• -La dose de capécitabine est de 2000 mg/m² par jour, en 2 prises, du jour J1 à J14 d'un cycle de 21 jours. La capécitabine doit être prise dans un délai de 30 minutes après le repas.
• -Ajustement de la posologie en cas de toxicité
• +La dose de capécitabine est de 2000 mg/m² par jour, en 2 prises, du jour J1 à J14 d'un cycle de 21 jours. La capécitabine doit être prise dans un délai de 30 minutes après un repas.
• +Ajustement de la posologie suite à une toxicité
• -Pneumopathie interstitielle / pneumopathie inflammatoire (voir «Mises en garde et précautions»):
• -Le traitement par Tyverb doit être arrêté chez les patientes présentant des symptômes pulmonaires indiquant une pneumopathie interstitielle / pneumopathie inflammatoire de grade 3 ou plus.
• +Pneumopathie interstitielle/pneumopathie inflammatoire (voir «Mises en garde et précautions»):
• +Le traitement par Tyverb doit être arrêté chez les patientes présentant des symptômes pulmonaires indiquant une pneumopathie interstitielle/pneumopathie inflammatoire de grade 3 ou plus.
• -En raison de l'exposition accrue au lapatinib (voir «Pharmacocinétique»), l'administration de Tyverb chez des patientes présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère, doit être effectuée avec une prudence particulière. Les données actuellement disponibles sur la sécurité de l'emploi et l'efficacité du Tyverb chez les patientes présentant une insuffisance hépatique sont insuffisantes pour émettre des recommandations en termes d'ajustement posologique.
• +En raison de l'exposition accrue au lapatinib (voir «Pharmacocinétique»), l'administration de Tyverb chez des patientes présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère doit être effectuée avec une prudence particulière. Les données actuellement disponibles sur la sécurité et l'efficacité de Tyverb chez les patientes présentant une insuffisance hépatique sont insuffisantes pour émettre des recommandations en termes d'ajustement posologique.
• -Sujets âgés:
• -Il n'existe pas de posologie spécifique pour les patientes âgées.
• +Patientes âgées:
• +Il n'existe pas de recommandation de posologie particulière pour les patientes âgées.
• -Pour les contre-indications et les mesures de précautions relatives à la capécitabine, se reporter à l'information professionnelle du produit.
• +Les contre-indications et les mesures de précautions relatives à la capécitabine, sont indiquées dans l'information professionnelle du produit.
• -Des cas de diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ont été rapportés chez environ 1% des patientes, essentiellement au cours des 9 premières semaines de traitement, et la plupart étaient asymptomatiques (voir «Effets indésirables»). La diminution de la FEVG s'est améliorée ou a disparu dans plus de 60% des cas après l'arrêt du traitement. Une diminution symptomatique de la FEVG a été observée chez environ 0,3% des patientes. Les symptômes observés étaient une dyspnée, une insuffisance cardiaque et des palpitations. Tous les effets ont disparu en peu de temps après l'arrêt du traitement par Tyverb. La fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) doit être déterminée chez toutes les patientes avant le début et pendant le traitement par Tyverb (voir «Posologie/Mode d'emploi»). L'administration de Tyverb à des patientes présentant des conditions susceptibles d'affecter la fonction du ventricule gauche doit être envisagée avec prudence.
• -Un allongement concentration-dépendant de l'intervalle QTc a été constaté dans une étude croisée spécifique contrôlée contre placebo chez des patientes atteintes d'une tumeur solide avancée (voir «Mécanisme d'action/Pharmacodynamique»). La prudence est de rigueur lors de l'administration de lapatinib à des patientes présentant un allongement de l'intervalle QTc ou un risque d'allongement du QTc. Ceci inclut les patientes présentant un syndrome du QT long congénital, une hypokaliémie ou une hypomagnésémie et les patientes sous traitement par antiarythmiques ou sous d'autres médicaments susceptibles de causer un allongement du QT (p.ex. les antibiotiques de type macrolides ou quinolones, les antidépresseurs tricycliques, les antipsychotiques). Une éventuelle hypokaliémie, hypocalcémie ou hypomagnésémie doit être corrigée avant l'administration de lapatinib.
• +Des cas de diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ont été rapportés chez environ 1% des patientes, essentiellement au cours des 9 premières semaines de traitement, et la plupart étaient asymptomatiques (voir «Effets indésirables»). La diminution de la FEVG s'est améliorée ou a disparu dans plus de 60% des cas après l'arrêt du traitement par Tyverb. Une diminution symptomatique de la FEVG a été observée chez environ 0,3% des patientes. Les symptômes observés étaient une dyspnée, une insuffisance cardiaque et des palpitations. Tous ces événements ont disparu en peu de temps après l'arrêt du traitement par Tyverb. La fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) doit être déterminée chez toutes les patientes avant le début et pendant le traitement par Tyverb (voir «Posologie/Mode d'emploi»). La prudence est de rigueur lors de l'administration de Tyverb à des patientes présentant des conditions susceptibles d'affecter la fonction du ventricule gauche.
• +Un allongement concentration-dépendant de l'intervalle QTc a été observé dans une étude croisée spécifique, contrôlée contre placebo, chez des patientes atteintes d'une tumeur solide avancée (voir «Mécanisme d'action/Pharmacodynamique»). La prudence est de rigueur lors de l'administration de lapatinib à des patientes présentant un allongement de l'intervalle QTc ou un risque d'allongement du QTc. Ceci inclut les patientes présentant un syndrome du QT long congénital, une hypokaliémie ou une hypomagnésémie et les patientes sous traitement par antiarythmiques ou sous d'autres médicaments susceptibles de causer un allongement du QT (p.ex. les antibiotiques de type macrolides ou quinolones, les antidépresseurs tricycliques, les antipsychotiques). Une éventuelle hypokaliémie, hypocalcémie ou hypomagnésémie doit être corrigée avant l'administration de lapatinib.
• -Il existe des rapports de diarrhées sévères, y compris à issue fatale.
• -Les diarrhées se produisent généralement au début du traitement par le lapatinib. Chez presque la moitié des personnes affectées, elles se manifestent pour la première fois au cours des 6 premiers jours et durent en général 4 à 5 jours. Les diarrhées induites par le lapatinib sont généralement de faible gravité; des diarrhées sévères de grades 3 et 4 selon la classification du NCI-CTCAE surviennent chez moins de 10% et moins de 1% des patientes, respectivement. Une administration immédiate d'antidiarrhéiques (p.ex. lopéramide) dès les premiers signes de diarrhée est recommandée.
• +Des diarrhées sévères, y compris à issue fatale, ont été signalées.
• +Les diarrhées se produisent généralement au début du traitement par le lapatinib. Chez presque la moitié des personnes affectées, elles se manifestent pour la première fois au cours des 6 premiers jours et durent en général 4 à 5 jours. Les diarrhées induites par le lapatinib sont généralement de faible gravité; des diarrhées sévères de grades 3 et 4 selon la classification NCI-CTCAE surviennent chez moins de 10% et moins de 1% des patientes, respectivement. L'administration immédiate d'antidiarrhéiques (p.ex. lopéramide) dès les premiers signes de diarrhée est recommandée.
• -Pneumopathie interstitielle / pneumopathie inflammatoire
• -Des cas de pneumopathie interstitielle ou de pneumopathie inflammatoire ont été signalés chez des patients traités par Tyverb (voir «Effets indésirables»). Les patientes doivent donc être suivies quant à l'apparition de symptômes pulmonaires qui indiqueraient une maladie pulmonaire interstitielle ou une pneumopathie inflammatoire (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Pneumopathie interstitielle/pneumopathie inflammatoire
• +Des cas de pneumopathie interstitielle et de pneumopathie inflammatoire en rapport avec le lapatinib ont été signalés (voir «Effets indésirables»). Les patientes doivent donc être suivies quant à l'apparition de symptômes pulmonaires qui indiqueraient une pneumopathie interstitielle ou une pneumopathie inflammatoire (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Les patientes porteuses des allèles HLA DQA1*02:01 et DRB1*07:01 ont un risque accru d'hépatotoxicité associée au lapatinib. Dans une étude clinique randomisée sur le lapatinib en monothérapie (n = 1194) conduite à grande échelle, le risque total de lésions hépatiques sévères (taux d'ALAT supérieur à 5x la limite supérieure de la normale, grade 3 selon la classification du NCI-CTCAE) était de 2% (1:50). Ce risque était de 8% (1:12) chez les femmes présentant les allèles HLA DQA1*02:01 et DRB1*07:01, tandis qu'il était de 0,5% (1:200) chez les femmes ne présentant pas ces allèles. Les allèles de HLA associés à un risque sont fréquents dans les populations caucasiennes, asiatiques, africaines et latino-américaines (15 à 25%), tandis qu'ils sont plus rares dans les populations japonaises (1%). En cas de troubles sévères de la fonction hépatique, il faut arrêter l'administration de Tyverb et ne pas la reprendre ensuite.
• +Les patientes porteuses des allèles HLA DQA1*02:01 et DRB1*07:01 ont un risque accru d'hépatotoxicité associée au lapatinib. Dans une étude clinique randomisée sur le lapatinib en monothérapie conduite à grande échelle (n = 1194), le risque total de lésions hépatiques sévères (taux d'ALAT supérieur à 5 fois la limite supérieure de la normale, grade 3 selon la classification NCI-CTCAE) était de 2% (1:50). Ce risque était de 8% (1:12) chez les femmes présentant les allèles HLA DQA1*02:01 et DRB1*07:01, tandis qu'il était de 0,5% (1:200) chez les femmes ne présentant pas ces allèles. Les allèles HLA associés à un risque sont fréquents dans les populations caucasiennes, asiatiques, africaines et latino-américaines (15 à 25%), tandis qu'ils sont plus rares dans les populations japonaises (1%). En cas de troubles sévères de la fonction hépatique, il faut arrêter l'administration de Tyverb et ne pas la reprendre ensuite.
• -Dans de tels cas, le traitement avec le médicament doit être arrêté et un nouveau traitement doit être mis en place.
• -Traitement concomitant avec des inhibiteurs ou inducteurs de CYP3A4
• -L'administration concomitante d'inhibiteurs ou d'inducteurs de CYP3A4 doit être effectuée avec prudence en raison d'une exposition augmentée ou diminuée au lapatinib (voir «Interactions»).
• +Dans de tels cas, le traitement par le médicament doit être arrêté et un nouveau traitement doit être mis en place.
• +Traitement concomitant par des inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4
• +L'administration concomitante d'inhibiteurs ou d'inducteurs du CYP3A4 doit être effectuée avec prudence en raison d'une exposition au lapatinib augmentée ou diminuée (voir «Interactions»).
• +Sodium
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c.-à-d. qu'il est pratiquement «sans sodium».
• +
• -Le lapatinib est essentiellement un substrat de CYP3A4. Lors de l'administration concomitante de lapatinib et de kétoconazole (un inhibiteur du cytochrome CYP3A4), l'exposition systémique au lapatinib a augmenté d'environ 3,6 fois, et la demi-vie s'est allongée de 1,7 fois. Lors de l'administration concomitante de carbamazépine (un inducteur du cytochrome CYP3A4) et de lapatinib, l'exposition systémique au lapatinib a diminué d'environ 72%. L'administration concomitante de Tyverb et d'inhibiteurs du cytochrome CYP3A4 (y compris, mais sans s'y limiter, l'érythromycine, la télithromycine, le kétoconazole, l'itraconazole, le posaconazole, le voriconazole, le jus de pamplemousse, le ritonavir, le saquinavir, le cisapride, le vérapamil, le pimozide, la néfazodone, la cyclosporine) ou d'inducteurs du cytochrome CYP3A4 (y compris, mais sans s'y limiter, la rifampicine, la rifabutine, la phénytoïne, la carbamazépine, Hypericum perforatum (millepertuis)) ne doit se faire que lorsqu'elle est strictement nécessaire, et on surveillera attentivement la réponse clinique, ainsi que l'apparition d'effets indésirables.
• +Le lapatinib est essentiellement un substrat du CYP3A4. Lors de l'administration concomitante de lapatinib et de kétoconazole (un inhibiteur du cytochrome CYP3A4), l'exposition systémique au lapatinib a augmenté d'environ 3,6 fois, et la demi-vie s'est allongée de 1,7 fois. Lors de l'administration concomitante de carbamazépine (un inducteur du cytochrome CYP3A4) et de lapatinib, l'exposition systémique au lapatinib a diminué d'environ 72%. L'administration concomitante de Tyverb et d'inhibiteurs du cytochrome CYP3A4 (y compris, mais sans s'y limiter, l'érythromycine, la télithromycine, le kétoconazole, l'itraconazole, le posaconazole, le voriconazole, le jus de pamplemousse, le ritonavir, le saquinavir, le cisapride, le vérapamil, le pimozide, la néfazodone, la cyclosporine) ou d'inducteurs du cytochrome CYP3A4 (y compris, mais sans s'y limiter, la rifampicine, la rifabutine, la phénytoïne, la carbamazépine, Hypericum perforatum (millepertuis)) ne doit se faire que lorsqu'elle est strictement nécessaire, et on surveillera attentivement la réponse clinique, ainsi que l'apparition d'effets indésirables.
• -Le lapatinib inhibe le CYP3A4 in vitro. L'administration concomitante de lapatinib et de midazolam pris par voie orale a provoqué une augmentation d'environ 45% de l'AUC du midazolam. Lors d'une administration intraveineuse de midazolam, l'AUC n'a pas été augmentée de façon significative d'un point de vue clinique. Une prudence particulière est donc de rigueur lors d'une administration orale concomitante de Tyverb et de substrats du CYP3A4 présentant une faible marge thérapeutique (voir «Pharmacocinétique»).
• +Le lapatinib inhibe le CYP3A4 in vitro. L'administration concomitante de lapatinib et de midazolam administré par voie orale a provoqué une augmentation d'environ 45% de l'AUC du midazolam. Lors d'une administration intraveineuse de midazolam, l'AUC n'a pas été augmentée de façon significative d'un point de vue clinique. Une prudence particulière est donc de rigueur lors d'une administration orale concomitante de Tyverb et de substrats du CYP3A4 présentant une faible marge thérapeutique (voir «Pharmacocinétique»).
• -L'administration de Tyverb en association avec la capécitabine ou le trastuzumab n'a pas provoqué de modifications significatives de la pharmacocinétique du lapatinib ou de ces deux principes actifs (ou des métabolites de la capécitabine).
• +L'administration concomitante de Tyverb et de capécitabine ou de trastuzumab n'a pas provoqué de modifications significatives de la pharmacocinétique du lapatinib ou de ces deux principes actifs (ou des métabolites de la capécitabine).
• -Les études réalisées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction. Lors des études effectuées chez des rates et des lapines gravides, le lapatinib n'a montré aucun effet tératogène, mais des anomalies mineures ont été observées dans le cas de doses toxiques pour la mère (voir «Données précliniques»). Le risque potentiel chez l'homme n'a pas été étudié. Tyverb ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité avérée.
• -Les femmes en âge de procréer ne doivent pas tomber enceintes et doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par Tyverb et jusqu'à au moins cinq jours après la dernière prise.
• +Les études réalisées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction. Lors des études effectuées chez des rates et des lapines gravides, le lapatinib n'a montré aucun effet tératogène, mais des anomalies mineures ont été observées dans le cas de doses toxiques pour la mère (voir «Données précliniques»). Le risque potentiel chez l'homme n'a pas été étudié. Tyverb ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
• +Les femmes en âge de procréer ne doivent pas tomber enceintes et doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par Tyverb et pendant au moins cinq jours après la dernière prise.
• -Les effets indésirables les plus fréquents (> 25%) au cours du traitement associant Tyverb et la capécitabine étaient de type gastro-intestinal (diarrhées, nausées et vomissements) ou dermatologique (érythrodysesthésie palmo-plantaire et rash cutané). L'incidence de l'érythrodysesthésie palmo-plantaire est similaire entre les groupes de traitement sous Tyverb plus capécitabine et sous capécitabine seule. La diarrhée a été l'effet indésirable le plus fréquent ayant conduit à un arrêt du traitement, l'incidence de cet effet indésirable ayant été similaire dans les deux groupes de traitement (Tyverb + capécitabine: 5%, capécitabine seule: 3%).
• -Fréquence des effets indésirables: très fréquents: ≥1/10, fréquents: ≥1/100 et < 1/10, occasionnels: ≥1/1000 et < 1/100, rares: ≥1/10 000 et < 1/1000, très rares:< 1/10 000, fréquence inconnue: effets indésirables déclarés spontanément et cas relevés par la littérature uniquement, après lancement sur le marché.
• +Les effets indésirables les plus fréquents (> 25%) au cours du traitement associant Tyverb et la capécitabine étaient de type gastro-intestinal (diarrhées, nausées et vomissements) ou dermatologique (érythrodysesthésie palmo-plantaire et rash cutané). L'incidence de l'érythrodysesthésie palmo-plantaire était similaire entre les groupes de traitement par Tyverb plus capécitabine et par la capécitabine seule. La diarrhée a été l'effet indésirable ayant conduit le plus fréquemment à un arrêt du traitement, l'incidence de cet effet indésirable ayant été similaire dans les deux groupes de traitement (Tyverb + capécitabine: 5%, capécitabine seule: 3%).
• +Les effets indésirables des médicaments sont répertoriés par classe de système d'organes de la classification MedDRA. Dans chaque classe de système d'organes, les effets indésirables des médicaments sont classés par fréquence, les effets indésirables les plus fréquents étant mentionnés en premier. Les catégories de fréquence sont définies de la manière suivante: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à < 1/10), «occasionnels» (≥1/1000 à < 1/100), «rares» (≥1/10 000 à < 1/1000), «très rares» (< 1/10 000), «fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• -Rares: Réactions d'hypersensibilité y compris l'anaphylaxie (voir «Contre-indications»)
• +Rares: Réactions d'hypersensibilité y compris l'anaphylaxie (voir «Contre-indications»).
• -1 Une diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) a été rapportée chez environ 1% des patients et était asymptomatique dans plus de 70% des cas. La diminution de la FEVG a été levée ou s'est améliorée à l'arrêt du traitement par lapatinib dans plus de 70% des cas, dont environ 60% après interruption du traitement par lapatinib et environ 40% alors que le traitement par lapatinib a été poursuivi. Une diminution symptomatique de la FEVG a été observée chez environ 0,3% des patients traités par lapatinib. Les effets indésirables observés étaient la dyspnée, l'insuffisance cardiaque et les palpitations. Dans l'ensemble, 58% de ces patients symptomatiques se sont rétablis. Une diminution de la FEVG a été observée chez 2,5% des patients qui recevaient le lapatinib en combinaison avec la capécitabine, par comparaison à 1,0% avec la capécitabine seule.
• +1 Une diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) a été rapportée chez environ 1% des patients et était asymptomatique dans plus de 70% des cas. La diminution de la FEVG a été levée ou s'est améliorée à l'arrêt du traitement par lapatinib dans plus de 70% des cas, dont environ 60% après interruption du traitement par lapatinib et environ 40% alors que le traitement par lapatinib a été poursuivi. Une diminution symptomatique de la FEVG a été observée chez environ 0,3% des patients traités par lapatinib. Les effets indésirables observés étaient la dyspnée, l'insuffisance cardiaque et les palpitations. Dans l'ensemble, 58% de ces patients symptomatiques se sont rétablis. Une diminution de la FEVG a été observée chez 2,5% des patients qui recevaient le lapatinib en association avec la capécitabine, comparé à 1,0% avec la capécitabine seule.
• -Fréquents: Hyperbilirubinémie, hépatotoxicité
• -Occasionnels: Cas possibles suivant la loi de Hy*
• -* Des cas possibles suivant la loi de Hy incluent des cas avec ASAT ou ALAT > 3 fois la LSN et une bilirubine totale ≥2 fois la LSN sans résultats initiaux de cholestase (activité de la phosphatase alcaline ≤2 fois la LSN). Les rapports avec des valeurs de phosphatase alcaline supérieures à 2 fois la LSN dans le cas de cancers métastatiques ont été inclus par souci d'intégralité dans la catégorie «cas possibles suivant la loi de Hy».
• +Fréquents: Hyperbilirubinémie, hépatotoxicité.
• +Occasionnels: Cas possibles suivant la loi de Hy*.
• +*Des cas possibles suivant la loi de Hy incluent des cas avec ASAT ou ALAT > 3 fois la LSN et une bilirubine totale ≥2 fois la LSN sans résultats initiaux de cholestase (activité de la phosphatase alcaline ≤2 fois la LSN). Les rapports avec des valeurs de phosphatase alcaline supérieures à 2 fois la LSN dans le cas de cancers métastatiques ont été inclus par souci d'intégralité dans la catégorie «cas possibles suivant la loi de Hy».
• -Fréquents: Troubles unguéaux, par exemple paronychie, fissures cutanées**.
• +Fréquents: Troubles unguéaux, par exemple paronychie. Fissures cutanées**.
• -** les cas signalés ont été identifiés après la mise sur le marché. La fréquence des fissures cutanées dans l'ensemble des données groupées des études cliniques était de 4,9%.
• -*** les cas signalés proviennent d'études cliniques d'association avec le trastuzumab ou le létrozole, de la surveillance après la mise sur le marché et de signalements spontanés
• +** Les cas signalés ont été identifiés après la mise sur le marché. La fréquence des fissures cutanées dans l'ensemble des données groupées des études cliniques était de 4,9%.
• +*** Les cas signalés proviennent d'études cliniques d'association avec le trastuzumab ou le létrozole, de la surveillance après la mise sur le marché et de signalements spontanés.
• -Très fréquents: Lassitude (32%), inflammation des muqueuses (15%)
• +Très fréquents: Lassitude (32%), inflammation des muqueuses (15%).
• -Code-ATC
• +Code ATC
• -In vitro, le lapatinib ne présente aucune résistance croisée avec le trastuzumab.
• +In vitro, le lapatinib n'a présenté aucune résistance croisée avec le trastuzumab.
• -Dans la population évaluable (N = 37), la valeur moyenne maximale de l'intervalle QTc (ΔΔQTcF) (IC à 90%) était de 8,75 ms (4,08, 13,42) 10 heures après la prise de la troisième dose de lapatinib 2000 mg. La valeur ΔΔQTcF dépassait le seuil de 5 ms et les limites maximales de l'intervalle de confiance IC à 90% dépassaient le seuil de 10 ms à plusieurs moments. Les résultats de la population pour la pharmacodynamique (n = 52) correspondaient à celles de la population évaluable (valeur moyenne maximale de l'intervalle QTc ΔΔQTcF (IC à 90%) de 7,91 ms (4,13, 11,68)) 10 heures après la prise de la troisième dose de lapatinib. Les analyses pharmacocinétiques et pharmacodynamiques ont confirmé l'existence d'un lien positif entre les concentrations plasmatiques du lapatinib et le ΔΔQTcF.
• +Dans la population évaluable (N = 37), la valeur moyenne maximale de l'intervalle QTc (ΔΔQTcF) (IC à 90%) était de 8,75 ms (4,08, 13,42) 10 heures après la prise de la troisième dose de lapatinib 2000 mg. La valeur ΔΔQTcF a dépassé le seuil de 5 ms et les bornes supérieures de l'intervalle de confiance IC à 90% ont dépassé le seuil de 10 ms à plusieurs moments. Les résultats de la population pour la pharmacodynamique (n = 52) correspondaient à ceux de la population évaluable (valeur moyenne maximale de l'intervalle QTc ΔΔQTcF (IC à 90%) de 7,91 ms (4,13, 11,68)) 10 heures après la prise de la troisième dose de lapatinib. Les analyses pharmacocinétiques et pharmacodynamiques ont confirmé l'existence d'un lien positif entre les concentrations plasmatiques du lapatinib et le ΔΔQTcF.
• -Le critère principal d'évaluation de l'étude était le temps jusqu'à progression (TTP: «Time To Progression»). Sur la base des résultats d'une analyse provisoire prédéfinie, l'inclusion d'autres patientes dans l'étude a été arrêtée sur recommandation d'un comité indépendant de surveillance des données (IDMC). À ce moment, 399 patientes avaient été randomisées.
• +Le critère d'évaluation principal de l'étude était le temps jusqu'à progression (TTP: «Time To Progression»). Sur la base des résultats d'une analyse provisoire prédéfinie, l'inclusion d'autres patientes dans l'étude a été arrêtée sur recommandation d'un comité indépendant de surveillance des données (IDMC). À ce moment-là, 399 patientes avaient été randomisées.
• -Une étude randomisée de phase III (EGF111438) qui examinait les effets de l'association lapatinib-capécitabine versus trastuzumab-capécitabine sur l'incidence de premières récidives localisées dans le SNC chez les femmes atteintes d'un cancer du sein métastatique HER2 positif a été arrêtée prématurément. On dispose des résultats d'une analyse intermédiaire faite conformément au protocole prévu (n = 475). La survie sans progression était de 6,6 mois dans le groupe ayant reçu du lapatinib et de 8,0 mois dans le groupe ayant reçu du trastuzumab (HR = 1,3 [IC à 95%: 1,0 à 1,7]). Au moment de l'analyse intermédiaire, la survie globale médiane sous lapatinib-capécitabine était inférieure à celle sous trastuzumab-capécitabine (HR = 1,58 [IC à 95%: 1,07 à 2,32]). Les résultats définitifs de l'étude révèlent une survie globale de 22,7 vs 27,3 mois (HR = 1,34 [IC à 95%: 0,95 à 1,90], p = 0,095).
• +Une étude randomisée de phase III (EGF111438) qui examinait les effets de l'association lapatinib-capécitabine versus trastuzumab-capécitabine sur l'incidence de premières récidives localisées dans le SNC chez les femmes atteintes d'un cancer du sein métastatique HER2 positif a été arrêtée prématurément. On dispose des résultats d'une analyse intermédiaire faite conformément au protocole prévu (n = 475). La survie sans progression était de 6,6 mois dans le groupe ayant reçu du lapatinib et de 8,0 mois dans le groupe ayant reçu du trastuzumab (HR = 1,3 [IC à 95%: 1,0 à 1,7]). Au moment de l'analyse intermédiaire, la survie globale médiane sous lapatinib-capécitabine était inférieure à celle observée sous trastuzumab-capécitabine (HR = 1,58 [IC à 95%: 1,07 à 2,32]). Les résultats définitifs de l'étude révèlent une survie globale de 22,7 vs 27,3 mois (HR = 1,34 [IC à 95%: 0,95 à 1,90], p = 0,095).
• -Des lésions cutanées graves ont été observées pour les dosages les plus élevés testés au cours d'études de carcinogénicité conduites sur des souris et des rats avec administration par voie orale de doses de lapatinib allant jusqu'à 500 mg/kg. Selon la valeur de l'AUC, les expositions correspondantes chez les souris et chez les rats mâles représentaient jusqu'à 2 fois l'exposition chez l'homme pour une administration de 1250 mg de lapatinib une fois par jour et jusqu'à 15 fois dans le cas des rats femelles. Aucun indice de carcinogénicité n'a été constaté chez les souris. Dans certains groupes de rats, l'incidence d'hémangiomes bénins des ganglions lymphatiques mésentériques a été plus importante que dans les groupes témoins parallèles, mais elle est restée cependant dans la zone du bruit de fond. Par ailleurs, il y a eu une augmentation des infarctus rénaux et des nécroses papillaires rénales chez les rates soumises à des expositions correspondant à 7 ou 10 fois l'exposition de l'Homme pour une administration de 1250 mg de lapatinib une fois par jour.
• +Des lésions cutanées graves ont été observées pour les dosages les plus élevés testés au cours d'études de carcinogénicité conduites sur des souris et des rats avec administration par voie orale de doses de lapatinib allant jusqu'à 500 mg/kg. Selon la valeur de l'AUC, les expositions correspondantes chez les souris et chez les rats mâles représentaient jusqu'à 2 fois l'exposition chez l'être humain pour une administration de 1250 mg de lapatinib une fois par jour et jusqu'à 15 fois dans le cas des rats femelles. Aucun indice de carcinogénicité n'a été constaté chez les souris. Dans certains groupes de rats, l'incidence d'hémangiomes bénins des ganglions lymphatiques mésentériques a été plus importante que dans les groupes témoins parallèles, mais elle est restée cependant dans la zone du bruit de fond. Par ailleurs, il y a eu une augmentation des infarctus rénaux et des nécroses papillaires rénales chez les rates soumises à des expositions correspondant à 7 ou 10 fois l'exposition chez l'être humain pour une administration de 1250 mg de lapatinib une fois par jour.
• -Le lapatinib a été étudié chez des rates et des lapines gravides à des doses orales de 30, 60 ou 120 mg/kg pc/jour. Aucun effet tératogène n'a été observé. Cependant, des anomalies mineures (artères ombilicales positionnées à gauche, côtes cervicales et ossification précoce) ont été observées chez les rats à la dose de 120 mg/kg pc/jour toxique pour la mère (soit 8 fois l'exposition clinique attendue chez l'Homme). Chez la lapine, l'administration de lapatinib a été associée à une toxicité maternelle aux doses de 60 et 120 mg/kg pc/jour (soit respectivement 8% et 23% de l'exposition clinique attendue chez l'Homme) ainsi qu'à la survenue d'avortements à des doses de 120 mg/kg pc/jour. La toxicité maternelle était associée à une diminution du poids des fœtus et à des altérations mineures du squelette. Chez le rat, une étude sur le développement pré- et post-natal a montré une diminution du taux de survie des jeunes animaux entre le jour de naissance et J21 à des doses égales ou supérieures à 60 mg/kg pc/jour (soit 5 fois la valeur de l'exposition clinique attendue chez l'Homme). La plus forte dose sans effet pour cette étude était de 20 mg/kg pc/jour.
• -Chez les rats mâles et femelles, aucun effet n'a été constaté sur la fonction des gonades, la reproduction ou la fertilité à des doses maximales de 120 mg/kg pc/jour (femelles) et de 180 mg/kg pc/jour (mâles) (soit respectivement 8 et 3 fois l'exposition clinique attendue chez l'Homme). Une dose supérieure à 60 mg/kg pc/jour a cependant entraîné une hausse de la létalité embryonnaire et une diminution du poids des fœtus. Les effets sur la fertilité chez l'homme ne sont pas connus.
• +Le lapatinib a été étudié chez des rates et des lapines gravides à des doses orales de 30, 60 ou 120 mg/kg pc/jour. Aucun effet tératogène n'a été observé. Cependant, des anomalies mineures (artères ombilicales positionnées à gauche, côtes cervicales et ossification précoce) ont été observées chez les rats à la dose de 120 mg/kg pc/jour toxique pour la mère (soit 8 fois l'exposition clinique attendue chez l'homme). Chez la lapine, l'administration de lapatinib a été associée à une toxicité maternelle aux doses de 60 et 120 mg/kg pc/jour (soit respectivement 8% et 23% de l'exposition clinique attendue chez l'être humain) ainsi qu'à la survenue d'avortements à des doses de 120 mg/kg pc/jour. La toxicité maternelle était associée à une diminution du poids des fœtus et à des altérations mineures du squelette. Chez le rat, une étude sur le développement pré et post-natal a montré une diminution du taux de survie de la progéniture entre le jour de naissance et J21 à des doses égales ou supérieures à 60 mg/kg pc/jour (soit 5 fois la valeur de l'exposition clinique attendue chez l'être humain). La plus forte dose sans effet pour cette étude était de 20 mg/kg pc/jour.
• +Chez les rats mâles et femelles, aucun effet n'a été constaté sur la fonction des gonades, l'accouplement ou la fertilité à des doses maximales de 120 mg/kg pc/jour (femelles) et de 180 mg/kg pc/jour (mâles) (soit respectivement 8 et 3 fois l'exposition clinique attendue chez l'être humain). Une dose supérieure à 60 mg/kg pc/jour a cependant entraîné une hausse de la létalité embryonnaire et une diminution du poids des fœtus. Les effets sur la fertilité chez l'homme ne sont pas connus.
• -Conserver à 15–30 °C et hors de portée des enfants.
• +Conserver à 15-30 °C et hors de portée des enfants.
• -Décembre 2021
• +Mai 2022