• -Chez les patients atteints par la forme tardive de la maladie, les données concernant l’efficacité sont limitées.
• +Chez les patients atteints de la forme tardive de la maladie, les données concernant l’efficacité sont limitées.
• +Hypersensibilité/Réactions anaphylactiques
• +Réactions associées à la perfusion
• +Immunogénicité
• +Réactions à médiation immunitaire
• +Utilisation d’immunosuppresseurs
• +Les patients atteints de la maladie de Pompe sont exposés à un risque d’infections des voies respiratoires en raison de l’influence progressive de la maladie sous-jacente sur les muscles respiratoires. Des immunosuppresseurs ont été administrés à un petit nombre de patients dans un cadre expérimental, afin de vérifier si la formation d’anticorps anti-alpha alglucosidase peut être réduite ou prévenue. Chez certains de ces patients, des infections des voies respiratoires mortelles ou menaçant le pronostic vital ont été observées. Le traitement par immunosuppresseurs peut donc augmenter le risque de développer des infections sévères des voies respiratoires chez les patients atteints de la maladie de Pompe. C’est pourquoi l’utilisation d’immunosuppresseurs doit être évaluée avec soin.
• +Quelques heures ou quelques jours après la perfusion, des réactions récurrentes persistant généralement pendant quelques jours ont été observées chez certains patients traités par l’alpha alglucosidase. Il s’agissait de symptômes d’allure grippale ou d’une combinaison de différents événements, p.ex. fièvre, frissons, myalgie, arthralgie, douleurs ou fatigue. Chez la majorité des patients, une réduction de la posologie et/ou un traitement préalable par anti-inflammatoires et/ou corticostéroïdes a permis de réintroduire l’alpha alglucosidase avec succès et de poursuivre le traitement sous une surveillance clinique étroite.
• -Autres réactions associées à la perfusion: conjonctivite, douleurs abdominales, arthralgie, apnée et arrêt respiratoire.
• -Des réactions cutanées sévères, probablement à médiation immunitaire, ont été rapportées avec l’alpha alglucosidase, parmi lesquelles des lésions cutanées ulcéro-nécrosantes (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +D’autres réactions associées à la perfusion ont été signalées, telles que : conjonctivite, douleurs abdominales, arthralgie, vasoconstriction, stridor, protéinurie, apnée et arrêt respiratoire.
• +Dans plusieurs cas, l’apparition d’un syndrome néphrotique, ainsi que de réactions cutanées sévères, probablement à médiation immunitaire, ont été rapportées avec l’alpha alglucosidase, parmi lesquelles des lésions cutanées ulcéro-nécrosantes (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Mécanisme d’action
• +Efficacité clinique
• +
• -Changement estimé entre la valeur initiale et la dernière observation (ANCOVA) Moyenne (IC 95%) 1,20*(-0,16, 2,57) -2,20*(-4,12, -0,28)
• +Changement estimé entre la valeur initiale et la dernière observation (ANCOVA) Moyenne (IC 95%) 1,20* (-0,16, 2,57) -2,20* (-4,12, -0,28)
• +Forme d’apparition tardive de la maladie de Pompe: autres études cliniques et analyses
• +Trois études initiées par un investigateur, indépendantes, en protocole ouvert et à bras unique portant sur Myozyme ont été réalisées:
• +·Au cours d’une étude réalisée en Italie, 74 patients atteints de la forme tardive de la maladie ont été inclus et suivis pendant une période maximale de 48 mois.
• +·Au cours d’une étude réalisée en Allemagne, 38 patients présentant la forme tardive de la maladie ont été recrutés et suivis sur une période de 36 mois.
• +·Au cours d’une étude réalisée aux Pays-Bas, 69 patients atteints d’une forme tardive de la maladie ont été recrutés et suivis sur une période médiane de 23 mois.
• +Ces trois études sur l’apha alglucosidase (avec un suivi d’au moins 3 ans dans deux études et un suivi médian de 23 mois dans la troisième étude) révèlent une légère amélioration ou une stabilisation de la fonction motrice et de la fonction pulmonaire chez certains patients, d’autres patients ne présentant toutefois aucune réponse concernant leurs fonctions motrice et pulmonaire.
• +Dans l’étude susmentionnée, réalisée aux Pays-Bas auprès de 69 patients atteints de la forme tardive de la maladie, l’alpha alglucosidase a entraîné une amélioration de la force musculaire. Cependant, la force musculaire n’a pu être améliorée que chez des patients en fauteuil roulant et chez des patients présentant une faiblesse musculaire moins prononcée.
• +Au cours de deux autres études cliniques en ouvert portant sur l’alpha alglucosidase, avec un suivi de 24 mois, dix patients atteints d’une forme tardive sévère de la maladie de Pompe (atteinte de la fonction motrice modérée à sévère et respiration artificielle) ont présenté une réponse variable des fonctions motrice et respiratoire mesurées, principalement sous forme d’améliorations modérées (AGLU03105, AGLU04107).
• +
• -Dans un essai pivot incluant 18 patients, la pharmacocinétique de l’alpha alglucosidase a été évaluée chez 15 patients atteints de la forme infantile de la maladie de Pompe et tous âgés de moins de 6 mois au début du traitement, qui ont reçu des doses de 20 mg/kg ou de 40 mg/kg d’alpha alglucosidase en perfusion de respectivement 4 à 6,5 heures. La pharmacocinétique était proportionnelle à la dose et est restée inchangée sur la totalité de la durée. Après la première et la sixième perfusion de Myozyme, les concentrations plasmatiques maximales moyennes (Cmax) ont atteint 178,2 à 263,7 µg/ml pour les deux posologies, resp. de 20 mg/kg et de 40 mg/kg. L’aire moyenne sous la courbe concentration plasmatique-temps (AUC) a été comprise entre 977,5 et 1872,5 µg•h/ml pour les posologies de 20 mg/kg et de 40 mg/kg. La clairance plasmatique moyenne (CL) a été de 21,9 ml/h/kg et le volume moyen de distribution à l’état d’équilibre (Vss) a été de 66,2 ml/kg pour les deux posologies avec une faible variabilité entre sujets, resp. 15% et 11%. La demi-vie d’élimination (t) a été de 2,75 heures dans les deux groupes posologiques.
• -La pharmacocinétique de l’alpha alglucosidase a aussi été évaluée dans un essai distinct sur 21 patients atteints de la forme infantile de la maladie de Pompe. Tous étaient âgés de 6 mois à 3,5 ans au début du traitement et ont reçu des doses de 20 mg/kg d’alpha alglucosidase. Chez 12 patients dont les données sont disponibles, les valeurs AUC et Cmax ont été environ équivalentes à celles observées pour le groupe posologique à 20 mg/kg de l’essai pivot. La demi-vie t d’approximativement 2 à 3 heures a aussi été similaire dans ce groupe de patients.
• +Dans un essai pivot incluant 18 patients, la pharmacocinétique de l’alpha alglucosidase a été évaluée chez 15 patients atteints de la forme infantile de la maladie de Pompe et tous âgés de moins de 6 mois au début du traitement, qui ont reçu des doses de 20 mg/kg ou de 40 mg/kg d’alpha alglucosidase en perfusion de respectivement 4 à 6,5 heures.
• +Distribution et élimination
• +Après la première et la sixième perfusion de Myozyme, les concentrations plasmatiques maximales moyennes (Cmax) ont atteint 178,2 à 263,7 µg/ml pour les deux posologies, resp. de 20 mg/kg et de 40 mg/kg. L’aire moyenne sous la courbe concentration plasmatique-temps (AUC∞) a été comprise entre 977,5 et 1872,5 µg•h/ml pour les posologies de 20 mg/kg et de 40 mg/kg. La clairance plasmatique moyenne (CL) a été de 21,9 ml/h/kg et le volume moyen de distribution à l’état d’équilibre (Vss) a été de 66,2 ml/kg pour les deux posologies avec une faible variabilité entre sujets, resp. 15% et 11%. La demi-vie d’élimination (t½) a été de 2,75 heures dans les deux groupes posologiques.
• +Linéarité/Non-linéarité
• +La pharmacocinétique était proportionnelle à la dose et est restée inchangée sur la totalité de la durée.
• +La pharmacocinétique de l’alpha alglucosidase a aussi été évaluée dans un essai distinct sur 21 patients atteints de la forme infantile de la maladie de Pompe. Tous étaient âgés de 6 mois à 3,5 ans au début du traitement et ont reçu des doses de 20 mg/kg d’alpha alglucosidase. Chez 12 patients dont les données sont disponibles, les valeurs AUC∞ et Cmax ont été environ équivalentes à celles observées pour le groupe posologique à 20 mg/kg de l’essai pivot. La demi-vie t½ d’approximativement 2 à 3 heures a aussi été similaire dans ce groupe de patients.
• +Distribution et élimination
• +
• -AUC (µg•h/ml) 2672 ± 1140 2387 ± 555 2700 ± 1000
• +AUC∞ (µg•h/ml) 2672 ± 1140 2387 ± 555 2700 ± 1000
• -Juillet 2013.
• +Avril 2016.