• -Principe actif: Paricalcitol.
• -Excipients: Anti-ox.: Butylhydroxytoluol (E321), Excipiens pro capsula.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Gélule en gélatine molle pour utilisation par voie orale:
• -1 µg de paricalcitol par gélule (gélule en gélatine molle grise, portant l'inscription: «ZA»);
• -2 µg de paricalcitol par gélule (gélule en gélatine molle orange-brun, portant l'inscription: «ZF»).
• -
• +Principes actifs
• +Paricalcitol.
• +Excipients
• +Capsules molles 1 µg: triglycérides à chaîne moyenne, butylhydroxytoluène (E321), éthanol anhydre (0.71 mg/capsule molle), gélatine, glycérole, dioxyde de titane (E 171), oyxde de fer noir (E 172), eau purifiée, encre d'impression: propylèneglycol (E1520), oxyde de fer noir (E 172), polyvinylacétate phtalate, macrogol 400, solution d'hydroxyde d'ammonium 28%.
• +Capsules molles 2 µg: triglycérides à chaîne moyenne, butylhydroxytoluène (E321), éthanol anhydre (1.42 mg/capsule molle), gélatine, glycérole, dioxyde de titane (E 171), oxyde de fer rouge (E 172), oyxde de fer jaune (E 172), eau purifiée, encre d'impression: propylèneglycol (E1520), oxyde de fer noir (E 172), polyvinylacétate phtalate, macrogol 400, solution d'hydroxyde d'ammonium 28%.
• +
• +
• -Les gélules Zemplar doivent être prises une fois par jour tous les jours ou trois fois par semaine, c'est-à-dire tous les deux jours.
• -Les gélules Zemplar peuvent être prises au moment des repas ou en dehors des repas.
• +Les Zemplar capsule molles doivent être prises une fois par jour tous les jours ou trois fois par semaine, c'est-à-dire tous les deux jours.
• +Les Zemplar capsule molles peuvent être prises au moment des repas ou en dehors des repas.
• -La dose initiale de Zemplar gélules dépend de la concentration sérique initiale d'hormone parathyroïdienne intacte (PTHi) en unités métriques (pg/ml). Lorsque la concentration de PTHi est donnée en unités SI, ou pour convertir les unités métriques en unités internationales, utiliser le facteur de conversion ci-dessous:
• +La dose initiale de Zemplar capsules molles dépend de la concentration sérique initiale d'hormone parathyroïdienne intacte (PTHi) en unités métriques (pg/ml). Lorsque la concentration de PTHi est donnée en unités SI, ou pour convertir les unités métriques en unités internationales, utiliser le facteur de conversion ci-dessous:
• -Tableau 1: Dose initiale pour Zemplar gélules
• -Concentration initiale de PTHi Administration quotidienne Administration 3× par semaine*
• -≤500 pg/ml 1 μg 2 μg
• ->500 pg/ml 2 μg 4 μg
• +Tableau 1: Dose initiale pour Zemplar capsule molles
• +Concentration initiale de PTHi Administration quotidienne Administration 3x par semaine*
• +≤ 500 pg/ml 1 μg 2 μg
• +> 500 pg/ml 2 μg 4 μg
• -La posologie de Zemplar gélules doit être adaptée individuellement en fonction de la concentration sérique et plasmatique d'hormone parathyroïdienne. La concentration sérique de calcium et de phosphore doit être étroitement surveillée.
• +La posologie de Zemplar capsules molles doit être adaptée individuellement en fonction de la concentration sérique et plasmatique d'hormone parathyroïdienne. La concentration sérique de calcium et de phosphore doit être étroitement surveillée.
• -Tableau 2: Zemplar gélules, recommandations pour la détermination de la dose
• -Concentration de PTHi relativement à la valeur initiale Posologie pour Zemplar gélules Adaptation de la dose à des intervalles de 2 à 4 semaines
• -Administration quotidienne Administration 3× par semaine *
• +Tableau 2: Zemplar capsules molles, recommandations pour la détermination de la dose
• +Concentration de PTHi relativement à la valeur initiale Posologie pour Zemplar capsules molles Adaptation de la dose à des intervalles de 2 à 4 semaines
• +Administration quotidienne Administration 3x par semaine *
• -Diminution <30%
• -Diminution ≥30% et ≤60% Maintenir la dose
• -Diminution >60% Diminuer la dose** 1 μg 2 μg
• -PTHi <60 pg/ml
• +Diminution <30 %
• +Diminution ≥ 30 % et ≤60 % Maintenir la dose
• +Diminution > 60% Diminuer la dose** 1 μg 2 μg
• +PTHi < 60 pg/ml
• -Au début du traitement avec Zemplar gélules ou pendant les phases d'adaptation de la dose, en cas d'administration concomitante d'inhibiteurs forts du CYP 3A, la concentration sérique de calcium doit être étroitement surveillée. En cas d'apparition d'une hypercalcémie cliniquement significative ou d'une augmentation prolongée du produit calcium × phosphore (Ca × P) à un niveau supérieur à 55 mg²/dl2 (plus de 4,4 mmol²/l²), la dose de chélateur du phosphate doit être réduite en fonction du calcium, ou l'administration du chélateur du phosphate doit être interrompue. Il est également possible de diminuer la dose de Zemplar gélules ou d'interrompre provisoirement leur administration. Le passage à un chélateur du phosphate ne contenant pas de calcium peut aussi être envisagé. En cas d'interruption de l'administration de Zemplar gélules, le traitement doit être recommencé à une dose plus faible jusqu'à ce que la concentration sérique de calcium et le produit calcium × phosphore se trouvent à nouveau dans une plage de valeurs normale.
• +Au début du traitement avec Zemplar capsules molles ou pendant les phases d'adaptation de la dose, en cas d'administration concomitante d'inhibiteurs forts du CYP 3A, la concentration sérique de calcium doit être étroitement surveillée. En cas d'apparition d'une hypercalcémie cliniquement significative ou d'une augmentation prolongée du produit calcium x phosphore (Ca x P) à un niveau supérieur à 55 mg²/dl2 (plus de 4,4 mmol²/l²), la dose de chélateur du phosphate doit être réduite en fonction du calcium, ou l'administration du chélateur du phosphate doit être interrompue. Il est également possible de diminuer la dose de Zemplar capsules molles ou d'interrompre provisoirement leur administration. Le passage à un chélateur du phosphate ne contenant pas de calcium peut aussi être envisagé. En cas d'interruption de l'administration de Zemplar capsules molles, le traitement doit être recommencé à une dose plus faible jusqu'à ce que la concentration sérique de calcium et le produit calcium x phosphore se trouvent à nouveau dans une plage de valeurs normale.
• -Les gélules Zemplar doivent être prises chaque jour ou trois fois par semaine (c'est-à-dire tous les deux jours).
• -Les gélules Zemplar peuvent être prises au moment des repas ou en dehors des repas.
• +Les Zemplar capsule molles doivent être prises chaque jour ou trois fois par semaine (c'est-à-dire tous les deux jours).
• +Les Zemplar capsule molles peuvent être prises au moment des repas ou en dehors des repas.
• -La dose initiale de Zemplar gélules dépend de la concentration sérique initiale d'hormone parathyroïdienne intacte (PTHi) (pg/ml)/60 [(pmol/l)7]. Lorsque la concentration de PTHi est donnée en unités SI, ou pour convertir les unités métriques en unités internationales, utiliser le facteur de conversion ci-dessous:
• +La dose initiale de Zemplar capsules molles dépend de la concentration sérique initiale d'hormone parathyroïdienne intacte (PTHi) (pg/ml)/60 [(pmol/l)7]. Lorsque la concentration de PTHi est donnée en unités SI, ou pour convertir les unités métriques en unités internationales, utiliser le facteur de conversion ci-dessous:
• -La posologie de Zemplar gélules doit être adaptée individuellement en fonction des concentrations sériques d'hormone parathyroïdienne, de calcium et de phosphore. Les recommandations pour la détermination de la dose de Zemplar gélules s'appuient sur la formule suivante:
• +La posologie de Zemplar capsules molles doit être adaptée individuellement en fonction des concentrations sériques d'hormone parathyroïdienne, de calcium et de phosphore. Les recommandations pour la détermination de la dose de Zemplar capsules molles s'appuient sur la formule suivante:
• -Au début du traitement avec Zemplar gélules, pendant les phases d'adaptation de la dose ou lors d'une administration concomitante d'inhibiteurs puissants du cytochrome P450 3A, les concentrations sériques de calcium et de phosphore doivent être étroitement surveillées. En présence d'une augmentation du taux de calcium hors de la normale ou d'une augmentation du produit des taux sériques de calcium et de phosphore (Ca × P) à un niveau accru, chez les patients qui prennent des chélateurs du phosphate à base de calcium, la dose de chélateur du phosphate doit être réduite, ou l'administration doit être suspendue. Le passage à un chélateur du phosphate ne contenant pas de calcium peut aussi être envisagé. Si le taux sérique de calcium (plus de 11 mg/dl [>2,8 mmol/l]), la concentration de phosphore ou le produit Ca × P (>70 mg2/dl2 [5,6 mmol2/l2 ]) sont élevés, la dose de Zemplar gélules doit être réduite de 2 à 4 microgrammes sous la dose calculée en fonction de la concentration actuelle de PTHi (PTHi/60 (pg/ml) ou [PTHi/7 (pmol/l)]). Si des ajustements supplémentaires de la posologie sont nécessaires, il faut encore réduire la dose de paricalcitol ou suspendre son administration jusqu'à ce que les paramètres en questions soient revenus à la normale visée.
• +Au début du traitement avec Zemplar capsules molles, pendant les phases d'adaptation de la dose ou lors d'une administration concomitante d'inhibiteurs puissants du cytochrome P450 3A, les concentrations sériques de calcium et de phosphore doivent être étroitement surveillées. En présence d'une augmentation du taux de calcium hors de la normale ou d'une augmentation du produit des taux sériques de calcium et de phosphore (Ca x P) à un niveau accru, chez les patients qui prennent des chélateurs du phosphate à base de calcium, la dose de chélateur du phosphate doit être réduite, ou l'administration doit être suspendue. Le passage à un chélateur du phosphate ne contenant pas de calcium peut aussi être envisagé. Si le taux sérique de calcium (plus de 11 mg/dl [>2,8 mmol/l]), la concentration de phosphore ou le produit Ca x P (>70 mg2/dl2 [5,6 mmol2/l2 ]) sont élevés, la dose de Zemplar capsules molles doit être réduite de 2 à 4 microgrammes sous la dose calculée en fonction de la concentration actuelle de PTHi (PTHi/60 (pg/ml) ou [PTHi/7 (pmol/l)]). Si des ajustements supplémentaires de la posologie sont nécessaires, il faut encore réduire la dose de Zemplar capsules molles ou suspendre son administration jusqu'à ce que les paramètres en questions soient revenus à la normale visée.
• -Dans les études cliniques, la posologie moyenne du paricalcitol pendant la première semaine de traitement a été de 3× 11,2 µg. La posologie moyenne de la semaine suivante a été de 6,3 µg par dose. La dose maximale administrée et tolérée a été de 32 µg.
• +Dans les études cliniques, la posologie moyenne du paricalcitol pendant la première semaine de traitement a été de 3 x 11,2 µg. La posologie moyenne de la semaine suivante a été de 6,3 µg par dose. La dose maximale administrée et tolérée a été de 32 µg.
• -Aucune différence générale n'a pu être constatée en matière de sécurité ni d'efficacité d'un traitement par Zemplar gélules chez le patient âgé. On ne peut cependant pas exclure que les sujets âgés puissent être plus sensibles au médicament.
• +Aucune différence générale n'a pu être constatée en matière de sécurité ni d'efficacité d'un traitement par Zemplar capsules molles chez le patient âgé. On ne peut cependant pas exclure que les sujets âgés puissent être plus sensibles au médicament.
• -L'efficacité et la sécurité de Zemplar gélules n'ont pas été étudiées chez les enfants de moins de 10 ans.
• +L'efficacité et la sécurité de Zemplar capsules molles n'ont pas été étudiées chez les enfants de moins de 10 ans.
• -La dose initiale recommandée de gélules de paricalcitol est de 1 µg trois fois par semaine, sans dépasser une fréquence d'administration d'une prise tous les deux jours.
• +La dose initiale recommandée de Zemplar capsules molles est de 1 µg trois fois par semaine, sans dépasser une fréquence d'administration d'une prise tous les deux jours.
• -La dose initiale recommandée de gélules de paricalcitol en microgrammes dépend du taux initial de PTHi; elle est calculée selon la formule (pg/ml)/120 en arrondissant le résultat vers la bas au nombre entier le plus proche. La dose est administrée trois fois par semaine sans dépasser une fréquence d'administration d'une dose tous les deux jours.
• +La dose initiale recommandée de Zemplar capsules molles en microgrammes dépend du taux initial de PTHi; elle est calculée selon la formule (pg/ml)/120 en arrondissant le résultat vers la bas au nombre entier le plus proche. La dose est administrée trois fois par semaine sans dépasser une fréquence d'administration d'une dose tous les deux jours.
• +Une Zemplar capsule molle 1 µg contient 0.71 mg d'alcool (éthanol) et une Zemplar capsule molle 2 µg contient 1.42 mg d'alcool (éthanol). La quantité en une capsule molle de ce médicament équivaut à moins de 1 ml de bière ou 1 ml de vin. La faible quantité d'alcool contenue dans ce médicament n'est pas susceptible d'entraîner d'effet notable.
• +
• -Une étude d'interaction portant sur des doses multiples de kétoconazole et de gélules de paricalcitol a montré que le kétoconazole double approximativement l'ASC0-∞ du paricalcitol. Comme le paricalcitol est partiellement métabolisé par le CYP3A et que le kétoconazole est connu comme étant un inhibiteur fort du CYP3A, il convient d'être prudent lors de l'administration simultanée de paricalcitol et de kétoconazole ou d'autres inhibiteurs forts du CYP3A.
• -Les médicaments contenant du phosphate ou les préparations analogues à la vitamine D ne doivent pas être pris en même temps que Zemplar gélules, car il existe un risque accru d'hypercalcémie et d'une élévation du produit Ca × P.
• -La toxicité des digitaliques étant renforcée par l'hypercalcémie, quelle qu'en soit la cause, il convient d'être prudent lorsque l'on prescrit des préparations contenant des digitaliques en même temps que Zemplar gélules.
• -L'administration simultanée de fortes doses de médicaments contenant du calcium ou de diurétiques thiazidiques avec Zemplar gélules peut augmenter le risque d'hypercalcémie.
• -Les médicaments à base de magnésium (notamment les antiacides) ne doivent pas être pris en même temps que Zemplar gélules, car une hypermagnésémie peut survenir.
• -Les médicaments à base d'aluminium (notamment les antiacides et chélateurs du phosphate) ne devraient pas être pris constamment avec Zemplar gélules, car il peut en résulter une hyperaluminémie sanguine et une toxicité osseuse liée à l'aluminium.
• -Les médicaments qui influencent l'absorption intestinale des vitamines liposolubles, tels que la cholestyramine, peuvent interférer avec l'absorption de Zemplar gélules.
• +Une étude d'interaction portant sur des doses multiples de kétoconazole et de capsules de paricalcitol a montré que le kétoconazole double approximativement l'ASC0-∞ du paricalcitol. Comme le paricalcitol est partiellement métabolisé par le CYP3A et que le kétoconazole est connu comme étant un inhibiteur fort du CYP3A, il convient d'être prudent lors de l'administration simultanée de paricalcitol et de kétoconazole ou d'autres inhibiteurs forts du CYP3A.
• +Les médicaments contenant du phosphate ou les préparations analogues à la vitamine D ne doivent pas être pris en même temps que Zemplar capsules molles, car il existe un risque accru d'hypercalcémie et d'une élévation du produit Ca x P.
• +La toxicité des digitaliques étant renforcée par l'hypercalcémie, quelle qu'en soit la cause, il convient d'être prudent lorsque l'on prescrit des préparations contenant des digitaliques en même temps que Zemplar capsules molles.
• +L'administration simultanée de fortes doses de médicaments contenant du calcium ou de diurétiques thiazidiques avec Zemplar capsules molles peut augmenter le risque d'hypercalcémie.
• +Les médicaments à base de magnésium (notamment les antiacides) ne doivent pas être pris en même temps que Zemplar capsules molles, car une hypermagnésémie peut survenir.
• +Les médicaments à base d'aluminium (notamment les antiacides et chélateurs du phosphate) ne devraient pas être pris constamment avec Zemplar capsules molles, car il peut en résulter une hyperaluminémie sanguine et une toxicité osseuse liée à l'aluminium.
• +Les médicaments qui influencent l'absorption intestinale des vitamines liposolubles, tels que la cholestyramine, peuvent interférer avec l'absorption de Zemplar capsules molles.
• -En l'absence de données concernant le passage du paricalcitol dans le lait maternel, il convient de ne pas allaiter pendant un traitement par Zemplar gélules.
• +En l'absence de données concernant le passage du paricalcitol dans le lait maternel, il convient de ne pas allaiter pendant un traitement par Zemplar capsules molles.
• -La sécurité de Zemplar gélules a été étudiée sur 220 patients atteints d'IRC de stade 3 et 4 au cours de trois études cliniques multicentriques en double aveugle, contrôlées par placebo, durant chacune 24 semaines.
• -Aucune différence statistiquement significative n'a été observée entre le groupe de patients traités par le paricalcitol et le groupe placebo en matière d'incidence d'hypercalcémie (Zemplar gélules 2/106 (2%) contre placebo 0/111 (0%), p = 0,237) ni en matière d'incidence d'élévation du produit calcium × phosphate (Zemplar gélules 13/16 (12%) contre placebo 7/111 (6%), p = 0,161).
• -L'événement indésirable le plus souvent observé en relation avec Zemplar a été une éruption cutanée (chez 2% des patients).
• +La sécurité de Zemplar capsules molles a été étudiée sur 220 patients atteints d'IRC de stade 3 et 4 au cours de trois études cliniques multicentriques en double aveugle, contrôlées par placebo, durant chacune 24 semaines.
• +Aucune différence statistiquement significative n'a été observée entre le groupe de patients traités par le paricalcitol et le groupe placebo en matière d'incidence d'hypercalcémie (Zemplar capsules molles 2/106 (2 %) contre placebo 0/111 (0 %), p = 0,237) ni en matière d'incidence d'élévation du produit calcium x phosphate (Zemplar capsules molles 13/16 (12 %) contre placebo 7/111 (6 %), p = 0,161).
• +L'événement indésirable le plus souvent observé en relation avec Zemplar a été une éruption cutanée (chez 2 % des patients).
• -Fréquence: très fréquent (≥1/10); fréquent (<1/10, ≥1/100); occasionnel (<1/100, ≥1/1000); rare (<1/1000, ≥1/10'000); très rare (<1/10'000, cas isolés inclus).
• +Fréquence: très fréquent (≥ 1/10); fréquent (< 1/10, ≥ 1/100); occasionnel (< 1/100, ≥ 1/1000); rare (< 1/1000, ≥ 1/10'000); très rare (< 1/10'000, cas isolés inclus).
• -La sécurité des gélules de paricalcitol a été évaluée dans une étude clinique multicentrique chez des patients âgés de 10 à 16 ans qui présentaient une IRC de stade 3 ou 4. Au cours de la phase en aveugle de 12 semaines, 18 patients au total ont reçu des gélules de paricalcitol et 18 patients ont reçu un placebo. Cette phase a été suivie d'une phase en ouvert au cours de laquelle 29 patients au total ont reçu du paricalcitol.
• -Le tableau 4 présente tous les effets indésirables (cliniques ou biologiques) pour lesquels un lien avec le paricalcitol a été considéré comme étant au moins possible. Les effets indésirables sont indiqués par fréquences et par classes de systèmes d'organes selon la classification MedDRA. Les fréquences des effets indésirables sont définies comme suit: Fréquence: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100, <1/10); occasionnel (≥1/1000, <1/100); rare (≥1/10'000, <1/1000); très rare (<1/10'000, cas isolés inclus).
• +La sécurité des capsules de paricalcitol a été évaluée dans une étude clinique multicentrique chez des patients âgés de 10 à 16 ans qui présentaient une IRC de stade 3 ou 4. Au cours de la phase en aveugle de 12 semaines, 18 patients au total ont reçu des capsules de paricalcitol et 18 patients ont reçu un placebo. Cette phase a été suivie d'une phase en ouvert au cours de laquelle 29 patients au total ont reçu du paricalcitol.
• +Le tableau 4 présente tous les effets indésirables (cliniques ou biologiques) pour lesquels un lien avec le paricalcitol a été considéré comme étant au moins possible. Les effets indésirables sont indiqués par fréquences et par classes de systèmes d'organes selon la classification MedDRA. Les fréquences des effets indésirables sont définies comme suit: Fréquence: très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100, < 1/10); occasionnel (≥ 1/1000, < 1/100); rare (≥ 1/10'000, < 1/1000); très rare (< 1/10'000, cas isolés inclus).
• -* Une hypercalcémie a été observée chez 5,6% (1/18) des patients traités par le paricalcitol au cours de la phase en aveugle de l'étude clinique et chez 10,3% (3/29) des patients traités par le paricalcitol au cours de la phase en ouvert. L'hypercalcémie était définie comme une élévation du taux sérique de calcium de >10,2 mg/dl (2,55 mmol/l) s'étant produite au moins deux fois de suite.
• +*Une hypercalcémie a été observée chez 5,6 % (1/18) des patients traités par le paricalcitol au cours de la phase en aveugle de l'étude clinique et chez 10,3 % (3/29) des patients traités par le paricalcitol au cours de la phase en ouvert. L'hypercalcémie était définie comme une élévation du taux sérique de calcium de >10,2 mg/dl (2,55 mmol/l) s'étant produite au moins deux fois de suite.
• -La sécurité de Zemplar gélules a été étudiée chez 88 patients atteints d'IRC de stade 5 dans une étude clinique multicentrique de 12 semaines effectuée en double aveugle avec contrôle contre placebo.
• -Aucune différence statistiquement significative n'a été constatée entre le groupe sous paricalcitol et le groupe sous placebo en ce qui concerne l'incidence d'hypercalcémie (Zemplar gélules 1/61 (2%) versus placebo 0/26 (0%), p = 0,999) ou l'incidence d'une valeur accrue du produit Ca × Ph des taux de calcium et de phosphore (Zemplar gélules 6/61 (10%) versus placebo 1/26 (4%), p = 0,669).
• -Aucune différence statistiquement ou cliniquement significative n'a été constatée entre Zemplar gélules et le placebo pour l'incidence ou la nature des effets indésirables. La proportion de patients ayant quitté l'étude prématurément en raison d'effets indésirables a été de 7% aussi bien dans le groupe sous paricalcitol que dans le groupe sous placebo.
• +La sécurité de Zemplar capsules molles a été étudiée chez 88 patients atteints d'IRC de stade 5 dans une étude clinique multicentrique de 12 semaines effectuée en double aveugle avec contrôle contre placebo.
• +Aucune différence statistiquement significative n'a été constatée entre le groupe sous paricalcitol et le groupe sous placebo en ce qui concerne l'incidence d'hypercalcémie (Zemplar capsules molles 1/61 (2 %) versus placebo 0/26 (0%), p = 0,999) ou l'incidence d'une valeur accrue du produit Ca x Ph des taux de calcium et de phosphore (Zemplar capsules molles 6/61 (10%) versus placebo 1/26 (4%), p = 0,669).
• +Aucune différence statistiquement ou cliniquement significative n'a été constatée entre Zemplar capsules molles et le placebo pour l'incidence ou la nature des effets indésirables. La proportion de patients ayant quitté l'étude prématurément en raison d'effets indésirables a été de 7 % aussi bien dans le groupe sous paricalcitol que dans le groupe sous placebo.
• -Fréquence: très fréquent (≥1/10); fréquent (<1/10, ≥1/100); occasionnel (<1/100, ≥1/1000); rare (<1/1000, ≥1/10'000); très rare (<1/10'000, cas isolés inclus).
• +Fréquence: très fréquent (≥ 1/10); fréquent (< 1/10, ≥ 1/100); occasionnel (< 1/100, ≥1/1000); rare (< 1/1000, ≥ 1/10'000); très rare (< 1/10'000, cas isolés inclus).
• -La sécurité des gélules de paricalcitol a été évaluée dans une étude clinique multicentrique de 12 semaines, réalisée en ouvert avec un seul bras d'étude, chez 13 patients âgés de 10 à 16 ans qui présentaient une IRC de stade 5 et étaient traités par dialyse péritonéale ou par hémodialyse.
• -Le tableau 6 présente tous les effets indésirables (cliniques ou biologiques) pour lesquels un lien avec le paricalcitol a été considéré comme étant au moins possible. Les effets indésirables sont indiqués par fréquences et par classes de systèmes d'organes selon la classification MedDRA. Les fréquences des effets indésirables sont définies comme suit: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100, <1/10); occasionnel (≥1/1000, <1/100); rare (≥1/10'000, <1/1000); très rare (<1/10'000, cas isolés inclus).
• +La sécurité des capsules de paricalcitol a été évaluée dans une étude clinique multicentrique de 12 semaines, réalisée en ouvert avec un seul bras d'étude, chez 13 patients âgés de 10 à 16 ans qui présentaient une IRC de stade 5 et étaient traités par dialyse péritonéale ou par hémodialyse.
• +Le tableau 6 présente tous les effets indésirables (cliniques ou biologiques) pour lesquels un lien avec le paricalcitol a été considéré comme étant au moins possible. Les effets indésirables sont indiqués par fréquences et par classes de systèmes d'organes selon la classification MedDRA. Les fréquences des effets indésirables sont définies comme suit: très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100, < 1/10); occasionnel (≥ 1/1000, < 1/100); rare (≥ 1/10'000, < 1/1000); très rare (< 1/10'000, cas isolés inclus).
• -* Une hypercalcémie – définie comme une élévation du taux sérique de calcium de >10,2 mg/dl (2,55 mmol/l) s'étant produite au moins deux fois de suite – a été observée chez 23% (3/13) des patients.
• +*Une hypercalcémie – définie comme une élévation du taux sérique de calcium de >10,2 mg/dl (2,55 mmol/l) s'étant produite au moins deux fois de suite – a été observée chez 23 % (3/13) des patients.
• -Dans une étude clinique hors indication au cours de laquelle du paricalcitol a été administré à doses élevées, une incidence plus élevée de l'hypercalcémie (p = 0,002) ainsi qu'une élévation plus prononcée du produit calcium × phosphore par rapport à la valeur initiale (p <0,001) ont été rapportées dans le bras paricalcitol par rapport au bras placebo.
• +Dans une étude clinique hors indication au cours de laquelle du paricalcitol a été administré à doses élevées, une incidence plus élevée de l'hypercalcémie (p = 0,002) ainsi qu'une élévation plus prononcée du produit calcium x phosphore par rapport à la valeur initiale (p < 0,001) ont été rapportées dans le bras paricalcitol par rapport au bras placebo.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +
• -Un surdosage aigu de paricalcitol peut provoquer hypercalcémie, hypercalciurie, hyperphosphatémie et inhibition excessive de l'hormone parathyroïdienne. La prise de fortes doses de calcium et de phosphate avec les gélules de paricalcitol peut avoir des effets similaires.
• -Le traitement d'un surdosage accidentel aigu de gélules de paricalcitol inclut principalement des mesures de soutien. Lorsqu'un surdosage de paricalcitol est détecté rapidement, la poursuite de l'absorption du médicament peut être limitée en faisant vomir le patient ou par un lavage d'estomac. Lorsque le médicament a déjà passé l'estomac, on peut tenter d'accélérer l'élimination du médicament dans les selles en administrant une huile minérale. Il est recommandé de pratiquer une évaluation continue des électrolytes sériques (entre autres le calcium), d'évaluer le taux d'excrétion rénale du calcium et d'évaluer d'éventuelles modifications à l'électrocardiogramme liées à une hypercalcémie. Cette surveillance revêt une importance décisive pour les patients sous digitaliques.
• +Un surdosage aigu de paricalcitol peut provoquer hypercalcémie, hypercalciurie, hyperphosphatémie et inhibition excessive de l'hormone parathyroïdienne. La prise de fortes doses de calcium et de phosphate avec les Zemplar capsules molles peut avoir des effets similaires.
• +Le traitement d'un surdosage accidentel aigu de Zemplar capsules molles inclut principalement des mesures de soutien. Lorsqu'un surdosage de paricalcitol est détecté rapidement, la poursuite de l'absorption du médicament peut être limitée en faisant vomir le patient ou par un lavage d'estomac. Lorsque le médicament a déjà passé l'estomac, on peut tenter d'accélérer l'élimination du médicament dans les selles en administrant une huile minérale. Il est recommandé de pratiquer une évaluation continue des électrolytes sériques (entre autres le calcium), d'évaluer le taux d'excrétion rénale du calcium et d'évaluer d'éventuelles modifications à l'électrocardiogramme liées à une hypercalcémie. Cette surveillance revêt une importance décisive pour les patients sous digitaliques.
• -Code ATC: H05BX02
• -Mécanisme d'action/pharmacodynamie
• +Code ATC
• +H05BX02
• +Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
• -La sécurité et l'efficacité de Zemplar gélules ont été étudiées chez 220 patients aux stades 3 et 4 d'IRC dans trois essais cliniques multicentriques de 24 semaines chacun en double aveugle contrôlés contre placebo.
• -Aucune différence statistiquement significative n'a été observée entre le groupe de patients sous paricalcitol et le groupe placebo, ni quant à l'incidence d'hypercalcémie (Zemplar gélules 2/106 (2%) contre placebo 0/111 (0%), p=0,237) ni concernant l'incidence d'une élévation du produit calcium × phosphore (Zemplar gélules 13/106 (12%) contre placebo 7/111 (6%), p=0,161).
• +La sécurité et l'efficacité de Zemplar capsules molles ont été étudiées chez 220 patients aux stades 3 et 4 d'IRC dans trois essais cliniques multicentriques de 24 semaines chacun en double aveugle contrôlés contre placebo.
• +Aucune différence statistiquement significative n'a été observée entre le groupe de patients sous paricalcitol et le groupe placebo, ni quant à l'incidence d'hypercalcémie (Zemplar capsules molles 2/106 (2%) contre placebo 0/111 (0%), p=0,237) ni concernant l'incidence d'une élévation du produit calcium x phosphore (Zemplar capsules 13/106 (12%) contre placebo 7/111 (6%), p=0,161).
• -La sécurité et l'efficacité des gélules de paricalcitol ont été évaluées dans une étude multicentrique de 12 semaines, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, chez des enfants et des adolescents de 10 à 16 ans qui présentaient une IRC de stade 3 ou 4. Au cours de la phase en aveugle de cette étude, 18 patients au total ont reçu des gélules de paricalcitol et 18 patients ont reçu un placebo. L'âge moyen des patients était de 13,6 ans, 69% étaient des garçons, 86% étaient d'origine caucasienne et 8% d'origine asiatique. 72% des patients du groupe traité par le paricalcitol et 89% du groupe placebo ont suivi la phase de traitement en aveugle de 12 semaines jusqu'à son terme.
• -La dose initiale de gélules de paricalcitol était de 1 µg trois fois par semaine. Les taux de PTHi, de calcium et de phosphate ont été déterminés toutes les 2 à 4 semaines afin de maintenir les valeurs dans la plage de valeurs cibles KDOQI (Kidney Disease Outcomes Quality Initiatives) pour les patients atteints d'IRC de stade 3 ou 4. À partir de la 4e semaine de traitement, la dose pouvait être augmentée par paliers de 1 µg à intervalles de 4 semaines en fonction des données de sécurité et de la biochimie sanguine du patient. En fonction des besoins du patient, on pouvait à tout moment réduire la dose de 1 µg ou arrêter le traitement si le patient recevait la dose de 1 µg. La dose maximale autorisée était de 3 µg trois fois par semaine.
• -Après la phase de 12 semaines en aveugle, 13 des patients traités jusque-là par le paricalcitol et 16 des patients traités jusque-là par le placebo ont reçu des gélules de paricalcitol en ouvert pour la suite du traitement. Bien que la dose maximale autorisée était de 16 µg trois fois par semaine, la dose maximale administrée a été de 7 µg trois fois par semaine.
• +La sécurité et l'efficacité des capsules de paricalcitol ont été évaluées dans une étude multicentrique de 12 semaines, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, chez des enfants et des adolescents de 10 à 16 ans qui présentaient une IRC de stade 3 ou 4. Au cours de la phase en aveugle de cette étude, 18 patients au total ont reçu des capsules de paricalcitol et 18 patients ont reçu un placebo. L'âge moyen des patients était de 13,6 ans, 69% étaient des garçons, 86% étaient d'origine caucasienne et 8% d'origine asiatique. 72% des patients du groupe traité par le paricalcitol et 89% du groupe placebo ont suivi la phase de traitement en aveugle de 12 semaines jusqu'à son terme.
• +La dose initiale de capsules de paricalcitol était de 1 µg trois fois par semaine. Les taux de PTHi, de calcium et de phosphate ont été déterminés toutes les 2 à 4 semaines afin de maintenir les valeurs dans la plage de valeurs cibles KDOQI (Kidney Disease Outcomes Quality Initiatives) pour les patients atteints d'IRC de stade 3 ou 4. À partir de la 4e semaine de traitement, la dose pouvait être augmentée par paliers de 1 µg à intervalles de 4 semaines en fonction des données de sécurité et de la biochimie sanguine du patient. En fonction des besoins du patient, on pouvait à tout moment réduire la dose de 1 µg ou arrêter le traitement si le patient recevait la dose de 1 µg. La dose maximale autorisée était de 3 µg trois fois par semaine.
• +Après la phase de 12 semaines en aveugle, 13 des patients traités jusque-là par le paricalcitol et 16 des patients traités jusque-là par le placebo ont reçu des capsules de paricalcitol en ouvert pour la suite du traitement. Bien que la dose maximale autorisée était de 16 µg trois fois par semaine, la dose maximale administrée a été de 7 µg trois fois par semaine.
• -Phase/traitement Deux contrôles consécutifs du taux de PTHi révélant une réduction de ≥30% par rapport à la valeur initiale Dernier dosage du taux de PTHi situé dans la plage de valeurs cibles KDOQI
• +Phase / traitement Deux contrôles consécutifs du taux de PTHi révélant une réduction de ≥30% par rapport à la valeur initiale Dernier dosage du taux de PTHi situé dans la plage de valeurs cibles KDOQI
• -* p <0.05 par rapport au placebo ** p = 0.128 par rapport au placebo
• +* p < 0.05 par rapport au placebo ** p = 0.128 par rapport au placebo
• -Lors de la phase en aveugle, la différence entre les groupes de traitement concernant la variation moyenne du taux de PTHi par rapport à la valeur initiale était statistiquement significative à chaque contrôle effectué après l'examen initial (p <0,05). De même, la différence entre les groupes de traitement concernant la variation moyenne en % par rapport à la valeur initiale était statistiquement significative à chaque contrôle effectué après l'examen initial (p <0,05). Aucune des autres analyses secondaires d'efficacité n'a révélé une différence statistiquement significative entre les groupes.
• +Lors de la phase en aveugle, la différence entre les groupes de traitement concernant la variation moyenne du taux de PTHi par rapport à la valeur initiale était statistiquement significative à chaque contrôle effectué après l'examen initial (p < 0,05). De même, la différence entre les groupes de traitement concernant la variation moyenne en % par rapport à la valeur initiale était statistiquement significative à chaque contrôle effectué après l'examen initial (p < 0,05). Aucune des autres analyses secondaires d'efficacité n'a révélé une différence statistiquement significative entre les groupes.
• -La sécurité et l'efficacité de Zemplar gélules ont été étudiées chez 88 patients au stade 5 d'IRC dans un essai clinique multicentrique de 12 semaines en double aveugle contrôlé contre placebo.
• -Aucune différence statistiquement significative n'a été observée entre le groupe de patients sous paricalcitol et le groupe placebo, ni quant à l'incidence d'hypercalcémie (Zemplar gélules 1/61 (2%) contre placebo 0/26 (0%), p=0,999) ni concernant l'incidence d'une élévation du produit calcium × phosphore (Zemplar gélules 6/61 (10%) contre placebo 1/26 (4%), p=0,669).
• +La sécurité et l'efficacité de Zemplar capsules molles ont été étudiées chez 88 patients au stade 5 d'IRC dans un essai clinique multicentrique de 12 semaines en double aveugle contrôlé contre placebo.
• +Aucune différence statistiquement significative n'a été observée entre le groupe de patients sous paricalcitol et le groupe placebo, ni quant à l'incidence d'hypercalcémie (Zemplar capsules molles 1/61 (2%) contre placebo 0/26 (0%), p=0,999) ni concernant l'incidence d'une élévation du produit calcium x phosphore (Zemplar capsules molles 6/61 (10%) contre placebo 1/26 (4%), p=0,669).
• -La sécurité des gélules de paricalcitol a été évaluée dans une étude multicentrique de 12 semaines, réalisée en ouvert avec un seul bras d'étude, chez des enfants et des adolescents de 10 à 16 ans qui présentaient une IRC de stade 5 et étaient traités par dialyse péritonéale ou par hémodialyse. 13 enfants et adolescents au total ont reçu des gélules de paricalcitol. L'âge moyen des patients était de 14,5 ans, 62% étaient des filles, 62% étaient d'origine caucasienne et 15% d'origine afro-américaine. 85% des patients au total ont suivi l'étude de 12 semaines jusqu'à son terme.
• +La sécurité des capsules de paricalcitol a été évaluée dans une étude multicentrique de 12 semaines, réalisée en ouvert avec un seul bras d'étude, chez des enfants et des adolescents de 10 à 16 ans qui présentaient une IRC de stade 5 et étaient traités par dialyse péritonéale ou par hémodialyse. 13 enfants et adolescents au total ont reçu des capsules de paricalcitol. L'âge moyen des patients était de 14,5 ans, 62% étaient des filles, 62% étaient d'origine caucasienne et 15% d'origine afro-américaine. 85% des patients au total ont suivi l'étude de 12 semaines jusqu'à son terme.
• -Le paricalcitol est bien résorbé. Après administration orale de 0,24 µg de paricalcitol/kg à des sujets adultes sains, la biodisponibilité absolue moyenne s'est élevée à environ 72%, la concentration plasmatique maximale (Cmax), le temps avant obtention de la Cmax (tmax) et l'aire sous la courbe concentration – temps (ASC0-∞) ont été respectivement de 0,630 ng/ml (1,512 pmol/ml), 3 heures et 5,25 ng × h/ml (12,60 pmol × h/ml).
• -La biodisponibilité absolue moyenne du paricalcitol chez les patients sous hémodialyse et sous dialyse péritonéale est de 79% et 86% respectivement, avec une limite supérieure de l'intervalle de confiance 95% de 93% et 112% respectivement. Une étude de l'impact de l'ingestion d'aliments, réalisée sur des sujets sains, a montré l'absence de modification de la Cmax et de l'ASC0-∞ en cas d'administration de paricalcitol avec un repas riche en lipides comparativement à l'administration à jeun. Les gélules Zemplar peuvent donc être prises au moment des repas ou en dehors des repas.
• +Le paricalcitol est bien résorbé. Après administration orale de 0,24 µg de paricalcitol/kg à des sujets adultes sains, la biodisponibilité absolue moyenne s'est élevée à environ 72 %, la concentration plasmatique maximale (Cmax), le temps avant obtention de la Cmax (tmax) et l'aire sous la courbe concentration – temps (ASC0-∞) ont été respectivement de 0,630 ng/ml (1,512 pmol/ml), 3 heures et 5,25 ng x h/ml (12,60 pmol x h/ml).
• +La biodisponibilité absolue moyenne du paricalcitol chez les patients sous hémodialyse et sous dialyse péritonéale est de 79 % et 86 % respectivement, avec une limite supérieure de l'intervalle de confiance 95 % de 93 % et 112 % respectivement. Une étude de l'impact de l'ingestion d'aliments, réalisée sur des sujets sains, a montré l'absence de modification de la Cmax et de l'ASC0-∞ en cas d'administration de paricalcitol avec un repas riche en lipides comparativement à l'administration à jeun. Les Zemplar capsule molles peuvent donc être prises au moment des repas ou en dehors des repas.
• -Le paricalcitol présente une forte liaison, non saturable, aux protéines plasmatiques dans la plage des doses (>99%). Le volume de distribution à l'état d'équilibre chez le sujet adulte sain est d'environ 34 l après administration de 0,24 µg/kg. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale exigeant une hémodialyse et une dialyse péritonéale, le volume de distribution moyen atteint environ 31 à 35 l après une dose de 0,24 µg/kg de paricalcitol administrée par voie intraveineuse.
• -Métabolisme et excrétion
• -Après administration orale d'une dose de 0,48 µg/kg de 3H-paricalcitol, la substance initiale subit un métabolisme important, seulement 2% de la dose administrée étant excrétée sous forme intacte dans les fèces et la substance initiale n'étant pas détectée dans l'urine. Environ 70% de la radioactivité a été excrétée via les fèces et 18% dans l'urine. L'exposition systémique est majoritairement due à la substance initiale. Deux métabolites non significatifs comparativement au paricalcitol ont pu être détectés dans le plasma humain. L'un des métabolites est le 24(R)-hydroxyparicalcitol; l'autre n'a pas pu être identifié. Le 24(R)-hydroxyparicalcitol a présenté une activité pharmacologique moins importante que le paricalcitol du point de vue de l'inhibition de la PTH dans un modèle in vivo de rat.
• +Le paricalcitol présente une forte liaison, non saturable, aux protéines plasmatiques dans la plage des doses (>99 %). Le volume de distribution à l'état d'équilibre chez le sujet adulte sain est d'environ 34 l après administration de 0,24 µg/kg. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale exigeant une hémodialyse et une dialyse péritonéale, le volume de distribution moyen atteint environ 31 à 35 l après une dose de 0,24 µg/kg de paricalcitol administrée par voie intraveineuse.
• +Métabolisme
• +Après administration orale d'une dose de 0,48 µg/kg de 3H-paricalcitol, la substance initiale subit un métabolisme important, seulement 2 % de la dose administrée étant excrétée sous forme intacte dans les fèces et la substance initiale n'étant pas détectée dans l'urine. Environ 70 % de la radioactivité a été excrétée via les fèces et 18 % dans l'urine. L'exposition systémique est majoritairement due à la substance initiale. Deux métabolites non significatifs comparativement au paricalcitol ont pu être détectés dans le plasma humain. L'un des métabolites est le 24(R)-hydroxyparicalcitol; l'autre n'a pas pu être identifié. Le 24(R)-hydroxyparicalcitol a présenté une activité pharmacologique moins importante que le paricalcitol du point de vue de l'inhibition de la PTH dans un modèle in vivo de rat.
• -La pharmacocinétique d'une dose unique de 3 µg de paricalcitol a été examinée chez des enfants et des adolescents de 10 à 16 ans atteints d'IRC de stade 3 (n = 6) et de stade 4 (n = 6). Chez les enfants et les adolescents atteints d'IRC de stade 3, la Cmax était de 0,12 ± 0,06 ng/ml et l'ASC0-∞ de 2,63 ± 0,76 ng•h/ml. Chez les enfants et les adolescents atteints d'IRC de stade 4, la Cmax était de 0,14 ± 0,05 ng/ml et l'ASC0-∞ de 3,12 ± 0,91 ng•h/ml. La t½ du paricalcitol était de 13,3 ± 4,3 heures chez les enfants et les adolescents atteints d'IRC de stade 3 et de 15,2 ± 4,4 heures chez ceux qui étaient atteints d'IRC de stade 4.
• -Les valeurs Cmax, ASC et t½ du paricalcitol étaient similaires chez les enfants et les adolescents de 10 à 16 ans atteints d'IRC de stade 3 ou 4. Une analyse pharmacocinétique de population montre que la pharmacocinétique du paricalcitol chez les enfants et les adolescents atteints d'IRC de stade 5 semble comparable à celle observée chez les enfants et les adolescents atteints d'IRC de stade 3 ou 4.
• +La pharmacocinétique d'une dose unique de 3 µg de paricalcitol a été examinée chez des enfants et des adolescents de 10 à 16 ans atteints d'IRC de stade 3 (n = 6) et de stade 4 (n = 6). Chez les enfants et les adolescents atteints d'IRC de stade 3, la Cmax était de 0,12 ± 0,06 ng/ml et l'ASC0-∞ de 2,63 ± 0,76 ng•h/ml. Chez les enfants et les adolescents atteints d'IRC de stade 4, la Cmax était de 0,14 ± 0,05 ng/ml et l'ASC0-∞ de 3,12 ± 0,91 ng•h/ml. La t1/2 du paricalcitol était de 13,3 ± 4,3 heures chez les enfants et les adolescents atteints d'IRC de stade 3 et de 15,2 ± 4,4 heures chez ceux qui étaient atteints d'IRC de stade 4.
• +Les valeurs Cmax, ASC et t1/2 du paricalcitol étaient similaires chez les enfants et les adolescents de 10 à 16 ans atteints d'IRC de stade 3 ou 4. Une analyse pharmacocinétique de population montre que la pharmacocinétique du paricalcitol chez les enfants et les adolescents atteints d'IRC de stade 5 semble comparable à celle observée chez les enfants et les adolescents atteints d'IRC de stade 3 ou 4.
• -La pharmacocinétique du paricalcitol après administration d'une seule dose par voie orale a été étudiée dans les groupes de patients suivants: patients atteints d'IRC de stade 3 ou d'une limitation modérée de la fonction rénale (n = 15, VFG = 36,9 à 59,1 ml/min/1,73 m²) et d'IRC de stade 4 ou de limitation importante de la fonction rénale (n = 14, VFG = 13,1 à 29,4 ml/min/1,73 m²). Comme pour la 1,25-dihydroxy-vitamine D3 endogène, les paramètres pharmacocinétiques du paricalcitol après administration orale ont été influencés de manière significative par l'insuffisance rénale. Voir tableau 9. Comparativement aux sujets sains, les patients atteints d'IRC de stade 3 ou 4 ont présenté une clairance rénale réduite et une demi-vie plus longue du paricalcitol.
• +La pharmacocinétique du paricalcitol après administration d'une seule dose par voie orale a été étudiée dans les groupes de patients suivants: patients atteints d'IRC de stade 3 ou d'une limitation modérée de la fonction rénale (n = 15, VFG = 36,9 à 59,1 ml/min/1,73m²) et d'IRC de stade 4 ou de limitation importante de la fonction rénale (n = 14, VFG = 13,1 à 29,4 ml/min/1,73m²). Comme pour la 1,25-dihydroxy-vitamine D3 endogène, les paramètres pharmacocinétiques du paricalcitol après administration orale ont été influencés de manière significative par l'insuffisance rénale. Voir tableau 9. Comparativement aux sujets sains, les patients atteints d'IRC de stade 3 ou 4 ont présenté une clairance rénale réduite et une demi-vie plus longue du paricalcitol.
• -Après administration de Zemplar gélules, le profil pharmacocinétique du paricalcitol est comparable chez les patients atteints d'IRC de stade 3 et de stade 4. En dehors des recommandations posologiques, aucune autre adaptation supplémentaire de la dose n'est nécessaire (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Après administration de Zemplar capsules molles, le profil pharmacocinétique du paricalcitol est comparable chez les patients atteints d'IRC de stade 3 et de stade 4. En dehors des recommandations posologiques, aucune autre adaptation supplémentaire de la dose n'est nécessaire (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Influence sur les méthodes diagnostiques
• +Influence sur les méthodes de diagnostic
• -Ne pas utiliser ce médicament au-delà de la date de péremption signalée par la mention «EXP».
• -Instructions de conservation particulières
• +Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• -Ne pas conserver au-dessus de +30 °C.
• +Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
• -57989 (Swissmedic).
• +57'989 (Swissmedic)
• -Les gélules Zemplar, 1 µg de paricalcitol par gélule, existent en boîtes de 28 gélules (B).
• -Les gélules Zemplar, 2 µg de paricalcitol par gélule, existent en boîtes de 28 gélules (B).
• +Les Zemplar capsule molles, 1 µg de paricalcitol par capsule molle, existent en boîtes de 28 capsules molles (B).
• +Les Zemplar capsule molles, 2 µg de paricalcitol par capsule molle, existent en boîtes de 28 capsules molles (B).
• -Janvier 2018.
• +Décembre 2024