• -Aucune donnée n’est disponible sur l’utilisation de l’aliskirène chez les patients hypertendus atteints d’une insuffisance rénale sévère (créatinine ≥150 µmol/l pour les femmes et ≥177 µmol/l pour les hommes et/ou DFG estimé <30 ml/min/1.73 m²), chez les patients présentant un syndrome néphrotique ou une hypertension rénovasculaire.
• +Aucune donnée n’est disponible sur l’utilisation de l’aliskirène chez les patients hypertendus atteints d’une insuffisance rénale sévère (créatinine ≥150 μmol/l pour les femmes et ≥177 μmol/l pour les hommes et/ou DFG estimé <30 ml/min/1.73 m²), chez les patients présentant un syndrome néphrotique ou une hypertension rénovasculaire.
• -Antécédents d’angio-œdème sous aliskirène, angio-œdème héréditaire ou idiopathique.
• +Antécédents d’angio-oedème sous aliskirène, angio-oedème héréditaire ou idiopathique.
• -La double inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’association d’aliskirène et d’un inhibiteur de l’ECA ou d’un ARA a entraîné une survenue plus fréquente d’hypotension, de syncopes, d’AVC, d’hyperkaliémie et d’altération de la fonction rénale (dont défaillance rénale aigüe). L’association d’aliskirène avec un inhibiteur de l’ECA ou un ARA est donc déconseillée. Chez certains patients, cette association est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
• +La double inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’association d’aliskirène et d’un inhibiteur de l’ECA ou d’un ARA a entraîné une survenue plus fréquente d’hypotension, de syncopes, d’AVC, d’hyperkaliémie et d’altération de la fonction rénale (dont défaillance rénale aigüe). L’association d’aliskirène avec un inhibiteur de l’ECA ou un ARA est donc déconseillée. Chez certains patients, cette association est contre-indiquée (voir «Contreindications »).
• -Réactions anaphylactiques et angio-œdèmes
• -Comme avec les autres médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA), des réactions d’hypersensibilité telles que des réactions anaphylactiques et des angio-œdèmes ou des symptômes évoquant un angio-œdème (gonflement du visage, des lèvres, de la gorge et/ou de la langue) ont aussi été rapportés parmi les patients traités par l’aliskirène.
• -Certains de ces patients présentaient des antécédents d’angio-œdème ou de symptômes d’angio-œdème, dont une partie après la prise de médicaments pouvant déclencher un angio-œdème, dont des inhibiteurs du SRAA (inhibiteurs de l’ECA ou antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II). Des réactions anaphylactiques (de fréquence inconnue) ont été rapportées après la commercialisation (cf. «Effets indésirables»). Une prudence particulière est recommandée chez les patients présentant un risque élevé de réactions d’hypersensibilité.
• -Les patients présentant des antécédents d’angio-œdème peuvent présenter un risque accru de développer un angio-œdème pendant le traitement par l’aliskirène (cf. «Contre-indications» et «Effets indésirables»). Chez les patients ayant des antécédents d’angio-œdème, la prescription de l’aliskirène doit donc se faire avec prudence et ces patients doivent être surveillés étroitement, notamment au début du traitement (cf. «Effets indésirables»).
• -Si une réaction anaphylactique ou un angio-œdème/une réaction d’hypersensibilité surviennent ou dès l’apparition des premiers signes de ceux-ci (en particulier troubles respiratoires ou troubles de la déglutition, tuméfaction du visage, des extrémités, des yeux, des lèvres et/ou de la langue), Rasilez doit être immédiatement arrêté et un traitement approprié ainsi qu’une surveillance doivent être mis en place jusqu’à la disparition complète et durable des signes et des symptômes. De l’adrénaline doit être administrée en cas d’atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx. De plus, des mesures doivent être prises afin de libérer les voies aériennes du patient.
• +Réactions anaphylactiques et angio-oedèmes
• +Comme avec les autres médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA), des réactions d’hypersensibilité telles que des réactions anaphylactiques et des angiooedèmes ou des symptômes évoquant un angio-oedème (gonflement du visage, des lèvres, de la gorge et/ou de la langue) ont aussi été rapportés parmi les patients traités par l’aliskirène.
• +Certains de ces patients présentaient des antécédents d’angio-oedème ou de symptômes d’angio-oedème, dont une partie après la prise de médicaments pouvant déclencher un angiooedème, dont des inhibiteurs du SRAA (inhibiteurs de l’ECA ou antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II). Des réactions anaphylactiques (de fréquence inconnue) ont été rapportées après la commercialisation (cf. «Effets indésirables»). Une prudence particulière est recommandée chez les patients présentant un risque élevé de réactions d’hypersensibilité.
• +Les patients présentant des antécédents d’angio-oedème peuvent présenter un risque accru de développer un angio-oedème pendant le traitement par l’aliskirène (cf. «Contre-indications» et «Effets indésirables»). Chez les patients ayant des antécédents d’angio-oedème, la prescription de l’aliskirène doit donc se faire avec prudence et ces patients doivent être surveillés étroitement, notamment au début du traitement (cf. «Effets indésirables»).
• +Si une réaction anaphylactique ou un angio-oedème/une réaction d’hypersensibilité surviennent ou dès l’apparition des premiers signes de ceux-ci (en particulier troubles respiratoires ou troubles de la déglutition, tuméfaction du visage, des extrémités, des yeux, des lèvres et/ou de la langue), Rasilez doit être immédiatement arrêté et un traitement approprié ainsi qu’une surveillance doivent être mis en place jusqu’à la disparition complète et durable des signes et des symptômes. De l’adrénaline doit être administrée en cas d’atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx. De plus, des mesures doivent être prises afin de libérer les voies aériennes du patient.
• -Il n’existe pas de données appropriées sur l’utilisation de l’aliskirène chez la femme enceinte. L’aliskirène ne s’est pas avéré tératogène chez le rat et le lapin (cf. «Données précliniques»). Il existe un rapport entre d’autres substances agissant directement sur le système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) et des malformations fœtales sévères et des décès néonatals. Comme tous les autres médicaments agissant directement sur le SRAA, Rasilez ne doit donc pas être utilisé pendant la grossesse ou chez les femmes planifiant une grossesse (cf. «Contre-indications»). Les spécialistes qui prescrivent des médicaments agissant sur le SRAA doivent informer les femmes en âge de procréer du risque potentiel de ces médicaments pendant la grossesse. Il faut interrompre le plus rapidement possible Rasilez si une grossesse est constatée au cours du traitement.
• +Il n’existe pas de données appropriées sur l’utilisation de l’aliskirène chez la femme enceinte. L’aliskirène ne s’est pas avéré tératogène chez le rat et le lapin (cf. «Données précliniques»). Il existe un rapport entre d’autres substances agissant directement sur le système rénineangiotensine-aldostérone (SRAA) et des malformations foetales sévères et des décès néonatals. Comme tous les autres médicaments agissant directement sur le SRAA, Rasilez ne doit donc pas être utilisé pendant la grossesse ou chez les femmes planifiant une grossesse (cf. «Contreindications »). Les spécialistes qui prescrivent des médicaments agissant sur le SRAA doivent informer les femmes en âge de procréer du risque potentiel de ces médicaments pendant la grossesse. Il faut interrompre le plus rapidement possible Rasilez si une grossesse est constatée au cours du traitement.
• -Des angio-œdèmes se sont produits au cours du traitement par l’aliskirène. Au cours des études cliniques contrôlées, un angio-œdème s’est produit occasionnellement (0.3%) dans le groupe traité par l’aliskirène, avec une fréquence qui était cependant comparable avec celle dans les groupes hydrochlorothiazide (0.2%) et placebo (0.4%). Des cas d’angio-œdèmes ou de symptômes d’angio-œdème (gonflement du visage, des lèvres, de la gorge et/ou de la langue) ont aussi été rapportés après la mise sur le marché (fréquence inconnue). Certains de ces patients avaient des antécédents d’angio-œdème ou de symptômes d’angio-œdème, dont une partie après la prise de médicaments pouvant déclencher un angio-œdème, dont des inhibiteurs du SRAA (inhibiteurs de l’ECA ou antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II).
• +Des angio-oedèmes se sont produits au cours du traitement par l’aliskirène. Au cours des études cliniques contrôlées, un angio-oedème s’est produit occasionnellement (0.3%) dans le groupe traité par l’aliskirène, avec une fréquence qui était cependant comparable avec celle dans les groupes hydrochlorothiazide (0.2%) et placebo (0.4%). Des cas d’angio-oedèmes ou de symptômes d’angio-oedème (gonflement du visage, des lèvres, de la gorge et/ou de la langue) ont aussi été rapportés après la mise sur le marché (fréquence inconnue). Certains de ces patients avaient des antécédents d’angio-oedème ou de symptômes d’angio-oedème, dont une partie après la prise de médicaments pouvant déclencher un angio-oedème, dont des inhibiteurs du SRAA (inhibiteurs de l’ECA ou antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II).
• -Des cas d’œdèmes périphériques sont survenus.
• +Des cas d’oedèmes périphériques sont survenus.
• -La rénine est sécrétée par les reins en réaction à une diminution du volume sanguin et de l’irrigation rénale. Cette réaction initie un cycle qui inclut le système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) et une boucle homéostatique de feed-back. La rénine scinde l’angiotensinogène et génère ainsi un décapeptide, l’angiotensine I (ang I). L’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA) et d’autres voies métaboliques ne faisant pas intervenir l’ECA transforment l’ang I en un octapeptide, l’angiotensine II (ang II). L’ang II est un vasoconstricteur puissant qui entraîne la libération de catécholamines par la médullosurrénale et les terminaisons nerveuses présynaptiques. En outre, elle stimule la sécrétion d’aldostérone et la réabsorption du sodium. Ces effets provoquent au total une augmentation de la pression artérielle. Une élévation chronique de l’ang II entraîne la libération de marqueurs et de médiateurs de l’inflammation et de la fibrose, ce qui finalement provoque une lésion des organes terminaux. L’ang II inhibe aussi la libération de rénine et assure ainsi un feed-back négatif. Indépendamment de cela, une augmentation de l’activité rénine plasmatique (ARP) est associée à un risque cardio-vasculaire accru chez les patients hypertendus et normotendus.
• +La rénine est sécrétée par les reins en réaction à une diminution du volume sanguin et de l’irrigation rénale. Cette réaction initie un cycle qui inclut le système rénine-angiotensinealdostérone (SRAA) et une boucle homéostatique de feed-back. La rénine scinde l’angiotensinogène et génère ainsi un décapeptide, l’angiotensine I (ang I). L’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA) et d’autres voies métaboliques ne faisant pas intervenir l’ECA transforment l’ang I en un octapeptide, l’angiotensine II (ang II). L’ang II est un vasoconstricteur puissant qui entraîne la libération de catécholamines par la médullosurrénale et les terminaisons nerveuses présynaptiques. En outre, elle stimule la sécrétion d’aldostérone et la réabsorption du sodium. Ces effets provoquent au total une augmentation de la pression artérielle. Une élévation chronique de l’ang II entraîne la libération de marqueurs et de médiateurs de l’inflammation et de la fibrose, ce qui finalement provoque une lésion des organes terminaux. L’ang II inhibe aussi la libération de rénine et assure ainsi un feed-back négatif. Indépendamment de cela, une augmentation de l’activité rénine plasmatique (ARP) est associée à un risque cardio-vasculaire accru chez les patients hypertendus et normotendus.
• -Dans les études contrôlées, l’action hypotensive de Rasilez en association avec l’hydrochlorothiazide a été additive et l’association a été bien tolérée. Chez les patients ayant présenté une réponse insuffisante à un traitement par l’inhibiteur des canaux calciques (ICC) amlodipine à une dose de 5 mg, Rasilez a également présenté une action hypotensive additive à la dose de 150 mg et a été bien toléré. L’efficacité a été similaire à celle obtenue avec 10 mg d’amlodipine, mais l’incidence des œdèmes a été moindre (aliskirène/amlodipine 2.1% versus amlodipine 11.2%).
• +Dans les études contrôlées, l’action hypotensive de Rasilez en association avec l’hydrochlorothiazide a été additive et l’association a été bien tolérée. Chez les patients ayant présenté une réponse insuffisante à un traitement par l’inhibiteur des canaux calciques (ICC) amlodipine à une dose de 5 mg, Rasilez a également présenté une action hypotensive additive à la dose de 150 mg et a été bien toléré. L’efficacité a été similaire à celle obtenue avec 10 mg d’amlodipine, mais l’incidence des oedèmes a été moindre (aliskirène/amlodipine 2.1% versus amlodipine 11.2%).
• -Dans une étude randomisée contrôlée en double aveugle incluant un total de 1’181 patients, l’action antihypertensive d’une trithérapie par aliskirène/amlodipine/hydrochlorothiazide a été comparée à trois bithérapies différentes. L’administration une fois par jour de 300 mg d’aliskirène associés à 10 mg d’amlodipine et 25 mg d’hydrochlorothiazide à des patients présentant une hypertension modérée à sévère a induit des diminutions moyennes de la tension artérielle (systolique/diastolique) statistiquement significatives de 37.9/20.6 mmHg par rapport à 31.4/18.0 mmHg sous 300/10 mg d’aliskirène/amlodipine, 28.0/14.3 mmHg sous 300/25 mg d’aliskirène/hydrochlorothiazide et 30.8/17.0 mmHg sous 10/25 mg d’amlodipine/hydrochlorothiazide. Chez les patients présentant une hypertension sévère (tension artérielle systolique moyenne ≥180 mmHg), la diminution de la tension artérielle a été de 49.5/22.5 mmHg sous aliskirène/hydrochlorothiazide/amlodipine par rapport à 38.1/17.6 mmHg sous 300/10 mg d’aliskirène/amlodipine, 33.2/14.3 mmHg sous 300/25 mg d’aliskirène/hydrochlorothiazide et 39.9/17.8 mmHg sous 10/25 mg d’amlodipine/hydrochlorothiazide. L’effet indésirable le plus fréquent était la survenue d’œdèmes périphériques.
• -Au cours d’une étude de phase IV de 54 semaines, multicentrique, randomisée selon un rapport 1:1, en double aveugle et à groupes parallèles, la sécurité d’emploi et la tolérance gastro-intestinale de l’aliskirène (300 mg) et du ramipril (10 mg) ont été comparées chez des patients âgés de cinquante ans et présentant une hypertension essentielle. L’objectif de l’étude était d’évaluer la pathologie colique, définie comme critère d’évaluation composite (polypes hyperplasiques, polypes inflammatoires, polypes adénomateux ou carcinome). En tout, l’étude incluait 1’118 patients, dont 774 ont participé à la phase de traitement en double aveugle et 578 sont allés au terme de l’étude avec une deuxième coloscopie.
• +Dans une étude randomisée contrôlée en double aveugle incluant un total de 1’181 patients, l’action antihypertensive d’une trithérapie par aliskirène/amlodipine/hydrochlorothiazide a été comparée à trois bithérapies différentes. L’administration une fois par jour de 300 mg d’aliskirène associés à 10 mg d’amlodipine et 25 mg d’hydrochlorothiazide à des patients présentant une hypertension modérée à sévère a induit des diminutions moyennes de la tension artérielle (systolique/diastolique) statistiquement significatives de 37.9/20.6 mmHg par rapport à 31.4/18.0 mmHg sous 300/10 mg d’aliskirène/amlodipine, 28.0/14.3 mmHg sous 300/25 mg d’aliskirène/hydrochlorothiazide et 30.8/17.0 mmHg sous 10/25 mg d’amlodipine/hydrochlorothiazide. Chez les patients présentant une hypertension sévère (tension artérielle systolique moyenne ≥180 mmHg), la diminution de la tension artérielle a été de 49.5/22.5 mmHg sous aliskirène/hydrochlorothiazide/amlodipine par rapport à 38.1/17.6 mmHg sous 300/10 mg d’aliskirène/amlodipine, 33.2/14.3 mmHg sous 300/25 mg d’aliskirène/hydrochlorothiazide et 39.9/17.8 mmHg sous 10/25 mg d’amlodipine/hydrochlorothiazide. L’effet indésirable le plus fréquent était la survenue d’oedèmes périphériques.
• +Au cours d’une étude de phase IV de 54 semaines, multicentrique, randomisée selon un rapport 1:1, en double aveugle et à groupes parallèles, la sécurité d’emploi et la tolérance gastrointestinale de l’aliskirène (300 mg) et du ramipril (10 mg) ont été comparées chez des patients âgés de cinquante ans et présentant une hypertension essentielle. L’objectif de l’étude était d’évaluer la pathologie colique, définie comme critère d’évaluation composite (polypes hyperplasiques, polypes inflammatoires, polypes adénomateux ou carcinome). En tout, l’étude incluait 1’118 patients, dont 774 ont participé à la phase de traitement en double aveugle et 578 sont allés au terme de l’étude avec une deuxième coloscopie.
• -L’incidence des effets indésirables et des effets indésirables graves était dans l’ensemble comparable entre les deux groupes de traitement. Dans le groupe traité par le ramipril, les patients qui ont développé une toux (12.0%) étaient plus nombreux que dans le groupe traité par l’aliskirène (3.7%). L’incidence des diarrhées était similaire dans les deux groupes de traitement. Sous aliskirène, les angio-œdèmes resp. les événements de type angio-œdémateux (y compris les œdèmes des mains) étaient plus fréquents que sous ramipril. Les événements colorectaux particulièrement pertinents, y compris des diarrhées sanglantes (sévères) et la présence de sang dans les selles pour deux cas du groupe ramipril et des hémorragies rectales/anales resp. des hématochézies dans le groupe aliskirène, étaient plus fréquents dans le groupe aliskirène (2.1%) que dans le groupe ramipril (0.5%).
• +L’incidence des effets indésirables et des effets indésirables graves était dans l’ensemble comparable entre les deux groupes de traitement. Dans le groupe traité par le ramipril, les patients qui ont développé une toux (12.0%) étaient plus nombreux que dans le groupe traité par l’aliskirène (3.7%). L’incidence des diarrhées était similaire dans les deux groupes de traitement. Sous aliskirène, les angio-oedèmes resp. les événements de type angio-oedémateux (y compris les oedèmes des mains) étaient plus fréquents que sous ramipril. Les événements colorectaux particulièrement pertinents, y compris des diarrhées sanglantes (sévères) et la présence de sang dans les selles pour deux cas du groupe ramipril et des hémorragies rectales/anales resp. des hématochézies dans le groupe aliskirène, étaient plus fréquents dans le groupe aliskirène (2.1%) que dans le groupe ramipril (0.5%).
• -Les résultats d’une étude in vitro sur MDR1 (gp-P) sur du tissu humain indiquent un modèle de dépendance à l’âge et au tissu de la maturation de MDR1. On a observé une haute variabilité interindividuelle de l’expression de l’ARNm (jusqu’à 600 fois). L’expression de l’ARNm de MDR1 dans le foie était significativement plus faible dans les échantillons de fœtus, de nouveau-nés et de petits enfants jusqu’à 23 mois.
• +Les résultats d’une étude in vitro sur MDR1 (gp-P) sur du tissu humain indiquent un modèle de dépendance à l’âge et au tissu de la maturation de MDR1. On a observé une haute variabilité interindividuelle de l’expression de l’ARNm (jusqu’à 600 fois). L’expression de l’ARNm de MDR1 dans le foie était significativement plus faible dans les échantillons de foetus, de nouveau-nés et de petits enfants jusqu’à 23 mois.
• -Les études menées avec l’aliskirène sur la toxicité reproductive n’ont révélé aucun indice de toxicité embryofœtale ou de tératogénicité, à des doses allant jusqu’à 600 mg/kg/jour chez le rat et jusqu’à 100 mg/kg/jour chez le lapin. La fertilité et le développement pré et postnatal n’ont pas été perturbés chez le rat à des doses atteignant jusqu’à 250 mg/kg/jour. Les doses chez le rat et le lapin sont respectivement de 6 à 16 fois, et 6 fois plus élevées que la dose maximale de 300 mg recommandée chez l’être humain, en se basant sur une dose exprimée en mg/m2 (les calculs se réfèrent à un patient pesant 50 kg).
• +Les études menées avec l’aliskirène sur la toxicité reproductive n’ont révélé aucun indice de toxicité embryofoetale ou de tératogénicité, à des doses allant jusqu’à 600 mg/kg/jour chez le rat et jusqu’à 100 mg/kg/jour chez le lapin. La fertilité et le développement pré et postnatal n’ont pas été perturbés chez le rat à des doses atteignant jusqu’à 250 mg/kg/jour. Les doses chez le rat et le lapin sont respectivement de 6 à 16 fois, et 6 fois plus élevées que la dose maximale de 300 mg recommandée chez l’être humain, en se basant sur une dose exprimée en mg/m2 (les calculs se réfèrent à un patient pesant 50 kg).
• -Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domicile: 6343 Rotkreuz.
• +Future Health Pharma GmbH, 8620 Wetzikon ZH