• -Flacon avec 1.2 ml de concentré
• -Ethanolum anhydricum 473.52 mg, acidum citricum anhydricum, propylenglycolum, conserv. α-tocopherolum (E307) 0.9 mg.
• -Flacon avec 2.2 ml de diluant
• -Polysorbatum 80 (produit à partir de maïs génétiquement modifié), ethanolum anhdydricum 438 mg, macrogolum 400.
• +Flacon avec 1.2 ml de solution à diluer
• +Ethanolum anhydricum 473.52 mg, Acidum citricum anhydricum, Propylenglycolum, Conserv.: α-Tocopherolum (E307) 0.9 mg.
• +Flacon avec 2.2 ml de solvant
• +Polysorbatum 80, Ethanolum anhydricum 438 mg, Macrogolum 400.
• -Solution à diluer pour perfusion.
• -Flacon avec concentré: 30 mg/1.2 ml (= 25 mg/ml).
• -Flacon avec diluant: 2.2 ml (dont 1.8 ml sont nécessaires pour la dilution).
• -Après la première dilution de Torisel concentré (30 mg/1.2 ml) avec 1.8 ml de diluant prélevé, la solution contient 10 mg/ml de temsirolimus (voir «Remarques particulières» – «Remarques concernant la manipulation»).
• -Le concentré est un liquide limpide, incolore à jaune pâle, pour l'essentiel exempt de particules visibles.
• -Le diluant est un liquide limpide à légèrement trouble, de couleur jaune pâle à jaune, pour l'essentiel exempt de particules visibles.
• +Solution à diluer et solvant pour solution pour perfusion.
• +Flacon avec solution à diluer: 30 mg/1.2 ml (=25 mg/ml).
• +Flacon avec solvant: 2.2 ml (dont 1.8 ml sont nécessaires pour la dilution).
• +Après la première dilution de Torisel solution à diluer (30 mg/1.2 ml) avec 1.8 ml de solvant prélevé, la solution contient 10 mg/ml de temsirolimus (voir «Remarques particulières» – «Remarques concernant la manipulation»).
• +La solution à diluer est un liquide limpide, incolore à jaune pâle, pour l'essentiel exempt de particules visibles.
• +Le solvant est un liquide limpide à légèrement trouble, de couleur jaune pâle à jaune, pour l'essentiel exempt de particules visibles.
• -LE FLACON DE TORISEL CONCENTRÉ DOIT TOUT D'ABORD ÊTRE DILUÉ AVEC 1.8 ML DE DILUANT PRÉLEVÉ DU FLACON FOURNI POUR ATTEINDRE LA CONCENTRATION DE TEMSIROLIMUS DE 10 MG/ML. PRÉLEVER LA QUANTITÉ NÉCESSAIRE DE MÉLANGE DE TEMSIROLIMUS-DILUANT ET L'INJECTER ENSUITE RAPIDEMENT DANS UNE SOLUTION INJECTABLE DE CHLORURE DE SODIUM À 9 MG/ML (0.9%) (Pour des instructions détaillées quant à la dilution, voir «Remarques particulières» – «Remarques concernant la manipulation»).
• +LE FLACON DE TORISEL SOLUTION À DILUER DOIT TOUT D'ABORD ÊTRE DILUÉ AVEC 1.8 ML DE SOLVANT PRÉLEVÉ DU FLACON FOURNI POUR ATTEINDRE LA CONCENTRATION DE TEMSIROLIMUS DE 10 MG/ML. PRÉLEVER LA QUANTITÉ NÉCESSAIRE DE MÉLANGE DE TEMSIROLIMUS-SOLVANT ET L'INJECTER ENSUITE RAPIDEMENT DANS UNE SOLUTION INJECTABLE DE CHLORURE DE SODIUM À 9 MG/ML (0.9%) (Pour des instructions détaillées quant à la dilution, voir «Remarques particulières» – «Remarques concernant la manipulation»).
• -Hypersensibilité au temsirolimus, à ses métabolites (y compris le sirolimus), au polysorbate 80 ou à l'un des excipients du Torisel.
• +Hypersensibilité au temsirolimus, à ses métabolites (y compris le sirolimus), au polysorbate 80 ou à l'un des excipients du Torisel (voir «Composition»).
• -Torisel doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. Une augmentation des concentrations du temsirolimus et de son métabolite, le sirolimus, a été démontrée chez les patients présentant une augmentation des transaminases et de la bilirubine totale. Il est recommandé de déterminer les taux de transaminases et de bilirubine totale avant le début du traitement avec temsirolimus, puis à intervalles réguliers.
• +Le temsirolimus doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. Une augmentation des concentrations du temsirolimus et de son métabolite, le sirolimus, a été démontrée chez les patients présentant une augmentation des transaminases et de la bilirubine totale. Il est recommandé de déterminer les taux de transaminases et de bilirubine totale avant le début du traitement avec temsirolimus, puis à intervalles réguliers.
• -Des cas de défaillance rénale (pouvant entraîner la mort) ont été observés chez des patients traités par Torisel pour un cancer rénal avancé et/ou avec une insuffisance rénale préexistante (voir «Effets indésirables»).
• +Des cas de défaillance rénale (pouvant entraîner la mort) ont été observés chez des patients traités par temsirolimus pour un cancer rénal avancé et/ou avec une insuffisance rénale préexistante (voir «Effets indésirables»).
• -Des cas de cataractes ont été observés chez certains patients traités par une association de temsirolimus et d'interféronα.
• +Des cas de cataractes ont été observés chez certains patients traités par une association de temsirolimus et d'interféron alfa (IFNα).
• -Des réactions d'hypersensibilité/réactions à la perfusion (incluant des réactions potentiellement mortelles et effectivement mortelles dans de rares cas), notamment bouffées vasomotrices, douleurs thoraciques, dyspnée, hypotension, arrêt respiratoire, perte de connaissance, hypersensibilité et anaphylaxie, ont été liées à l'administration de Torisel (voir «Effets indésirables»). Ces réactions peuvent survenir très tôt, pendant la première perfusion, mais aussi lors d'injections ultérieures. Les patients doivent être surveillés précocement pendant la perfusion et des mesures de soutien adaptées doivent être disponibles. Les perfusions de temsirolimus doivent être interrompues pour tous les patients qui présentent une réaction grave à la perfusion et un traitement médical adapté doit être mis en œuvre. Avant de poursuivre le traitement par le temsirolimus, le rapport bénéfice-risque doit être évalué pour tous les patients ayant présenté une réaction grave ou potentiellement mortelle.
• -En cas d'apparition d'une réaction d'hypersensibilité pendant la perfusion de Torisel en dépit de la prémédication, la perfusion doit être interrompue et le patient maintenu en observation pendant un minimum de 30 à 60 minutes (selon la sévérité de la réaction). Le médecin pourra décider de reprendre le traitement après administration d'un antagoniste des récepteurs H1 (la diphenhydramine ou un antihistaminique comparable), si non encore administré dans le cadre de la prémédication, et/ou d'un antagoniste des récepteurs H2 (famotidine I.V. 20 mg ou ranitidine I.V. 50 mg) dans les 30 minutes précédant la reprise de la perfusion de Torisel. La perfusion peut être reprise à un rythme plus lent (jusqu'à 60 minutes). Celle-ci doit être achevée dans les six heures après le premier rajout de Torisel dans la solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0.9%).
• -La prémédication des patients avec un antihistaminique H1 étant recommandée avant le début de la perfusion intraveineuse de temsirolimus, le temsirolimus sera utilisé avec prudence en cas d'antécédents d'hypersensibilité aux antihistaminiques ou de contre-indication médicale au traitement antihistaminique.
• -Des réactions d'hypersensibilité, notamment des réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes, des angioœdèmes, des dermatites exfoliatives et des vascularites, ont été associées à l'administration orale du sirolimus.
• +Des réactions d'hypersensibilité/réactions à la perfusion (incluant des réactions potentiellement mortelles et effectivement mortelles dans de rares cas), notamment bouffées congestives, douleur thoracique, dyspnée, hypotension, apnée, perte de conscience, hypersensibilité et réaction anaphylactique, ont été liées à l'administration de temsirolimus (voir «Effets indésirables»). Ces réactions peuvent survenir très tôt, pendant la première perfusion, mais aussi lors d'injections ultérieures. Les patients doivent être surveillés précocement pendant la perfusion et des mesures de soutien adaptées doivent être disponibles. Les perfusions de temsirolimus doivent être interrompues pour tous les patients qui présentent une réaction grave à la perfusion et un traitement médical adapté doit être mis en œuvre. Avant de poursuivre le traitement par le temsirolimus, le rapport bénéfice-risque doit être évalué pour tous les patients ayant présenté une réaction grave ou potentiellement mortelle.
• +En cas d'apparition d'une réaction d'hypersensibilité pendant la perfusion de temsirolimus en dépit de la prémédication, la perfusion doit être interrompue et le patient maintenu en observation pendant un minimum de 30 à 60 minutes (selon la sévérité de la réaction). Le médecin pourra décider de reprendre le traitement après administration d'un antagoniste des récepteurs H1 (la diphenhydramine ou un antihistaminique comparable), si non encore administré dans le cadre de la prémédication, et/ou d'un antagoniste des récepteurs H2 (famotidine I.V. 20 mg ou ranitidine I.V. 50 mg) dans les 30 minutes précédant la reprise de la perfusion de temsirolimus. La perfusion peut être reprise à un rythme plus lent (jusqu'à 60 minutes). Celle-ci doit être achevée dans les six heures après le premier rajout de temsirolimus dans la solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0.9%). La prémédication des patients avec un antihistaminique H1 étant recommandée avant le début de la perfusion intraveineuse de temsirolimus, le temsirolimus sera utilisé avec prudence en cas d'antécédents d'hypersensibilité aux antihistaminiques ou de contre-indication médicale au traitement antihistaminique.
• +Des réactions d'hypersensibilité, notamment des réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes, des angioœdèmes, des dermatites exfoliatrices et des vascularites, ont été associées à l'administration orale du sirolimus.
• -Les patients doivent être prévenus que le traitement avec Torisel peut être associé à une élévation de la glycémie chez les patients diabétiques et non-diabétiques. Dans le cadre d'un essai clinique, une hyperglycémie a été rapportée chez 26% des patients comme événement indésirable. Ce phénomène peut imposer l'instauration d'un traitement par insuline et/ou un agent hypoglycémiant ou l'augmentation de la dose de ces médicaments. Les patients seront informés qu'ils doivent signaler toute sensation de soif excessive et toute augmentation du volume ou de la fréquence des mictions.
• +Les patients doivent être prévenus que le traitement avec le temsirolimus peut être associé à une élévation de la glycémie chez les patients diabétiques et non-diabétiques. Dans le cadre d'un essai clinique, une hyperglycémie a été rapportée chez 26% des patients comme événement indésirable. Ce phénomène peut imposer l'instauration d'un traitement par insuline et/ou un agent hypoglycémiant ou l'augmentation de la dose de ces médicaments. Les patients seront informés qu'ils doivent signaler toute sensation de soif excessive et toute augmentation du volume ou de la fréquence des mictions.
• -Une immunodépression est possible et la survenue d'infections, notamment d'infections opportunistes, doit faire l'objet d'une surveillance attentive. Chez les patients traités par Torisel, des cas de pneumonies à Pneumocystis jiroveci (PPJ) dont certains à issue fatale ont été observés. Une grande partie de ces patients étaient aussi traités simultanément par des corticoïdes ou d'autres immunosuppresseurs. Une prophylaxie contre les PPJ peut être envisagée chez les patients nécessitant un traitement concomitant par des corticostéroïdes ou d'autres immunosuppresseurs.
• +Une immunodépression est possible et la survenue d'infections, notamment d'infections opportunistes, doit faire l'objet d'une surveillance attentive. Chez les patients traités par temsirolimus, des cas de pneumonies à Pneumocystis jirovecii (PPJ) dont certains à issue fatale ont été observés. Une grande partie de ces patients étaient aussi traités simultanément par des corticoïdes ou d'autres immunosuppresseurs. Une prophylaxie contre les PPJ peut être envisagée chez les patients nécessitant un traitement concomitant par des corticostéroïdes ou d'autres immunosuppresseurs.
• -Des cas de pneumonie interstitielle non spécifique, pouvant être fatale en de rares occasions, ont été rapportés sous traitement par Torisel en perfusion IV une fois par semaine.
• -Certains de ces patients, la pneumonie ayant été détectée par tomodensitométrie ou radiographie thoracique, étaient asymptomatiques ou ne présentaient que des symptômes minimes. D'autres présentaient des symptômes de type dyspnée, toux et fièvre. Certains patients ont nécessité l'arrêt de Torisel ou une corticothérapie et/ou une antibiothérapie, tandis que d'autres patients ont pu continuer le traitement sans autre intervention.
• -Il est recommandé d'effectuer une radiographie (évent. un CT-scan) thoracique avant le début du traitement par Torisel.
• -Les patients doivent être étroitement suivis afin de détecter la survenue de symptômes cliniques respiratoires. Des examens radiologiques périodiques de suivi sont recommandés, même en l'absence de symptômes cliniques respiratoires. En cas d'apparition de symptômes cliniquement significatifs ou d'anomalies radiologiques, le traitement par Torisel doit être interrompu jusqu'à la guérison de ces symptômes et l'amélioration des signes radiologiques. Des infections opportunistes telles que les pneumonies à Pneumocystis jiroveci (PPJ) doivent être prises en considération lors du diagnostic différentiel. Un traitement empirique par des corticostéroïdes et/ou des antibiotiques peut alors être envisagé. Chez les patients nécessitant un traitement par corticostéroïdes, une prophylaxie contre les PPJ peut être envisagée.
• +Des cas de pneumonie interstitielle non spécifique, pouvant être fatale en de rares occasions, ont été rapportés sous traitement par temsirolimus en perfusion IV une fois par semaine.
• +Certains de ces patients, la pneumonie ayant été détectée par tomodensitométrie ou radiographie thoracique, étaient asymptomatiques ou ne présentaient que des symptômes minimes. D'autres présentaient des symptômes de type dyspnée, toux et fièvre. Certains patients ont nécessité l'arrêt du temsirolimus ou une corticothérapie et/ou une antibiothérapie, tandis que d'autres patients ont pu continuer le traitement sans autre intervention.
• +Il est recommandé d'effectuer une radiographie (évent. un CT-scan) thoracique avant le début du traitement par temsirolimus.
• +Les patients doivent être étroitement suivis afin de détecter la survenue de symptômes cliniques respiratoires. Des examens radiologiques périodiques de suivi sont recommandés, même en l'absence de symptômes cliniques respiratoires. En cas d'apparition de symptômes cliniquement significatifs ou d'anomalies radiologiques, le traitement par temsirolimus doit être interrompu jusqu'à la guérison de ces symptômes et l'amélioration des signes radiologiques. Des infections opportunistes telles que les pneumonies à Pneumocystis jirovecii (PPJ) doivent être prises en considération lors du diagnostic différentiel. Un traitement empirique par des corticostéroïdes et/ou des antibiotiques peut alors être envisagé. Chez les patients nécessitant un traitement par corticostéroïdes, une prophylaxie contre les PPJ peut être envisagée.
• -L'utilisation de Torisel chez des patients présentant un carcinome rénal a été associée à une élévation des triglycérides et du cholestérol sériques. Au cours d'un essai clinique, des événements indésirables à type d'hyperlipidémie ont été observés chez 27% des patients. La survenue d'un tel événement peut nécessiter l'instauration d'un traitement hypolipémiant ou l'augmentation de la dose habituelle de ce traitement. Un dosage des triglycérides et du cholestérol sériques doit être effectué avant et pendant la durée du traitement par Torisel.
• +L'utilisation de temsirolimus chez des patients présentant un carcinome rénal a été associée à une élévation des triglycérides et du cholestérol sériques. Au cours d'un essai clinique, des événements indésirables à type d'hyperlipidémie ont été observés chez 27% des patients. La survenue d'un tel événement peut nécessiter l'instauration d'un traitement hypolipémiant ou l'augmentation de la dose habituelle de ce traitement. Un dosage des triglycérides et du cholestérol sériques doit être effectué avant et pendant la durée du traitement par temsirolimus.
• -Chez les patients traités par Torisel, des cas de perforation de l'intestin (y compris des cas d'évolution fatale) ont été rapportés (voir «Effets indésirables»).
• +Chez les patients traités par temsirolimus, des cas de perforation de l'intestin (y compris des cas d'évolution fatale) ont été rapportés (voir «Effets indésirables»).
• -L'utilisation de Torisel a été associée à une mauvaise cicatrisation. Torisel doit donc être utilisé avec prudence dans la phase péri-opératoire.
• +L'utilisation de temsirolimus a été associée à une mauvaise cicatrisation. Le temsirolimus doit donc être utilisé avec prudence dans la phase péri-opératoire.
• -En tant qu'immunosuppresseur, Torisel peut modifier les réponses à la vaccination. Durant le traitement par Torisel, la vaccination pourra être moins efficace. L'utilisation de vaccins vivants doit être évitée pendant toute la durée d'un traitement par Torisel.
• +En tant qu'immunosuppresseur, le temsirolimus peut modifier les réponses à la vaccination. Durant le traitement par temsirolimus, la vaccination pourra être moins efficace. L'utilisation de vaccins vivants doit être évitée pendant toute la durée d'un traitement par temsirolimus.
• -Ce médicament (mélange concentré-diluant) contient 35% d'éthanol (alcool) en volume, c'est-à-dire jusqu'à 693.5 mg par dose, soit l'équivalent de 17.6 ml de bière ou de 7.3 ml de vin par dose.
• +Ce médicament (mélange solution à diluer-solvant) contient 35% d'éthanol (alcool) en volume, c'est-à-dire jusqu'à 693.5 mg par dose, soit l'équivalent de 17.6 ml de bière ou de 7.3 ml de vin par dose.
• -L'administration intraveineuse concomitante de Torisel et de rifampicine, puissant inducteur du CYP3A4/5, n'a eu aucun effet significatif sur la Cmax (concentration maximale) et l'ASC (aire sous la courbe des concentrations en fonction du temps) du temsirolimus; toutefois, par rapport à Torisel en monothérapie, cette association a réduit la Cmax et l'ASC du sirolimus respectivement de 65% et 56%. L'administration concomitante d'agents possédant un potentiel d'induction du CYP3A4/5 doit donc être évitée (voir «Mises en garde et précautions»).
• +L'administration intraveineuse concomitante de temsirolimus et de rifampicine, puissant inducteur du CYP3A4/5, n'a eu aucun effet significatif sur la Cmax (concentration maximale) et l'ASC (aire sous la courbe des concentrations en fonction du temps) du temsirolimus; toutefois, par rapport au temsirolimus en monothérapie, cette association a réduit la Cmax et l'ASC du sirolimus respectivement de 65% et 56%. L'administration concomitante d'agents possédant un potentiel d'induction du CYP3A4/5 doit donc être évitée (voir «Mises en garde et précautions»).
• -L'administration concomitante de Torisel 5 mg et du kétoconazole, puissant inhibiteur du CYP3A4, n'a eu aucun effet significatif sur la Cmax ou l'ASC du temsirolimus; il a toutefois été constaté, une augmentation d'un facteur 3.1 de l'ASC du sirolimus et d'un facteur 2.3 de l'ASCsom (temsirolimus + sirolimus) par rapport à Torisel en monothérapie.
• +L'administration concomitante de temsirolimus 5 mg et du kétoconazole, puissant inhibiteur du CYP3A4, n'a eu aucun effet significatif sur la Cmax ou l'ASC du temsirolimus; il a toutefois été constaté, une augmentation d'un facteur 3.1 de l'ASC du sirolimus et d'un facteur 2.3 de l'ASCsom (temsirolimus + sirolimus) par rapport au temsirolimus en monothérapie.
• -Chez 23 sujets sains, la concentration de désipramine, substrat du CYP2D6, n'a été aucunement affectée par l'administration concomitante de 25 mg de temsirolimus. L'administration concomitante de Torisel et d'agents métabolisés par le CYP2D6 ne semble pas avoir d'effets cliniquement significatifs.
• -L'effet de Torisel sur les substrats du CYP3A4/5 n'a pas été étudié chez les patients atteints de CRA. Des études in vitro sur des microsomes hépatiques humains et une simulation avec un modèle PC à base physiologique indiquent que les concentrations sanguines qui sont atteintes après une dose de 25 mg de temsirolimus augmentent l'ASC et la Cmax du midazolam, un substrat du CYP3A4/5, de 28% et 9%. Un effet cliniquement significatif ne peut être exclu si une dose de 25 mg de Torisel est administrée en même temps que des agents métabolisés par le CYP3A4/5, car il n'existe pas d'études in vivo.
• +Chez 23 sujets sains, la concentration de désipramine, substrat du CYP2D6, n'a été aucunement affectée par l'administration concomitante de 25 mg de temsirolimus. L'administration concomitante de temsirolimus et d'agents métabolisés par le CYP2D6 ne semble pas avoir d'effets cliniquement significatifs.
• +L'effet du temsirolimus sur les substrats du CYP3A4/5 n'a pas été étudié chez les patients atteints de CRA. Des études in vitro sur des microsomes hépatiques humains et une simulation avec un modèle PC à base physiologique indiquent que les concentrations sanguines qui sont atteintes après une dose de 25 mg de temsirolimus augmentent l'ASC et la Cmax du midazolam, un substrat du CYP3A4/5, de 28% et 9%. Un effet cliniquement significatif ne peut être exclu si une dose de 25 mg de temsirolimus est administrée en même temps que des agents métabolisés par le CYP3A4/5, car il n'existe pas d'études in vivo.
• -Ciclosporine (CsA): L'administration de sirolimus solution buvable de façon concomitante (5 mg), 2 h (5 mg) et 4 h (10 mg) après la CsA (300 mg) augmente l'aire sous la courbe (ASC) du sirolimus approximativement de 183%, 141% et 80% respectivement. L'effet de la ciclosporine se traduit également par une augmentation de la Cmax et du tmax du sirolimus. Lorsque le sirolimus est administré 2 h avant la CsA, la Cmax et l'ASC du sirolimus ne sont pas modifiées. Chez les sujets sains, une dose unique de sirolimus n'influence pas la pharmacocinétique de la ciclosporine (microémulsion) si elle est prise en même temps que la ciclosporine ou à quatre heures d'intervalle. L'effet de l'administration concomitante de Torisel et de ciclosporine n'a pas été étudié.
• +Ciclosporine (CsA):L'administration de sirolimus solution buvable de façon concomitante (5 mg), 2 h (5 mg) et 4 h (10 mg) après la CsA (300 mg) augmente l'aire sous la courbe (ASC) du sirolimus approximativement de 183%, 141% et 80% respectivement. L'effet de la ciclosporine se traduit également par une augmentation de la Cmax et du tmax du sirolimus. Lorsque le sirolimus est administré 2 h avant la CsA, la Cmax et l'ASC du sirolimus ne sont pas modifiées. Chez les sujets sains, une dose unique de sirolimus n'influence pas la pharmacocinétique de la ciclosporine (microémulsion) si elle est prise en même temps que la ciclosporine ou à quatre heures d'intervalle. L'effet de l'administration concomitante de Torisel et de ciclosporine n'a pas été étudié.
• +Grossesse
• +Allaitement
• +
• -Au total, 626 patients ont été randomisés dans une étude de phase 3, randomisée en ouvert à trois bras, comparant l'interféron alpha (IFNα) en monothérapie, Torisel en monothérapie et l'association Torisel plus IFNα. Au total, 616 patients ont été traités. 200 patients ont reçu l'IFNα une fois par semaine, 208 Torisel 25 mg une fois par semaine et 208 autres l'association IFN-α plus Torisel une fois par semaine.
• +Au total, 626 patients ont été randomisés dans une étude de phase 3, randomisée en ouvert à trois bras, comparant l'IFNα en monothérapie, le temsirolimus en monothérapie et l'association temsirolimus plus IFNα. Au total, 616 patients ont été traités. 200 patients ont reçu l'IFNα une fois par semaine, 208 le temsirolimus 25 mg une fois par semaine et 208 autres l'association IFN-α plus temsirolimus une fois par semaine.
• -Les réactions les plus graves observés avec Torisel sont: réactions d'hypersensibilité/réactions à la perfusion (incluant des réactions potentiellement mortelles et effectivement mortelles dans des cas rares), hyperglycémie/intolérance au glucose, infections, pneumopathies interstitielles, hyperlipidémie, saignements intracérébraux, défaillance rénale, perforation de l'intestin, altération de la cicatrisation.
• -Les effets indésirables (de tous grades) les plus fréquemment observés (≥30%) avec Torisel sont: anémie, nausée, rash (notamment rash, rash pruritique, rash maculopapulaire, rash pustulaire), anorexie, œdème (notamment œdème facial et œdème périphérique) et asthénie.
• -Des cas de cataractes ont été observés chez certains patients traités par une association de Torisel et d'interféronα.
• +Les réactions les plus graves observés sous temsirolimus sont: réactions d'hypersensibilité/réactions à la perfusion (incluant des réactions potentiellement mortelles et effectivement mortelles dans des cas rares), hyperglycémie/intolérance au glucose, infections, pneumopathies interstitielles, hyperlipidémie, hémorragie intracrânienne, insuffisance rénale, perforation intestinale, retard de cicatrisation.
• +Les effets indésirables (de tous grades) les plus fréquemment observés (≥30%) sous temsirolimus sont: anémie, nausée, rash (notamment rash, rash prurigineux, rash maculopapuleux, rash pustulaire), appétit diminué, œdème (notamment œdème de la face et œdème périphérique) et asthénie.
• +Des cas de cataractes ont été observés chez certains patients traités par une association de temsirolimus et d'IFNα.
• -Sont énumérés ci-dessous les effets indésirables observés au cours d'un essai clinique (étude 1).
• -Ne figurent dans cette liste que les effets indésirables pour lesquels il existe une suspicion raisonnable de relation causale avec le traitement par Torisel en perfusion intraveineuse.
• -Les effets indésirables sont répertoriés par classe de systèmes d'organes et pondérés selon le degré de fréquence et les critères suivants: très fréquents (≥1/10), fréquents (<1/10, ≥1/100), occasionnels (<1/100, ≥1/1000), rares (<1/1000, ≥1/10'000), très rares (<1/10'000), de fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Sont énumérés ci-dessous les effets indésirables observés au cours d'un essai clinique (étude 1). Ne figurent dans cette liste que les effets indésirables pour lesquels il existe une suspicion raisonnable de relation causale avec le traitement par temsirolimus en perfusion intraveineuse.
• +Les effets indésirables sont répertoriés par classe de systèmes d'organes et pondérés selon le degré de fréquence et les critères suivants: très fréquents (≥1/10), fréquents (<1/10, ≥1/100), occasionnels (<1/100, ≥1/1'000), rares (<1/1'000, ≥1/10'000), très rares (<1/10'000), de fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• -Très fréquents: Infections bactériennes et virales (19%; notamment infection, infection virale, cellulite, zona, herpès oral, influenza, herpès simplex, infection bactérienne, bronchite, abcès, infection de plaie, infection de plaie post-opératoire), infection urinaire (10%; y compris cystite).
• -Fréquents: Pneumonie (un cas d'issue fatale annoncé), infection des voies respiratoires supérieures, candidose (y compris candidose orale et anale) et infections fongiques/infections fongiques cutanées, pharyngite, rhinite, sinusite, folliculite.
• +Très fréquents: Infections bactériennes et virales (19%; notamment infection, infection virale, cellulite, zona, herpès buccal, grippe, herpès simplex, infection bactérienne, bronchite, abcès, infection de la plaie, infection de plaie post-opératoire), infection des voies urinaires (10%; y compris cystite).
• +Fréquents: Pneumonie (un cas d'issue fatale annoncé), infection des voies aériennes supérieures, candidose (y compris candidose orale et anale) et infection fongique/infection cutanée fongique, pharyngite, rhinite, sinusite, folliculite.
• -Rares: Pneumonie à Pneumocystis jiroveci* (avec issue fatale dans certains cas, voir «Mises en garde et précautions»).
• +Rares: Pneumonie à Pneumocystis jirovecii* (avec issue fatale dans certains cas, voir «Mises en garde et précautions»).
• -Fréquents: Réaction d'hypersensibilité/hypersensibilité au médicament.
• +Fréquents: Réaction d'hypersensibilité/hypersensibilité médicamenteuse.
• -Très fréquents: Diminution de l'appétit (32%), hyperglycémie ** (23%), hypercholestérolémie (20%), hypertriglycéridémie (20%).
• +Très fréquents: Appétit diminué (32%), hyperglycémie** (23%), hypercholestérolémie (20%), hypertriglycéridémie (20%).
• -Très fréquents: Dysgueusie (19%), céphalées (15%).
• -Fréquents: Vertige, paresthésie, somnolence, agueusie, convulsions.
• -Occasionnels: Saignements intracrâniens.
• +Très fréquents: Dysgueusie (19%), céphalée (15%).
• +Fréquents: Sensation vertigineuse, paresthésie, somnolence, agueusie, convulsion.
• +Occasionnels: Hémorragie intracrânienne.
• -Fréquents: Conjonctivites (y compris conjonctivites, troubles de la sécrétion lacrymale).
• +Fréquents: Conjonctivite (y compris conjonctivite, trouble lacrymal).
• -Fréquents: Hypertension, accidents thromboemboliques veineux (y compris thrombose veineuse profonde), thrombophlébite.
• +Fréquents: Hypertension, thromboembolie veineuse (y compris thrombose veineuse profonde), thrombophlébite.
• -Fréquents: Épanchement pleural, pneumopathie interstitielle pas plus étroitement définie, pneumonite (un cas d'issue fatale annoncé, voir «Mises en garde et précautions»), alvéolite, embolie pulmonaire (un cas d'issue fatale annoncé).
• +Fréquents: Épanchement pleural, pneumopathie interstitielle diffuse pas plus étroitement définie, pneumopathie inflammatoire (un cas d'issue fatale annoncé, voir «Mises en garde et précautions»), alvéolite, embolie pulmonaire (un cas d'issue fatale annoncé).
• -Très fréquents: Nausées (38%), diarrhées (29%), stomatite (21%), constipation (21%), vomissement (20%), douleurs abdominales (15%).
• -Fréquents: Distension abdominale, stomatite aphteuse, hémorragie gastro-intestinale (y compris hémorragies rectales, hémorroïdales, labiales et buccales), dysphagie, gastrite, douleur buccale, gingivite.
• -Occasionnels: Perforation de l'intestin (un cas d'issue fatale annoncé).
• +Très fréquents: Nausée (38%), diarrhée (29%), stomatite (21%), constipation (21%), vomissement (20%), douleur abdominale (15%).
• +Fréquents: Distension abdominale, stomatite aphteuse, hémorragie gastro-intestinale (y compris hémorragie rectal, hémorroïdale, labiale et buccale), dysphagie, gastrite, douleur buccale, gingivite.
• +Occasionnels: Perforation intestinale (un cas d'issue fatale annoncé).
• +Affections hépatobiliaires
• +Fréquents: Aspartate aminotransférase augmentée, alanine aminotransférase augmentée.
• +
• -Très fréquents: Rash (44%, y compris rash, rash pruritique, rash maculopapulaire, rash généralisé, rash maculaire, rash papulaire), prurit (19%; y compris prurit généralisé), sécheresse cutanée (10%).
• -Fréquents: Affections de l'ongle, acné, rash exfoliatif, dermatite.
• +Très fréquents: Rash (44%, y compris rash, rash prurigineux, rash maculopapuleux, rash généralisé, rash maculeux, rash papuleux), prurit (19%; y compris prurit généralisé), sécheresse cutanée (10%).
• +Fréquents: Trouble unguéal, acné, rash avec exfoliation, dermatite.
• -Cas isolés: rhabdomyolyse*.
• +Cas isolés: Rhabdomyolyse*.
• -Fréquents: Défaillance rénale (un cas d'issue fatale annoncé, voir «Mises en garde et précautions»).
• +Très fréquents: Créatinine sanguine augmentée (13%).
• +Fréquents: Insuffisance rénale (un cas d'issue fatale annoncé, voir «Mises en garde et précautions»).
• -Très fréquents: Œdème (41%; y compris œdème généralisé, œdème facial, oedème périphérique), fatigue (39%), pyrexie (23%), asthénie (20%; un cas d'issue fatale annoncé), inflammation des muqueuses (18%), douleur thoracique (12%).
• -Fréquents: Douleur, frissons, altération de la cicatrisation.
• -Investigations
• -Très fréquents: Créatininémie élevée (13%).
• -Fréquents: Elévation de l'aspartate aminotransférase, élévation de l'alanine aminotransférase.
• +Très fréquents: Œdème (41%; y compris œdème généralisé, œdème de la face, œdème périphérique), fatigue (39%), fièvre (23%), asthénie (20%; un cas d'issue fatale annoncé), inflammation muqueuse (18%), douleur thoracique (12%).
• +Fréquents: Douleur, frissons, retard de cicatrisation.
• -Il n'existe pas de traitement spécifique d'un surdosage de Torisel par injection intraveineuse.
• +Il n'existe pas de traitement spécifique d'un surdosage de temsirolimus par injection intraveineuse.
• -Le temsirolimus est un inhibiteur sélectif de la protéine mTOR (cible de la rapamycine chez les mammifères). Le temsirolimus se lie à une protéine intracellulaire (FKBP-12), puis le complexe protéine/temsirolimus se lie à son tour à la protéine mTOR et en inhibe l'activité, qui consiste à réguler la division cellulaire. L'inhibition de l'activité de la protéine mTOR se traduit par l'arrêt de la croissance au stade G1 des cellules tumorales traitées, arrêt consécutif à l'interruption sélective de la traduction des protéines régulatrices du cycle cellulaire que sont par exemple les cyclines de type D, c-myc et l'ornithine décarboxylase. Une fois l'activité de la protéine mTOR inhibée, sa capacité de phosphorylation, et par conséquent son aptitude à contrôler l'activité des facteurs de traduction des protéines (4E-BP 1 et S6K, tous deux «en aval» de mTOR dans la voie PI3 kinase/AKT) qui régulent la division cellulaire, se trouve bloquée.
• +Le temsirolimus est un inhibiteur sélectif de la protéine mTOR (cible de la rapamycine chez les mammifères). Le temsirolimus se lie à une protéine intracellulaire (FKBP-12), puis le complexe protéine/temsirolimus se lie à son tour à la protéine mTOR et en inhibe l'activité, qui consiste à réguler la division cellulaire. L'inhibition de l'activité de la protéine mTOR se traduit par l'arrêt de la croissance au stade G1 des cellules tumorales traitées, arrêt consécutif à l'interruption sélective de la traduction des protéines régulatrices du cycle cellulaire que sont par exemple les cyclines de type D, cmyc et l'ornithine décarboxylase. Une fois l'activité de la protéine mTOR inhibée, sa capacité de phosphorylation, et par conséquent son aptitude à contrôler l'activité des facteurs de traduction des protéines (4E-BP 1 et S6K, tous deux «en aval» de mTOR dans la voie PI3 kinase/AKT) qui régulent la division cellulaire, se trouve bloquée.
• -L'étude 1 était un essai de phase 3, multicentrique, «en ouvert», randomisé et à trois bras, mené auprès de patients porteurs d'un carcinome rénal avancé, naïfs de tout traitement et présentant au moins 3 facteurs de risque pronostique sur les 6 présélectionnés (moins d'un an entre le diagnostic initial du CRA et la randomisation, indice de Karnofsky égal à 60 ou 70, hémoglobinémie au-dessous de la limite inférieure de la normale, calcémie corrigée supérieure à 10 mg/dl, lactate déshydrogénase >1.5 fois la limite supérieure de la normale, plus d'un site métastatique). Le principal critère de jugement de l'étude était la survie globale (SG). Les critères secondaires étaient la survie sans progression (SSP), le taux de réponse objective (RO), le taux de bénéfice clinique, le temps jusqu'à échec thérapeutique (TET) et la survie ajustée selon la qualité de vie. Les patients ont été stratifiés en fonction de leur statut de néphrectomisés/non-néphrectomisés au sein des trois zones géographiques et se sont vu attribuer par randomisation (1/1/1) soit l'interféron alfa (IFN-α) en monothérapie (n=207), soit Torisel en monothérapie (25 mg par semaine, n=209), ou l'association IFN-α plus Torisel (n=210).
• -Dans l'étude 1, Torisel 25 mg a été associé à un avantage statistiquement significatif par rapport à l'IFN-α au niveau du critère de jugement principal, à savoir la Survie Globale (SG), lors de la seconde analyse intermédiaire pré-spécifiée (n=446 événements, p=0.0078). Le bras Torisel a montré un allongement de la SG médiane de 49% comparativement au bras IFN-α. Quant aux critères secondaires «SSP», «TET» et «taux de bénéfice clinique», Torisel a également été associé à des avantages statistiquement significatifs par rapport à l'IFN-α.
• -L'association de Torisel 15 mg plus IFN-α n'a pas entraîné un allongement significatif de la survie globale par rapport à l'«IFN-α en monothérapie», ni lors de l'analyse intermédiaire (médiane 8.4 vs 7.3 mois, «risque relatif»=0.96, p=0.6965), ni lors de l'analyse finale (médiane 8.4 vs 7.3 mois, «risque relatif» = 0.93, p=0.4902). Le traitement avec l'association Torisel plus IFN-α a entraîné une augmentation statistiquement significative de l'incidence de certains événements indésirables de grade 3-4 (perte de poids, anémie, neutropénie, thrombocytopénie, inflammation des muqueuses) comparé aux événements indésirables observés dans les bras «IFN-α» seul et «Torisel seul».
• -Résumé des résultats d'efficacité dans l'étude 1 Torisel
• -Paramètre Torisel n= 209 IFN-α n= 207 Valeur Pa Risque relatif («hazard ratio»), (IC 95%)b
• +L'étude 1 était un essai de phase 3, multicentrique, «en ouvert», randomisé et à trois bras, mené auprès de patients porteurs d'un carcinome rénal avancé, naïfs de tout traitement et présentant au moins 3 facteurs de risque pronostique sur les 6 présélectionnés (moins d'un an entre le diagnostic initial du CRA et la randomisation, indice de Karnofsky égal à 60 ou 70, hémoglobinémie au-dessous de la limite inférieure de la normale, calcémie corrigée supérieure à 10 mg/dl, lactate déshydrogénase >1.5 fois la limite supérieure de la normale, plus d'un site métastatique). Le principal critère de jugement de l'étude était la survie globale (SG). Les critères secondaires étaient la survie sans progression (SSP), le taux de réponse objective (RO), le taux de bénéfice clinique, le temps jusqu'à échec thérapeutique (TET) et la survie ajustée selon la qualité de vie. Les patients ont été stratifiés en fonction de leur statut de néphrectomisés/non-néphrectomisés au sein des trois zones géographiques et se sont vu attribuer par randomisation (1:1:1) soit l'IFNα en monothérapie (n=207), soit le temsirolimus en monothérapie (25 mg par semaine; n=209), ou l'association IFNα plus temsirolimus (n=210).
• +Dans l'étude 1, le temsirolimus 25 mg a été associé à un avantage statistiquement significatif par rapport à l'IFNα au niveau du critère de jugement principal, à savoir la Survie Globale (SG), lors de la seconde analyse intermédiaire pré-spécifiée (n=446 événements, p=0.0078). Le bras temsirolimus a montré un allongement de la SG médiane de 49% comparativement au bras IFNα. Quant aux critères secondaires «SSP», «TET» et «taux de bénéfice clinique», le temsirolimus a également été associé à des avantages statistiquement significatifs par rapport à l'IFNα.
• +L'association de temsirolimus 15 mg plus IFNα n'a pas entraîné un allongement significatif de la survie globale par rapport à l'«IFNα en monothérapie», ni lors de l'analyse intermédiaire (médiane 8.4 vs 7.3 mois, «risque relatif»=0.96, p=0.6965), ni lors de l'analyse finale (médiane 8.4 vs 7.3 mois, «risque relatif» = 0.93, p=0.4902). Le traitement avec l'association de temsirolimus plus IFNα a entraîné une augmentation statistiquement significative de l'incidence de certains événements indésirables de grade 3-4 (perte de poids, anémie, neutropénie, thrombopénie, inflammation des muqueuses) comparé aux événements indésirables observés dans les bras «IFNα» seul et «temsirolimus seul».
• +Résumé des résultats d'efficacité dans l'étude 1
• +Paramètre Temsirolimus n=209 IFNα n=207 Valeur Pa Risque relatif («hazard ratio»), (IC 95%)b
• -Survie globale médiane, Mois (IC 95%) 10.9 (8.6, 12.7) 7.3 (6.1, 8.8) 0.0078 0.73 (0.58, 0.92)
• +Survie globale médiane, Mois (IC 95%) 10.9 (8.6, 12.7) 7.3 (6.1, 8.8) 0.0078 0.73 (0.58, 0.92)
• -Survie globale médiane, Mois (IC 95%) 10.9 (8.6, 12.7) 7.3 (6.1, 8.8) 0.0252 0.78 (0.63, 0.97)
• -Survie médiane sans progression par évaluation indépendante, Mois (IC 95%) 5.6 (3.9, 7.2) 3.2 (2.2, 4.0) 0.0042 0.74 (0.60, 0.91)
• +Survie globale médiane, Mois (IC 95%) 10.9 (8.6, 12.7) 7.3 (6.1, 8.8) 0.0252 0.78 (0.63, 0.97)
• +Survie médiane sans progression par évaluation indépendante, Mois (IC 95%) 5.6 (3.9, 7.2) 3.2 (2.2, 4.0) 0.0042 0.74 (0.60, 0.91)
• +IC = intervalle de confiance, n.a. = sans objet. a: Calculée sur la base du test du log-rank stratifiée en fonction du statut de néphrectomisé/non-néphrectomisé et de la région. b: Calculé sur la base du «modèle de risque proportionnel de Cox» stratifié en fonction du statut de néphrectomisé/non-néphrectomisé et de la région. c: Calculé à l'aide du test de «Cochran-Mantel-Haenszel» stratifié en fonction du statut de néphrectomisé/non-néphrectomisé et de la région.
• +
• -IC = intervalle de confiance, n.a. = sans objet.
• -a: Calculée sur la base du test du log-rank stratifiée en fonction du statut de néphrectomisé/non-néphrectomisé et de la région.
• -b: Calculé sur la base du «modèle de risque proportionnel de Cox» stratifié en fonction du statut de néphrectomisé/non-néphrectomisé et de la région.
• -c: Calculé à l'aide du test de «Cochran-Mantel-Haenszel» stratifié en fonction du statut de néphrectomisé/non-néphrectomisé et de la région.
• -Dans l'étude 1, 31% des patients ayant reçu Torisel étaient âgés de 65 ans et plus. Chez les patients âgés de moins de 65 ans, la médiane de survie globale était de 12 mois (IC 95%: 9.9-14.2) avec un risque relatif de 0.67 (IC 95%: 0.52-0.87) par rapport à ceux traités par l'IFN-α. Chez les patients âgés de 65 ans et plus, la médiane de survie globale était de 8.6 mois (IC 95%: 6.4-11.5) avec un risque relatif de 1.15 (IC 95%: 0.78-1.68) par rapport à ceux traités par l'IFN-α.
• +Dans l'étude 1, 31% des patients ayant reçu le temsiroliumus étaient âgés de 65 ans et plus. Chez les patients âgés de moins de 65 ans, la médiane de survie globale était de 12 mois (IC 95%: 9.9-14.2) avec un risque relatif de 0.67 (IC 95%: 0.52-0.87) par rapport à ceux traités par l'IFN-α. Chez les patients âgés de 65 ans et plus, la médiane de survie globale était de 8.6 mois (IC 95%: 6.4-11.5) avec un risque relatif de 1.15 (IC 95%: 0.78-1.68) par rapport à ceux traités par l'IFN-α.
• -L'étude 2 a consisté en un essai multicentrique en ambulatoire, randomisé et en double aveugle, ayant pour objectifs d'évaluer l'efficacité, la tolérance et la pharmacocinétique de trois paliers de dose de Torisel administrés à des patients porteurs d'un CRA déjà traités. Le principal critère de jugement de l'efficacité était le taux de réponse objective (RO). La SG était aussi évaluée. 111 patients ont été randomisés, dans la proportion de 1/1/1, pour recevoir 25 mg, 75 mg ou 250 mg de temsirolimus par perfusion intraveineuse une fois par semaine. Dans le bras 25 mg (n=36), tous les patients étaient porteurs d'une forme métastatique, 4 (11%) d'entre eux n'avaient jamais reçu de chimio ou d'immunothérapie, 17 (47%) avaient déjà reçu un traitement et 15 (42%) au moins 2 traitements pour le CRA. 27 (75%) des patients avaient subi une néphrectomie. 24 (67%) présentaient un «indice de performance» ECOG (pour Eastern Cooperative Oncology Group)=1 et 12 autres (33%) un indice ECOG=0.
• +L'étude 2 a consisté en un essai multicentrique en ambulatoire, randomisé et en double aveugle, ayant pour objectifs d'évaluer l'efficacité, la tolérance et la pharmacocinétique de trois paliers de dose de temsirolimus administrés à des patients porteurs d'un CRA déjà traités. Le principal critère de jugement de l'efficacité était le taux de réponse objective (RO). La SG était aussi évaluée. 111 patients ont été randomisés, dans la proportion de 1:1:1, pour recevoir 25 mg, 75 mg ou 250 mg de temsirolimus par perfusion intraveineuse une fois par semaine. Dans le bras 25 mg (n=36), tous les patients étaient porteurs d'une forme métastatique, 4 (11%) d'entre eux n'avaient jamais reçu de chimio ou d'immunothérapie, 17 (47%) avaient déjà reçu un traitement et 15 (42%) au moins 2 traitements pour le CRA. 27 (75%) des patients avaient subi une néphrectomie. 24 (67%) présentaient un «indice de performance» ECOG (pour Eastern Cooperative Oncology Group)=1 et 12 autres (33%) un indice ECOG=0.
• -Populations spéciales
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• -Le Torisel concentré ne doit pas être ajouté directement à des solutions pour perfusion aqueuses. L'adjonction directe du concentré à des solutions aqueuses entraîne la précipitation de la substance active.
• -Veiller à toujours diluer le Torisel concentré avec 1.8 ml de diluant fourni avant toute adjonction à la solution pour perfusion. Le mélange concentré-diluant doit être uniquement injecté dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0.9%).
• +La Torisel solution à diluer ne doit pas être ajouté directement à des solutions pour perfusion aqueuses. L'adjonction directe de la solution à diluer à des solutions aqueuses entraîne la précipitation de la substance active.
• +Veiller à toujours diluer la Torisel solution à diluer avec 1.8 ml de solvant fourni avant toute adjonction à la solution pour perfusion. Le mélange solution à diluer-solvant doit être uniquement injecté dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0.9%).
• -Après dilution, Torisel contient du polysorbate 80, connu pour augmenter le taux d'extraction du di-(2-éthylhexyl)phthalate (DEPH) à partir du chlorure de polyvinyle (PVC). Il convient de tenir compte de cette incompatibilité pendant la préparation et l'administration de Torisel. Le respect des recommandations figurant ci-dessous concernant la manipulation est impératif.
• +Après dilution, Torisel contient du polysorbate 80, connu pour augmenter le taux d'extraction du di-(2éthylhexyl)phthalate (DEPH) à partir du chlorure de polyvinyle (PVC). Il convient de tenir compte de cette incompatibilité pendant la préparation et l'administration de Torisel. Le respect des recommandations figurant ci-dessous concernant la manipulation est impératif.
• -Tenir hors de portée des enfants.
• -Conserver au réfrigérateur (2-8 °C) à l'abri de la lumière dans l'emballage original. Ne pas congeler.
• -Après la première dilution du concentré avec 1.8 ml de diluant prélevé, la solution est stable d'un point de vue physique et chimique pendant 24 h si conservé à une température inférieure à 25 °C et à l'abri de la lumière.
• -Après dilution supplémentaire du mélange concentré-diluant dans une solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0.9%), la solution pour perfusion est stable pendant 6 h si conservé à une température inférieure à 25 °C et à l'abri de la lumière.
• +Tenir hors de la portée des enfants.
• +Conserver au réfrigérateur (2-8 °C) à l'abri de la lumière dans l'emballage d'origine. Ne pas congeler.
• +Après la première dilution de la solution à diluer avec 1.8 ml de solvant prélevé, la solution est stable d'un point de vue physique et chimique pendant 24 h si conservé à une température inférieure à 25 °C et à l'abri de la lumière.
• +Après dilution supplémentaire du mélange la solution à diluer-solvant dans une solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0.9%), la solution pour perfusion est stable pendant 6 h si conservé à une température inférieure à 25 °C et à l'abri de la lumière.
• -Le concentré de Torisel pour injection et le diluant doivent tous deux être inspectés visuellement avant l'administration afin de déceler la présence de particules ou une coloration.
• +La solution à diluer de Torisel pour injection et le solvant doivent tous deux être inspectés visuellement avant l'administration afin de déceler la présence de particules ou une coloration.
• -LE CONCENTRÉ DOIT ÊTRE DILUÉ AVEC LE DILUANT FOURNI AVANT TOUTE ADJONCTION À UNE PERFUSION DE CHLORURE DE SODIUM.
• -La solution diluée (concentré et diluant) doit être inspectée visuellement avant l'administration afin de déceler la présence de particules ou une coloration.
• +LA SOLUTION À DILUER DOIT ÊTRE DILUÉ AVEC LE SOLVANT FOURNI AVANT TOUTE ADJONCTION À UNE PERFUSION DE CHLORURE DE SODIUM.
• +La solution diluée (solution à diluer et solvant) doit être inspectée visuellement avant l'administration afin de déceler la présence de particules ou une coloration.
• -Étape 1: DILUTION DU CONCENTRÉ AVEC LE DILUANT FOURNI:
• -·Prélever 1.8 ml du diluant fourni.
• -·Injecter 1.8 ml du diluant dans le flacon avec le concentré, contenant 30 mg de temsirolimus (1.2 ml de concentré).
• -·Mélanger le diluant et le concentré soigneusement «en renversant le flacon». Un temps de repos suffisant doit permettre l'élimination de toute bulle d'air. La solution obtenue est transparente à légèrement trouble, incolore à jaune pâle, et pour l'essentiel exempte de particules visibles.
• -Un flacon de Torisel concentré 1.2 ml contient 30 mg de temsirolimus. En mélangeant 1.2 ml du concentré avec 1.8 ml de diluant, on obtient un volume total de 3 ml, et une concentration de temsirolimus de 10 mg/ml. Le mélange concentré-diluant est stable à une température inférieure à 25 °C pendant un maximum de 24 h, si conservé à l'abri de la lumière.
• -Étape 2: ADJONCTION DU MÉLANGE CONCENTRÉ-DILUANT À UNE SOLUTION POUR PERFUSION DE CHLORURE DE SODIUM:
• -·Prélever la quantité nécessaire du mélange concentré-diluant du flacon (p.ex. 2.5 ml pour une dose de 25 mg de temsirolimus).
• +Étape 1: DILUTION DE LA SOLUTION À DILUER AVEC LE SOLVANT FOURNI:
• +·Prélever 1.8 ml du solvant fourni.
• +·Injecter 1.8 ml du solvant dans le flacon avec la solution à diluer, contenant 30 mg de temsirolimus (1.2 ml de solution à diluer).
• +·Mélanger le solvant et la solution à diluer soigneusement en renversant le flacon. Un temps de repos suffisant doit permettre l'élimination de toute bulle d'air. La solution obtenue est transparente à légèrement trouble, incolore à jaune pâle, et pour l'essentiel exempte de particules visibles.
• +Un flacon de Torisel solution à diluer 1.2 ml contient 30 mg de temsirolimus. En mélangeant 1.2 ml de la solution à diluer avec 1.8 ml de solvant, on obtient un volume total de 3 ml, et une concentration de temsirolimus de 10 mg/ml. Le mélange solution à diluer -solvant est stable à une température inférieure à 25 °C pendant un maximum de 24 h, si conservé à l'abri de la lumière.
• +Étape 2: ADJONCTION DU MÉLANGE SOLUTION À DILUER - SOLVANT À UNE SOLUTION POUR PERFUSION DE CHLORURE DE SODIUM:
• +·Prélever la quantité nécessaire du mélange solution à diluer-solvant du flacon (p.ex. 2.5 ml pour une dose de 25 mg de temsirolimus).
• -La totalité de la solution diluée doit être mélangée par «renversement» de la poche ou du flacon pour perfusion afin d'éviter des secousses excessives et éviter la formation de mousse.
• +La totalité de la solution diluée doit être mélangée par renversement de la poche ou du flacon pour perfusion afin d'éviter des secousses excessives et éviter la formation de mousse.
• -Ce médicament (le mélange concentré – diluant) contient 35% d'éthanol (alcool) en volume, c'est-à-dire jusqu'à 693.5 mg par dose, soit l'équivalent de 17.6 ml de bière ou de 7.3 ml de vin.
• +Ce médicament (le mélange solution à diluer – solvant) contient 35% d'éthanol (alcool) en volume, c'est-à-dire jusqu'à 693.5 mg par dose, soit l'équivalent de 17.6 ml de bière ou de 7.3 ml de vin.
• -Flacon de concentré et flacon de diluant: 1+1. [A]
• +Flacon de solution à diluer et flacon de solvant: 1+1. [A]
• -LLD V017
• +LLD V018