'instruction de consulter immédiatement leur médecin en cas d'apparition d'éruptions cutanées douloureuses avec formation de vésicules.
• +Dans de tels cas, le traitement avec le médicament doit être arrêté et un nouveau traitement doit être mis en place.
• +Traitement concomitant avec des inhibiteurs ou inducteurs de CYP3A4
• +L'administration concomitante d'inhibiteurs ou d'inducteurs de CYP3A4 doit être effectuée avec prudence en raison d'une exposition augmentée ou diminuée au lapatinib (voir «Interactions»).
• -Le lapatinib est essentiellement un substrat de CYP3A4. Lors de l'administration concomitante de lapatinib et de kétoconazole (un inhibiteur du cytochrome CYP3A4), l'exposition systémique au lapatinib a augmenté d'environ 3,6 fois, et la demi-vie s'est allongée de 1,7 fois. Lors de l'administration concomitante de carbamazépine (un inducteur du cytochrome CYP3A4) et de lapatinib, l'exposition systémique du lapatinib a diminué d'environ 72%. L'administration concomitante de Tyverb et d'inhibiteurs du cytochrome CYP3A4 (y compris, mais sans s'y limiter, l'érythromycine, la télithromycine, le kétoconazole, l'itraconazole, le posaconazole, le voriconazole, le jus de pamplemousse, le ritonavir, le saquinavir, le cisapride, le vérapamil, le pimozide, le néfazodone, la cyclosporine) ou d'inducteurs du cytochrome CYP3A4 (y compris, mais sans s'y limiter, la rifampicine, la rifabutine, la phénytoïne, la carbamazépine, Hypericum perforatum (millepertuis perforé)) est déconseillée lorsqu'elle n'est pas strictement nécessaire, et on surveillera attentivement la réponse clinique, ainsi que l'apparition d'effets indésirables.
• -La dissolution du lapatinib dépend du pH. Un prétraitement avec un inhibiteur de la pompe à protons (ésoméprazole) a provoqué en moyenne une réduction de 27% (de 6% à 49%) de l'exposition systémique au lapatinib. Le lapatinib doit donc être utilisé avec prudence chez les patientes prétraitées aux inhibiteurs de la pompe à protons.
• -Le lapatinib inhibe le CYP3A4 in vitro. L'administration concomitante de lapatinib et de midazolam pris par voie orale a provoqué une augmentation d'environ 45% de l'AUC du midazolam. Lors d'une administration intraveineuse de midazolam, l'AUC n'a pas été augmentée de façon significative. Une prudence particulière est donc de rigueur lors d'une administration orale concomitante de Tyverb et de substrats du CYP3A4 présentant une faible marge thérapeutique (cf. «Pharmacocinétique»).
• +Le lapatinib est essentiellement un substrat de CYP3A4. Lors de l'administration concomitante de lapatinib et de kétoconazole (un inhibiteur du cytochrome CYP3A4), l'exposition systémique au lapatinib a augmenté d'environ 3,6 fois, et la demi-vie s'est allongée de 1,7 fois. Lors de l'administration concomitante de carbamazépine (un inducteur du cytochrome CYP3A4) et de lapatinib, l'exposition systémique au lapatinib a diminué d'environ 72%. L'administration concomitante de Tyverb et d'inhibiteurs du cytochrome CYP3A4 (y compris, mais sans s'y limiter, l'érythromycine, la télithromycine, le kétoconazole, l'itraconazole, le posaconazole, le voriconazole, le jus de pamplemousse, le ritonavir, le saquinavir, le cisapride, le vérapamil, le pimozide, la néfazodone, la cyclosporine) ou d'inducteurs du cytochrome CYP3A4 (y compris, mais sans s'y limiter, la rifampicine, la rifabutine, la phénytoïne, la carbamazépine, Hypericum perforatum (millepertuis)) ne doit se faire que lorsqu'elle est strictement nécessaire, et on surveillera attentivement la réponse clinique, ainsi que l'apparition d'effets indésirables.
• +La dissolution du lapatinib dépend du pH. Un prétraitement par un inhibiteur de la pompe à protons (ésoméprazole) a provoqué en moyenne une réduction de 27% (de 6% à 49%) de l'exposition systémique au lapatinib. Le lapatinib doit donc être utilisé avec prudence chez les patientes prétraitées par des inhibiteurs de la pompe à protons.
• +Le lapatinib inhibe le CYP3A4 in vitro. L'administration concomitante de lapatinib et de midazolam pris par voie orale a provoqué une augmentation d'environ 45% de l'AUC du midazolam. Lors d'une administration intraveineuse de midazolam, l'AUC n'a pas été augmentée de façon significative d'un point de vue clinique. Une prudence particulière est donc de rigueur lors d'une administration orale concomitante de Tyverb et de substrats du CYP3A4 présentant une faible marge thérapeutique (voir «Pharmacocinétique»).
• -L'administration concomitante de lapatinib et de paclitaxel i.v. a provoqué une augmentation de 23% de l'exposition au paclitaxel imputable à une inhibition du CYP2C8 et/ou de la glycoprotéine P (Pgp) par le lapatinib. On a observé dans des études cliniques une augmentation de l'incidence et de la sévérité des diarrhées et des neutropénies chez les patients recevant cette association. La prudence est recommandée lors d'une administration concomitante de lapatinib et de paclitaxel.
• -L'administration concomitante de lapatinib et de docétaxel i.v. n'a pas eu d'influence significative sur l'AUC ou la Cmax de ces deux principes actifs. En revanche, on a observé une incidence accrue de neutropénies induites par le docétaxel.
• -La prudence est de rigueur lors d'une administration concomitante de lapatinib et de médicaments qui présentent une faible marge thérapeutique et sont des substrats du CYP2C8 (cf. «Pharmacocinétique»).
• +L'administration concomitante de lapatinib et de paclitaxel administré par voie intraveineuse a provoqué une augmentation de 23% de l'exposition au paclitaxel imputable à une inhibition du CYP2C8 et/ou de la glycoprotéine P (P-gp) par le lapatinib. On a observé dans des études cliniques une augmentation de l'incidence et de la sévérité des diarrhées et des neutropénies chez les patients recevant cette association. La prudence est recommandée lors d'une administration concomitante de lapatinib et de paclitaxel.
• +L'administration concomitante de lapatinib et de docétaxel administré par voie intraveineuse n'a pas eu d'influence significative sur l'AUC ou la Cmax de ces deux principes actifs. En revanche, on a observé une incidence accrue de neutropénies induites par le docétaxel.
• +La prudence est de rigueur lors d'une administration concomitante de lapatinib et de médicaments qui présentent une faible marge thérapeutique et sont des substrats du CYP2C8 (voir «Pharmacocinétique»).
• -Le lapatinib ne provoque pas d'inhibition significative des transporteurs rénaux OAT et OCT (les valeurs de CI50 in vitro ont été ≥6,9 µg/ml).
• -Dans des conditions in vitro, le lapatinib à des concentrations cliniquement significatives inhibe la protéine de transport Pgp. L'administration concomitante de lapatinib et de digoxine prise par voie orale a provoqué une augmentation d'environ 98% de l'AUC de la digoxine. Une prudence particulière s'impose lors d'une administration concomitante de lapatinib et de médicaments qui présentent une faible marge thérapeutique et sont des substrats de la Pgp.
• +Le lapatinib ne provoque pas d'inhibition significative des transporteurs rénaux OAT ou OCT (les valeurs de CI50 in vitro ont été ≥6,9 µg/ml).
• +Dans des conditions in vitro, le lapatinib à des concentrations cliniquement significatives inhibe la protéine de transport P-gp. L'administration concomitante de lapatinib et de digoxine administrée par voie orale a provoqué une augmentation d'environ 98% de l'AUC de la digoxine. Une prudence particulière s'impose lors d'une administration concomitante de lapatinib et de médicaments qui présentent une faible marge thérapeutique et sont des substrats de la P-gp.
• -L'administration de Tyverb en association avec la capécitabine ou le trastuzumab n'a pas provoqué de changements significatifs de la pharmacocinétique du lapatinib ou de ces deux principes actifs (ou des métabolites de la capécitabine).
• -La biodisponibilité du lapatinib est altérée par l'ingestion de nourriture (cf. «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
• +L'administration de Tyverb en association avec la capécitabine ou le trastuzumab n'a pas provoqué de modifications significatives de la pharmacocinétique du lapatinib ou de ces deux principes actifs (ou des métabolites de la capécitabine).
• +La biodisponibilité du lapatinib est affectée par l'ingestion de nourriture (voir «Posologie/mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
• -Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction. Lors des études effectuées chez des rates et des lapines gravides, le lapatinib n'a démontré aucun effet tératogène, mais des anomalies mineures ont été observées dans le cas de doses maternelles toxiques (voir «Données précliniques»). Le risque potentiel chez l'homme n'a pas été étudié. Tyverb ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité avérée.
• -Les femmes en âge de procréer doivent éviter de devenir enceintes et utiliser une méthode efficace de contraception pendant le traitement par Tyverb et jusqu'à au moins cinq jours après la dernière prise.
• +Les études réalisées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction. Lors des études effectuées chez des rates et des lapines gravides, le lapatinib n'a montré aucun effet tératogène, mais des anomalies mineures ont été observées dans le cas de doses toxiques pour la mère (voir «Données précliniques»). Le risque potentiel chez l'homme n'a pas été étudié. Tyverb ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité avérée.
• +Les femmes en âge de procréer ne doivent pas tomber enceintes et doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par Tyverb et jusqu'à au moins cinq jours après la dernière prise.
• -Le passage du lapatinib dans le lait maternel n'a pas été étudié. Dans la mesure où il est impossible d'exclure tout risque pour l'enfant allaité, l'allaitement devra être interrompu avant le traitement par Tyverb et jusqu'à au moins cinq jours après la dernière prise.
• +Le passage du lapatinib dans le lait maternel n'a pas été étudié. Dans la mesure où il est impossible d'exclure tout risque pour l'enfant allaité, l'allaitement doit être arrêté avant le traitement par Tyverb et pendant au moins cinq jours après la dernière prise.
• -Les effets indésirables les plus fréquemment observés (>25%) au cours du traitement associant Tyverb et la capécitabine concernent la sphère gastro-intestinale (diarrhées, nausées et vomissements) ou dermatologique (érythro-dysesthésie palmo-plantaire et rash). L'incidence de l'érythro-dysesthésie palmo-plantaire est similaire entre les groupes de traitement sous Tyverb plus capécitabine et sous capécitabine seule. La diarrhée a été l'effet indésirable le plus fréquemment observé, et ayant conduit à un arrêt du traitement, l'incidence de cet effet indésirable ayant été similaire dans les deux groupes de traitement (Tyverb + capécitabine: 5%, capécitabine seule: 3%).
• -Fréquence des effets indésirables: très fréquents: ≥1/10, fréquents: ≥1/100 et <1/10, occasionnels: ≥1/1000 et <1/100, rares: ≥1/10'000 et <1/1000, très rares:<1/10'000, inconnu: effets indésirables déclarés spontanément et cas relevés par la littérature uniquement, après lancement sur le marché.
• -Troubles du système immunitaire
• -Rares: Réactions d'hypersensibilité y compris l'anaphylaxie (voir «Contre-indications»).
• +Les effets indésirables les plus fréquents (> 25%) au cours du traitement associant Tyverb et la capécitabine étaient de type gastro-intestinal (diarrhées, nausées et vomissements) ou dermatologique (érythrodysesthésie palmo-plantaire et rash cutané). L'incidence de l'érythrodysesthésie palmo-plantaire est similaire entre les groupes de traitement sous Tyverb plus capécitabine et sous capécitabine seule. La diarrhée a été l'effet indésirable le plus fréquent ayant conduit à un arrêt du traitement, l'incidence de cet effet indésirable ayant été similaire dans les deux groupes de traitement (Tyverb + capécitabine: 5%, capécitabine seule: 3%).
• +Fréquence des effets indésirables: très fréquents: ≥1/10, fréquents: ≥1/100 et < 1/10, occasionnels: ≥1/1000 et < 1/100, rares: ≥1/10 000 et < 1/1000, très rares:< 1/10 000, fréquence inconnue: effets indésirables déclarés spontanément et cas relevés par la littérature uniquement, après lancement sur le marché.
• +Affections du système immunitaire
• +Rares: Réactions d'hypersensibilité y compris l'anaphylaxie (voir «Contre-indications»)
• -Troubles du système nerveux
• +Affections du système nerveux
• -Troubles cardiaques
• +Affections cardiaques
• -Inconnu: Arythmies ventriculaires/Torsades de Pointes (TdP), allongement de l'intervalle QT sur l'électrocardiogramme.
• -1 La diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) a été rapportée chez environ 1% des patients et était asymptomatique dans plus de 70% des cas. La diminution de la FEVG a été levée ou s'est améliorée à l'arrêt du traitement par lapatinib dans plus de 70% des cas, dont environ 60% après interruption du traitement avec lapatinib et environ 40% sous reprise du traitement par lapatinib. La diminution symptomatique de la FEVG a été observée chez environ 0,3% des patients traités par lapatinib. Les effets indésirables observés étaient la dyspnée, l'insuffisance cardiaque et les palpitations. Dans l'ensemble, 58% de ces patients symptomatiques se sont rétablis. Une diminution de la FEVG a été observée chez 2,5% des patients qui recevaient le lapatinib en combinaison avec la capécitabine, par comparaison à 1,0% en cas de capécitabine seule.
• -Troubles respiratoires
• -Rares: Pneumopathie interstitielle - pneumonite.
• -Troubles gastro-intestinaux
• +Fréquence inconnue: Arythmies ventriculaires/torsades de pointes (TdP), allongement de l'intervalle QT sur l'électrocardiogramme.
• +1 Une diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) a été rapportée chez environ 1% des patients et était asymptomatique dans plus de 70% des cas. La diminution de la FEVG a été levée ou s'est améliorée à l'arrêt du traitement par lapatinib dans plus de 70% des cas, dont environ 60% après interruption du traitement par lapatinib et environ 40% alors que le traitement par lapatinib a été poursuivi. Une diminution symptomatique de la FEVG a été observée chez environ 0,3% des patients traités par lapatinib. Les effets indésirables observés étaient la dyspnée, l'insuffisance cardiaque et les palpitations. Dans l'ensemble, 58% de ces patients symptomatiques se sont rétablis. Une diminution de la FEVG a été observée chez 2,5% des patients qui recevaient le lapatinib en combinaison avec la capécitabine, par comparaison à 1,0% avec la capécitabine seule.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Rares: Pneumopathie interstitielle – pneumopathie inflammatoire.
• +Affections gastro-intestinales
• -Troubles hépatobiliaires
• -Fréquents: Hyperbilirubinémie, hépatotoxicité.
• +Affections hépatobiliaires
• +Fréquents: Hyperbilirubinémie, hépatotoxicité
• -* Des cas possibles suivant la loi de Hy incluent des cas avec ASAT ou ALAT >3 fois la LSN et une bilirubine totale ≥2 fois la LSN sans résultats initiaux de cholestase (activité de la phosphatase alcaline ≤2 fois la LSN). Les rapports avec des valeurs de phosphatase alcaline supérieures à 2 fois la LSN dans le cas de cancers métastasiques ont été inclus par souci d'intégralité dans la catégorie «Cas possibles suivant la loi de Hy»).
• -Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
• +* Des cas possibles suivant la loi de Hy incluent des cas avec ASAT ou ALAT > 3 fois la LSN et une bilirubine totale ≥2 fois la LSN sans résultats initiaux de cholestase (activité de la phosphatase alcaline ≤2 fois la LSN). Les rapports avec des valeurs de phosphatase alcaline supérieures à 2 fois la LSN dans le cas de cancers métastatiques ont été inclus par souci d'intégralité dans la catégorie «cas possibles suivant la loi de Hy».
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• -Fréquents: Troubles unguéaux, par exemple paronychie.
• -Très rares: Réactions cutanées indésirables graves, y compris syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et nécrolyse épidermique toxique (NET)**.
• -** Les cas signalés proviennent d'études cliniques d'association avec le trastuzumab ou le létrozol, de la surveillance après la mise sur le marché et de signalements spontanés
• -Troubles musculo-squelettiques
• +Fréquents: Troubles unguéaux, par exemple paronychie, fissures cutanées**.
• +Très rares: Réactions cutanées indésirables graves, y compris syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et nécrolyse épidermique toxique (NET)***
• +** les cas signalés ont été identifiés après la mise sur le marché. La fréquence des fissures cutanées dans l'ensemble des données groupées des études cliniques était de 4,9%.
• +*** les cas signalés proviennent d'études cliniques d'association avec le trastuzumab ou le létrozole, de la surveillance après la mise sur le marché et de signalements spontanés
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• -Troubles généraux
• -Très fréquents: Lassitude (32%), inflammation des muqueuses (15%).
• +Troubles généraux et anomalies au site d'application
• +Très fréquents: Lassitude (32%), inflammation des muqueuses (15%)
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -Il existe des rapports de surdosage chez des patients traités au lapatinib. Les symptômes observés ont englobé des lésions ouvertes du cuir chevelu, une tachycardie sinusale et/ou une mucite.
• +Des cas de surdosage ont été signalés chez des patients traités par lapatinib. Les symptômes observés ont englobé des douleurs au niveau du cuir chevelu, une tachycardie sinusale et/ou une mucite.
• -Code-ATC: L01EH01
• -Mécanisme d'action/propriétés pharmacodynamiques
• -Le lapatinib est un inhibiteur de la tyrosine kinase des récepteurs EGF (ErbB1) et ErbB2 (HER2). Il inhibe la croissance des tumeurs ErbB-positives, tant dans des conditions in vitro que sur différents modèles animaux.
• -Lors de l'administration in vitro de lapatinib en association avec le 5-FU, un effet additif a été observé sur quatre lignées cellulaires ErbB–positives.
• +Code-ATC
• +L01EH01
• +Mécanisme d'action
• +Le lapatinib est un inhibiteur de la tyrosine kinase des récepteurs EGFR (ErbB1) et ErbB2 (HER2). Il inhibe la croissance des tumeurs ErbB positives, tant dans des conditions in vitro que sur différents modèles animaux.
• +Lors de l'administration in vitro de lapatinib en association avec le 5-FU, un effet additif a été observé sur quatre lignées de cellules tumorales ErbB positives.
• -Allongement QT
• +Allongement du QT
• -Les effets de lapatinib sur l'intervalle QT ont été évalués dans une étude croisée en aveugle et contrôlée contre placebo avec séquences individuelles (placebo et traitement actif) portant sur des patients présentant une tumeur solide avancée (N = 58). Pendant la période de traitement de quatre jours, trois doses placebo adaptées ont été administrées à 12 heures d'intervalles, à savoir le matin et le soir du jour 1 et le matin du jour 2. Trois doses de lapatinib 2000 mg ont été administrées de la même façon. Les valeurs des ECG et des prélèvements pharmacocinétiques ont été mesurées au début de l'étude et aux mêmes moments aux jours 2 et 4.
• -Dans la population évaluable (N = 37), la valeur moyenne maximale de l'intervalle QTc (ΔΔQTcF) (intervalle de confiance, IC, à 90%) était de 8,75 ms (4,08, 13,42) 10 heures après l'administration de la troisième dose de lapatinib 2000 mg. La valeur ΔΔQTcF dépassait le seuil de 5 ms et les limites maximales de l'intervalle de confiance IC à 90% dépassaient le seuil de 10 ms à plusieurs moments. Les résultats de la population pour la pharmacodynamique (n = 52) correspondaient à celles de la population évaluable (valeur moyenne maximale de l'intervalle QTc ΔΔQTcF (IC à 90%) de 7,91 ms (4,13, 11,68)) 10 heures après l'administration de la troisième dose de lapatinib. Les analyses pharmacocinétiques et pharmacodynamiques ont confirmé la présence d'un lien positif entre les concentrations plasmatiques du lapatinib et la ΔΔQTcF.
• +Les effets du lapatinib sur l'intervalle QT ont été évalués dans une étude croisée en simple aveugle et contrôlée contre placebo avec des séquences individuelles (placebo et traitement actif) portant sur des patients présentant une tumeur solide avancée (N = 58). Pendant la période de traitement de quatre jours, trois doses placebo adaptées ont été administrées à 12 heures d'intervalles, à savoir le matin et le soir du jour 1 et le matin du jour 2, puis trois doses de lapatinib 2000 mg ont été administrées de la même façon. Les valeurs des ECG et des prélèvements pharmacocinétiques ont été mesurées au début de l'étude et à la même heure aux jours 2 et 4.
• +Dans la population évaluable (N = 37), la valeur moyenne maximale de l'intervalle QTc (ΔΔQTcF) (IC à 90%) était de 8,75 ms (4,08, 13,42) 10 heures après la prise de la troisième dose de lapatinib 2000 mg. La valeur ΔΔQTcF dépassait le seuil de 5 ms et les limites maximales de l'intervalle de confiance IC à 90% dépassaient le seuil de 10 ms à plusieurs moments. Les résultats de la population pour la pharmacodynamique (n = 52) correspondaient à celles de la population évaluable (valeur moyenne maximale de l'intervalle QTc ΔΔQTcF (IC à 90%) de 7,91 ms (4,13, 11,68)) 10 heures après la prise de la troisième dose de lapatinib. Les analyses pharmacocinétiques et pharmacodynamiques ont confirmé l'existence d'un lien positif entre les concentrations plasmatiques du lapatinib et le ΔΔQTcF.
• +Pharmacodynamique
• +Voir «Mécanisme d'action».
• +
• -Les données disponibles montrent que dans certaines situations, le lapatinib est moins efficace qu'un régime de traitement à base de trastuzumab.
• -L'efficacité et la sécurité d'emploi du lapatinib en association avec la capécitabine ont été évaluées au cours d'une étude ouverte et randomisée (EGF100151) chez des patientes atteintes d'un cancer du sein avancé ou métastatique avec surexpression de ErbB2 (HER2) (IHC3+ ou IHC2+ confirmé par FISH) et présentant une progression après un traitement par le trastuzumab, par des anthracyclines et des taxanes.
• -Les patientes ont été randomisées pour recevoir, soit un traitement de lapatinib (1250 mg, 1 fois par jour) en association avec la capécitabine (2000 mg/m² par jour), soit un traitement de capécitabine seule (2500 mg/m² par jour). Le lapatinib a été administré chaque jour, tandis que la capécitabine a été administrée du J1 au J14 avec des cycles de traitement de 21 jours.
• -Le critère principal d'évaluation de l'étude était le délai jusqu'à l'évolution de la maladie (TTP: «Time To Progression»). Sur la base des résultats d'une analyse intermédiaire prédéfinie, l'inclusion des patientes dans l'étude a été interrompue sur recommandation d'un comité indépendant de surveillance des données (IDMC). A ce moment, 399 patientes avaient été randomisées. Dans l'analyse intermédiaire indépendante, le TTP pour la thérapie combinée (lapatinib plus capécitabine) s'est avéré significativement supérieur (36,7 par rapport à 19,1 semaines, RR 0,49 (IC 0,34, 0,71), p=0,00008). Dans l'évaluation du TTP par les investigateurs, la différence était moins importante (25,3 par rapport à 18,9 semaines, RR 0,63 (IC 0,44, 0,89), p=0,007). Lors de l'actualisation de l'analyse (au moment de l'arrêt de l'inclusion des patientes), les valeurs de TTP de l'analyse indépendante pour l'association thérapeutique étaient de 27,1 par rapport à 18,6 semaines pour la capécitabine (RR 0,57 (IC 0,43, 0,77), p=0,0001). Le taux de réponse était de 23,7% par rapport à 13,9% (p=0,017). Les récidives du SNC pour l'association thérapeutique étaient inférieures (2%) à celles de la thérapie par capécitabine (7%). Sur le plan de la survie globale, aucun avantage significatif n'a été noté, avec 67,7 par rapport à 66,6 semaines (RR 0,78 (IC 0,55, 1,12), p=0.177).
• -Deux autres études avec le lapatinib en monothérapie, incluant 78 et 150 patientes avec un cancer du sein métastatique après échec d'une thérapie par le trastuzumab, ont montré que lors du traitement par le lapatinib aux doses administrées de 1250 mg ou 1500 mg, le taux de réponse (critère principal de l'étude) était de 5% et 1,4% respectivement.
• -Une étude randomisée de phase III (EGF111438) qui examinait les effets de l'association lapatinib-capécitabine versus trastuzumab-capécitabine sur l'incidence de premières récidives localisées dans le SNC chez les femmes atteintes d'un cancer du sein métastatique HER2 positif a été interrompue prématurément. On dispose des résultats d'une analyse intermédiaire faite conformément au protocole prévu (n = 475). La survie sans progression était de 6,6 mois dans le groupe ayant reçu du lapatinib et de 8,0 mois dans le groupe ayant reçu du trastuzumab (HR = 1,3 [IC à 95%: 1,0 à 1,7]). À la date de l'analyse intermédiaire, la survie médiane sous lapatinib-capécitabine était inférieure à celle sous trastuzumab-capécitabine (HR = 1,58 [IC à 95%: 1,07 à 2,32]). Les résultats définitifs de l'étude révèlent une survie totale de 22,7 vs 27,3 mois (HR = 1,34 [IC à 95%: 0,95 à 1,90], p = 0,095).
• -L'incidence d'événements du SNC était faible: 3.2% dans le groupe ayant reçu du lapatinib et 4.8% dans le groupe ayant reçu du trastuzumab.
• +Les données disponibles montrent que dans certaines situations, le lapatinib est moins efficace qu'un schéma de traitement à base de trastuzumab.
• +L'efficacité et la sécurité d'emploi du lapatinib en association avec la capécitabine ont été évaluées au cours d'une étude ouverte et randomisée (EGF100151) réalisée chez des patientes atteintes d'un cancer du sein localement avancé ou métastatique avec surexpression de ErbB2 (HER2) (IHC3+ ou IHC2+ confirmé par FISH) et présentant une progression après un traitement par le trastuzumab, par des anthracyclines et des taxanes.
• +Les patientes ont été randomisées pour recevoir soit un traitement par lapatinib (1250 mg par jour) en association avec la capécitabine (2000 mg/m² par jour), soit un traitement par capécitabine seule (2500 mg/m² par jour). Le lapatinib a été administré chaque jour, tandis que la capécitabine a été administrée du J1 au J14 avec des cycles de traitement de 21 jours.
• +Le critère principal d'évaluation de l'étude était le temps jusqu'à progression (TTP: «Time To Progression»). Sur la base des résultats d'une analyse provisoire prédéfinie, l'inclusion d'autres patientes dans l'étude a été arrêtée sur recommandation d'un comité indépendant de surveillance des données (IDMC). À ce moment, 399 patientes avaient été randomisées.
• +Dans l'analyse provisoire indépendante, le TTP pour le traitement par l'association de lapatinib avec de la capécitabine s'est avéré significativement supérieur (36,7 par rapport à 19,1 semaines, HR 0,49 (IC 0,34, 0,71), p = 0,00008). Dans l'évaluation du TTP par les investigateurs, les différences étaient moins importantes (25,3 par rapport à 18,9 semaines, HR 0,63 (IC 0,44, 0,89), p = 0,007). Dans l'analyse actualisée (au moment de l'arrêt de l'inclusion des patientes), le TTP de l'analyse indépendante pour l'association thérapeutique était de 27,1 semaines par rapport à 18,6 semaines pour la capécitabine (HR 0,57 (IC 0,43, 0,77), p = 0,0001). Le taux de réponse était de 23,7% par rapport à 13,9% (p = 0,017). Les récidives au niveau du SNC pour l'association thérapeutique étaient inférieures (2%) à celles observées avec le traitement par capécitabine (7%). Sur le plan de la survie globale, aucun avantage significatif n'a été noté, avec 67,7 semaines par rapport à 66,6 semaines (HR 0,78 (IC 0,55, 1,12), p = 0,177).
• +Deux autres études avec le lapatinib en monothérapie, incluant 78 et 150 patientes ayant un cancer du sein métastatique après échec d'un traitement par le trastuzumab, ont montré que lors du traitement par le lapatinib aux doses administrées de 1250 mg ou 1500 mg, le taux de réponse (critère d'évaluation principal) était de 5% et 1,4%, respectivement.
• +Une étude randomisée de phase III (EGF111438) qui examinait les effets de l'association lapatinib-capécitabine versus trastuzumab-capécitabine sur l'incidence de premières récidives localisées dans le SNC chez les femmes atteintes d'un cancer du sein métastatique HER2 positif a été arrêtée prématurément. On dispose des résultats d'une analyse intermédiaire faite conformément au protocole prévu (n = 475). La survie sans progression était de 6,6 mois dans le groupe ayant reçu du lapatinib et de 8,0 mois dans le groupe ayant reçu du trastuzumab (HR = 1,3 [IC à 95%: 1,0 à 1,7]). Au moment de l'analyse intermédiaire, la survie globale médiane sous lapatinib-capécitabine était inférieure à celle sous trastuzumab-capécitabine (HR = 1,58 [IC à 95%: 1,07 à 2,32]). Les résultats définitifs de l'étude révèlent une survie globale de 22,7 vs 27,3 mois (HR = 1,34 [IC à 95%: 0,95 à 1,90], p = 0,095).
• +L'incidence d'événements au niveau du SNC était faible: 3,2% dans le groupe ayant reçu du lapatinib et 4,8% dans le groupe ayant reçu du trastuzumab.
• -La biodisponibilité orale du lapatinib varie entre 50 et 100%. La Tmax est atteinte environ 4 heures après administration. A l'état d'équilibre, une dose journalière de 1250 mg entraîne des valeurs de Cmax (moyenne géométrique, avec intervalle de confiance à 95%) de 2,43 µg/ml (1,57 à 3,77) et des valeurs d'AUC de 36,2 µg × h/ml (23,4 à 56).
• -Les valeurs d'AUC du lapatinib sont environ 3 et 4 fois plus élevées et les valeurs de Cmax environ 2,5 et 3 fois plus élevées lorsque les doses sont administrées avec un repas respectivement peu riche (5%) ou riche en graisse (50%).
• +La biodisponibilité orale du lapatinib varie entre 50 et 100%. Le Tmax est de 4 heures. À l'état d'équilibre, une dose journalière de 1250 mg entraîne des valeurs de Cmax (moyenne géométrique, avec intervalle de confiance à 95%) de 2,43 µg/ml (1,57 à 3,77) et des valeurs d'AUC de 36,2 µg x h/ml (23,4 à 56).
• +Les valeurs d'AUC du lapatinib sont environ 3 et 4 fois plus élevées et les valeurs de Cmax environ 2,5 et 3 fois plus élevées lorsque les doses sont administrées avec un repas respectivement à faible teneur en graisse (5%) ou à teneur élevée en graisse (50%).
• -Elimination
• +Élimination
• -Après administration orale d'une dose unique de 100 mg, l'exposition systémique (AUC) au lapatinib augmente respectivement d'environ 56% et 85% chez les patientes atteintes d'une insuffisance hépatique modérée ou sévère (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• -Pédiatrie, sujets âgés
• -Aucune donnée sur la pharmacocinétique en pédiatrie ou chez les sujets âgés n'est disponible.
• +Après administration orale d'une dose unique de 100 mg, l'exposition systémique (AUC) au lapatinib a augmenté respectivement d'environ 56% et 85% chez les patientes atteintes d'une insuffisance hépatique modérée ou sévère (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +Pédiatrie, patients âgés
• +Aucune donnée sur la pharmacocinétique en pédiatrie ou chez les patients âgés n'est disponible.
• -Des lésions cutanées graves ont été observées pour les dosages les plus élevés au cours d'études de carcinogénicité conduites sur des souris et des rats avec administration par voie orale de doses de lapatinib allant jusqu'à 500 mg/kg. Selon la valeur de l'AUC, les expositions des souris et des rats mâles correspondaient à 2 fois l'exposition chez l'homme pour une administration de 1250 mg de lapatinib une fois par jour et à 15 fois dans le cas des rats femelles. Aucun indice de carcinogénicité n'a été constaté chez les souris. Dans certains groupes de rats, l'incidence d'hémangiomes bénins des ganglions lymphatiques mésentériques a été plus importante que dans les groupes témoins parallèles, mais est restée cependant dans la zone du bruit de fond. Il en a résulté une augmentation des infarctus rénaux et des nécroses papillaires rénales chez les rates soumises à des expositions correspondant de 7 à 10 fois à l'exposition de l'homme pour une administration de 1250 mg de lapatinib une fois par jour.
• -Toxicité de reproduction
• -Le lapatinib a été étudié chez des rates et des lapines gravides à des doses perorales de 30, 60 ou 120 mg/kg/jour. Aucun effet tératogène n'a été observé. Cependant, des anomalies mineures ont été observées chez les rats (artères ombilicales positionnées à gauche, côtes cervicales et ossification précoce) dont les mères avaient été exposées à une dose toxique de 120 mg/kg/jour (soit 8 fois l'exposition clinique attendue chez l'homme). Chez la lapine, l'administration de lapatinib a été associée à une toxicité maternelle aux doses de 60 et 120 mg/kg/jour (soit respectivement 8% et 23% de l'exposition clinique attendue chez l'homme) ainsi qu'à une augmentation du nombre d'avortements à des doses de 120 mg/kg/jour. La toxicité maternelle était associée à une diminution du poids des fœtus et à des altérations mineures du squelette. Chez le rat, une étude sur le développement pré- et post-natal a montré une diminution de la survie des jeunes animaux entre le jour de naissance et J21 à des doses de 60 mg/kg/jour ou davantage (soit 5 fois la valeur de l'exposition clinique attendue chez l'homme). La plus forte dose sans effet toxique pour cette étude était de 20 mg/kg/jour.
• -Chez les rats mâles et femelles, aucun effet n'a été constaté sur la fonction des gonades, la reproduction ou la fertilité à des doses maximales de 120 mg/kg/jour (femelles) et de 180 mg/kg/jour (mâles) (soit 8 respectivement 3 fois l'exposition clinique attendue chez l'homme). Une dose supérieure à 60 mg/kg/jour a cependant entraîné une hausse de la létalité embryonnaire et une diminution du poids des fœtus. Les effets sur la fertilité chez l'homme ne sont pas connus.
• +Des lésions cutanées graves ont été observées pour les dosages les plus élevés testés au cours d'études de carcinogénicité conduites sur des souris et des rats avec administration par voie orale de doses de lapatinib allant jusqu'à 500 mg/kg. Selon la valeur de l'AUC, les expositions correspondantes chez les souris et chez les rats mâles représentaient jusqu'à 2 fois l'exposition chez l'homme pour une administration de 1250 mg de lapatinib une fois par jour et jusqu'à 15 fois dans le cas des rats femelles. Aucun indice de carcinogénicité n'a été constaté chez les souris. Dans certains groupes de rats, l'incidence d'hémangiomes bénins des ganglions lymphatiques mésentériques a été plus importante que dans les groupes témoins parallèles, mais elle est restée cependant dans la zone du bruit de fond. Par ailleurs, il y a eu une augmentation des infarctus rénaux et des nécroses papillaires rénales chez les rates soumises à des expositions correspondant à 7 ou 10 fois l'exposition de l'Homme pour une administration de 1250 mg de lapatinib une fois par jour.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Le lapatinib a été étudié chez des rates et des lapines gravides à des doses orales de 30, 60 ou 120 mg/kg pc/jour. Aucun effet tératogène n'a été observé. Cependant, des anomalies mineures (artères ombilicales positionnées à gauche, côtes cervicales et ossification précoce) ont été observées chez les rats à la dose de 120 mg/kg pc/jour toxique pour la mère (soit 8 fois l'exposition clinique attendue chez l'Homme). Chez la lapine, l'administration de lapatinib a été associée à une toxicité maternelle aux doses de 60 et 120 mg/kg pc/jour (soit respectivement 8% et 23% de l'exposition clinique attendue chez l'Homme) ainsi qu'à la survenue d'avortements à des doses de 120 mg/kg pc/jour. La toxicité maternelle était associée à une diminution du poids des fœtus et à des altérations mineures du squelette. Chez le rat, une étude sur le développement pré- et post-natal a montré une diminution du taux de survie des jeunes animaux entre le jour de naissance et J21 à des doses égales ou supérieures à 60 mg/kg pc/jour (soit 5 fois la valeur de l'exposition clinique attendue chez l'Homme). La plus forte dose sans effet pour cette étude était de 20 mg/kg pc/jour.
• +Chez les rats mâles et femelles, aucun effet n'a été constaté sur la fonction des gonades, la reproduction ou la fertilité à des doses maximales de 120 mg/kg pc/jour (femelles) et de 180 mg/kg pc/jour (mâles) (soit respectivement 8 et 3 fois l'exposition clinique attendue chez l'Homme). Une dose supérieure à 60 mg/kg pc/jour a cependant entraîné une hausse de la létalité embryonnaire et une diminution du poids des fœtus. Les effets sur la fertilité chez l'homme ne sont pas connus.
• -Conservation
• -Le médicament doit être impérativement utilisé avant la date de péremption indiquée sur l'emballage par «EXP».
• -Précautions (particulières) de conservation
• -A conserver à une température comprise entre 15 et 30°C et hors de portée des enfants.
• -Précautions de manipulation
• -Se reporter aux recommandations concernant les agents cytostatiques pour la manipulation et l'élimination de Tyverb.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver à 15–30 °C et hors de portée des enfants.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Se reporter aux prescriptions concernant les agents cytostatiques pour la manipulation et l'élimination de Tyverb.
• -57937 (Swissmedic).
• +57937 (Swissmedic)
• -Comprimés filmés de 250 mg: 70 et 140 comprimés en flacons de PEHD avec bouchon sécurité enfant [A]
• +Comprimés pelliculés à 250 mg: 70 et 140 comprimés en flacons de PEHD munis d'un bouchon avec sécurité enfant [A]
• -Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domicile: 6343 Rotkreuz.
• +Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; domicile: 6343 Rotkreuz
• -Août 2019.
• +Décembre 2021