• -Matrice de principe actif: copolymère de méthacrylate de butyle/copolymère de méthacrylate de méthyle, colle acrylique, tout-rac-alpha-tocophérol
• +Matrice de principe actif: copolymère de méthacrylate de butyle/méthacrylate de méthyle, colle acrylique, tout-rac-alpha-tocophérol
• -Exelon Patch 5 9 mg 4.6 mg
• -Exelon Patch 10 18 mg 9.5 mg
• -Exelon Patch 15 27 mg 13.3 mg
• +Exelon Patch 5 9 mg 4,6 mg
• +Exelon Patch 10 18 mg 9,5 mg
• +Exelon Patch 15 27 mg 13,3 mg
• -Le traitement est instauré avec un patch d'Exelon 5: 1 fois par jour (4.6 mg/24 h).
• +Le traitement est instauré avec un Exelon Patch 5: 1 fois par jour (4,6 mg/24 h).
• -Après une durée de traitement d'au moins quatre semaines, la dose peut être augmentée à un patch d'Exelon 10 (9.5 mg/24 h), pour autant que la tolérance le permette. Le patch d'Exelon 10 correspond à la dose d'entretien recommandée. Celle-ci peut être maintenue aussi longtemps que le patient bénéficie de l'effet thérapeutique du médicament.
• +Après une durée de traitement d'au moins quatre semaines, la dose peut être augmentée à un Exelon Patch 10 (9,5 mg/24 h), pour autant que la tolérance le permette. Exelon Patch 10 correspond à la dose d'entretien recommandée. Celle-ci peut être maintenue aussi longtemps que le patient bénéficie de l'effet thérapeutique du médicament.
• -Le patch d'Exelon 10 est la dose efficace journalière recommandée. Celle-ci peut être maintenue aussi longtemps que le patient bénéficie de l'effet thérapeutique du médicament. Si le traitement avec le patch d'Exelon 10 est bien toléré, la dose pourra être augmentée au patch d'Exelon 15 (13.3 mg/24 h) après au moins 6 mois de traitement avec le patch d'Exelon 10 chez les patients qui présentent une aggravation cognitive importante (p.ex. du score MMSE) et une dégradation fonctionnelle (selon l'évaluation du médecin).
• -De manière générale, les modifications cognitives et fonctionnelles des patients traités avec le patch d'Exelon doivent être régulièrement évaluées pendant le traitement. Il convient d'envisager l'interruption du traitement si aucun effet thérapeutique n'est observable à la dose optimale.
• +Exelon Patch 10 est la dose efficace journalière recommandée. Celle-ci peut être maintenue aussi longtemps que le patient bénéficie de l'effet thérapeutique du médicament. Si le traitement avec Exelon Patch 10 est bien toléré, la dose pourra être augmentée à Exelon Patch 15 (13,3 mg/24 h) après au moins 6 mois de traitement avec Exelon Patch 10 chez les patients qui présentent une aggravation cognitive importante (p.ex. du score Mini-Mental State Examination (MMSE)) et une dégradation fonctionnelle (selon l'évaluation du médecin).
• +De manière générale, les modifications cognitives et fonctionnelles des patients traités avec Exelon Patch doivent être régulièrement évaluées pendant le traitement. Il convient d'envisager l'interruption du traitement s'il n'y a plus d'effet thérapeutique n'est observable à la dose optimale.
• -Le traitement avec le patch d'Exelon pourra être repris aux mêmes doses si l'interruption du traitement n'a pas dépassé 3 jours. Au-delà de cet intervalle, la reprise du traitement devra se faire avec un patch d'Exelon 5. En cas de récidive des effets indésirables à la reprise du traitement, la dose sera temporairement abaissée à la dose précédemment bien tolérée.
• -Passage des gélules ou de la solution buvable de rivastigmine au patch d'Exelon
• -Il n'est pas possible de passer directement des gélules aux patchs de mêmes doses. Compte tenu de l'exposition comparable des administrations orale et transdermique de la rivastigmine, les patients ayant précédemment reçu des gélules ou la solution buvable d'Exelon peuvent passer au patch d'Exelon selon le schéma suivant:
• -·Les patients recevant une dose journalière orale de 3 mg de rivastigmine peuvent passer au patch d'Exelon 5 (4.6 mg de rivastigmine/24 h).
• -·Les patients recevant une dose journalière orale de 6 mg de rivastigmine peuvent passer au patch d'Exelon 5 (4.6 mg de rivastigmine/24 h).
• -·Les patients sous doses journalières orales stables et bien tolérées de 9 mg de rivastigmine peuvent passer au patch d'Exelon 10 (9.5 mg de rivastigmine/24 h). Si la dose orale de 9 mg/j n'est pas stable et/ou n'est pas bien tolérée, le passage au patch d'Exelon 5 est recommandé.
• -·Les patients recevant une dose journalière orale de 12 mg de rivastigmine peuvent passer au patch d'Exelon 10 (9.5 mg de rivastigmine/24 h).
• -Après le passage à un patch d'Exelon 5, on passera, pour autant que cette dose ait été bien tolérée durant une période de quatre semaines au moins, au patch d'Exelon 10, la dose d'entretien recommandée. Il est recommandé d'appliquer le premier patch d'Exelon le lendemain de la dernière dose administrée par voie orale.
• +Le traitement avec Exelon Patch pourra être repris aux mêmes doses si l'interruption du traitement n'a pas dépassé 3 jours. Au-delà de cet intervalle, la reprise du traitement devra se faire avec un Exelon Patch 5. En cas de récidive des effets indésirables à la reprise du traitement, la dose sera temporairement abaissée à la dose précédemment bien tolérée.
• +Passage des gélules ou de la solution buvable de rivastigmine à Exelon Patch
• +Il n'est pas possible de passer directement des gélules aux patchs de mêmes doses. Compte tenu de l'exposition comparable des administrations orale et transdermique de la rivastigmine, les patients ayant précédemment reçu des gélules ou la solution buvable d'Exelon peuvent passer à Exelon Patch selon le schéma suivant:
• +·Les patients recevant une dose journalière orale de 3 mg de rivastigmine peuvent passer à Exelon Patch 5 (4,6 mg de rivastigmine/24 h).
• +·Les patients recevant une dose journalière orale de 6 mg de rivastigmine peuvent passer à Exelon Patch 5 (4,6 mg de rivastigmine/24 h).
• +·Les patients sous doses journalières orales stables et bien tolérées de 9 mg de rivastigmine peuvent passer à Exelon Patch 10 (9,5 mg de rivastigmine/24 h). Si la dose orale de 9 mg/j n'est pas stable et/ou n'est pas bien tolérée, le passage à Exelon Patch 5 est recommandé.
• +·Les patients recevant une dose journalière orale de 12 mg de rivastigmine peuvent passer à Exelon Patch 10 (9,5 mg de rivastigmine/24 h).
• +Après le passage à un Exelon Patch 5, on passera, pour autant que cette dose ait été bien tolérée durant une période de quatre semaines au moins, à Exelon Patch 10, la dose d'entretien recommandée. Il est recommandé d'appliquer le premier Exelon Patch le lendemain de la dernière dose administrée par voie orale.
• -Sur la base de l'exposition élevée constatée lors de l'utilisation de la forme pharmaceutique orale en cas d'insuffisance hépatique légère à modérée, les recommandations pour l'augmentation de la dose doivent être suivies précisément en fonction de la tolérance individuelle. Chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique cliniquement significative, un plus grand nombre d'effets indésirables dose-dépendants peuvent se manifester. Il n'existe aucune donnée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique grave. Une augmentation de la dose chez ces patients requiert la plus grande prudence (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Sur la base de l'exposition élevée constatée lors de l'utilisation de la forme pharmaceutique orale en cas d'insuffisance hépatique légère (Classe Child-Pugh A, score 5–6) à modérée (Classe Child-Pugh B, score 7–9), les recommandations pour l'augmentation de la dose doivent être suivies précisément en fonction de la tolérance individuelle. Chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique cliniquement significative (Classe Child-Pugh ≥5), un plus grand nombre d'effets indésirables dose-dépendants peuvent se manifester. Il n'existe aucune donnée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique grave (Classe Child-Pugh C, score 10–15) (cf. «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• -La sécurité et l'efficacité pour ce groupe de patients ne sont pas établies. Le traitement de la maladie d'Alzheimer par Exelon n'est pas pertinent pour la population pédiatrique.
• +La sécurité et l'efficacité pour ce groupe de patients ne sont pas établies. Le traitement de la maladie d'Alzheimer par Exelon n'est pas pertinent pour la population pédiatrique. L'administration d'Exelon à des enfants n'est pas recommandée.
• -Le patch d'Exelon doit être appliqué une fois par jour sur la peau propre, sèche, sans poils, intacte et saine du haut ou du bas du dos, du bras ou de la poitrine. On choisira une zone non exposée au frottement des habits:
• -·Il n'est pas recommandé de coller le patch d'Exelon sur la cuisse ou au niveau du ventre, car la biodisponibilité de la rivastigmine est réduite lors de l'utilisation de ces sites. Le patch d'Exelon ne doit pas être appliqué sur une zone cutanée présentant une rougeur, une irritation ou une lésion. En cas de pilosité importante, il convient de respecter un intervalle d'au moins 24 heures entre l'élimination éventuellement nécessaire des poils et l'application du patch d'Exelon.
• +Exelon Patch doit être appliqué une fois par jour sur la peau propre, sèche, sans poils, intacte et saine du haut ou du bas du dos, du bras ou de la poitrine. On choisira une zone non exposée au frottement des habits:
• +·Il n'est pas recommandé de coller Exelon Patch sur la cuisse ou au niveau du ventre, car la biodisponibilité de la rivastigmine est réduite lors de l'utilisation de ces sites. Exelon Patch ne doit pas être appliqué sur une zone cutanée présentant une rougeur, une irritation ou une lésion. En cas de pilosité importante, il convient de respecter un intervalle d'au moins 24 heures entre l'élimination éventuellement nécessaire des poils et l'application de Exelon Patch.
• -·Le patch d'Exelon doit être fermement pressé pendant au moins 30 secondes avec le plat de la main, jusqu'à ce que les coins collent bien à la peau.
• -·Après 24 heures, le patch d'Exelon sera remplacé par un nouveau. Il ne faut coller qu'un seul patch d'Exelon par jour.
• -·Il faut enlever le patch d'Exelon de la veille avant d'appliquer un nouveau patch à un autre endroit de la peau.
• -·En cas de décollement du patch d'Exelon, on appliquera un nouveau patch pour le reste de la journée. Le changement de patch d'Exelon interviendra le jour suivant à l'heure habituelle.
• -·Le patch d'Exelon peut être utilisé dans toutes les situations quotidiennes comme pendant la douche/le bain ou par temps chaud.
• +·Exelon Patch doit être fermement pressé pendant au moins 30 secondes avec le plat de la main, jusqu'à ce que les coins collent bien à la peau.
• +·Après 24 heures, Exelon Patch sera remplacé par un nouveau. Il ne faut coller qu'un seul Exelon Patch par jour.
• +·Il faut enlever Exelon Patch de la veille avant d'appliquer un nouveau patch à un autre endroit de la peau.
• +·En cas de décollement de Exelon Patch, on appliquera un nouveau patch pour le reste de la journée. Le changement de Exelon Patch interviendra le jour suivant à l'heure habituelle.
• +·Exelon Patch peut être utilisé dans toutes les situations quotidiennes comme pendant la douche/le bain ou par temps chaud.
• -·Le patch d'Exelon ne doit pas être exposé à des sources de chaleur externes (p.ex. soleil excessif, sauna, solarium) pendant une longue période.
• -·Le patch d'Exelon ne doit pas être découpé.
• -·Après avoir retiré le patch d'Exelon, il convient de se laver les mains avec de l'eau et du savon. En cas de contact avec les yeux ou si les yeux rougissent après la manipulation du patch d'Exelon, rincer immédiatement les yeux abondamment à l'eau et demander conseil à un médecin si les symptômes ne s'atténuent pas.
• +·Exelon Patch ne doit pas être exposé à des sources de chaleur externes (p.ex. soleil excessif, sauna, solarium) pendant une longue période.
• +·Exelon Patch ne doit pas être découpé.
• +·Après avoir retiré Exelon Patch, il convient de se laver les mains avec de l'eau et du savon En cas de contact avec les yeux ou si les yeux rougissent après la manipulation de Exelon Patch, rincer immédiatement les yeux abondamment à l'eau et demander conseil à un médecin si les symptômes ne s'atténuent pas.
• -L'efficacité et la tolérance de la rivastigmine en cas d'insuffisance hépatique grave n'ont pas été étudiées.
• +L'efficacité et la tolérance de la rivastigmine en cas d'insuffisance hépatique sévère (Classe Child-Pugh C, score 10–15) n'ont pas été étudiées.
• -L'utilisation médicale erronée et l'erreur de dosage lors de l'utilisation d'Exelon Patch ont conduit à des effets indésirables graves. Dans certains cas, une hospitalisation a été nécessaire et dans de rares cas, le patient est décédé (voir «Surdosage»). La majorité des erreurs de dosage proviennent d'un oubli de retrait de l'ancien patch alors qu'un nouveau a été appliqué, si bien qu'un traitement avec plusieurs patchs simultanément a lieu. Les patients et le personnel soignant doivent être instruits en conséquence (voir «Posologie/mode d'emploi»). L'incidence et le degré de sévérité des effets indésirables augmentent en fonction des doses, surtout lors des changements de posologie. En cas d'interruption de traitement de plus de 3 jours, le traitement devra être repris avec les patchs d'Exelon 5 (cf. «Ajustement de la posologie/titration – Interruption du traitement»).
• +L'utilisation médicale erronée et l'erreur de dosage lors de l'utilisation d'Exelon Patch ont conduit à des effets indésirables graves. Dans certains cas, une hospitalisation a été nécessaire et dans de rares cas, le patient est décédé (voir «Surdosage»). La majorité des erreurs de dosage proviennent d'un oubli de retrait de l'ancien patch alors qu'un nouveau a été appliqué, si bien qu'un traitement avec plusieurs patchs simultanément a lieu. Les patients et le personnel soignant doivent être instruits en conséquence (voir «Posologie/mode d'emploi»).
• +L'incidence et le degré de sévérité des effets indésirables augmentent en fonction des doses, surtout lors des changements de posologie.
• +En cas d'interruption de traitement de plus de 3 jours, le traitement devra être repris avec les patchs d'Exelon 5 afin de minimiser le risque d'éventuelles réactions indésirables (p.ex. forts vomissements) (cf. «Ajustement de la posologie/titration - Interruption du traitement»). Un cas de forts vomissements et de rupture œsophagienne a été décrit à la suite de la reprise du traitement avec une dose unique inappropriée de 4,5 mg d'Exelon pour administration par voie orale après une interruption du traitement de 8 semaines.
• -Des troubles gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements et diarrhée sont dose-dépendants et peuvent survenir au début du traitement et/ou à la suite d'augmentations de la dose. Une amélioration peut éventuellement être obtenue en réduisant la dose. Les patients présentant des signes de déshydratation en raison de diarrhées persistantes et de vomissements sévères doivent être traités sans délai par des solutions IV. La dose doit être réduite et le traitement doit, si nécessaire, être arrêté, car une déshydratation est associée à de nombreuses complications sévères (voir «Effets indésirables»).
• +Des troubles gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements et diarrhée sont dose-dépendants et peuvent survenir au début du traitement et/ou à la suite d'augmentations de la dose. Une amélioration peut éventuellement être obtenue en réduisant la dose. Les patients présentant des signes de déshydratation en raison de diarrhées persistantes et de vomissements sévères doivent être traités sans délai par des solutions i.v. La dose doit être réduite et le traitement doit, si nécessaire, être arrêté, car une déshydratation est associée à de nombreuses complications sévères (cf. «Effets indésirables»).
• +Dans l'étude clinique chez les patients atteints de démence associée à une maladie de Parkinson, une augmentation des amylases et des lipases sériques est survenue plus fréquemment avec les formes pharmaceutiques orales d'Exelon que sous placebo (cf. «Effets indésirables»). Il n'y a pas eu de corrélation entre ces élévations enzymatiques et une pancréatite clinique. En cas d'apparition de symptômes cliniques évoquant une pancréatite, il faut contrôler une éventuelle élévation des amylases et des lipases sériques chez les patients.
• -Les patients atteints de la maladie d'Alzheimer sont susceptibles de perdre du poids sous inhibiteurs de la cholinestérase, donc aussi sous rivastigmine. Il convient par conséquent de contrôler régulièrement le poids des patients au cours d'un traitement avec le patch d'Exelon.
• +Les patients atteints de la maladie d'Alzheimer sont susceptibles de perdre du poids sous inhibiteurs de la cholinestérase, donc aussi sous rivastigmine. Il convient par conséquent de contrôler régulièrement le poids des patients au cours d'un traitement avec Exelon Patch.
• +En tant qu'inhibiteur de l'acétylcholinestérase, la rivastigmine peut renforcer l'action des myorelaxants du type succinylcholine. C'est pourquoi un traitement par Exelon doit être arrêté à temps avant une anesthésie.
• +L'administration concomitante d'Exelon avec d'autres médicaments cholinergiques et/ou anticholinergiques requiert une prudence particulière.
• -·gastrite active ou ulcère gastrique et/ou duodénal ou prédisposition à ceux-ci en raison d'une éventuelle augmentation de la production d'acide dans l'estomac (une stimulation cholinergique peut favoriser la sécrétion d'acide gastrique; la prudence est donc conseillée en cas d'association avec des antirhumatismaux ou des anti-inflammatoires non stéroïdiens, par exemple);
• +·gastrite active ou ulcère gastrique et/ou duodénal ou prédisposition à ceux-ci en raison d'une éventuelle augmentation de la production d'acide dans l'estomac. Une stimulation cholinergique peut favoriser la sécrétion d'acide gastrique; la prudence est donc conseillée en cas d'association avec des antirhumatismaux ou des anti-inflammatoires non stéroïdiens, par exemple;
• -·asthme ou autres pneumopathies obstructives à l'anamnèse.
• -·En tant qu'inhibiteur de l'acétylcholinestérase, la rivastigmine peut renforcer l'action des myorelaxants du type succinylcholine. C'est pourquoi un traitement par Exelon doit être arrêté à temps avant une anesthésie. L'administration concomitante d'Exelon avec d'autres médicaments cholinergiques et/ou anticholinergiques requiert une prudence particulière.
• +·asthme ou autres pneumopathies obstructives à l'anamnèse. On ne dispose d'aucune expérience concernant le traitement de patients atteints d'asthme bronchique aiguë.
• -Chez des patients traités par certains inhibiteurs de la cholinestérase, dont la rivastigmine, un allongement de l'intervalle QT à l'électrocardiogramme, facteur de risque de torsades de pointes, peut survenir. La rivastigmine peut en outre provoquer une bradycardie (cf. «Effets indésirables»), qui est aussi un facteur de risque de survenue de torsades de pointes, en particulier chez les patients présentant aussi d'autres facteurs de risque. Il convient d'être particulièrement prudent chez les patients présentant un risque accru de développement de torsades de pointes. On compte parmi ces patients, par exemple, les patients souffrant d'insuffisance cardiaque décompensée, ayant eu un infarctus du myocarde peu de temps auparavant, présentant des bradyarythmies, une hypokaliémie ou une hypomagnésémie, un antécédent personnel ou familial d'allongement de l'intervalle QT ou utilisant simultanément des médicaments connus pour pouvoir provoquer un allongement de l'intervalle QT et/ou des torsades de pointes (cf. «Interactions»). Il convient donc d'être particulièrement prudent en cas d'utilisation d'Exelon chez les patients présentant un risque accru de développement de torsades de pointes. Le cas échéant, une surveillance clinique incluant des contrôles de l'ECG est nécessaire.
• +Chez des patients traités par certains inhibiteurs de la cholinestérase, dont la rivastigmine, un allongement de l'intervalle QT à l'électrocardiogramme, facteur de risque de torsades de pointes, peut survenir.
• +En raison de leurs propriétés pharmacologiques, les inhibiteurs de la cholinestérase peuvent exercer un effet vagotonique sur la fréquence cardiaque. Par conséquent, la rivastigmine peut en outre provoquer une bradycardie (cf. «Effets indésirables»), qui est aussi un facteur de risque de survenue de torsades de pointes, en particulier chez les patients présentant aussi d'autres facteurs de risque. Il convient d'être particulièrement prudent chez les patients présentant un risque accru de développement de torsades de pointes. On compte parmi ces patients, par exemple, les patients souffrant d'insuffisance cardiaque décompensée, ayant eu un infarctus du myocarde peu de temps auparavant, présentant des bradyarythmies, une hypokaliémie ou une hypomagnésémie, un antécédent personnel ou familial d'allongement de l'intervalle QT ou utilisant simultanément des médicaments connus pour pouvoir provoquer un allongement de l'intervalle QT et/ou des torsades de pointes (cf. «Interactions»). Il convient donc d'être particulièrement prudent en cas d'utilisation d'Exelon chez les patients présentant un risque accru de développement de torsades de pointes. Le cas échéant, une surveillance clinique incluant des contrôles de l'ECG est nécessaire.
• -Les patchs d'Exelon peuvent entraîner des réactions cutanées légères à modérées au site d'application (voir «Effets indésirables»). Ces réactions ne sont pas en soi un indice sûr de sensibilisation. L'utilisation des patchs d'Exelon peut toutefois conduire à une dermatite de contact allergique.
• +Les patchs d'Exelon peuvent entraîner des réactions cutanées légères à modérées au site d'application (cf. «Effets indésirables»). Ces réactions ne sont pas en soi un indice sûr de sensibilisation. L'utilisation d'Exelon Patch peut toutefois conduire à une dermatite de contact allergique.
• -Il est recommandé aux patients ayant développé une réaction cutanée allergique au site d'application du patch d'Exelon et nécessitant malgré tout un traitement par rivastigmine de ne passer à un traitement oral par rivastigmine qu'après avoir obtenu un test allergique négatif et uniquement sous surveillance médicale étroite.
• -Il est possible que les patients sensibilisés au patch d'Exelon ne tolèrent la rivastigmine sous aucune forme pharmaceutique. Il existe des rapports post-commercialisation isolés de patients présentant une dermatite allergique disséminée indépendante du mode d'administration de rivastigmine (orale ou transdermique) . Dans ces cas, le traitement doit être arrêté (voir «Contre-indications»).
• -Les patients et les soignants doivent être instruits de la possibilité de survenue de manifestations cutanées avec le patch d'Exelon et des mesures nécessaires à prendre dans ce cas.
• +Il est recommandé aux patients ayant développé une réaction cutanée allergique au site d'application d'Exelon Patch et nécessitant malgré tout un traitement par rivastigmine de ne passer à un traitement oral par rivastigmine qu'après avoir obtenu un test allergique négatif et uniquement sous surveillance médicale étroite.
• +Il est possible que les patients sensibilisés à Exelon Patch ne tolèrent la rivastigmine sous aucune forme pharmaceutique. Il existe des rapports post-commercialisation isolés de patients présentant une dermatite allergique disséminée indépendante du mode d'administration de la rivastigmine (voie orale ou transdermique). Dans ces cas, le traitement doit être définitivement arrêté. Ceci vaut pour toutes les formes pharmaceutiques de la rivastigmine (voir «Contre-indications»).
• +Les patients et les soignants doivent être instruits de la possibilité de survenue de manifestations cutanées avec Exelon Patch et des mesures nécessaires à prendre dans ce cas.
• -Insuffisance hépatique: chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique cliniquement significative, des effets indésirables peuvent se manifester plus fréquemment. Les recommandations d'augmentation de dose doivent être suivies précisément en fonction de la tolérance individuelle. Il n'existe aucune donnée pour les patients présentant une insuffisance hépatique grave. Chez ces patients, la plus grande prudence s'impose lors de l'augmentation de la dose (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
• +Insuffisance hépatique: chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique cliniquement significative (score Child-Pugh ≥5), des effets indésirables peuvent se manifester plus fréquemment. Lors de l'ajustement posologique, il convient de surveiller étroitement la tolérance individuelle (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Les recommandations d'augmentation de dose doivent être suivies précisément en fonction de la tolérance individuelle. Lors d'une augmentation de la dose, une prudence particulière est recommandée chez ces patients (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»). Il convient de surveiller régulièrement ces patients à la recherche d'une aggravation de leur maladie hépatique. On ne dispose d'aucune donnée concernant les patients ayant une insuffisance hépatique grave (Classe Child-Pugh C, score 10-15) (voir «Contre-indications»).
• +Insuffisance rénale: chez les patients atteints d'une insuffisance rénale légère à modérée, les effets indésirables peuvent être plus fréquents.
• -En tant qu'inhibiteur de la cholinestérase, la rivastigmine peut potentialiser les effets des myorelaxants analogues de la succinylcholine au cours d'une anesthésie (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +En tant qu'inhibiteur de la cholinestérase, la rivastigmine peut potentialiser les effets des myorelaxants analogues de la succinylcholine au cours d'une anesthésie (voir «Mises en garde et précautions»).
• -L'administration concomitante de rivastigmine et de médicaments fréquemment prescrits chez ces malades, p.ex. antiacides, antiémétiques, antidiabétiques, antihypertenseurs d'action centrale, inhibiteurs calciques, médicaments inotropes positifs, médicaments anti-angineux, anti-inflammatoires non stéroïdiens, œstrogènes, antalgiques, benzodiazépines et antihistaminiques, n'a pas conduit à une majoration du risque d'effets indésirables cliniquement significatifs.
• -On ne dispose d'aucune expérience dans l'administration simultanée d'Exelon avec les anxiolytiques (à l'exception des benzodiazépines), les antipsychotiques (à l'exception de la rispéridone), les antiépileptiques et les antidépresseurs.
• +L'administration concomitante de rivastigmine et de médicaments fréquemment prescrits, p.ex. antiacides, antiémétiques, antidiabétiques, antihypertenseurs d'action centrale, inhibiteurs calciques, médicaments inotropes positifs, médicaments anti-angineux, anti-inflammatoires non stéroïdiens, œstrogènes, antalgiques, benzodiazépines et antihistaminiques, n'a pas modifié la cinétique de la rivastigmine et n'a pas été associée à une majoration du risque d'effets indésirables cliniquement significatifs.
• +Dans une étude avec des patients déments, aucun effet indésirable cliniquement significatif n'a été observé après prise simultanée de la rivastigmine et de la rispéridone. Cependant, il existe une contre-indication pour la rispéridone chez les patients déments avec symptômes parkinsoniens. On ne dispose d'aucune expérience de l'administration simultanée de la rivastigmine avec les anxiolytiques (à l'exception des benzodiazépines), les antipsychotiques (à l'exception de la rispéridone), les antiépileptiques et les antidépresseurs. Aucun effet indésirable cliniquement pertinent n'a été constaté dans une autre étude portant sur le traitement de la démence chez les patients atteints de la maladie de Parkinson par la prise simultanée de rivastigmine et de lévodopa (en association avec le bensérazide ou le carbidopa).
• -Il n'existe aucune information sur les effets de la rivastigmine chez les femmes en âge de procréer.
• +Il n'existe aucune information sur les effets de la rivastigmine chez les femmes en âge de procréer. On ne connait pas l'effet de la rivastigmine sur la fertilité humaine, l'enfant à naitre ou le nouveau-né.
• -Chez des animaux gravides, la rivastigmine et/ou ses métabolites franchissent le placenta. On ne sait pas si c'est également le cas chez l'homme. Les études chez l'animal avec les formes galéniques orales n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène de la rivastigmine (voir «Données précliniques»). Néanmoins, la sécurité d'Exelon au cours de la grossesse chez la femme n'est pas suffisamment documentée. C'est pourquoi la préparation ne doit être utilisée qu'avec prudence pendant la grossesse.
• +Chez des animaux gravides, la rivastigmine et/ou ses métabolites franchissent le placenta. On ne sait pas si c'est également le cas chez l'homme. Les études chez l'animal avec les formes galéniques orales n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène de la rivastigmine (voir «Données précliniques»). Néanmoins, la sécurité d'Exelon au cours de la grossesse chez la femme n'est pas suffisamment documentée. La préparation ne doit pas être utilisée pendant la grossesse, sauf si l'utilité pour la mère dépasse nettement le risque potentiel pour le fœtus.
• -Chez l'animal, la rivastigmine et/ou ses métabolites ont été détectés dans le lait. Chez l'homme, on ignore si la rivastigmine passe dans le lait maternel. Par conséquent, les patientes sous traitement de rivastigmine ne doivent pas allaiter ou doivent arrêter l'allaitement avant un traitement par rivastigmine.
• +Chez l'animal, la rivastigmine et/ou ses métabolites ont été détectés dans le lait. Chez l'humain, on ignore si la rivastigmine passe dans le lait maternel. Par conséquent, les patientes sous traitement par rivastigmine ne doivent pas allaiter ou doivent arrêter l'allaitement avant un traitement par rivastigmine.
• -Aussi bien la maladie d'Alzheimer que la maladie de Parkinson peuvent réduire ou compromettre l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines. La rivastigmine peut provoquer des vertiges et de la somnolence, en particulier en début de traitement ou lors d'augmentations des doses. Chez les patients déments traités par rivastigmine, l'aptitude à la conduite et/ou l'utilisation de machines complexes doit être évaluée régulièrement par le médecin traitant.
• +Aussi bien la maladie d'Alzheimer que la maladie de Parkinson peuvent réduire ou compromettre l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines. La rivastigmine peut provoquer des vertiges et de la somnolence, en particulier en début de traitement ou lors d'augmentations des doses. D'autre part, la rivastigmine peut induire des syncopes et un délire. Chez les patients déments traités par rivastigmine, l'aptitude à la conduite et/ou l'utilisation de machines complexes doit être évaluée régulièrement par le médecin traitant.
• -Traitement de la maladie d'Alzheimer: effets indésirables avec les patchs d'Exelon
• -L'incidence globale des effets indésirables était moindre chez les patients traités par Exelon Patch 10 cm2 (9.5 mg/24 h) par rapport à ceux recevant des gélules d'Exelon (jusqu'à 12 mg/j).
• -Les nausées et les vomissements étaient les effets indésirables les plus fréquents chez les patients recevant ce principe actif.
• -Les effets indésirables les plus fréquents concernaient la sphère gastro-intestinale. Il s'agissait notamment de nausées et de vomissements, qui survenaient surtout lors d'augmentations de la posologie.
• +Dans les quatre paragraphes qui suvient, les effets indésirables pour Exelon Patch et les formes pharmaceutiques orales d'Exelon sont décrites pour les indications démence de type Alzheimer (DA) et démence liée à la maladie de Parkinson (DP). Ces effets indésirables ont été rapportés dans les études cliniques ou après la mise sur le marché.
• -«Très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à < 1/10), «occasionnels» (≥1/1000 à < 1/100), «rares» (≥1/10 000 à < 1/1000), «très rares» (< 1/10 000 y compris cas isolés) et «fréquence inconnue» (fréquence non estimable sur la base des données disponibles).
• -Les effets indésirables relevés au cours d'études cliniques randomisées, contrôlées, menées sur 24 à 48 semaines, avec le patch d'Exelon à différentes doses chez 2687 patients atteints de la maladie d'Alzheimer sont répertoriés ci-dessous.
• +Les effets indésirables sont rangés par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante:
• +«Très fréquent» (≥1/10), «fréquent» (≥1/100 à < 1/10), «occasionnel» (≥1/1000 à < 1/100), «rare» (≥1/10 000 à < 1/1000), «très rare» (< 1/10 000 y compris cas isolés) et «fréquence inconnue» (fréquence non estimable sur la base des données disponibles).
• +1) Traitement de la démence de type Alzheimer: Effets indésirables sous Exelon Patch
• +La liste qui suit énumère les effets indésirables qui ont été rapportés au cours d'études cliniques contrôlées, randomisées, de 24 à 48 semaines, menées auprès de 2687 patients Alzheimer traités par Exelon Patch en différents dosages ou après la mise sur le marché pour tous les formes pharmaceutiques de la rivastigmine dans les indications DA ou DP:
• +Nausées (22,6%) et vomissements (19,9%) sont les effets secondaires les plus fréquemment observés lors de l'utilisation d'Exelon Patch, patch transdermique.
• +Les effets secondaires de fréquence juste inférieure sont les réactions cutanées au site d'application (12,5%, usuellement érythème faible à modéré au site d'application).
• -Fréquents: infections urinaires.
• +Fréquent Infection des voies urinaires
• -Fréquents: anorexie, appétit diminué.
• -Occasionnels: déshydratation.
• +Fréquent Diminution de l'appétit
• +Occasionnel Déshydratation
• -Fréquents: anxiété, dépression, insomnie.
• -Occasionnels: agitation, délire, hallucinations, agressivité.
• +Fréquent Anxiété, dépression, insomnie
• +Occasionnel Agitation, délire, hallucinations, agressivité
• +Fréquence inconnue Nervosité*, cauchemars*
• -Fréquents: vertiges, céphalées, somnolence.
• -Occasionnels: accident vasculaire cérébral, syncopes, hyperactivité psychomotrice.
• -Très rares: symptômes extrapyramidaux.
• +Fréquent Vertiges, céphalées, somnolence**
• +Occasionnel Accident vasculaire cérébral, syncope, hyperactivité psychomotrice
• +Très rare Symptômes extrapyramidaux
• +Fréquence inconnue Convulsion*, tremblement*
• -Occasionnels: arythmies cardiaques (p.ex. bradycardie, extrasystoles supraventriculaires).
• +Occasionnel Arythies cardiaques (par exemple, bradycardie, extrasystoles supraventiculaires)
• +Fréquence inconnue Tachycardie*, bloc AV*, fibrillation ventriculaire*, maladie du sinus*
• +Affections vasculaires
• +Fréquence inconnue Hypertension*
• -Fréquents: vomissements, nausées, diarrhées, dyspepsie, douleurs abdominales.
• -Occasionnels: ulcères gastriques et hémorragies gastro-intestinales (p.ex. duodénite hémorragique).
• +Fréquent Vomissements, nausées, diarrhée, troubles de la digestion, douleurs abdominales
• +Occasionnel Ulcère gastrique, hémorragie gastro-intestinale (par exemple, duodénite hémorragique)
• +Fréquence inconnue Pancréatite*
• +Affections hépatobiliaires
• +Fréquence inconnue Hépatite*, anomalies des tests de la fonction hépatique*
• -Occasionnels: hyperhidrose.
• +Occasionnel Augmentation de la transpiration (hyperhidrose)
• +Fréquence inconnue Prurit*, éruption cutanée*, érythème*, urticaire*, formation de cloques*, dermatite allergique (disséminée)*
• -Fréquents: incontinence urinaire.
• +Fréquent Incontinence urinaire
• -Très fréquents: érythème, prurit, œdème au site d'application.
• -Fréquents: réactions au site d'application, fatigue, asthénie.
• -Occasionnels: dermatite de contact, malaise.
• -Rares: chutes.
• +Très fréquent Réactions au site d'application (érythème, prurit, œdème)***, dermatite de contact***
• +Fréquent Fatigue, asthénie
• +Occasionnel Malaise
• +Rare Chutes
• +Fréquence inconnue Réactions d'hypersensibilité au site d'application*
• -Fréquents: perte de poids.
• -Traitement de la maladie d'Alzheimer: effets indésirables avec les formes d'administration par voie orale d'Exelon
• -Lors du traitement de patients atteints de la maladie d'Alzheimer, les effets indésirables suivants avec Exelon sous forme de gélules/solution ont été différents en termes de type et/ou de fréquence des effets indésirables du patch d'Exelon:
• -Traitement de la démence associée à la maladie de Parkinson: effets indésirables avec les patchs d'Exelon
• -Les effets indésirables relevés au cours d'une étude clinique réalisée en ouvert sur 24 semaines chez des patients atteints de démence associée à la maladie de Parkinson sous traitement avec le patch d'Exelon sont répertoriés ci-dessous.
• +Fréquent Perte de poids
• +
• +* Rapporté pour toutes les formes galéniques de la rivastigmine, après la mise sur le marché.
• +** De la somnolence a été fréquemment rapportée dans une étude contrôlée de 24 semaines avec des patients chinois atteints de démence de type Alzheimer sous Exelon Patch. Par contre, la somnolence est survenue occasionnellement dans la population générale.
• +*** Un érythème au site d'application, un œdème au site d'application, du prurit au site d'application et une dermatite de contact ont été rapportés très fréquemment dans une étude contrôlée de 24 semaines avec des patients japonais atteints de démence de type Alzheimer sous Exelon Patch. Par contre, les réactions au site d'application sont survenues fréquemment dans la population générales et la dermatite de contact, occasionnellement.
• +2) Traitement de la démence de type Alzheimer: effets indésirables sous les formes orales d'Exelon
• +La liste qui suit reprend les effets indésirables qui ont été rapportés pendant les études cliniques incluant 3926 patients Alzheimer prenant des gélules d'Exelon (ce qui correspond à 6587 patients-années).
• +Dans les études cliniques portant sur les formes orales d'Exelon pour le traitement de la démence de type Alzheimer, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont de nature gastro-intestinale, y compris les nausées (38%) et les vomissements (23%), en particulier pendant les augmentations de doses. Les études cliniques ont permis d'observer que les femmes sont plus fréquemment touchées par les effets indésirables gastro-intestinaux et la perte de poids.
• +Lors du traitement de patients atteints de démence de type Alzheimer, les effets secondaires suivants observés avec Exelon gélules/solution buvable se différencient en type et/ou en fréquence des effets indésirables observés sous Exelon Patch:
• +Infections et infestations
• +Très rare Infection des voies urinaires
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Très fréquent Diminution de l'appétit (11%)
• +Affections psychiatriques
• +Fréquent Agitation, confusion, cauchemars
• +Occasionnel Insomnie, dépression
• +Très rare Hallucinations
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquent Vertiges (19%)
• +Fréquent Tremblement
• +Rare Crises de convulsions
• +Affections cardiaques
• +Rare Angine de poitrine, infarctus du myocarde
• +Très rare troubles du rythme cardiaque (par exemple, bradycardie, bloc auriculo-ventriculaire, fibrillation auriculaire et tachycardie)
• +Affections vasculaires
• +Très rare Hypertension
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquent Nausées (38%), vomissements (23%), diarrhée (15%)
• +Rare Ulcères gastriques et duodénaux
• +Très rare Hémorragie gastro-intestinale, pancréatite, vomissements sévères associés à une rupture œsophagienne
• +Affections hépatobiliaires
• +Occasionnel Modification des paramètres de la fonction hépatique
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquent Augmentation de la transpiration (hyperhidrose)
• +Rare Prurit, éruption cutanée
• +Très rare Syndrome de Stevens-Johnson (cas isolé)*
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Fréquent Malaise
• +Occasionnel Blessures accidentelles
• +
• +* Le syndrome de Stevens-Johnson a été observé chez un patient qui était traité par plusieurs médicaments en plus d'Exelon.
• +3): Traitement de la démence liée à la maladie de Parkinson: effets indésirables sous les formes orales d'Exelon
• +La liste qui suit énumère les effets indésirables qui ont été rapportés au cours d'études cliniques portant sur la démence liée à la maladie de Parkinson traitée par les formes pharmaceutiques orales d'Exelon.
• +Dans une étude contrôlée, randomisée, de 24 semaines (B2311), 362 patients ont reçu des gélules d'Exelon et 179 patients parkinsoniens, le placebo.
• +La durée moyenne d'exposition s'élevait à 20,6 semaines dans le groupe Exelon et à 22,1 semaines dans le groupe placebo. Plus de la moitié des patients des deux groupes ont été traités pendant ≥24 semaines.
• +Dans une étude en ouvert, randomisée de 76 semaines (B2315), 294 patients ont reçu des gélules d'Exelon. L'exposition moyenne au médicament à l'étude a été de 56 semaines. Une aggravation des symptômes de la maladie de Parkinson a été détectée par des effets indésirables prédéfinis (tremblements, bradykinésie, signe de la roue dentée, chute).
• +Lors d'une étude clinique portant sur les formes orales d'Exelon dans le traitement de la démence liée à la maladie de Parkinson, les tremblements (22,8%), les nausées (38,4%) et les vomissements (16,6%) ont été rapportés le plus fréquemment.
• +Lors du traitement de patients atteints de démence liée à la maladie de Parkinson, les effets indésirables suivants observés sous Exelon gélules/solution buvable ont été différents en type et/ou en fréquence des effets indésirables sous Exelon Patch lors du traitement de la démence de type Alzheimer:
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Fréquent Déshydratation
• -Fréquents: insomnie, dépression, anxiété, agitation.
• +Fréquent Nervosité
• -Fréquents: tremblements, vertiges, somnolence, hypokinésie, bradykinésie, phénomène de la roue dentée, dyskinésie.
• +Très fréquent Tremblements (22,8%)
• +Fréquent Aggravation de la maladie de Parkinson, bradykinésie, dyskinésie, signe de la roue dentée, hypokinésie, parkinsonisme
• +Occasionnel Dystonie
• +Affections cardiaques
• +Fréquent Bradycardie
• +Occasionnel Bloc AV, fibrillation auriculaire
• -Fréquents: hypertension.
• +Fréquent Hypertension, hypotension
• -Fréquents: douleurs abdominales.
• +Très fréquent Nausées (38,4%), vomissements (–16,6%)
• +Fréquent Hypersécrétion des glandes salivaires
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquent Augmentation de la transpiration (hyperhidrose)
• -Très fréquents: chutes (11.8 %), érythème (10.8 %).
• -Fréquents: irritations, prurit, éruptions cutanées, fatigue, asthénie, trouble de la marche.
• -Les effets indésirables suivants ont été observés lors d'une étude prospective réalisée en ouvert sur 76 semaines avec le patch d'Exelon chez des patients atteints de démence associée à la maladie de Parkinson:
• -Fréquents: déshydratation, perte de poids, agressivité, hallucinations visuelles.
• -Traitement de la démence associée à la maladie de Parkinson: effets indésirables avec les formes d'administration par voie orale d'Exelon
• -Les effets indésirables suivants ont uniquement été observés chez les patients atteints de démence associée à la maladie de Parkinson traités par les gélules/la solution d'Exelon et non chez ceux traités par les patchs d'Exelon:
• -Très fréquents: nausées (29 à 38%), vomissements (13 à 16%).
• -Fréquents: appétit diminué, agitation, céphalées, aggravation des symptômes de Parkinson, bradycardie, diarrhée, dyspepsie, hypersécrétion salivaire, transpiration accrue.
• -Occasionnels: dystonie, fibrillation auriculaire, bloc auriculo-ventriculaire.
• -Le tableau 1 présente les effets indésirables les plus fréquents (> 1% pour toutes les doses) qui ont entraîné une sortie de l'étude lors d'un essai en double aveugle sur 48 semaines.
• -Tableau 1
• - Proportion des effets indésirables les plus fréquents qui ont entraîné une sortie de l'étude
• - Exelon Patch 15 cm2 (13.3 mg/24 h) Exelon Patch 10 cm2 (9.5 mg/24 h) Total
• -Total de patients examinés 280 283 563
• -Total (%) de patients présentant des effets indésirables ayant entraîné une sortie de l'étude 9.6 12.7 11.2
• -Vomissements 1.4 0.4 0.9
• -Prurit au site d'application 1.1 1.1 1.1
• -Agressivité 0.4 1.1 0.7
• +Très fréquent Chute
• +Fréquent Trouble de la marche
• -Le tableau 2 présente les effets indésirables (≥3% dans un groupe de traitement) au fil du temps lors d'une étude sur 48 semaines en double aveugle avec le patch d'Exelon chez des patients atteints de la maladie d'Alzheimer (nombre de patients en %).
• -Tableau 2
• - Nombre de patients (en %) présentant des effets indésirables pendant la phase de traitement de 48 semaines (≥3% dans au moins un des groupes de traitement)
• - Cumulatif* Semaine 0 à 48 (Phase en double aveugle) Semaine 0 à 24 (Phase en double aveugle) Semaine > 24 à 48 (Phase en double aveugle)
• - Exelon Patch 15 cm2 (13.3 mg/ 24 h) Exelon Patch 10 cm2 (9.5 mg/ 24 h) Exelon Patch 15 cm2 (13.3 mg/ 24 h) Exelon Patch 10 cm2 (9.5 mg/ 24 h) Exelon Patch 15 cm2 (13.3 mg/ 24 h) Exelon Patch 10 cm2 (9.5 mg/ 24 h)
• -Total de patients 280 283 280 283 241 246
• -Total de patients présentant des effets indésirables (%) 75 68 65 55 42 40
• -Nausée 12 5 10 4 4 2
• -Vomissements 10 5 9 3 3 2
• -Chutes 8 6 4 4 4 3
• -Perte de poids** 7 3 3 1 5 2
• -Érythème au site d'application 6 6 6 5 1 2
• -Appétit diminué 6 3 5 2 2 < 1
• -Diarrhée 6 5 5 4 2 < 1
• -Infection urinaire 5 4 3 3 3 2
• -Agitation 5 5 4 3 1 2
• -Dépression 5 5 3 3 3 2
• -Vertiges 4 1 3 < 1 2 < 1
• -Prurit au site d'application 4 4 4 3 < 1 1
• -Céphalées 4 4 4 4 < 1 < 1
• -Insomnie 4 3 2 1 3 2
• -Douleurs abdominales 4 1 3 1 1 < 1
• -Anxiété 4 3 2 2 2 1
• -Hypertension artérielle 3 3 3 2 1 1
• -Incontinence 3 2 2 1 1 < 1
• -Hyperactivité psychomotrice 3 3 2 3 2 1
• -Agressivité 2 3 1 3 1 1
• +4): Traitement de la démence liée à la maladie de Parkinson: effets indésirables sous Exelon Patch (remarque: cette indication ne dispose pas de l'autorisation de mise sur le marché en Suisse)
• +La liste qui suit énumère les effets indésirables qui ont été rapportés au cours d'une étude en ouvert, randomisée, de 76 semaines (B2315) portant sur 288 patients atteints de démence liée à la maladie de Parkinson et traités par Exelon Patch.
• +L'exposition moyenne au médicament à l'étude était de 58 semaines. Une aggravation des symptômes de la maladie de Parkinson a été détectée par des effets indésirables prédéfinis (tremblements, bradykinésie, signe de la roue dentée, chute).
• +Dans l'étude B2315 portant sur Exelon Patch dans le traitement de la démence liée à la maladie de Parkinson, les chutes (11,8%) et l'érythème au site d'application (10,8%) ont été rapportés le plus fréquemment.
• +Lors du traitement de patients atteints de démence liée à la maladie de Parkinson, les effets indésirables suivants observés sous Exelon Patch ont été différents en type et/ou en fréquence des effets indésirables sous Exelon gélules/solution buvable lors du traitement de la démence de type Alzheimer:
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Fréquent Déshydratation
• +Affections psychiatriques
• +Fréquent Agitation, agressivité, hallucinations visuelles
• +Affections du système nerveux
• +Fréquent Tremblements, hypokinésie, bradykinésie, signe de la roue dentée, dyskinésie, aggravation de la maladie de Parkinson
• +Affections vasculaires
• +Fréquent Hypertension
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquent Chutes (11,8%)
• +Fréquent Prurit, irritations, éruption cutanée, troubles de la marche
• -*Les patients ayant présenté le même effet indésirable plusieurs fois pendant la période de traitement de 48 semaines ne sont comptés qu'une seule fois
• -**Perte de plus de 7% du poids mesuré au début de l'étude
• -Pendant l'étude clinique sur 48 semaines contrôlée contre substance active, les données sur les réactions cutanées ont été récoltées en se basant sur les déclarations des patients ou du personnel soignant. Les réactions cutanées rapportées le plus fréquemment sur les 24 premières semaines de la période en double aveugle avec les patchs d'Exelon 15 et d'Exelon 10, respectivement, était l'érythème (5.7% vs 4.6%) et le prurit (3.6% vs 2.8%). Ces pourcentages ont diminué avec le temps (> 24 semaines) dans les deux groupes de traitement, Exelon Patch 15 et Exelon Patch 10: érythème (0.8% vs 1.6%) et prurit (0.4% vs 1.2%).
• -Les réactions cutanées étaient restreintes au site d'application et n'ont entraîné un abandon prématuré que chez 1.1% des patients dans chacun des deux groupes pendant la phase de traitement en double aveugle de 48 semaines. La plupart des réactions cutanées étaient d'évolution légère à modérée et ont été classifiées comme graves chez seulement 2.4% des patients.
• -Une comparaison directe de la fréquence des réactions cutanées entre l'étude clinique en double aveugle, contrôlée contre placebo, sur 24 semaines et l'étude clinique contrôlée contre substance active sur 48 semaines n'est pas possible en raison des différences dans la collecte des données.
• -Effets indésirables identifiés après la mise sur le marché
• -Les effets indésirables suivants ont été identifiés à partir des déclarations spontanées rapportées après la mise sur le marché. Ces réactions ayant été rapportées volontairement à partir d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence.
• -Hypertension, réactions d'hypersensibilité au site d'application, prurit, éruption cutanée, érythème, urticaire, vésication, dermatite allergique.
• -Tachycardie, bloc AV, fibrillation auriculaire, pancréatite, convulsion. La maladie de Parkinson (aggravation) a été constatée chez des patients traités par Exelon Patch.
• -Hépatite, agitation, maladie du sinus, tests de fonction hépatique anormaux, dermatite allergique disséminée, symptômes extrapyramidaux chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer, tremblements, cauchemars*.
• -*Des cauchemars ont été rapportés avec la catégorie de fréquence «fréquents» dans des études contrôlées contre placebo menées avec la solution orale.
• -Les effets indésirables suivants ont été observés à ce jour avec les gélules d'Exelon et la solution orale (également susceptibles de se présenter avec Exelon Patch):
• -Très rares: hypertension artérielle, pancréatite et vomissements sévères associés à une rupture de l'œsophage.
• -Rares: angine de poitrine, infarctus du myocarde, ulcère duodénal.
• -Fréquents: confusion.
• -Description de certains effets secondaires
• -Réactions au site d'application (irritations cutanées)
• -Dans des études cliniques, contrôlées, en double aveugle, les réactions au site d'application étaient essentiellement d'intensité légère à modérée. Chez ≤2.3% des patients traités avec le patch d'Exelon, des réactions cutanées sont apparues au site d'application, lesquelles ont conduit à l'interruption du traitement. Ceci a été le cas chez 4.9% des patients chinois et chez 8.4% des patients japonais.
• -Des cas d'irritations cutanées ont été évalués séparément sur une échelle d'irritations cutanées évaluée par l'enquêteur. Lorsque des irritations cutanées étaient observées, elles étaient essentiellement d'intensité légère à modérée. Les irritations cutanées ont été évaluées comme graves chez ≤2.2% des patients traités avec le patch d'Exelon dans une étude contrôlée, en double aveugle et chez ≤3.7% des patients traités avec le patch d'Exelon dans une étude contrôlée, en double aveugle réalisée chez des patients japonais (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Description de certains effets indésirables
• +Réactions au site d'application (irritation cutanée)
• +Dans l'étude clinique contrôlée par substance active de 48 semaines D2340, les réactions cutanées sous Exelon Patch 10 et Exelon Patch 15 lors du traitement d'un total de 567 patients atteints de démence de type Alzheimer légère à modérée ont été examinées. Celles-ci ont été identifiées par déclaration des patients ou du personnel soignant. Les réactions cutanées rapportées le plus fréquemment sur les 24 premières semaines de la période en double aveugle avec Exelon Patch 15 et Exelon Patch 10, respectivement, ont été érythème (5,7% vs 4,6%) et prurit (3,6% vs 2,8%). Ces pourcentages ont diminué avec le temps (> 24 semaines) dans les deux groupes de traitement, Exelon Patch 15 et Exelon Patch 10: érythème (0,8% vs 1,6%) et prurit (0,4% vs 1,2%).
• +La plupart des réactions cutanées ont été d'évolution légère à modérée et ont été classifiées comme graves chez seulement 2,4% des patients.
• +Dans les études cliniques en double aveugle, contrôlées, de 24 semaines (D2320, D2340, DUS44, D1301/E1 et D2344 ainsi que l'étude d'extension DUS44E1), les réactions cutanées sous Exelon Patch dans le cadre du traitement d'un total de 2687 patients (dont 247 Chinois et 569 Japonais) atteints de démence de type Alzheimer ont été examinées. Les réactions au site d'application ont été essentiellement d'intensité légère à modérée. Chez ≤2,3% des patients traités avec Exelon Patch, des réactions cutanées sont apparues au site d'application et ont conduit à l'interruption du traitement. Ceci a été le cas chez 4,9% des patients chinois et chez 8,4% des patients japonais.
• +Des cas d'irritations cutanées ont été enregistrés séparément sur une échelle d'irritations cutanées évaluées par l'enquêteur. Lorsque des irritations cutanées ont été observées, elles étaient essentiellement d'intensité légère à modérée. Les irritations cutanées ont été évaluées comme graves chez ≤2,2% des patients traités avec Exelon Patch dans une étude contrôlée, en double aveugle et chez ≤3,7% des patients traités avec Exelon Patch dans une étude contrôlée, en double aveugle réalisée chez des patients japonais (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Un surdosage d'inhibiteurs de la cholinestérase peut conduire à une crise cholinergique, qui est caractérisée par de fortes nausées, des vomissements, la salivation, la transpiration, la bradycardie, l'hypotonie, la dépression respiratoire allant jusqu'à l'arrêt respiratoire et les convulsions. Des fasciculations et une faiblesse musculaire peuvent se présenter, lesquelles peuvent être mortelles lorsque la musculature respiratoire est concernée. En raison des effets vagotoniques connus des inhibiteurs de la cholinestérase sur les fonctions cardiaques, une bradycardie et/ou une syncope peuvent aussi survenir.
• -Des déclarations spontanées de surdosages dus à une utilisation abusive/erronée d'Exelon Patch (application simultanée de plusieurs patchs) ont été rapportées après la mise sur le marché, dans de rares cas également dans des études cliniques. Des évolutions mortelles se sont présentées rarement dans les cas de surdosage de rivastigmine et le lien avec la rivastigmine n'a pas été éclairci. Les symptômes d'un surdosage et de ses conséquences varient d'un patient à l'autre et le taux de gravité des conséquences ne peut pas être mis en corrélation de manière prévisible avec l'importance du surdosage.
• +Un surdosage d'inhibiteurs de la cholinestérase peut conduire à une crise cholinergique, qui est caractérisée par de fortes nausées, des vomissements, une salivation, une transpiration, une bradycardie, une hypotonie, une dépression respiratoire allant jusqu'à l'arrêt respiratoire et des convulsions. Des fasciculations et une faiblesse musculaire peuvent se présenter, lesquelles peuvent être mortelles lorsque la musculature respiratoire est concernée. En raison des effets vagotoniques connus des inhibiteurs de la cholinestérase sur les fonctions cardiaques, une bradycardie et/ou une syncope peuvent aussi survenir.
• +Des déclarations spontanées de surdosages dus à une utilisation abusive/erronée d'Exelon Patch (application simultanée de plusieurs patchs) ont été rapportées après la mise sur le marché, dans de rares cas également dans des études cliniques. De plus, des cas de vertiges, tremblements, céphalées, somnolence, confusion, hypertension, hallucinations et malaise ont été rapportés après la mise sur le marché. Des évolutions mortelles se sont présentées rarement dans les cas de surdosage de rivastigmine et le lien avec la rivastigmine n'a pas été éclairci. Les symptômes d'un surdosage et de ses conséquences varient d'un patient à l'autre et le grade de sévérité des conséquences ne peut pas être mis en corrélation de manière prévisible avec l'importance du surdosage.
• -La demi-vie plasmatique de la rivastigmine est de 3.4 h env. et la durée de l'inhibition de l'acétylcholinestérase est d'env. 9 h; il est donc recommandé, en cas de surdosage asymptomatique, de retirer tous les patchs d'Exelon et de ne pas appliquer de nouveau patch pendant les 24 h suivantes. En cas de surdosage s'accompagnant de nausées importantes et de vomissements, l'administration d'antiémétiques doit être envisagée. Les autres effets indésirables éventuellement observés feront l'objet d'un traitement symptomatique, si nécessaire.
• -En cas de surdosage massif, l'atropine peut être administrée. Il est recommandé d'administrer initialement 0.03 mg/kg de sulfate d'atropine par voie intraveineuse, puis d'ajuster les doses ultérieures en fonction de la réponse clinique. L'administration de scopolamine à titre d'antidote n'est pas recommandée.
• +La demi-vie plasmatique de la rivastigmine est de 3,4 h env. et la durée de l'inhibition de l'acétylcholinestérase est d'env. 9 h; il est donc recommandé, en cas de surdosage asymptomatique, de retirer tous les patchs d'Exelon et de ne pas appliquer de nouveau patch pendant les 24 h suivantes. En cas de surdosage s'accompagnant de nausées importantes et de vomissements, l'administration d'antiémétiques doit être envisagée. Les autres effets indésirables éventuellement observés feront l'objet d'un traitement symptomatique, si nécessaire.
• +En cas de surdosage massif, de l'atropine peut être administrée. Il est recommandé d'administrer initialement 0,03 mg/kg de sulfate d'atropine par voie intraveineuse, puis d'ajuster les doses ultérieures en fonction de la réponse clinique. L'administration de scopolamine à titre d'antidote n'est pas recommandée.
• -La rivastigmine forme avec ses enzymes cibles une liaison covalente qui entraîne une inactivation transitoire des enzymes. Lors d'une étude menée chez des jeunes hommes volontaires en bonne santé, l'administration d'une dose orale de 3.0 mg a entraîné une diminution d'env. 40% de l'activité de l'acétylcholinestérase (AChE) dans le LCR dans la première 1.5 h. L'activité enzymatique est revenue à son niveau initial environ 9 h après l'obtention de l'effet inhibiteur maximal. L'activité de la butyrylcholinestérase (BuChE) dans le LCR a été inhibée transitoirement chez des jeunes volontaires masculins en bonne santé, mais cette inhibition ne s'est maintenue que 3.6 h. Chez les patients présentant une maladie d'Alzheimer (AD), l'inhibition de l'AChE dans le LCR par la rivastigmine était dose-dépendante jusqu'à la dose maximale étudiée de 2 fois 6 mg par jour. L'inhibition de l'activité de la BuChE dans le LCR de patients atteints de la maladie d'Alzheimer était comparable à celle de l'AChE. Après l'administration de 2 fois 6 mg de rivastigmine par jour, l'activité de la BuChE a diminué de plus de 60% par rapport aux valeurs initiales. L'effet de la rivastigmine sur l'activité de l'AChE et de la BuChE dans le LCR s'est encore maintenu après une durée d'administration de 12 mois, la plus longue durée d'administration étudiée. Des corrélations statistiquement significatives ont été constatées entre l'ampleur de l'inhibition de l'AChE et de la BuChE dans le LCR par la rivastigmine et les modifications mesurées dans différents tests partiels destinés à évaluer les performances cognitives des patients atteints de la maladie d'Alzheimer. Une corrélation consistante et significative n'a cependant été établie qu'entre l'inhibition de la BuChE dans le LCR et une amélioration des résultats d'un test partiel portant sur la rapidité, l'attention et la mémoire.
• +La rivastigmine forme avec ses enzymes cibles une liaison covalente qui entraîne une inactivation transitoire des enzymes. Lors d'une étude menée chez des jeunes hommes volontaires en bonne santé, l'administration d'une dose orale de 3,0 mg a entraîné une diminution d'env. 40% de l'activité de l'acétylcholinestérase (AChE) dans le LCR dans la première 1,5 h. L'activité enzymatique est revenue à son niveau initial environ 9 h après l'obtention de l'effet inhibiteur maximal. L'activité de la butyrylcholinestérase (BuChE) dans le LCR a été inhibée transitoirement chez des jeunes volontaires masculins en bonne santé, mais cette inhibition ne s'est maintenue que 3,6 h. Chez les patients présentant une maladie d'Alzheimer (AD), l'inhibition de l'acétylcholinestérase dans le LCR par la rivastigmine a été dose-dépendante jusqu'à la dose maximale étudiée de 2 fois 6 mg par jour. L'inhibition de l'activité de la BuChE dans le LCR de patients atteints de la maladie d'Alzheimer a été comparable à celle de l'AChE. Après l'administration de 2 fois 6 mg de rivastigmine par jour, l'activité de la BuChE a diminué de plus de 60% par rapport aux valeurs initiales. L'effet de la rivastigmine sur l'activité de l'AChE et de la BuChE dans le LCR s'est encore maintenu après une durée d'administration de 12 mois, la plus longue durée d'administration étudiée. Des corrélations statistiquement significatives ont été constatées entre l'ampleur de l'inhibition de l'AChE et de la BuChE dans le LCR par la rivastigmine et les modifications mesurées dans différents tests partiels destinés à évaluer les performances cognitives des patients atteints de la maladie d'Alzheimer. Une corrélation consistante et significative n'a cependant été établie qu'entre l'inhibition de la BuChE dans le LCR et une amélioration des résultats d'un test partiel portant sur la rapidité, l'attention et la mémoire.
• -L'efficacité d'Exelon Patch dans le traitement de la maladie d'Alzheimer a été démontrée dans une étude en double aveugle, contrôlée contre placebo, sur 24 semaines et au cours de la phase «openlabel extension» qui a suivi, ainsi que dans une étude en double aveugle sur 48 semaines, contrôlée contre substance active.
• +L'efficacité d'Exelon Patch dans le traitement de la maladie d'Alzheimer a été démontrée dans une étude en double aveugle, contrôlée contre placebo, sur 24 semaines (ENA713D2320:24) et au cours de la phase d'extension en ouvert qui a suivi, ainsi que dans une étude en double aveugle sur 48 semaines, contrôlée contre substance active (ENA713D2340).
• -Les patients testés au cours de cette étude contrôlée contre placebo avaient un score MMSE (Mini-Mental State Examination) compris entre 10 et 20. L'efficacité thérapeutique a été établie à l'aide de paramètres indépendants, utilisés à intervalles réguliers pendant la phase de traitement de 24 semaines. Il s'agissait notamment de l'ADAS-Cog (Alzheimer's Disease Assessment Cognitive Subscale) mesurant les performances cognitives, de l'ADCS-CGIC (Alzheimer's Disease Cooperative Study - Clinician's Global Impression of Change), une appréciation globale du patient par le médecin tenant compte des informations fournies par les soignants et de l'ADCS-ADL (Alzheimer's Disease Cooperative Study - Activities of Daily Living), une évaluation des activités quotidiennes par l'une des personnes soignantes, y compris l'hygiène personnelle, la prise des repas, la capacité de s'habiller, les travaux du ménage, notamment faire les achats, la conservation de la capacité à s'orienter dans son environnement et la capacité à assumer des tâches dans le domaine des finances. Les résultats recueillis à la semaine 24 pour les 2 critères primaires et les critères secondaires sont résumés dans le tableau 3.
• -Tableau 3
• +Les patients testés au cours de cette étude contrôlée contre placebo avaient un score MMSE (Mini-Mental State Examination) compris entre 10 et 20. L'efficacité thérapeutique a été établie à l'aide de paramètres indépendants, utilisés à intervalles réguliers pendant la phase de traitement de 24 semaines. Il s'agissait notamment de l'ADAS-Cog (Alzheimer's Disease Assessment Cognitive Subscale) mesurant les performances cognitives, de l'ADCS-CGIC (Alzheimer's Disease Cooperative Study - Clinician's Global Impression of Change), une appréciation globale du patient par le médecin tenant compte des informations fournies par les soignants, et de l'ADCS-ADL (Alzheimer's Disease Cooperative Study - Activities of Daily Living), une évaluation des activités quotidiennes par l'une des personnes soignantes, y compris l'hygiène personnelle, la prise des repas, la capacité à s'habiller, les tâches ménagères, notamment faire les achats, la conservation de la capacité à s'orienter dans son environnement et la capacité à assumer des tâches dans le domaine des finances. Les résultats recueillis à la semaine 24 pour les 2 critères principaux et les critères secondaires sont résumés dans le tableaux 3 et 4.
• +Tableau 3: Résultats à 24 semaines pour les trois instruments d'évaluation de patients atteints de démence de type Alzheimer légère à modérée
• -Valeur initiale moyenne ± écart-type (ET) 27.0 ± 10.3 27.9 ± 9.4 28.6 ± 9.9
• -Variation moyenne à la semaine 24 ± ET -0.6 ± 6.4 -0.6 ± 6.2 1.0 ± 6.8
• -Valeur de p versus placebo 0.005*1 0.003*1
• +Valeur initiale moyenne ± écart-type (ET) 27,0 ± 10,3 27,9 ± 9,4 28,6 ± 9,9
• +Variation moyenne à la semaine 24 ± ET -0,6 ± 6,4 -0,6 ± 6,2 1,0 ± 6,8
• +Valeur de p versus placebo 0,005*1 0,003*1
• -Valeur moyenne ± ET 3.9 ± 1.20 3.9 ± 1.25 4.2 ± 1.26
• -Valeur de p versus placebo 0.010*2 0.009*2
• +Valeur moyenne ± ET 3,9 ± 1,20 3,9 ± 1,25 4,2 ± 1,26
• +Valeur de p versus placebo 0,010*2 0,009*2
• -Valeur initiale moyenne ± ET 50.1 ± 16.3 49.3 ± 15.8 49.2 ± 16.0
• -Variation moyenne à la semaine 24 ± ET -0.1 ± 9.1 -0.5 ± 9.5 -2.3 ± 9.4
• -Valeur de p versus placebo 0.013*1 0.039*1
• -NPI-12 (n = 248) (n = 253) (n = 281)
• -Valeur initiale moyenne ± ET 13.9 ± 14.1 15.1 ± 14.1 14.9 ± 15.7
• -Variation moyenne à la semaine 24 ± ET -1.7 ± 11.5 -2.2 ± 11.9 -1.7 ± 13.8
• -Valeur de p versus placebo 0.7441 0.5121
• -MMSE (n = 250) (n = 256) (n = 281)
• -Valeur initiale moyenne ± ET 16.7 ± 3.0 16.4 ± 3.0 16.4 ± 3.0
• -Variation moyenne à la semaine 24 ± ET 1.1 ± 3.3 0.8 ± 3.2 0.0 ± 3.5
• -Valeur de p versus placebo < 0.001*2 0.002*2
• -Ten Point Clock Test (n = 245) (n = 246) (n = 269)
• -Valeur initiale moyenne ± ET 4.5 ± 3.6 4.4 ± 3.6 4.3 ± 3.6
• -Variation moyenne à la semaine 24 ± ET 0.1 ± 3.1 0.2 ± 2.9 -0.1 ± 3.2
• -Valeur de p versus placebo 0.0792 0.1522
• -Trail Making Test - A (n = 241) (n = 240) (n = 258)
• -Valeur initiale moyenne ± ET 183.3 ± 85.5 177.2 ± 86.2 178.3 ± 85.6
• -Variation moyenne à la semaine 24 ± ET -12.3 ± 55.1 -9.8 ± 66.1 7.7 ± 56.6
• -Valeur de p versus placebo < 0.001*1 < 0.001*1
• -NPI caregiver distress (n = 248) (n = 253) (n = 281)
• -Valeur initiale moyenne ± ET 7.4 ± 7.1 8.2 ± 7.6 7.8 ± 7.7
• -Variation moyenne à la semaine 24 ± ET -1.0 ± 5.5 -1.1 ± 6.6 -1.1 ± 6.3
• -Valeur de p versus placebo 0.9931 0.7561
• -
• +Valeur initiale moyenne ± ET 50,1 ± 16,3 49,3 ± 15,8 49,2 ± 16,0
• +Variation moyenne à la semaine 24 ± ET -0,1 ± 9,1 -0,5 ± 9,5 -2,3 ± 9,4
• +Valeur de p versus placebo 0,013*1 0,039*1
• -*p ≤0.05 versus placebo
• +*p ≤0,05 versus placebo
• -1Basé sur l'ANCOVA (analyse de covariance) avec le traitement et le pays comme facteurs et les valeurs de la situation initiale comme covariante.
• +1Basé sur l'ANCOVA (analyse de covariance) avec le traitement et le pays comme facteurs et les valeurs de la situation initiale comme covariable.
• -Dans une étude sur 24 semaines, 17.4% des patients traités par Exelon Patch 10, 19.0% de ceux traités par des gélules d'Exelon (12 mg/j) et 10.5% de ceux sous placebo présentaient une réponse cliniquement manifeste (voir tableau 4). Des modifications cliniquement significatives étaient définies à priori par une amélioration d'au moins quatre points sur l'ADAS-cog, sans péjoration simultanée sur les échelles ADCS-CGIC et ADCS-ADL.
• +Dans une étude sur 24 semaines, 17,4% des patients traités par Exelon Patch 10, 19,0% de ceux traités par des gélules d'Exelon (12 mg/j) et 10,5% de ceux sous placebo ont présenté une réponse cliniquement pertinente (voir tableau 4). Des modifications cliniquement pertinentes étaient définies à priori par une amélioration d'au moins quatre points sur l'ADAS-cog, sans péjoration simultanée sur les échelles ADCS-CGIC et ADCS-ADL.
• -Amélioration d'au moins 4 points sur l'ADAS-Cog sans péjoration des scores ADCS-CGIC et ADCS-ADL 17.4* 19.0** 10.5
• +Amélioration d'au moins 4 points sur l'ADAS-Cog sans péjoration des scores ADCS-CGIC et ADCS-ADL 17,4* 19,0** 10,5
• -*p < 0.05, **p < 0.01 versus placebo
• -Des résultats similaires ont été observés avec le patch d'Exelon 10 dans des études contrôlées réalisées séparément auprès de patients chinois et japonais atteints de la maladie d'Alzheimer d'intensité légère à modérée.
• -
• +*p < 0,05, **p < 0,01 versus placebo
• -Les patients examinés dans l'étude contrôlée contre substance active avaient des scores MMSE (Mini-Mental State Examination) compris entre 10 et 24. L'objectif de l'étude était de comparer l'efficacité des patchs d'Exelon 15 à l'efficacité des patchs d'Exelon 10 lors d'un traitement en double aveugle sur 48 semaines chez des patients atteints de la maladie d'Alzheimer qui ont présenté une diminution des aptitudes fonctionnelles et cognitives après la phase initiale «open-label extension» de 24 à 48 semaines avec Exelon 10. La diminution fonctionnelle a été évaluée par l'investigateur et la diminution cognitive a été définie soit comme une diminution du score MMSE de > 2 points par rapport au dernier examen soit comme une diminution de > 3 points par rapport à la valeur initiale. L'efficacité a été démontrée à l'aide de paramètres indépendants mesurés à intervalles réguliers pendant le traitement de 48 semaines. Y sont compris l'ADAS-Cog (Alzheimer's Disease Assessment Cognitive Subscale) pour la mesure des performances cognitives et l'ADCS-instrumental ADL (une sous-catégorie de l'échelle de l'ADCS- ADL Alzheimer's Disease Cooperative Study - Activities of Daily Living) qui permet de répertorier les activités instrumentales. Cette échelle permet la saisie d'activités cognitives complexes et représente ainsi une évaluation cliniquement significative des activités quotidiennes telles que les activités domestiques, notamment les achats, la préparation des repas, la conservation de la capacité à s'orienter dans l'environnement, ainsi que les tâches liées aux finances. Les résultats concernant les paramètres mesurés dans l'étude sur 48 semaines sont résumés dans le tableau 5.
• -Tableau 5 Variation moyenne de la valeur initiale de l'ADAS-Cog et de l'ADCS-IADL dans le temps.
• -Population Visite Exelon 15 cm2 N = 265 Exelon 10 cm2 N = 271
• -N Moyenne n Moyenne DLSM IC à 95% Valeur de p
• +Les patients examinés dans l'étude contrôlée contre substance active avaient des scores MMSE (Mini-Mental State Examination) compris entre 10 et 24. L'objectif de l'étude était de comparer l'efficacité des patchs d'Exelon 15 à l'efficacité des patchs d'Exelon 10 lors d'un traitement en double aveugle sur 48 semaines chez des patients atteints de la maladie d'Alzheimer qui ont présenté une diminution des aptitudes fonctionnelles et cognitives après la phase initiale d'extension en ouvert de 24 à 48 semaines avec Exelon 10. La diminution fonctionnelle a été évaluée par l'investigateur et la diminution cognitive a été définie soit comme une diminution du score MMSE de > 2 points par rapport au dernier examen soit comme une diminution de > 3 points par rapport à la valeur initiale. L'efficacité a été démontrée à l'aide de paramètres indépendants mesurés à intervalles réguliers pendant le traitement de 48 semaines. Y sont inclus l'ADAS-Cog (Alzheimer's Disease Assessment Cognitive Subscale) pour la mesure des performances cognitives et l'ADCS-instrumental ADL (une sous-échelle de l'échelle de l'ADCS- ADL Alzheimer's Disease Cooperative Study - Activities of Daily Living) qui permet de répertorier les activités instrumentales. Cette échelle permet la saisie d'activités cognitives complexes et représente ainsi une évaluation cliniquement significative des activités quotidiennes telles que les activités domestiques, notamment les achats, la préparation des repas, la conservation de la capacité à s'orienter dans l'environnement, ainsi que les tâches liées aux finances. Les résultats concernant les paramètres mesurés dans l'étude sur 48 semaines sont résumés dans le tableau 5.
• +Tableau 5: Variation moyenne de la valeur initiale de l'ADAS-Cog et de l'ADCS-IADL dans le temps.
• +Population Visite Exelon 15 cm2 N = 265 Exelon 10 cm2 N = 271
• + N Moyenne n Moyenne DLSM IC à 95% Valeur de p
• -LOCF Valeur initiale 264 34.4 268 34.9
• - Semaine 12 Valeur 264 34.2 268 35.5
• - - double aveugle Variation 264 -0.2 268 0.6 -0.9 (-2.0, 0.1) 0.091
• - Semaine 24 Valeur 264 35.4 268 37.1
• - - double aveugle Variation 264 1.0 268 2.2 -1.3 (-2.5, -0.2) 0.027*
• - Semaine 48 Valeur 264 38.5 268 39.7
• - - double aveugle Variation 264 4.1 268 4.9 -0.8 (-2.1, 0.5) 0.227
• +LOCF Valeur initiale 264 34,4 268 34,9
• + Semaine 12 Valeur 264 34,2 268 35,5
• + - double aveugle Variation 264 -0,2 268 0,6 -0,9 (-2,0, 0,1) 0,091
• + Semaine 24 Valeur 264 35,4 268 37,1
• + - double aveugle Variation 264 1,0 268 2,2 -1,3 (-2,5, -0,2) 0,027*
• + Semaine 48 Valeur 264 38,5 268 39,7
• + - double aveugle Variation 264 4,1 268 4,9 -0,8 (-2,1, 0,5) 0,227
• -LOCF Valeur initiale 265 27.5 271 25.8
• - Semaine 8 Valeur 265 27.3 271 25.0
• - Variation 265 -0.2 271 -0.8 0.8 (-0.2, 1.9) 0.114
• - Semaine 12 Valeur 265 27.5 271 25.4
• - Variation 265 0.1 271 -0.4 0.7 (-0.5, 1.8) 0.252
• - Semaine 16 Valeur 265 26.7 271 24.0
• - Variation 265 -0.7 271 -1.8 1.3 (0.2, 2.5) 0.025*
• - Semaine 24 Valeur 265 26.0 271 22.9
• - Variation 265 -1.5 271 -2.8 1.7 (0.5, 2.9) 0.005*
• - Semaine 32 Valeur 265 25.2 271 21.7
• - Variation 265 -2.2 271 -4.0 2.1 (0.9, 3.4) < 0.001*
• - Semaine 48 Valeur 265 23.1 271 19.6
• - Variation 265 -4.4 271 -6.2 2.2 (0.8, 3.6) 0.002*
• +LOCF Valeur initiale 265 27,5 271 25,8
• + Semaine 8 Valeur 265 27,3 271 25,0
• + Variation 265 -0,2 271 -0,8 0,8 (-0,2, 1,9) 0,114
• + Semaine 12 Valeur 265 27,5 271 25,4
• + Variation 265 0,1 271 -0,4 0,7 (-0,5, 1,8) 0,252
• + Semaine 16 Valeur 265 26,7 271 24,0
• + Variation 265 -0,7 271 -1,8 1,3 (0,2, 2,5) 0,025*
• + Semaine 24 Valeur 265 26,0 271 22,9
• + Variation 265 -1,5 271 -2,8 1,7 (0,5, 2,9) 0,005*
• + Semaine 32 Valeur 265 25,2 271 21,7
• + Variation 265 -2,2 271 -4,0 2,1 (0,9, 3,4) < 0,001*
• + Semaine 48 Valeur 265 23,1 271 19,6
• + Variation 265 -4,4 271 -6,2 2,2 (0,8, 3,6) 0,002*
• -N est le nombre de patients disposant d'un examen initial (dernier examen pendant la phase «open-label») avec au moins un examen post-situation initiale (pour le LOCF).
• +N est le nombre de patients disposant d'un examen initial (dernier examen pendant la phase en ouvert) et au moins un examen post-situation initiale (pour le LOCF).
• -*p < 0.05
• +*p < 0,05
• -L'absorption de la rivastigmine fournie par le patch d'Exelon est lente. Après la première dose, elle apparaît dans le plasma dans un délai d'environ 0.5 à 1 heure. Les concentrations augmentent ensuite lentement et atteignent typiquement après 8 heures des valeurs proches du pic maximal, tandis que les taux plasmatiques maximaux effectifs (Cmax) sont souvent observés bien plus tard (10 à 16 h). Après avoir atteint le pic de concentration maximale, les taux redescendent progressivement durant le reste de la période d'administration de 24 heures. Après plusieurs doses (à l'état d'équilibre), les concentrations plasmatiques diminuent d'abord lentement lors du changement de patch, pendant 40 minutes en moyenne, avant que l'absorption à partir du nouveau patch ne dépasse l'élimination. Les taux plasmatiques remontent alors pour atteindre un nouveau pic de concentration maximale 8 heures plus tard. À l'état d'équilibre, la concentration plasmatique minimale équivaut à environ 50% du pic de concentration maximale. Ce point diffère par rapport à l'administration par voie orale, au cours de laquelle les concentrations redescendent pratiquement au niveau zéro entre deux prises. Cette courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps est observée pour toutes les doses, du patch d'Exelon de 5 cm2 (4.6 mg/24 h) jusqu'au patch d'Exelon 10 cm2 (9.5 mg/24 h). L'exposition à la rivastigmine (Cmax et AUC) augmente de manière disproportionnée avec les doses croissantes des patchs, même si c'est dans une moindre mesure qu'avec les formes orales. Par rapport au patch d'Exelon de 5 cm² (4.6 mg/24 h), l'AUC de la rivastigmine sous Exelon Patch 10 cm2 (9.5 mg/24 h) était supérieure d'un facteur 2.6. L'indice de fluctuations (IF) mesure la différence relative entre les concentrations maximales et résiduelles (Cmax-Cmin)/Cavg et se situait respectivement vers 0.57 et 0.77 avec les patchs, ce qui constitue une fluctuation nettement plus faible entre les valeurs plasmatiques minimales et maximales par rapport à celle observée avec les formes orales (IF = 3.96 sous 6 mg/j et 4.15 sous 12 mg/j). Comme on a pu l'observer à l'aide du Compartmental Modeling, l'exposition sous Exelon Patch 10 était à peu près équivalente à celle d'une dose orale de 6 mg 2 fois par jour (c.-à-d. 12 mg/j).
• -Dans un essai avec une dose unique au cours duquel le patch d'Exelon était directement comparé à la forme orale, la variabilité interindividuelle des paramètres pharmacocinétiques (normalisés pour la dose/kg de poids corporel) de la rivastigmine était de 43% pour la Cmax et de 49% pour l'AUC0–24h après l'application du patch d'Exelon, contre respectivement 74% et 103% après l'administration de gélules par voie orale. Dans un essai de steady state réalisé chez des patients atteints de la maladie d'Alzheimer recevant des doses répétées de rivastigmine, la variabilité interindividuelle des paramètres pharmacocinétiques était plus faible avec le patch d'Exelon qu'avec les gélules per os. La variabilité d'un patient à l'autre était au maximum de 45% pour la Cmax et de 43% pour l'AUC0–24h sous patch d'Exelon, contre 71% et 73%, respectivement, sous traitement oral.
• +L'absorption de la rivastigmine fournie par Exelon Patch est lente. Après la première dose, elle apparaît dans le plasma dans un délai d'environ 0,5 à 1 heure. Les concentrations augmentent ensuite lentement et atteignent typiquement après 8 heures des valeurs proches du pic maximal, tandis que les taux plasmatiques maximaux effectifs (Cmax) sont souvent observés bien plus tard (10 à 16 h). Après avoir atteint le pic de concentration maximale, les taux redescendent progressivement durant le reste de la période d'administration de 24 heures. Après plusieurs doses (à l'état d'équilibre), les concentrations plasmatiques diminuent d'abord lentement lors du changement de patch, pendant 40 minutes en moyenne, avant que l'absorption à partir du nouveau patch ne dépasse l'élimination. Les taux plasmatiques remontent alors pour atteindre un nouveau pic de concentration maximale 8 heures plus tard. À l'état d'équilibre, la concentration plasmatique minimale équivaut à environ 50% du pic de concentration maximale. Ce point diffère par rapport à l'administration par voie orale, au cours de laquelle les concentrations redescendent pratiquement au niveau zéro entre deux prises. Cette courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps est observée pour toutes les doses, Exelon Patch 5 cm2 (4,6 mg/24 h) jusqu' à Exelon Patch 10 cm2 (9,5 mg/24 h). L'exposition à la rivastigmine (Cmax et AUC) augmente de manière disproportionnée avec les doses croissantes des patchs, même si c'est dans une moindre mesure qu'avec les formes orales. Par rapport à Exelon Patch 5 cm² (4,6 mg/24 h), l'AUC de la rivastigmine sous Exelon Patch 10 cm2 (9,5 mg/24 h) a été supérieure d'un facteur 2,6. L'indice de fluctuations (IF) mesure la différence relative entre les concentrations maximales et résiduelles (Cmax-Cmin)/Cavg et se situait respectivement vers 0,57 et 0,77 avec les patchs, ce qui constitue une fluctuation nettement plus faible entre les valeurs plasmatiques minimales et maximales par rapport à celle observée avec les formes orales (IF = 3,96 sous 6 mg/j et 4,15 sous 12 mg/j). Comme on a pu l'observer à l'aide du Compartmental Modeling, l'exposition sous Exelon Patch 10 était à peu près équivalente à celle d'une dose orale de 6 mg 2 fois par jour (c.àd. 12 mg/j).
• +Dans un essai avec une dose unique au cours duquel Exelon Patch a été directement comparé à la forme orale, la variabilité interindividuelle des paramètres pharmacocinétiques (normalisés pour la dose/kg de poids corporel) de la rivastigmine a été de 43% pour la Cmax et de 49% pour l'AUC0–24h après l'application de Exelon Patch, contre respectivement 74% et 103% après l'administration de gélules par voie orale. De même, dans un essai de steady state réalisé chez des patients atteints de la maladie d'Alzheimer recevant des doses répétées de rivastigmine, la variabilité interindividuelle des paramètres pharmacocinétiques a été plus faible avec Exelon Patch qu'avec les gélules per os. La variabilité d'un patient à l'autre a été au maximum de 45% pour la Cmax et de 43% pour l'AUC0–24h sous Exelon Patch, contre 71% et 73%, respectivement, sous traitement oral.
• -La libération de rivastigmine par le patch d'Exelon durant la période d'application de 24 heures s'est déroulée sans problèmes et a atteint les 50%.
• +La libération de rivastigmine par Exelon Patch durant la période d'application de 24 heures s'est déroulée sans problèmes et a atteint les 50%.
• -L'exposition (AUC∞) à la rivastigmine (et à son métabolite NAP226-90) était la plus grande lorsque le patch d'Exelon était placé au haut du dos, sur la poitrine ou au niveau du bras. Si aucun de ces sites n'est envisageable, une application sur l'abdomen ou la cuisse est possible. Le médecin doit cependant être conscient du fait que les concentrations plasmatiques de rivastigmine seront inférieures d'environ 20 à 30% lorsque les patchs sont appliqués à ces autres endroits.
• -L'accumulation plasmatique de la rivastigmine ou de son métabolite NAP226-90 sous traitement avec Exelon Patch était négligeable chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer, si l'on excepte des taux plasmatiques supérieurs au deuxième jour par rapport au premier.
• +L'exposition (AUC∞) à la rivastigmine (et à son métabolite NAP226-90) a été la plus grande lorsque Exelon Patch était placé au haut du dos, sur la poitrine ou au haut du bras. Si aucun de ces sites n'est envisageable, une application sur l'abdomen ou la cuisse est possible. Le médecin doit cependant être conscient du fait que les concentrations plasmatiques de rivastigmine sont inférieures d'environ 20 à 30% lorsque les patchs sont appliqués à ces autres endroits.
• +L'accumulation plasmatique de la rivastigmine ou de son métabolite NAP226-90 sous traitement avec Exelon Patch a été négligeable chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer, si l'on excepte des taux plasmatiques supérieurs au deuxième jour par rapport au premier.
• -La rivastigmine se lie faiblement aux protéines plasmatiques (40% env.). Elle traverse facilement la barrière hémato-encéphalique et son volume de distribution apparent se situe entre 1.8 et 2.7 l/kg.
• +La rivastigmine se lie faiblement aux protéines plasmatiques (40% env.). Elle traverse facilement la barrière hémato-encéphalique et son volume de distribution apparent se situe entre 1,8 et 2,7 l/kg.
• -La rivastigmine est métabolisée rapidement et pratiquement complètement avec une demi-vie plasmatique d'environ 3.4 h après le retrait du patch transdermique. L'élimination est limitée par le taux d'absorption (cinétique flip-flop), ce qui explique la t½ plus longue après le retrait du patch transdermique (3.4 h) par rapport à celle qui suit l'administration orale ou intraveineuse (1.4 à 1.7 h). La rivastigmine est principalement métabolisée par hydrolyse en son métabolite décarbamylé par la cholinestérase. In vitro, ce métabolite n'exerce qu'une inhibition minime de l'acétylcholinestérase (< 10%). Sur la base d'études in vitro, aucune interaction pharmacocinétique médicamenteuse avec des substances qui sont métabolisées par les isoenzymes du cytochrome CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 ou CYP2B6 ne peut être attendue. Des études effectuées chez l'animal indiquent que les principaux iso-enzymes du cytochrome P450 ne sont impliqués dans le métabolisme de la rivastigmine que de façon mineure. Suite à l'administration par voie IV de 0.2 mg, la clearance plasmatique totale de la rivastigmine est d'env. 130 l/h et chute à 70 l/h suite à l'administration par voie IV de 2.7 mg. Ceci est en accord avec la pharmacocinétique disproportionnée, non linéaire et reposant sur la saturation de l'élimination de la rivastigmine.
• -Le rapport entre le métabolite et la substance de base (AUC∞) était d'environ 0.7 après le patch transdermique versus 3.5 après l'administration orale. Cela montre que le principe actif subit un métabolisme beaucoup moins important après l'application par voie cutanée. Après l'application d'un patch transdermique, la formation de NAP226-90 est moins importante. Ceci tient probablement à l'absence de métabolisme présystémique (effet de premier passage à travers le foie).
• +La rivastigmine est métabolisée rapidement et pratiquement complètement avec une demi-vie plasmatique d'environ 3,4 h après le retrait du patch transdermique. L'élimination est limitée par le taux d'absorption (cinétique flip-flop), ce qui explique la t½ plus longue après le retrait du patch transdermique (3,4 h) par rapport à celle qui suit l'administration orale ou intraveineuse (1,4 à 1,7 h). La rivastigmine est principalement métabolisée par hydrolyse en son métabolite décarbamylé par la cholinestérase. In vitro, ce métabolite n'exerce qu'une inhibition minime de l'acétylcholinestérase (< 10%). Sur la base d'études in vitro, aucune interaction pharmacocinétique médicamenteuse avec des substances qui sont métabolisées par les isoenzymes du cytochrome CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 ou CYP2B6 ne peut être attendue. Des études effectuées chez l'animal indiquent que les principaux iso-enzymes du cytochrome P450 ne sont impliqués dans le métabolisme de la rivastigmine que de façon mineure. Suite à l'administration par voie IV de 0,2 mg, la clearance plasmatique totale de la rivastigmine a été d'env. 130 l/h et a chuté à 70 l/h suite à l'administration par voie IV de 2,7 mg. Ceci est en accord avec la pharmacocinétique disproportionnée, non linéaire et reposant sur la saturation de l'élimination de la rivastigmine.
• +Le rapport entre le métabolite et la substance de base (AUC∞) a été d'environ 0,7 après application du patch transdermique versus 3,5 après l'administration orale. Cela montre que le principe actif subit un métabolisme beaucoup moins important après l'application par voie cutanée. Après l'application d'un patch transdermique, la formation de NAP226-90 est moins importante. Ceci tient probablement à l'absence de métabolisme présystémique (effet de premier passage à travers le foie).
• -Aucune étude n'a été réalisée avec Exelon Patch chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Après l'administration orale de la rivastigmine à des patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée, la Cmax était environ 60% supérieure et l'AUC plus de deux fois plus élevée que chez les patients sains. Après administration d'une dose orale unique de 3 mg ou après administration de plusieurs doses orales de 6 mg deux fois par jour, la clairance orale moyenne de la rivastigmine est environ 60 à 65% plus faible chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (n = 7, score de Child-Pugh de 5 à 6) ou une insuffisance hépatique modérée (n = 3, score de Child-Pugh de 7 à 9) (au total, n = 10 patients présentant une insuffisance hépatique, confirmée par biopsie) que chez les sujets sains (n = 10). Ces modifications pharmacocinétiques n'ont aucune influence sur l'incidence ou la gravité des effets indésirables (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +Aucune étude n'a été réalisée avec Exelon Patch chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Après l'administration orale de la rivastigmine à des patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée, la Cmax était environ 60% supérieure et l'AUC plus de deux fois plus élevée que chez les patients sains. Après administration d'une dose orale unique de 3 mg ou après administration de plusieurs doses orales de 6 mg deux fois par jour, la clairance orale moyenne de la rivastigmine est environ 60 à 65% plus faible chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (n = 7, score de Child-Pugh de 5 à 6) ou une insuffisance hépatique modérée (n = 3, score de Child-Pugh de 7 à 9) (au total, n = 10 patients présentant une insuffisance hépatique, confirmée par biopsie) que chez les sujets sains (n = 10). Ces modifications pharmacocinétiques n'ont eu aucune influence sur l'incidence ou la gravité des effets indésirables (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• -Aucune étude n'a été réalisée avec Exelon Patch chez les patients présentant une insuffisance rénale. Sur la base de l'analyse de population, la clairance de la créatinine n'a eu aucune influence nette sur les concentrations en rivastigmine ou ses métabolites à l'état d'équilibre (steady state). Chez les patients présentant une insuffisance rénale, aucun ajustement posologique n'est nécessaire (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Aucune étude n'a été réalisée avec Exelon Patch chez les patients présentant une insuffisance rénale. Sur la base de l'analyse de population, la clairance de la créatinine n'a eu aucune influence nette sur les concentrations de rivastigmine ou de ses métabolites à l'état d'équilibre (steady state). Chez les patients présentant une insuffisance rénale, aucun ajustement posologique n'est nécessaire (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Les études de toxicité après administration orale et topique répétée, réalisées chez le rat, la souris, le lapin, le chien et le cobaye ont uniquement mis en évidence une exagération des effets pharmacologiques. Aucune toxicité spécifique à un organe n'a été observée. Aucune marge de sécurité pour l'exposition chez l'homme n'a pu être obtenue au cours des études chez l'animal, la posologie orale et topique étant limitée en raison de la sensibilité élevée à une stimulation cholinergique des espèces animales utilisées.
• +Les études sur la toxicité chronique orale et topique après administration répétée, réalisées chez le rat, la souris, le lapin, le chien et le cochon nain ont uniquement mis en évidence une exagération des effets pharmacologiques. Aucune toxicité spécifique à un organe n'a été observée. Aucune marge de sécurité pour l'exposition chez l'homme n'a pu être obtenue au cours des études chez l'animal, la posologie orale et topique étant limitée en raison de la sensibilité élevée à une stimulation cholinergique des espèces animales utilisées.
• -Des études avec administration par voie orale menées chez des rattes et des lapines gestantes avec des doses allant jusqu'à 2.3 mg base/kg/j n'ont montré aucun indice en faveur d'un potentiel tératogène de la rivastigmine. De même, aucun effet délétère sur la fertilité et la capacité de procréer, ni de retards de croissance, aussi bien in utero que postpartum, ou de troubles du développement n'ont été observés chez les rattes jusqu'à 1.1 mg base/kg/j. Aucune étude spécifique à l'application transdermique n'a été réalisée chez des animaux en gestation.
• +Des études avec administration par voie orale menées chez des rattes et des lapines gestantes avec des doses allant jusqu'à 2,3 mg base/kg/j n'ont montré aucun indice en faveur d'un potentiel tératogène de la rivastigmine. De même, aucun effet délétère sur la fertilité et la capacité de procréer, ni de retards de croissance, aussi bien in utero que postpartum, ou de troubles du développement n'ont été observés chez les rattes jusqu'à 1,1 mg base/kg/j. Aucune étude spécifique à l'application transdermique n'a été réalisée chez des animaux en gestation.
• -Aucune phototoxicité n'a été observée avec le patch d'Exelon et celui-ci a été classé comme non sensibilisant. Dans d'autres études de toxicité cutanée réalisées chez des animaux de laboratoire, une légère irritation de la peau a été constatée chez les animaux testés, y compris chez les animaux témoins. Dans une étude réalisée sur le lapin, un faible potentiel d'irritation des yeux/de la muqueuse a été observé (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Aucune phototoxicité n'a été observée avec Exelon Patch et celui-ci a été classé comme non sensibilisant. Dans d'autres études de toxicité cutanée réalisées chez des animaux de laboratoire, une légère irritation de la peau a été constatée chez les animaux testés, y compris chez les animaux témoins. Dans une étude réalisée sur le lapin, un faible potentiel d'irritation des yeux/de la muqueuse a été observé (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Pour assurer une bonne adhérence du patch d'Exelon, il convient de ne pas appliquer de crèmes, de lotions ou de poudres au niveau du site d'application.
• +Pour assurer une bonne adhérence de Exelon Patch, il convient de ne pas appliquer de crèmes, de lotions ou de poudres au niveau du site d'application.
• -Ne retirer le patch d'Exelon du sachet qu'au moment de l'application.
• +Ne retirer Exelon Patch du sachet qu'au moment de l'application.
• -Exelon Patch 5: patchs de 5 cm2 à 9 mg (4.6 mg/24 h): 30
• -Exelon Patch 10: patchs de 10 cm2 à 18 mg (9.5 mg/24 h): 30
• -Exelon Patch 10: patchs de 10 cm2 à 18 mg (9.5 mg/24 h): 60 (2 × 30)
• -Exelon Patch 15: patchs 15 cm2 à 27 mg (13.3 mg/24 h): 30
• -Exelon Patch 15: patchs 15 cm2 à 27 mg (13.3 mg/24 h): 60 (2 × 30) [B]
• +Exelon Patch 5: patchs de 5 cm2 à 9 mg (4,6 mg/24 h): 30
• +Exelon Patch 10: patchs de 10 cm2 à 18 mg (9,5 mg/24 h): 30
• +Exelon Patch 10: patchs de 10 cm2 à 18 mg (9,5 mg/24 h): 60 (2 × 30)
• +Exelon Patch 15: patchs 15 cm2 à 27 mg (13,3 mg/24 h): 30
• +Exelon Patch 15: patchs 15 cm2 à 27 mg (13,3 mg/24 h): 60 (2 × 30) [B]
• -Mai 2023
• +Janvier 2024