• -Cardiotoxicité (voir «Mises en garde et précautions»)
• -Une légère augmentation dose-dépendante de l'intervalle QTc a été constatée sous lapatinib dans une étude de détermination de la dose optimale de lapatinib réalisée en ouvert, sans groupe de contrôle, auprès de patients atteints d'un cancer avancé. La prudence est de rigueur lors d'une utilisation de lapatinib chez des patients présentant un allongement du QTc ou un risque d'allongement du QTc. Ceci inclut les patients présentant une hypokaliémie, une hypomagnésiémie ou un syndrome du QT long congénital et les patients sous antiarythmiques ou sous d'autres médicaments susceptibles de causer un allongement du QT. Toute hypokaliémie, hypocalcémie ou hypomagnésiémie préexistante doit être corrigée avant l'utilisation de lapatinib.
• +Cardiotoxicité (voir «Mises en garde et précautions»):
• -Pneumopathie interstitielle/pneumonite (voir «Mises en garde et précautions»)
• +Pneumopathie interstitielle/pneumonite (voir «Mises en garde et précautions»):
• +Réactions cutanées graves (voir «Mises en garde et précautions»):
• +Le lapatinib doit être interrompu chez les patientes présentant des éruptions cutanées avec formation de vésicules ou des lésions des muqueuses sévères et progressives.
• +Les données concernant l'utilisation de lapatinib chez des patientes âgées de 65 ans et plus sont limitées. Dans l'ensemble, il n'a pas été observé de différence sur la base de l'âge en matière de sécurité ou d'efficacité de ce traitement. Une sensibilité plus élevée au lapatinib chez les personnes âgées ne peut être exclue.
• +Un allongement concentrationdépendant de l'intervalle QTc a été constaté dans une étude croisée spécifique contre placebo, auprès de patientes atteintes d'une tumeur solide avancée (voir «Mécanisme d'action/propriétés pharmacodynamiques»). La prudence est de rigueur lors d'une utilisation de lapatinib chez des patientes présentant un allongement du QTc ou un risque d'allongement du QTc. Ceci inclut les patientes présentant un syndrome du QT long congénital, une hypokaliémie ou une hypomagnésiémie et les patientes sous antiarythmiques ou sous d'autres médicaments susceptibles de causer un allongement du QT (p.ex. les antibiotiques de type macrolides ou quinolones, les antidépresseurs tricycliques, les antipsychotiques). Toute éventuelle hypokaliémie, hypocalcémie ou hypomagnésiémie doit être corrigée avant l'utilisation de lapatinib.
• -Les patientes porteuses des allèles HLA-DQA1*02:01 et HLA-DRB1*07:01 ont un risque accru d'hépatotoxicité associée au lapatinib. Dans une grande étude clinique randomisée sur le lapatinib en monothérapie (n= 1'194), le risque total de lésions hépatiques sévères (taux d'ALAT supérieur à 5× la limite supérieure de la normale, grade NCI-CTCAE 3) était de 2% (1:50). Ce risque était de 8% (1:12) chez les femmes présentant les allèles HLA-DQA1*02:01, tandis qu'il était de 0,5% (1:200) chez les femmes ne présentant pas ces allèles. Les allèles de HLA associés à un risque sont fréquents dans les populations de types caucasien, asiatique, africain et latino-américain (15 à 25%), tandis qu'ils sont plus rares dans les populations japonaises (1%).
• +Les patientes porteuses des allèles HLA-DQA1*02:01 et HLA-DRB1*07:01 ont un risque accru d'hépatotoxicité associée au lapatinib. Dans une grande étude clinique randomisée sur le lapatinib en monothérapie (n = 1'194), le risque total de lésions hépatiques sévères (taux d'ALAT supérieur à 5× la limite supérieure de la normale, grade NCI-CTCAE 3) était de 2% (1:50). Ce risque était de 8% (1:12) chez les femmes présentant les allèles HLA-DQA1*02:01, tandis qu'il était de 0,5% (1:200) chez les femmes ne présentant pas ces allèles. Les allèles de HLA associés à un risque sont fréquents dans les populations de types caucasien, asiatique, africain et latino-américain (15 à 25%), tandis qu'ils sont plus rares dans les populations japonaises (1%).
• +Réactions graves d'hypersensibilité cutanée
• +Des cas de syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et de nécrolyse épidermique toxique (NET) pendant le traitement par Tyverb ont été observés. Des instructions devraient être données aux patientes de consulter immédiatement leur médecin en cas d'apparition d'éruptions cutanées douloureuses avec formation de vésicules.
• +Dans de tels cas, le traitement avec le médicament doit être interrompu et un nouveau traitement doit être mis en place.
• +
• -L’administration simultanée d’inhibiteurs ou d’inducteurs de CYP3A4 doit être effectuée avec prudence en raison d’une exposition augmentée ou diminuée au lapatinib (voir «Interactions»).
• +L'administration simultanée d'inhibiteurs ou d'inducteurs de CYP3A4 doit être effectuée avec prudence en raison d'une exposition augmentée ou diminuée au lapatinib (voir «Interactions»).
• -Fréquence des effets indésirables: très fréquents: ≥1/10, fréquents: ≥1/100 et <1/10, occasionnels: ≥1/1000 et <1/100, rares: ≥1/10'000 et <1/1000, très rares:<1/10'000.
• +Fréquence des effets indésirables: très fréquents: ≥1/10, fréquents: ≥1/100 et <1/10, occasionnels: ≥1/1000 et <1/100, rares: ≥1/10'000 et <1/1000, très rares:<1/10'000, inconnu: effets indésirables déclarés spontanément et cas relevés par la littérature uniquement, après lancement sur le marché.
• -1 La diminution de la fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) a été rapportée chez environ 1% des patients et était asymptomatique dans plus de 70% des cas. La diminution de la FEVG a été levée ou s’est améliorée à l’arrêt du traitement par lapatinib dans plus de 70% des cas, dont environ 60% après interruption du traitement avec lapatinib et environ 40% sous reprise du traitement par lapatinib. La diminution symptomatique de la FEVG a été observée chez environ 0,3% des patients traités par lapatinib. Les effets indésirables observés étaient la dyspnée, l’insuffisance cardiaque et les palpitations. Dans l’ensemble, 58% de ces patients symptomatiques se sont rétablis. Une diminution de la FEVG a été observée chez 2,5% des patients qui recevaient le lapatinib en combinaison avec la capécitabine, par comparaison à 1,0% en cas de capécitabine seule.
• +Inconnu: Arythmies ventriculaires/Torsades de Pointes (TdP), allongement de l'intervalle QT sur l'électrocardiogramme.
• +1 La diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) a été rapportée chez environ 1% des patients et était asymptomatique dans plus de 70% des cas. La diminution de la FEVG a été levée ou s'est améliorée à l'arrêt du traitement par lapatinib dans plus de 70% des cas, dont environ 60% après interruption du traitement avec lapatinib et environ 40% sous reprise du traitement par lapatinib. La diminution symptomatique de la FEVG a été observée chez environ 0,3% des patients traités par lapatinib. Les effets indésirables observés étaient la dyspnée, l'insuffisance cardiaque et les palpitations. Dans l'ensemble, 58% de ces patients symptomatiques se sont rétablis. Une diminution de la FEVG a été observée chez 2,5% des patients qui recevaient le lapatinib en combinaison avec la capécitabine, par comparaison à 1,0% en cas de capécitabine seule.
• -Rares: Pneumopathie interstitielle – pneumonite.
• +Rares: Pneumopathie interstitielle - pneumonite.
• +Très rares: Réactions cutanées indésirables graves, y compris syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et nécrolyse épidermique toxique (NET)*.
• +* Les cas signalés proviennent d'études cliniques d'association avec le trastuzumab ou le létrozol, de la surveillance après la mise sur le marché et de signalements spontanés
• +
• -Code ATC: L01XE07
• +Code-ATC: L01XE07
• -Lors de l'administration in vitro de lapatinib en association avec le 5-FU, un effet additif a été observé sur quatre lignées cellulaires ErbB-positives.
• +Lors de l'administration in vitro de lapatinib en association avec le 5-FU, un effet additif a été observé sur quatre lignées cellulaires ErbB–positives.
• -Efficacité clinique:
• +Électrophysiologie cardiaque
• +Allongement QT
• +Étude EGF114271
• +Les effets de lapatinib sur l'intervalle QT ont été évalués dans une étude croisée en aveugle et contrôlée contre placebo avec séquences individuelles (placebo et traitement actif) portant sur des patients présentant une tumeur solide avancée (N = 58). Pendant la période de traitement de quatre jours, trois doses placebo adaptées ont été administrées à 12 heures d'intervalles, à savoir le matin et le soir du jour 1 et le matin du jour 2. Trois doses de lapatinib 2000 mg ont été administrées de la même façon. Les valeurs des ECG et des prélèvements pharmacocinétiques ont été mesurées au début de l'étude et aux mêmes moments aux jours 2 et 4.
• +Dans la population évaluable (N = 37), la valeur moyenne maximale de l'intervalle QTc (ΔΔQTcF) (intervalle de confiance, IC, à 90%) était de 8,75 ms (4,08, 13,42) 10 heures après l'administration de la troisième dose de lapatinib 2000 mg. La valeur ΔΔQTcF dépassait le seuil de 5 ms et les limites maximales de l'intervalle de confiance IC à 90% dépassaient le seuil de 10 ms à plusieurs moments. Les résultats de la population pour la pharmacodynamique (n = 52) correspondaient à celles de la population évaluable (valeur moyenne maximale de l'intervalle QTc ΔΔQTcF (IC à 90%) de 7,91 ms (4,13, 11,68)) 10 heures après l'administration de la troisième dose de lapatinib. Les analyses pharmacocinétiques et pharmacodynamiques ont confirmé la présence d'un lien positif entre les concentrations plasmatiques du lapatinib et la ΔΔQTcF.
• +Efficacité clinique
• -Le critère principal d'évaluation de l'étude était le délai jusqu'à l'évolution de la maladie (TTP: «Time To Progression»). Sur la base des résultats d'une analyse intermédiaire prédéfinie, l'inclusion des patientes dans l'étude a été interrompue sur recommandation d'un comité indépendant de surveillance des données (IDMC). A ce moment, 399 patientes avaient été randomisées.
• -Dans l'analyse intermédiaire indépendante, le TTP pour la thérapie combinée (lapatinib plus capécitabine) s'est avéré significativement supérieur (36,7 par rapport à 19,1 semaines, RR 0,49 (IC 0,34, 0,71), p= 0,00008). Dans l'évaluation du TTP par les investigateurs, la différence était moins importante (25,3 par rapport à 18,9 semaines, RR 0,63 (IC 0,44, 0,89), p= 0,007). Lors de l'actualisation de l'analyse (au moment de l'arrêt de l'inclusion des patientes), les valeurs de TTP de l'analyse indépendante pour l'association thérapeutique étaient de 27,1 par rapport à 18,6 semaines pour la capécitabine (RR 0,57 (IC 0,43, 0,77), p= 0,0001). Le taux de réponse était de 23,7% par rapport à 13,9% (p= 0,017). Les récidives du SNC pour l'association thérapeutique étaient inférieures (2%) à celles de la thérapie par capécitabine (7%). Sur le plan de la survie globale, aucun avantage significatif n'a été noté, avec 67,7 par rapport à 66,6 semaines (RR 0,78 (IC 0,55, 1,12), p= 0.177).
• +Le critère principal d'évaluation de l'étude était le délai jusqu'à l'évolution de la maladie (TTP: «Time To Progression»). Sur la base des résultats d'une analyse intermédiaire prédéfinie, l'inclusion des patientes dans l'étude a été interrompue sur recommandation d'un comité indépendant de surveillance des données (IDMC). A ce moment, 399 patientes avaient été randomisées. Dans l'analyse intermédiaire indépendante, le TTP pour la thérapie combinée (lapatinib plus capécitabine) s'est avéré significativement supérieur (36,7 par rapport à 19,1 semaines, RR 0,49 (IC 0,34, 0,71), p=0,00008). Dans l'évaluation du TTP par les investigateurs, la différence était moins importante (25,3 par rapport à 18,9 semaines, RR 0,63 (IC 0,44, 0,89), p=0,007). Lors de l'actualisation de l'analyse (au moment de l'arrêt de l'inclusion des patientes), les valeurs de TTP de l'analyse indépendante pour l'association thérapeutique étaient de 27,1 par rapport à 18,6 semaines pour la capécitabine (RR 0,57 (IC 0,43, 0,77), p=0,0001). Le taux de réponse était de 23,7% par rapport à 13,9% (p=0,017). Les récidives du SNC pour l'association thérapeutique étaient inférieures (2%) à celles de la thérapie par capécitabine (7%). Sur le plan de la survie globale, aucun avantage significatif n'a été noté, avec 67,7 par rapport à 66,6 semaines (RR 0,78 (IC 0,55, 1,12), p=0.177).
• -Une étude randomisée de phase III (EGF111438) qui examinait les effets de l'association lapatinib-capécitabine versus trastuzumab-capécitabine sur l'incidence de premières récidives localisées dans le SNC chez les femmes atteintes d'un cancer du sein métastatique HER2 positif a été interrompue prématurément. On dispose des résultats d'une analyse intermédiaire faite conformément au protocole prévu (n= 475). La survie sans progression était de 6,6 mois dans le groupe ayant reçu du lapatinib et de 8,0 mois dans le groupe ayant reçu du trastuzumab (HR = 1,3 [IC à 95%: 1,0 à 1,7]). À la date de l'analyse intermédiaire, la survie médiane sous lapatinib-capécitabine était inférieure à celle sous trastuzumab-capécitabine (HR = 1,58 [IC à 95%: 1,07 à 2,32]). Les résultats définitifs de l'étude révèlent une survie totale de 22,7 vs 27,3 mois (HR = 1,34 [IC à 95%: 0,95 à 1,90], p= 0,095).
• +Une étude randomisée de phase III (EGF111438) qui examinait les effets de l'association lapatinib-capécitabine versus trastuzumab-capécitabine sur l'incidence de premières récidives localisées dans le SNC chez les femmes atteintes d'un cancer du sein métastatique HER2 positif a été interrompue prématurément. On dispose des résultats d'une analyse intermédiaire faite conformément au protocole prévu (n = 475). La survie sans progression était de 6,6 mois dans le groupe ayant reçu du lapatinib et de 8,0 mois dans le groupe ayant reçu du trastuzumab (HR = 1,3 [IC à 95%: 1,0 à 1,7]). À la date de l'analyse intermédiaire, la survie médiane sous lapatinib-capécitabine était inférieure à celle sous trastuzumab-capécitabine (HR = 1,58 [IC à 95%: 1,07 à 2,32]). Les résultats définitifs de l'étude révèlent une survie totale de 22,7 vs 27,3 mois (HR = 1,34 [IC à 95%: 0,95 à 1,90], p = 0,095).
• -Précautions particulières de conservation
• +Précautions (particulières) de conservation
• -Mars 2015.
• +Juillet 2017.