• -Principe actif: Aliskirenum ut Aliskireni hemifumaras.
• -Excipients: Excipiens pro compresso obducto.
• +Principe actif : Aliskirenum ut Aliskireni hemifumaras.
• +Excipients : Excipiens pro compresso obducto.
• -Après le début du traitement par 150 mg une fois par jour, l’effet antihypertenseur est obtenue la plupart du temps en l’espace de 2 semaines et la pression artérielle est bien équilibrée (de 85 à 90%).
• -Rasilez peut être utilisé seul ou en association avec d’autres médicaments antihypertenseurs. L’association d’aliskirène et d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA) ou d’un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARA) est contre-indiquée chez les patients atteints de diabète (de type 1 et 2) et chez les patients insuffisants rénaux (DFG <60 ml/min/1.73 m²) et est déconseillée chez tous les autres patients.
• +Après le début du traitement par 150 mg une fois par jour, l’effet antihypertenseur est obtenu la plupart du temps en l’espace de 2 semaines et la pression artérielle est bien équilibrée (de 85 à 90%).
• +Rasilez peut être utilisé seul ou en association avec d’autres médicaments antihypertenseurs. L’association d’aliskirène et d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA) ou d’un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARA) est contre­indiquée chez les patients atteints de diabète (de type 1 et 2) et chez les patients insuffisants rénaux (DFG <60 ml/min/1.73 m²) et est déconseillée chez tous les autres patients.
• -La dose initiale ne doit pas être adaptée chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique légère à sévère (cf. «Pharmacocinétique»).
• +La dose initiale ne doit pas être adaptée chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique légère à sévère (cf. « Pharmacocinétique »).
• -Rasilez est contre-indiqué chez les enfants de moins de 2 ans (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Données précliniques»).
• -En raison d’incertitudes relatives à la sécurité lors d’une éventuelle surexposition à l’aliskirène, Rasilez ne doit pas être prescrit aux enfants âgés de 2 à moins de 6 ans (voir rubriques «Mises en garde et précautions», «Pharmacocinétique» et «Données précliniques»).
• +Rasilez est contre­indiqué chez les enfants de moins de 2 ans (voir « Contreindications », « Mises en garde et précautions » et « Données précliniques »).
• +En raison d’incertitudes relatives à la sécurité lors d’une éventuelle surexposition à l’aliskirène, Rasilez ne doit pas être prescrit aux enfants âgés de 2 à moins de 6 ans (voir rubriques « Mises en garde et précautions », « Pharmacocinétique » et « Données précliniques »).
• -Antécédents d’angio-oedème sous aliskirène, angio-oedème héréditaire ou idiopathique.
• +Antécédents d’angio­oedème sous aliskirène, angio­oedème héréditaire ou idiopathique.
• -Grossesse et allaitement (cf. «Grossesse/Allaitement»).
• -Enfants de moins de 2 ans (voir «Mises en garde et précautions» et «Données précliniques»).
• +Grossesse et allaitement (cf. « Grossesse/Allaitement »).
• +Enfants de moins de 2 ans (voir « Mises en garde et précautions » et « Données précliniques »).
• -La double inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’association d’aliskirène et d’un inhibiteur de l’ECA ou d’un ARA a entraîné une survenue plus fréquente d’hypotension, de syncopes, d’AVC, d’hyperkaliémie et d’altération de la fonction rénale (dont défaillance rénale aigüe). L’association d’aliskirène avec un inhibiteur de l’ECA ou un ARA est donc déconseillée. Chez certains patients, cette association est contre-indiquée (voir «Contreindications »).
• +La double inhibition du système rénine­angiotensine­aldostérone (SRAA) par l’association d’aliskirène et d’un inhibiteur de l’ECA ou d’un ARA a entraîné une survenue plus fréquente d’hypotension, de syncopes, d’AVC, d’hyperkaliémie et d’altération de la fonction rénale (dont défaillance rénale aigüe). L’association d’aliskirène avec un inhibiteur de l’ECA ou un ARA est donc déconseillée. Chez certains patients, cette association est contre­indiquée (voir « Contreindications »).
• -Réactions anaphylactiques et angio-oedèmes
• -Comme avec les autres médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA), des réactions d’hypersensibilité telles que des réactions anaphylactiques et des angiooedèmes ou des symptômes évoquant un angio-oedème (gonflement du visage, des lèvres, de la gorge et/ou de la langue) ont aussi été rapportés parmi les patients traités par l’aliskirène.
• -Certains de ces patients présentaient des antécédents d’angio-oedème ou de symptômes d’angio-oedème, dont une partie après la prise de médicaments pouvant déclencher un angiooedème, dont des inhibiteurs du SRAA (inhibiteurs de l’ECA ou antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II). Des réactions anaphylactiques (de fréquence inconnue) ont été rapportées après la commercialisation (cf. «Effets indésirables»). Une prudence particulière est recommandée chez les patients présentant un risque élevé de réactions d’hypersensibilité.
• -Les patients présentant des antécédents d’angio-oedème peuvent présenter un risque accru de développer un angio-oedème pendant le traitement par l’aliskirène (cf. «Contre-indications» et «Effets indésirables»). Chez les patients ayant des antécédents d’angio-oedème, la prescription de l’aliskirène doit donc se faire avec prudence et ces patients doivent être surveillés étroitement, notamment au début du traitement (cf. «Effets indésirables»).
• -Si une réaction anaphylactique ou un angio-oedème/une réaction d’hypersensibilité surviennent ou dès l’apparition des premiers signes de ceux-ci (en particulier troubles respiratoires ou troubles de la déglutition, tuméfaction du visage, des extrémités, des yeux, des lèvres et/ou de la langue), Rasilez doit être immédiatement arrêté et un traitement approprié ainsi qu’une surveillance doivent être mis en place jusqu’à la disparition complète et durable des signes et des symptômes. De l’adrénaline doit être administrée en cas d’atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx. De plus, des mesures doivent être prises afin de libérer les voies aériennes du patient.
• +Réactions anaphylactiques et angio­oedèmes
• +Comme avec les autres médicaments agissant sur le système rénine­angiotensine­aldostérone (SRAA), des réactions d’hypersensibilité telles que des réactions anaphylactiques et des angiooedèmes ou des symptômes évoquant un angio­oedème (gonflement du visage, des lèvres, de la gorge et/ou de la langue) ont aussi été rapportés parmi les patients traités par l’aliskirène.
• +Certains de ces patients présentaient des antécédents d’angio­oedème ou de symptômes d’angiooedème, dont une partie après la prise de médicaments pouvant déclencher un angiooedème, dont des inhibiteurs du SRAA (inhibiteurs de l’ECA ou antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II). Des réactions anaphylactiques (de fréquence inconnue) ont été rapportées après la commercialisation (cf. « Effets indésirables »). Une prudence particulière est recommandée chez les patients présentant un risque élevé de réactions d’hypersensibilité.
• +Les patients présentant des antécédents d’angio­oedème peuvent présenter un risque accru de développer un angio­oedème pendant le traitement par l’aliskirène (cf. « Contreindications » et « Effets indésirables »). Chez les patients ayant des antécédents d’angio­oedème, la prescription de l’aliskirène doit donc se faire avec prudence et ces patients doivent être surveillés étroitement, notamment au début du traitement (cf. « Effets indésirables »).
• +Si une réaction anaphylactique ou un angio­oedème/une réaction d’hypersensibilité surviennent ou dès l’apparition des premiers signes de ceux­ci (en particulier troubles respiratoires ou troubles de la déglutition, tuméfaction du visage, des extrémités, des yeux, des lèvres et/ou de la langue), Rasilez doit être immédiatement arrêté et un traitement approprié ainsi qu’une surveillance doivent être mis en place jusqu’à la disparition complète et durable des signes et des symptômes. De l’adrénaline doit être administrée en cas d’atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx. De plus, des mesures doivent être prises afin de libérer les voies aériennes du patient.
• -Confer rubrique «Posologie/Mode d’emploi».
• +Confer rubrique « Posologie/Mode d’emploi ».
• -Aucune donnée n’est disponible concernant l’utilisation de Rasilez chez les patients présentant une sténose de l’artère rénale de l’un ou des deux côtés. D’autres principes actifs agissant sur le système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) peuvent entraîner une altération de la fonction rénale chez ces patients. Une prudence particulière est donc recommandée chez ces patients et la fonction rénale doit être étroitement surveillée.
• +Aucune donnée n’est disponible concernant l’utilisation de Rasilez chez les patients présentant une sténose de l’artère rénale de l’un ou des deux côtés. D’autres principes actifs agissant sur le système rénine­angiotensine­aldostérone (SRAA) peuvent entraîner une altération de la fonction rénale chez ces patients. Une prudence particulière est donc recommandée chez ces patients et la fonction rénale doit être étroitement surveillée.
• -L’utilisation concomitante d’aliskirène et d’inhibiteurs puissants da la glycoprotéine P (par ex. itraconazole, ciclosporine A) n’est pas recommandée, car ceux-ci peuvent renforcer l’effet de l’aliskirène (cf. «Interactions»).
• +L’utilisation concomitante d’aliskirène et d’inhibiteurs puissants da la glycoprotéine P (par ex. itraconazole, ciclosporine A) n’est pas recommandée, car ceux­ci peuvent renforcer l’effet de l’aliskirène (cf. « Interactions »).
• -L’aliskirène est un substrat de la glycoprotéine P (gp-P). Chez les enfants avec un système non mature du transporteur de l’agent actif gp-P, une surexposition à l’aliskirène est possible. L’âge auquel le système du transporteur est à maturité ne peut être déterminé (voir «Efficacité clinique» et «Données précliniques»). Par conséquent, Rasilez est contre-indiqué chez les enfants de moins de 2 ans et ne devrait pas être utilisé chez les enfants entre 2 et 6 ans (voir «Effets indésirables» et «Posologie/Mode d’emploi»).
• +L’aliskirène est un substrat de la glycoprotéine P (gp­P). Chez les enfants avec un système non mature du transporteur de l’agent actif gp­P, une surexposition à l’aliskirène est possible. L’âge auquel le système du transporteur est à maturité ne peut être déterminé (voir « Efficacité clinique » et « Données précliniques »). Par conséquent, Rasilez est contre­indiqué chez les enfants de moins de 2 ans et ne devrait pas être utilisé chez les enfants entre 2 et 6 ans (voir « Effets indésirables » et « Posologie/Mode d’emploi »).
• -Les substances suivantes ont été étudiées dans des études de pharmacocinétique, sans que des interactions cliniquement significatives n’aient été constatées: acénocoumarol, aténolol, célécoxib, fénofibrate, pioglitazone, allopurinol, 5-mononitrate d’isosorbide, digoxine et hydrochlorothiazide. Par conséquent, aucun ajustement posologique n’est nécessaire lors de l’administration simultanée de ces substances.
• +Les substances suivantes ont été étudiées dans des études de pharmacocinétique, sans que des interactions cliniquement significatives n’aient été constatées : acénocoumarol, aténolol, célécoxib, fénofibrate, pioglitazone, allopurinol, 5­mononitrate d’isosorbide, digoxine et hydrochlorothiazide. Par conséquent, aucun ajustement posologique n’est nécessaire lors de l’administration simultanée de ces substances.
• -L’administration simultanée d’aliskirène et des substances suivantes a provoqué une modification de la Cmax ou de l’AUC de l’aliskirène de 20-30%: metformine (diminution de 28%), amlodipine (augmentation de 29%), cimétidine (augmentation de 19%).
• +L’administration simultanée d’aliskirène et des substances suivantes a provoqué une modification de la Cmax ou de l’AUC de l’aliskirène de 20­30% : metformine (diminution de 28%), amlodipine (augmentation de 29%), cimétidine (augmentation de 19%).
• -Interactions avec la glycoprotéine-P
• -Des études in vitro montrent que le MDR1 (P-gp) est le principal transporteur d’efflux pour l’absorption et la distribution de l’aliskirène.
• -Substrats ou inhibiteurs faibles de la P-gp
• +Interactions avec la glycoprotéine­P
• +Des études in vitro montrent que le MDR1 (P­gp) est le principal transporteur d’efflux pour l’absorption et la distribution de l’aliskirène.
• +Substrats ou inhibiteurs faibles de la P­gp
• -Inhibiteurs modérés de la P-gp
• -L’administration concomitante de kétoconazole (200 mg) avec l’aliskirène (300 mg) a entraîné une augmentation de 80% des concentrations plasmatiques de l’aliskirène (AUC et Cmax). Les études précliniques indiquent que l’administration concomitante d’aliskirène et de kétoconazole augmente l’absorption gastro-intestinale de l’aliskirène et diminue l’excrétion biliaire. L’administration simultanée d’une dose unique de 300 mg d’aliskirène et de 240 mg de vérapamil a multiplié par deux l’AUC et la Cmax de l’aliskirène. En présence de kétoconazole ou de vérapamil, on s’attend à ce que les taux plasmatiques de l’aliskirène atteignent les valeurs que l’on obtiendrait en cas de doublement de la dose d’aliskirène; au cours d’études cliniques contrôlées, l’administration de doses d’aliskirène allant jusqu’à 600 mg (correspondant au double de la dose thérapeutique maximale recommandée) s’est avérée bien tolérée. C’est pourquoi une adaptation de la posologie de l’aliskirène ne s’avère pas nécessaire.
• -Inhibiteurs puissants de la P-gp
• -Une étude d’interaction médicamenteuse en dose unique chez des volontaires sains a montré que la ciclosporine A (200 et 600 mg) augmente la Cmax de 75 mg d’aliskirène d’environ 2.5 fois et l’AUC d’environ 5 fois. Chez des volontaires sains, l’itraconazole (100 mg) a augmenté l’AUC et la Cmax de l’aliskirène (150 mg) en moyenne de 6.5 fois et de 5.8 fois respectivement. Pour cette raison, l’administration concomitante de ces médicaments et d’aliskirène n’est pas recommandée (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Inhibiteurs modérés de la P­gp
• +L’administration concomitante de kétoconazole (200 mg) avec l’aliskirène (300 mg) a entraîné une augmentation de 80% des concentrations plasmatiques de l’aliskirène (AUC et Cmax). Les études précliniques indiquent que l’administration concomitante d’aliskirène et de kétoconazole augmente l’absorption gastro­intestinale de l’aliskirène et diminue l’excrétion biliaire. L’administration simultanée d’une dose unique de 300 mg d’aliskirène et de 240 mg de vérapamil a multiplié par deux l’AUC et la Cmax de l’aliskirène. En présence de kétoconazole ou de vérapamil, on s’attend à ce que les taux plasmatiques de l’aliskirène atteignent les valeurs que l’on obtiendrait en cas de doublement de la dose d’aliskirène ; au cours d’études cliniques contrôlées, l’administration de doses d’aliskirène allant jusqu’à 600 mg (correspondant au double de la dose thérapeutique maximale recommandée) s’est avérée bien tolérée. C’est pourquoi une adaptation de la posologie de l’aliskirène ne s’avère pas nécessaire.
• +Inhibiteurs puissants de la P­gp
• +Une étude d’interaction médicamenteuse en dose unique chez des volontaires sains a montré que la ciclosporine A (200 et 600 mg) augmente la Cmax de 75 mg d’aliskirène d’environ 2.5 fois et l’AUC d’environ 5 fois. Chez des volontaires sains, l’itraconazole (100 mg) a augmenté l’AUC et la Cmax de l’aliskirène (150 mg) en moyenne de 6.5 fois et de 5.8 fois respectivement. Pour cette raison, l’administration concomitante de ces médicaments et d’aliskirène n’est pas recommandée (cf. « Mises en garde et précautions »).
• -La prise concomitante d’aliskirène et d’inhibiteurs de l’ECA ou d’ARA est contre-indiquée chez les patients atteints de diabète (de type 1 et 2) et chez les patients insuffisants rénaux (DFG <60 ml/min/1.73 m2) et est déconseillée pour tous les autres patients.
• -La double inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’association d’aliskirène et d’un inhibiteur de l’ECA ou d’un ARA a entraîné la survenue plus fréquente d’hypotension, de syncopes, d’AVC, d’hyperkaliémie et d’altération de la fonction rénale (dont défaillance rénale aigüe) par rapport à la monothérapie.
• +La prise concomitante d’aliskirène et d’inhibiteurs de l’ECA ou d’ARA est contre­indiquée chez les patients atteints de diabète (de type 1 et 2) et chez les patients insuffisants rénaux (DFG <60 ml/min/1.73 m2) et est déconseillée pour tous les autres patients.
• +La double inhibition du système rénine­angiotensine­aldostérone (SRAA) par l’association d’aliskirène et d’un inhibiteur de l’ECA ou d’un ARA a entraîné la survenue plus fréquente d’hypotension, de syncopes, d’AVC, d’hyperkaliémie et d’altération de la fonction rénale (dont défaillance rénale aigüe) par rapport à la monothérapie.
• -Chez des sujets sains, l’administation simultanée d’aliskirène (300 mg/jour) et de furosémide (20 mg/jour) a induit une diminution de l’exposition au furosémide: l’AUC a diminué de 28% et la Cmax de 49%. La pharmacocinétique de l’aliskirène est restée inchangée. Il a tout au plus fallu adapter la posologie du furosémide lors de l’utilisation concomitante d’aliskirène. Chez n=39 patients présentant une insuffisance cardiaque chronique stable (fraction d’éjection moyenne 35%, 90% des volontaires de sexe masculin), l’administration d’aliskirène (300 mg/jour) a induit une réduction de l’AUC (-17%) et de la Cmax (-27%) du furosémide (60 mg/jour). L’excrétion du furosémide dans l’urine sur 24 heures s’est abaissée de 29%. Aucune modification importante du volume urinaire et de la sécrétion rénale de sodium sur 24 heures n’a été constatée, aussi bien lors de l’administration de furosémide seul que lors de son association avec l’aliskirène. L’administration de furosémide avec ou sans aliskirène n’a eu aucune influence importante sur le poids des sujets de l’étude.
• -Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase 2 (inhibiteurs de la COX2)
• +Chez des sujets sains, l’administation simultanée d’aliskirène (300 mg/jour) et de furosémide (20 mg/jour) a induit une diminution de l’exposition au furosémide : l’AUC a diminué de 28% et la Cmax de 49%. La pharmacocinétique de l’aliskirène est restée inchangée. Il a tout au plus fallu adapter la posologie du furosémide lors de l’utilisation concomitante d’aliskirène. Chez n=39 patients présentant une insuffisance cardiaque chronique stable (fraction d’éjection moyenne 35%, 90% des volontaires de sexe masculin), l’administration d’aliskirène (300 mg/jour) a induit une réduction de l’AUC (­17%) et de la Cmax (­27%) du furosémide (60 mg/jour). L’excrétion du furosémide dans l’urine sur 24 heures s’est abaissée de 29%. Aucune modification importante du volume urinaire et de la sécrétion rénale de sodium sur 24 heures n’a été constatée, aussi bien lors de l’administration de furosémide seul que lors de son association avec l’aliskirène. L’administration de furosémide avec ou sans aliskirène n’a eu aucune influence importante sur le poids des sujets de l’étude.
• +Anti­inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris inhibiteurs sélectifs de la cyclo­oxygénase 2 (inhibiteurs de la COX2)
• -Il n’existe pas de données appropriées sur l’utilisation de l’aliskirène chez la femme enceinte. L’aliskirène ne s’est pas avéré tératogène chez le rat et le lapin (cf. «Données précliniques»). Il existe un rapport entre d’autres substances agissant directement sur le système rénineangiotensine-aldostérone (SRAA) et des malformations foetales sévères et des décès néonatals. Comme tous les autres médicaments agissant directement sur le SRAA, Rasilez ne doit donc pas être utilisé pendant la grossesse ou chez les femmes planifiant une grossesse (cf. «Contreindications »). Les spécialistes qui prescrivent des médicaments agissant sur le SRAA doivent informer les femmes en âge de procréer du risque potentiel de ces médicaments pendant la grossesse. Il faut interrompre le plus rapidement possible Rasilez si une grossesse est constatée au cours du traitement.
• +Il n’existe pas de données appropriées sur l’utilisation de l’aliskirène chez la femme enceinte. L’aliskirène ne s’est pas avéré tératogène chez le rat et le lapin (cf. « Données précliniques »). Il existe un rapport entre d’autres substances agissant directement sur le système rénineangiotensine­aldostérone (SRAA) et des malformations foetales sévères et des décès néonatals. Comme tous les autres médicaments agissant directement sur le SRAA, Rasilez ne doit donc pas être utilisé pendant la grossesse ou chez les femmes planifiant une grossesse (cf. « Contreindications »). Les spécialistes qui prescrivent des médicaments agissant sur le SRAA doivent informer les femmes en âge de procréer du risque potentiel de ces médicaments pendant la grossesse. Il faut interrompre le plus rapidement possible Rasilez si une grossesse est constatée au cours du traitement.
• -Des angio-oedèmes se sont produits au cours du traitement par l’aliskirène. Au cours des études cliniques contrôlées, un angio-oedème s’est produit occasionnellement (0.3%) dans le groupe traité par l’aliskirène, avec une fréquence qui était cependant comparable avec celle dans les groupes hydrochlorothiazide (0.2%) et placebo (0.4%). Des cas d’angio-oedèmes ou de symptômes d’angio-oedème (gonflement du visage, des lèvres, de la gorge et/ou de la langue) ont aussi été rapportés après la mise sur le marché (fréquence inconnue). Certains de ces patients avaient des antécédents d’angio-oedème ou de symptômes d’angio-oedème, dont une partie après la prise de médicaments pouvant déclencher un angio-oedème, dont des inhibiteurs du SRAA (inhibiteurs de l’ECA ou antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II).
• +Des angio­oedèmes se sont produits au cours du traitement par l’aliskirène. Au cours des études cliniques contrôlées, un angio­oedème s’est produit occasionnellement (0.3%) dans le groupe traité par l’aliskirène, avec une fréquence qui était cependant comparable avec celle dans les groupes hydrochlorothiazide (0.2%) et placebo (0.4%). Des cas d’angio­oedèmes ou de symptômes d’angio­oedème (gonflement du visage, des lèvres, de la gorge et/ou de la langue) ont aussi été rapportés après la mise sur le marché (fréquence inconnue). Certains de ces patients avaient des antécédents d’angio­oedème ou de symptômes d’angio­oedème, dont une partie après la prise de médicaments pouvant déclencher un angio­oedème, dont des inhibiteurs du SRAA (inhibiteurs de l’ECA ou antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II).
• -Les effets indésirables sont classés en fonction de la fréquence. Les conventions suivantes ont été utilisées: «très fréquents» (≥1/10), «fréquent» (<1/10, ≥1/100), «occasionnels» (<1/100, ≥1/1‘000, «rares» (<1/1’000, ≥1/10’000), «très rares» (<1/10’000), y compris les cas isolés. Dans chaque groupe de fréquence, les effets secondaires sont classés par ordre décroissant de sévérité.
• +Les effets indésirables sont classés en fonction de la fréquence. Les conventions suivantes ont été utilisées : « très fréquents » (≥1/10), « fréquent » (<1/10, ≥1/100), « occasionnels » (<1/100, ≥1/1‘000, « rares » (<1/1’000, ≥1/10’000), « très rares » (<1/10’000), y compris les cas isolés. Dans chaque groupe de fréquence, les effets secondaires sont classés par ordre décroissant de sévérité.
• -Rare: réactions d’hypersensibilité
• -Troubles gastro-intestinaux
• -Fréquent: diarrhée.
• +Rare : réactions d’hypersensibilité
• +Troubles gastro­intestinaux
• +Fréquent : diarrhée.
• -Occasionnel: éruption cutanée, réactions cutanées sévères y compris syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique.
• +Occasionnel : éruption cutanée, réactions cutanées sévères y compris syndrome de Stevens­Johnson et nécrolyse épidermique toxique.
• -Occasionnel: altération de la fonction rénale.
• -Rare: défaillance rénale.
• +Occasionnel : altération de la fonction rénale.
• +Rare : défaillance rénale.
• -Fréquent: vertiges/obnubilation.
• +Fréquent : vertiges/obnubilation.
• -Occasionnel: hypotension.
• +Occasionnel : hypotension.
• -Fréquent: hyperkaliémie.
• +Fréquent : hyperkaliémie.
• -Une diminution minime de l’hémoglobine et de l’hématocrite (diminution moyenne d’environ 0.05 mmol/l ou de 0.16 pour cent en volume) a été observée. Aucun patient n’a dû interrompre le traitement à cause d’une anémie. Cet effet est aussi observé avec d’autres substances agissant sur le système rénine-angiotensine-aldostérone, telles que les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC) et les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARA).
• +Une diminution minime de l’hémoglobine et de l’hématocrite (diminution moyenne d’environ 0.05 mmol/l ou de 0.16 pour cent en volume) a été observée. Aucun patient n’a dû interrompre le traitement à cause d’une anémie. Cet effet est aussi observé avec d’autres substances agissant sur le système rénineangiotensine­aldostérone, telles que les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC) et les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARA).
• -Fréquence inconnue: réactions anaphylactiques, urticaire, prurit, érythème, troubles de la fonction rénale, troubles de la fonction hépatique*, élévation des paramètres hépatiques, nausées et vomissements, hyponatrémie.
• +Fréquence inconnue : réactions anaphylactiques, urticaire, prurit, érythème, troubles de la fonction rénale, troubles de la fonction hépatique*, élévation des paramètres hépatiques, nausées et vomissements, hyponatrémie.
• -La sécurité de l’aliskirène a été étudiée chez de 267 patientes et patients pédiatriques hypertendus âgés de 6 à 17 ans, dont 208 patientes et patients traités sur une période de 52 semaines (voir «Propriétés/Effets»). Les événements indésirables les plus fréquents chez les patientes et patients âgés de 6 à 17 ans étaient les céphalées, les infections des voies respiratoires supérieures et les infections virales. La fréquence, le type et la gravité des effets indésirables chez les patientes et patients âgés de 6 à 17 ans ressemblaient en général à ceux des adultes hypertendus.
• +La sécurité de l’aliskirène a été étudiée chez de 267 patientes et patients pédiatriques hypertendus âgés de 6 à 17 ans, dont 208 patientes et patients traités sur une période de 52 semaines (voir
• +« Propriétés/Effets »). Les événements indésirables les plus fréquents chez les patientes et patients âgés de 6 à 17 ans étaient les céphalées, les infections des voies respiratoires supérieures et les infections virales. La fréquence, le type et la gravité des effets indésirables chez les patientes et patients âgés de 6 à 17 ans ressemblaient en général à ceux des adultes hypertendus.
• -Code ATC: C09XA02
• -Groupe pharmacothérapeutique: inhibiteur de la rénine.
• +Code ATC : C09XA02
• +Groupe pharmacothérapeutique : inhibiteur de la rénine.
• -Rasilez est un inhibiteur direct, sélectif, puissant, non peptidique de la rénine humaine et est actif par voie orale. Rasilez agit sur le système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) en se liant à l’enzyme rénine et en inhibant ainsi la conversion de l’angiotensinogène à l’angiotensine I. Il diminue ainsi l’activité de la rénine et les taux plasmatiques d’angiotensine I et d’angiotensine II.
• +Rasilez est un inhibiteur direct, sélectif, puissant, non peptidique de la rénine humaine et est actif par voie orale. Rasilez agit sur le système rénine­angiotensine­aldostérone (SRAA) en se liant à l’enzyme rénine et en inhibant ainsi la conversion de l’angiotensinogène à l’angiotensine I. Il diminue ainsi l’activité de la rénine et les taux plasmatiques d’angiotensine I et d’angiotensine II.
• -La rénine est sécrétée par les reins en réaction à une diminution du volume sanguin et de l’irrigation rénale. Cette réaction initie un cycle qui inclut le système rénine-angiotensinealdostérone (SRAA) et une boucle homéostatique de feed-back. La rénine scinde l’angiotensinogène et génère ainsi un décapeptide, l’angiotensine I (ang I). L’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA) et d’autres voies métaboliques ne faisant pas intervenir l’ECA transforment l’ang I en un octapeptide, l’angiotensine II (ang II). L’ang II est un vasoconstricteur puissant qui entraîne la libération de catécholamines par la médullosurrénale et les terminaisons nerveuses présynaptiques. En outre, elle stimule la sécrétion d’aldostérone et la réabsorption du sodium. Ces effets provoquent au total une augmentation de la pression artérielle. Une élévation chronique de l’ang II entraîne la libération de marqueurs et de médiateurs de l’inflammation et de la fibrose, ce qui finalement provoque une lésion des organes terminaux. L’ang II inhibe aussi la libération de rénine et assure ainsi un feed-back négatif. Indépendamment de cela, une augmentation de l’activité rénine plasmatique (ARP) est associée à un risque cardio-vasculaire accru chez les patients hypertendus et normotendus.
• +La rénine est sécrétée par les reins en réaction à une diminution du volume sanguin et de l’irrigation rénale. Cette réaction initie un cycle qui inclut le système rénine­angiotensinealdostérone (SRAA) et une boucle homéostatique de feed­back. La rénine scinde l’angiotensinogène et génère ainsi un décapeptide, l’angiotensine I (ang I). L’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA) et d’autres voies métaboliques ne faisant pas intervenir l’ECA transforment l’ang I en un octapeptide, l’angiotensine II (ang II). L’ang II est un vasoconstricteur puissant qui entraîne la libération de catécholamines par la médullosurrénale et les terminaisons nerveuses présynaptiques. En outre, elle stimule la sécrétion d’aldostérone et la réabsorption du sodium. Ces effets provoquent au total une augmentation de la pression artérielle. Une élévation chronique de l’ang II entraîne la libération de marqueurs et de médiateurs de l’inflammation et de la fibrose, ce qui finalement provoque une lésion des organes terminaux. L’ang II inhibe aussi la libération de rénine et assure ainsi un feed­back négatif. Indépendamment de cela, une augmentation de l’activité rénine plasmatique (ARP) est associée à un risque cardio­vasculaire accru chez les patients hypertendus et normotendus.
• -Chez les patients hypertendus, Rasilez provoque une baisse dose-dépendante et durable de la pression artérielle systolique et diastolique. Une administration monoquotidienne de Rasilez à des doses de 150 mg et 300 mg a permis une baisse efficace de la pression artérielle pendant tout l’intervalle entre les doses de 24 heures (le bénéfice étant encore présent au petit matin). Le rapport vallée-pic (Trough-to-peak-Ratio) a été de 98% pour la pression diastolique, à une dose de 300 mg. 85 à 90% de l’effet hypotenseur maximal ont été observés après deux semaines. L’effet hypotenseur s’est maintenu chez les patients qui ont été traités pendant une durée allant jusqu’à un an. C’est ce qu’a permis de révéler une différence statistiquement significative par rapport au placebo, quatre semaines après un arrêt randomisé. À l’arrêt du traitement, la pression artérielle est revenue lentement aux valeurs initiales en l’espace de quelques semaines sans qu’il y ait eu de signes d’effet rebond quant à la pression artérielle ou l’ARP.
• +Chez les patients hypertendus, Rasilez provoque une baisse dose­dépendante et durable de la pression artérielle systolique et diastolique. Une administration monoquotidienne de Rasilez à des doses de 150 mg et 300 mg a permis une baisse efficace de la pression artérielle pendant tout l’intervalle entre les doses de 24 heures (le bénéfice étant encore présent au petit matin). Le rapport vallée­pic (Trough­topeak­Ratio) a été de 98% pour la pression diastolique, à une dose de 300 mg. 85 à 90% de l’effet hypotenseur maximal ont été observés après deux semaines. L’effet hypotenseur s’est maintenu chez les patients qui ont été traités pendant une durée allant jusqu’à un an. C’est ce qu’a permis de révéler une différence statistiquement significative par rapport au placebo, quatre semaines après un arrêt randomisé. À l’arrêt du traitement, la pression artérielle est revenue lentement aux valeurs initiales en l’espace de quelques semaines sans qu’il y ait eu de signes d’effet rebond quant à la pression artérielle ou l’ARP.
• -L’incidence des effets indésirables et des effets indésirables graves était dans l’ensemble comparable entre les deux groupes de traitement. Dans le groupe traité par le ramipril, les patients qui ont développé une toux (12.0%) étaient plus nombreux que dans le groupe traité par l’aliskirène (3.7%). L’incidence des diarrhées était similaire dans les deux groupes de traitement. Sous aliskirène, les angio-oedèmes resp. les événements de type angio-oedémateux (y compris les oedèmes des mains) étaient plus fréquents que sous ramipril. Les événements colorectaux particulièrement pertinents, y compris des diarrhées sanglantes (sévères) et la présence de sang dans les selles pour deux cas du groupe ramipril et des hémorragies rectales/anales resp. des hématochézies dans le groupe aliskirène, étaient plus fréquents dans le groupe aliskirène (2.1%) que dans le groupe ramipril (0.5%).
• -Dans l’étude en double aveugle, randomisée ALTITUDE, l’aliskirène a été évalué versus placebo chez N=8’606 patients atteints de diabète de type 2 et d’insuffisance rénale chronique (albuminurie et/ou DFG <60 ml/min/1.73 m²). Environ la moitié des patients étaient atteints d’une maladie cardio-vasculaire préexistante. Tous les patients recevaient soit un inhibiteur de l’ECA, soit un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARA) dans leur traitement médicamenteux standard. Le principal critère d’évaluation de l’étude était l’incidence des complications cardio-vasculaires ou rénales. L’aliskirène a été administré à une dose de 150 mg (les 4 premières semaines de l’étude) ou de 300 mg/jour. L’étude a été interrompue prématurément, car l’aliskirène n’a pas montré de signes de supériorité par rapport au placebo (HR 1.09, IC à 95% 0.97-1.22). En outre, les données ont révélé une incidence accrue de complications rénales (aliskirène: 4.7% versus placebo: 3.3%), d’hyperkaliémie (36.9% versus 27.1%), d’hypotension (18.4% versus 14.6%) et d’AVC (2.7% versus 2.0%).
• +L’incidence des effets indésirables et des effets indésirables graves était dans l’ensemble comparable entre les deux groupes de traitement. Dans le groupe traité par le ramipril, les patients qui ont développé une toux (12.0%) étaient plus nombreux que dans le groupe traité par l’aliskirène (3.7%). L’incidence des diarrhées était similaire dans les deux groupes de traitement. Sous aliskirène, les angio­oedèmes resp. les événements de type angio­oedémateux (y compris les oedèmes des mains) étaient plus fréquents que sous ramipril. Les événements colorectaux particulièrement pertinents, y compris des diarrhées sanglantes (sévères) et la présence de sang dans les selles pour deux cas du groupe ramipril et des hémorragies rectales/anales resp. des hématochézies dans le groupe aliskirène, étaient plus fréquents dans le groupe aliskirène (2.1%) que dans le groupe ramipril (0.5%).
• +Dans l’étude en double aveugle, randomisée ALTITUDE, l’aliskirène a été évalué versus placebo chez N=8’606 patients atteints de diabète de type 2 et d’insuffisance rénale chronique (albuminurie et/ou DFG <60 ml/min/1.73 m²). Environ la moitié des patients étaient atteints d’une maladie cardio­vasculaire préexistante. Tous les patients recevaient soit un inhibiteur de l’ECA, soit un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARA) dans leur traitement médicamenteux standard. Le principal critère d’évaluation de l’étude était l’incidence des complications cardio­vasculaires ou rénales. L’aliskirène a été administré à une dose de 150 mg (les 4 premières semaines de l’étude) ou de 300 mg/jour. L’étude a été interrompue prématurément, car l’aliskirène n’a pas montré de signes de supériorité par rapport au placebo (HR 1.09, IC à 95% 0.97­1.22). En outre, les données ont révélé une incidence accrue de complications rénales (aliskirène: 4.7% versus placebo: 3.3%), d’hyperkaliémie (36.9% versus 27.1%), d’hypotension (18.4% versus 14.6%) et d’AVC (2.7% versus 2.0%).
• -Après administration orale, les concentrations plasmatiques maximales de l’aliskirène ont été atteintes au bout de 1 à 3 heures. La biodisponibilité absolue de l’aliskirène est de 2.6%. La prise d’aliments réduit la Cmax et l’exposition (AUC), mais n’a qu’une influence minime sur la pharmacodynamique si bien que l’aliskirène peut être pris indépendamment des repas. Les concentrations plasmatiques au steady-state sont atteintes au bout de 5 à 7 jours lors d’une administration monoquotidienne et sont presque deux fois plus élevées que les taux mesurés après la première dose.
• +Après administration orale, les concentrations plasmatiques maximales de l’aliskirène ont été atteintes au bout de 1 à 3 heures. La biodisponibilité absolue de l’aliskirène est de 2.6%. La prise d’aliments réduit la Cmax et l’exposition (AUC), mais n’a qu’une influence minime sur la pharmacodynamique si bien que l’aliskirène peut être pris indépendamment des repas. Les concentrations plasmatiques au steady­state sont atteintes au bout de 5 à 7 jours lors d’une administration monoquotidienne et sont presque deux fois plus élevées que les taux mesurés après la première dose.
• -L’aliskirène a une distribution systémique homogène après administration orale. Après administration intraveineuse, le volume de distribution moyen au steady-state est d’environ 135 l. Ceci montre que l’aliskirène diffuse fortement dans les espaces extravasculaires. La liaison de l’aliskirène aux protéines plasmatiques est modérée (de 47 à 51%) et est indépendante de la concentration.
• +L’aliskirène a une distribution systémique homogène après administration orale. Après administration intraveineuse, le volume de distribution moyen au steady­state est d’environ 135 l. Ceci montre que l’aliskirène diffuse fortement dans les espaces extravasculaires. La liaison de l’aliskirène aux protéines plasmatiques est modérée (de 47 à 51%) et est indépendante de la concentration.
• -La demi-vie d’élimination moyenne est d’environ 40 heures (de 34 à 41 heures). L’aliskirène est excrété en grande partie sous forme inchangée par les fèces (78%). Environ 0.6% de la dose apparaît dans les urines après une administration orale. Après une administration intraveineuse, la clearance plasmatique moyenne est d’environ 9 l/h.
• +La demi­vie d’élimination moyenne est d’environ 40 heures (de 34 à 41 heures). L’aliskirène est excrété en grande partie sous forme inchangée par les fèces (78%). Environ 0.6% de la dose apparaît dans les urines après une administration orale. Après une administration intraveineuse, la clearance plasmatique moyenne est d’environ 9 l/h.
• -La pharmacocinétique de l’aliskirène a été évaluée chez des patients atteints d’une insuffisance rénale de sévérité différente. Après une dose unique et au steady-state, l’AUC et la Cmax de l’aliskirène étaient 0.8 à 2 fois plus élevées chez les insuffisants rénaux que chez les personnes en bonne santé. Mais les modifications observées n’étaient pas en corrélation avec le degré d’insuffisance rénale. La pharmacocinétique de l’aliskirène a été étudiée chez des patients dialysés présentant une insuffisance rénale chronique. L’administration orale d’une dose unique de 300 mg d’aliskirène a induit chez ces patients, par rapport à des sujets dont les reins étaient sains,
• -·en cas de dialyse 48 heures après la prise d’aliskirène: une élévation de l’AUC d’environ 60%, une élévation de la Cmax d’environ 17% et une élévation de la demi-vie de 38 h à 42 h.
• -·en cas de dialyse une heure après la prise d’aliskirène: une élévation de l’AUC d’environ 40%, une diminution de la Cmax d’environ 16% et une demi-vie presque inchangée de 38 h.
• +La pharmacocinétique de l’aliskirène a été évaluée chez des patients atteints d’une insuffisance rénale de sévérité différente. Après une dose unique et au steady­state, l’AUC et la Cmax de l’aliskirène étaient 0.8 à 2 fois plus élevées chez les insuffisants rénaux que chez les personnes en bonne santé. Mais les modifications observées n’étaient pas en corrélation avec le degré d’insuffisance rénale. La pharmacocinétique de l’aliskirène a été étudiée chez des patients dialysés présentant une insuffisance rénale chronique. L’administration orale d’une dose unique de 300 mg d’aliskirène a induit chez ces patients, par rapport à des sujets dont les reins étaient sains,
• +•en cas de dialyse 48 heures après la prise d’aliskirène: une élévation de l’AUC d’environ 60%, une élévation de la Cmax d’environ 17% et une élévation de la demi­vie de 38 h à 42 h.
• +•en cas de dialyse une heure après la prise d’aliskirène: une élévation de l’AUC d’environ 40%, une diminution de la Cmax d’environ 16% et une demi­vie presque inchangée de 38 h.
• -La pharmacocinétique de l’aliskirène a été étudiée dans une étude de pharmacocinétique de 8 jours auprès de 39 patients pédiatriques hypertendus âgés de 6 à 17 ans. Des doses quotidiennes de 2 mg/kg ou de 6 mg/kg d’aliskirène leur étaient administrées sous forme de minicomprimés (3,125 mg/minicomprimé). Les résultats de cette étude n’indiquent pas si l’âge, le poids corporel ou le sexe ont un effet significatif sur l’exposition systémique à l’aliskirène (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
• -Les résultats d’une étude in vitro sur MDR1 (gp-P) sur du tissu humain indiquent un modèle de dépendance à l’âge et au tissu de la maturation de MDR1. On a observé une haute variabilité interindividuelle de l’expression de l’ARNm (jusqu’à 600 fois). L’expression de l’ARNm de MDR1 dans le foie était significativement plus faible dans les échantillons de foetus, de nouveau-nés et de petits enfants jusqu’à 23 mois.
• -L’âge auquel le système du transporteur de MDR1 (gp-P) arrive à maturité ne peut être déterminé. Chez les enfants avec un système du transporteur de MDR1 (gp-P) non mature, une surexposition à l’aliskirène est possible (voir «Données précliniques», «Posologie/Mode d’emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +La pharmacocinétique de l’aliskirène a été étudiée dans une étude de pharmacocinétique de 8 jours auprès de 39 patients pédiatriques hypertendus âgés de 6 à 17 ans. Des doses quotidiennes de 2 mg/kg ou de 6 mg/kg d’aliskirène leur étaient administrées sous forme de minicomprimés (3,125 mg/minicomprimé). Les résultats de cette étude n’indiquent pas si l’âge, le poids corporel ou le sexe ont un effet significatif sur l’exposition systémique à l’aliskirène (voir « Posologie/Mode d’emploi »).
• +Les résultats d’une étude in vitro sur MDR1 (gp­P) sur du tissu humain indiquent un modèle de dépendance à l’âge et au tissu de la maturation de MDR1. On a observé une haute variabilité interindividuelle de l’expression de l’ARNm (jusqu’à 600 fois). L’expression de l’ARNm de MDR1 dans le foie était significativement plus faible dans les échantillons de foetus, de nouveau­nés et de petits enfants jusqu’à 23 mois.
• +L’âge auquel le système du transporteur de MDR1 (gp­P) arrive à maturité ne peut être déterminé. Chez les enfants avec un système du transporteur de MDR1 (gp­P) non mature, une surexposition à l’aliskirène est possible (voir « Données précliniques », « Posologie/Mode d’emploi » et « Mises en garde et précautions »).
• -La marge de sécurité obtenue chez l’être humain à la dose de 300 mg s’élevait à un facteur 9-11 pour la concentration dans les selles et à un facteur 6 pour la concentration au niveau des muqueuses, par rapport à la valeur NOAEL «No-observed-adverse-effect-level» de 250 mg/kg/jour observée dans l’étude de carcinogénicité réalisée chez le rat.
• +La marge de sécurité obtenue chez l’être humain à la dose de 300 mg s’élevait à un facteur 9­11 pour la concentration dans les selles et à un facteur 6 pour la concentration au niveau des muqueuses, par rapport à la valeur NOAEL «No­observed­adverse­effect­level» de 250 mg/kg/jour observée dans l’étude de carcinogénicité réalisée chez le rat.
• -Des études de toxicité sur des rats juvéniles ont montré qu’une exposition excessive à l’aliskirène (>400 fois chez les rats âgés de 8 jours par comparaison aux rats adultes) et une toxicité ainsi liée(mortalité élevée (dans les heures qui suivent) et morbidité sévère) sont engendrées par un système du transporteur de MDR1 (gp-P) non mature. Ceci indique que chez les enfants avec un MDR1 non mature, une surexposition à l’aliskirène et une toxicité élevée ainsi liée sont possibles (voir «Propriétés/Effets»).
• +Des études de toxicité sur des rats juvéniles ont montré qu’une exposition excessive à l’aliskirène (>400 fois chez les rats âgés de 8 jours par comparaison aux rats adultes) et une toxicité ainsi liée (mortalité élevée (dans les heures qui suivent) et morbidité sévère) sont engendrées par un système du transporteur de MDR1 (gp­P) non mature. Ceci indique que chez les enfants avec un MDR1 non mature, une surexposition à l’aliskirène et une toxicité élevée ainsi liée sont possibles (voir « Propriétés/Effets »).
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au­delà de la date figurant après la mention « EXP » sur l’emballage.
• -Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
• -Conserver dans l’emballage original.
• -Conserver les médicaments hors de portée des enfants.
• +Tenir les médicaments hors de portée des enfants.
• +Conserver dans l’emballage original et pas au­dessus de 25 °C.
• -Juin 2016.
• +Novembre 2018.