• -L'allopurinol doit être instauré à faible dose, par ex. 100 mg/jour, afin de réduire le risque d'effets indésirables; une augmentation de la dose ne doit être envisagée que si l'uricémie n'est pas diminuée de manière satisfaisante. Une prudence particulière s'impose en cas d'altération de la fonction rénale. Allopurinol-Mepha à une posologie peu élevée, par exemple à raison de 100 mg par jour, afin de réduire le risque d'effets indésirables. La posologie ne doit être augmentée que si le taux d'urates sériques n'est pas satisfaisant. Une prudence particulière s'impose chez l'insuffisant rénal (cf. «Insuffisance rénale» sous «Posologie/Mode d'emploi»). Le schéma posologique suivant est proposé:
• +L'allopurinol doit être instauré à faible dose, par ex. 100 mg/jour, afin de réduire le risque d'effets indésirables. La posologie ne doit être augmentée que si le taux d'urates sériques n'est pas satisfaisant. Une prudence particulière s'impose chez l'insuffisant rénal (cf. «Insuffisance rénale» sous «Posologie/Mode d'emploi»). Le schéma posologique suivant est proposé:
• -En cas d'hyperuricémie et/ou d'hyperuricosurie préexistante, il est conseillé d'entreprendre le traitement sous Allopurinol-Mepha avant la mise en oeuvre des cytostatiques et d'administrer Allopurinol-Mepha 1 ou 2 jours avant l'instauration de la radiothérapie ou des cytostatiques.
• +En cas d'hyperuricémie et/ou d'hyperuricosurie préexistante, il est conseillé d'entreprendre le traitement sous Allopurinol-Mepha avant la mise en œuvre des cytostatiques et d'administrer Allopurinol-Mepha 1 ou 2 jours avant l'instauration de la radiothérapie ou des cytostatiques.
• +L'utilisation concomitante d'allopurinol et de mercaptopurine ou d'azathioprine doit être évitée, car des cas d'issue fatale ont été signalés (cf. «Interactions»).
• +
• -Les réactions d'hypersensibilité de l'allopurinol peuvent s'exprimer de différentes façons, comme par exemple la survenue retardée de plusieurs semaines d'un DRESS (avec symptômes cutanés et hépatite, mais aussi avec cardite, néphrite, pneumonite, pancréatite ou colite) et SSJ/NET. Ces réactions sont des diagnostics cliniques et leurs tableaux cliniques constituent la base de la prise de décision.
• +Les réactions d'hypersensibilité de l'allopurinol peuvent s'exprimer de différentes façons, comme par exemple la survenue retardée de plusieurs semaines d'un DRESS (avec symptômes cutanés et hépatite, mais aussi avec cardite, néphrite, pneumopathie inflammatoire, pancréatite ou colite) et SSJ/NET. Ces réactions sont des diagnostics cliniques et leurs tableaux cliniques constituent la base de la prise de décision.
• -En présence d'affections hépatiques ou rénales, le dosage doit être réduit.
• +En présence d'affections hépatiques ou rénales, la dose doit être réduite.
• -Dans une étude ouverte à long terme, on a observé des valeurs élevées de la TSH (>5.5 µIU/mL) chez des patients en traitement continu à l'allopurinol.
• +Dans une étude ouverte à long terme, on a observé des valeurs élevées de la TSH (>5.5 µIU/ml) chez des patients en traitement continu à l'allopurinol.
• -En cas d'élaboration accrue d'acide urique (par ex. dans les néoplasmes et lors de leur traitement, syndrome de Lesch-Nyhan), la concentration urinaire absolue de xanthine peut suffire pour favoriser la formation de concrétions dans le tractus urinaire, mais cela est rare. Le risque peut être prévenu par une hydratation suffisante et une alcalinisation de l'urine (au minimum neutralisation).
• +En cas de formation accrue d'acide urique (par ex. dans les néoplasmes et lors de leur traitement, syndrome de Lesch-Nyhan), la concentration urinaire absolue de xanthine peut suffire pour favoriser la formation de concrétions dans le tractus urinaire, mais cela est rare. Le risque peut être prévenu par une hydratation suffisante et une alcalinisation de l'urine (au minimum neutralisation).
• -6-mercaptopurine et azathioprine: l'azathioprine est métabolisée en 6-mercaptopurine, laquelle est inactivée par la xanthine-oxydase. En cas d'administration simultanée d'Allopurinol-Mepha et de 6-mercaptopurine (Puri-Nethol) ou d'azathioprine (Imurek), la posologie de la 6-mercaptopurine ou de l'azathioprine sera réduite au quart de la dose usuelle, l'inhibition de la xanthine-oxydase prolongeant leur action.
• +Mercaptopurine et azathioprine: l'azathioprine est métabolisée en mercaptopurine, qui est inactivée par l'action de la xanthine-oxydase. Lorsque la mercaptopurine (Puri-Nethol) et l'azathioprine (Imurek) sont administrées en même temps qu'Allopurinol-Mepha, un inhibiteur de la xanthine oxydase, l'inhibition de la xanthine oxydase prolonge leur effet. En cas d'utilisation concomitante de ces médicaments avec l'allopurinol, les concentrations sériques de mercaptopurine ou d'azathioprine peuvent atteindre des niveaux toxiques et ainsi entraîner une pancytopénie et une myélosuppression pouvant engager le pronostic vital. L'utilisation concomitante d'allopurinol et de mercaptopurine ou d'azathioprine doit par conséquent être évitée. S'il est établi que la co-administration avec la mercaptopurine ou l'azathioprine est cliniquement nécessaire, la posologie doit être réduite à un quart (25%) de la dose habituelle de mercaptopurine ou d'azathioprine et une surveillance hématologique fréquente doit être assurée (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Les patients doivent être avisés de signaler tout signe ou symptôme de myélosuppression (ecchymoses ou saignements inexpliqués, maux de gorge, fièvre).
• -Didanosine: chez des volontaires sains et des patients VIH sous didanosine, le traitement simultané par l'allopurinol (300 mg/jour) a doublé la Cmax et l'AUC de la didanosine sans influencer la demi-vie terminale. Lors de l'administration concomitante d'allopurinol, une réduction de la dose de didanosine peut donc s'avérer nécessaire.
• +Didanosine: chez des volontaires sains et des patients atteints de VIH sous didanosine, le traitement simultané par l'allopurinol (300 mg/jour) a doublé la Cmax et l'AUC de la didanosine sans influencer la demi-vie terminale. Lors de l'administration concomitante d'allopurinol, une réduction de la dose de didanosine peut donc s'avérer nécessaire.
• -Ampicilline/amoxicilline: un risque accru d'exanthème a été relevé lors de l'administration simultanée d'ampicilline ou d'amoxicilline, en comparaison à des patients non soumis à cette association. La cause n'en a pas été identifiée. Dans la mesure du possible, choisir un autre anti-infectieux que l'ampicilline ou l'amoxicilline chez les patients traités sous allopurinol.
• +Ampicilline/amoxicilline: un risque accru d'exanthème a été relevé lors de l'administration simultanée d'ampicilline ou d'amoxicilline, en comparaison à des patients non soumis à cette association. La cause n'en a pas été identifiée. Dans la mesure du possible, choisir un autre anti-infectieux que l'ampicilline ou l'amoxicilline chez les patients traités par allopurinol.
• -Bien qu'Allopurinol-Mepha ait été utilisé également en cas de grossesse pendant de nombreuses années sans conséquences, les données cliniques sont insuffisantes pour une administration chez la femme enceinte (cf. «Tératogénicité» sous «Données précliniques»). Allopurinol-Mepha ne doit pas être utilisé durant la grossesse, à moins qu'il n'existe aucune alternative plus sûre ou que l'affection à traiter constitue en soi un risque pour la mère et l'enfant.
• +Bien qu'Allopurinol-Mepha ait été utilisé également en cas de grossesse pendant de nombreuses années sans conséquences, les données cliniques sont insuffisantes pour l'utilisation d'allopurinol chez la femme enceinte (cf. «Tératogénicité» sous «Données précliniques»). Allopurinol-Mepha ne doit pas être utilisé durant la grossesse, à moins qu'il n'existe aucune alternative plus sûre ou que l'affection à traiter constitue en soi un risque pour la mère et l'enfant.
• -Les effets indésirables indiqués ci-après selon la classe d'organes et l'incidence sont des taux estimés. Pour la plupart des effets indésirables, il n'existe pas de données appropriées permettant de calculer l'incidence. Les effets indésirables rares et très rares reposent principalement sur des données de rapports d'expérience. Les incidences sont définies de manière suivante: très fréquent >1/10, fréquent >1/100 et <1/10, occasionnel >1/1'000 et <1/100, rare >1/10'000 et <1/1'000, très rare <1/10'000, fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Les effets indésirables indiqués ci-après selon la classe d'organes et la fréquence absolue sont des taux estimés. Pour la plupart des effets indésirables, il n'existe pas de données appropriées permettant de calculer l'incidence. Les effets indésirables rares et très rares reposent principalement sur des données de rapports d'expérience. Les fréquences sont définies de manière suivante: très fréquent >1/10, fréquent >1/100 et <1/10, occasionnel >1/1'000 et <1/100, rare >1/10'000 et <1/1'000, très rare <1/10'000, fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• -Infections et maladie parasitaire
• +Infections et infestations
• -Circulation sanguine et lymphatique
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• -Système immunitaire:
• +Affections du système immunitaire
• -Rare: syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et nécrolyse épidermique toxique (NET) (voir Peau et tissus sous-cutanés).
• +Rare: syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et nécrolyse épidermique toxique (NET) (cf. Affections de la peau et du tissu sous-cutané).
• -Maladie d'hypersensibilité multiorganique retardée / Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS). Un DRESS peut inclure les symptômes suivants en des combinaisons variées: éruption cutanée, fièvre, tuméfaction de nodules lymphatiques, angéite, pseudolymphome, arthralgie, leucopénie, éosinophilie, hépatosplénomégalie, anomalies des valeurs hépatiques, hépatite, destruction et disparition des canaux biliaires intrahépatiques. D'autres organes peuvent également être atteints, par ex. les poumons, les reins, le pancréas, le muscle cardiaque et le côlon. De très rares cas de crampes ou de chocs anaphylactiques ont été signalés.
• -Des effets secondaires de cette nature survenant à n'importe quel moment du traitement imposent l'arrêt immédiat et définitif du traitement par Allopurinol-Mepha.
• +Maladie d'hypersensibilité multiorganique retardée / Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS). Un DRESS peut inclure les symptômes suivants en des combinaisons variées: éruption cutanée, fièvre, tuméfaction de nodules lymphatiques, angéite, pseudolymphome, arthralgie, leucopénie, éosinophilie, hépatosplénomégalie, anomalies des valeurs hépatiques, hépatite, destruction et disparition des canaux biliaires intrahépatiques. D'autres organes peuvent également être atteints, par ex. les poumons, les reins, le pancréas, le muscle cardiaque et le côlon. De très rares cas de convulsions ou de chocs anaphylactiques ont été signalés. Si de telles réactions, qui peuvent apparaître à n'importe quel moment du traitement, se manifestent, Allopurinol-Mepha doit être immédiatement et définitivement arrêté.
• -Fréquence inconnue: méningite aseptique
• +Fréquence inconnue: méningite aseptique*.
• -Rare: syndrome de Stevens-Johnson (SSJ)/nécrolyse épidermique toxique (TEN).
• -Très rare: oedème de Quincke, érythème pigmenté fixé d'origine médicamenteuse, alopécie, coloration des cheveux.
• -Les réactions cutanées sont les plus fréquentes et peuvent apparaître à n'importe quel moment du traitement, sous forme de purpura ou d'exanthème maculopapuleux avec desquamation et démangeaison occasionnelle ou, plus rarement, avec exfoliation, comme lors du syndrome de Stevens-Johnson ou de nécrolyse épidermique toxique (SSJ/NET). Dans ces cas, il convient d'interrompre immédiatement le traitement par Allopurinol-Mepha. Après guérison d'une réaction légère, Allopurinol-Mepha peut être réinstauré au besoin à une posologie peu élevée (par ex. 50 mg par jour), laquelle sera augmentée progressivement. En cas de réapparition des troubles cutanés, renoncer définitivement à utiliser Allopurinol-Mepha, étant donné le risque d'apparition de réactions d'hypersensibilité sévères (voir «Système immunitaire»).
• -L'allèle HLA-B*5801 a été identifié comme facteur de risque génétique pour la survenue de SSJ/NET en relation avec l'allopurinol dans le cadre d'une étude rétrospective pharmacogénétique de contrôle de cas avec des patients d'origine chinoise Han, thaïlandaise, japonaise et européenne. Jusqu'à 20 à 30% de certaines populations chinoises Han, africaines et indiennes possèdent l'allèle HLA-B*5801, alors qu'on estime que seulement 1–2% des patients Européens du Nord, Européens des USA et Japonais sont porteurs de HLA-B*5801. Cependant, l'utilisation du génotypage comme outil de screening pour décider d'un traitement à l'allopurinol n'a pas été établie.
• +Rare: syndrome de Stevens-Johnson (SSJ)/nécrolyse épidermique toxique (NET).
• +Très rare: angio-œdème, érythème pigmenté fixé d'origine médicamenteuse, alopécie, coloration des cheveux.
• +Les réactions cutanées sont les plus fréquentes et peuvent apparaître à n'importe quel moment du traitement, sous forme de purpura ou d'exanthème maculopapuleux avec desquamation et démangeaison occasionnelle ou, plus rarement, avec exfoliation, comme en cas de syndrome de Stevens-Johnson ou de nécrolyse épidermique toxique (SSJ/NET). Dans ces cas, il convient d'interrompre immédiatement le traitement par Allopurinol-Mepha. Après guérison d'une réaction légère, Allopurinol-Mepha peut être réinstauré au besoin à une posologie peu élevée (par ex. 50 mg par jour), laquelle sera augmentée progressivement. En cas de réapparition des troubles cutanés, renoncer définitivement à utiliser Allopurinol-Mepha, étant donné le risque d'apparition de réactions d'hypersensibilité sévères (cf. «Affections du système immunitaire»).
• +L'allèle HLA-B*5801 a été identifié comme facteur de risque génétique pour la survenue de SSJ/NET en relation avec l'allopurinol dans le cadre d'une étude rétrospective pharmacogénétique de contrôle de cas avec des patients d'origine chinoise Han, thaïlandaise, japonaise et européenne. Jusqu'à 20 à 30% de certaines populations chinoises Han, thaïlandaises, africaines et indiennes possèdent l'allèle HLA-B*5801, alors qu'on estime que seulement 1–2% des patients Européens du Nord, Européens des USA et Japonais sont porteurs de HLA-B*5801. Cependant, l'utilisation du génotypage comme outil de screening pour décider d'un traitement à l'allopurinol n'a pas encore été introduite.
• -Il existe des rapports d'oedèmes de Quincke avec ou sans signes et symptômes d'une réaction d'hypersensibilité généralisée à l'allopurinol.
• -Affections du rein et des urinaires
• +Il existe des rapports d'angio-œdèmes avec ou sans signes et symptômes d'une réaction d'hypersensibilité généralisée à l'allopurinol.
• +Fréquence inconnue: réaction médicamenteuse lichénoïde*.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• -Affections des organes de reproduction du sein
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• +*Effets indésirables identifiés à partir des déclarations spontanées après la mise sur le marché. Ces événements indésirables ayant été signalés sur une base volontaire, il n'est pas possible d'estimer leur fréquence effective de manière fiable.
• -Le volume de distribution de l'allopurinol est de 1,6 l/kg environ, ce qui suppose une absorption tissulaire relativement importante. On ne dispose pas de données sur les concentrations tissulaires de l'allopurinol chez l'homme, mais l'on peut admettre que l'allopurinol et l'oxypurinol atteignent leurs concentrations maximales dans le foie et dans la muqueuse intestinale, où l'activité de la xanthine-oxydase est intense. La liaison de l'allopurinol aux protéines plasmatiques étant limitée, les variations de la liaison protéinique ne provoquent pas de modification significative de la clearance.
• +Le volume de distribution de l'allopurinol est de 1,6 l/kg environ, ce qui suppose une absorption tissulaire relativement importante. On ne dispose pas de données sur les concentrations tissulaires de l'allopurinol chez l'homme, mais l'on peut admettre que l'allopurinol et l'oxypurinol atteignent leurs concentrations maximales dans le foie et dans la muqueuse intestinale, où l'activité de la xanthine-oxydase est intense. La liaison de l'allopurinol aux protéines plasmatiques étant limitée, les variations de la liaison protéinique ne provoquent pas de modification significative de la clairance.
• -Environ 20% de l'allopurinol absorbé est éliminé par les fèces et moins de 10% sous forme inchangée par l'urine. Sa demi-vie plasmatique est de l'ordre de 1 à 2 h. L'inhibition de la xanthine-oxydase est moins marquée sous l'action de l'oxypurinol que sous celle de l'allopurinol, mais la demi-vie de l'oxypurinol est beaucoup plus longue (13 à 30 h environ). Une seule prise d'Allopurinol-Mepha suffit donc pour maintenir l'inhibition de la xanthine-oxydase pendant 24 h. Lorsque la fonction rénale est normale, l'oxypurinol s'accumule progressivement jusqu'à ce que la concentration plasmatique parvienne à un état d'équilibre; la concentration plasmatique d'oxypurinol chez ces patients est habituellement de 5 à 10 mg/l sous Allopurinol-Mepha administré à raison de 300 mg/j. L'oxypurinol est éliminé par l'urine sous forme inchangée. Sa réabsorption tubulaire lui confère une demi-vie d'élimination prolongée, comprise entre 13,6 et 29 h. Cette marge importante peut varier selon le type d'étude et/ou la clearance de la créatinine.
• +Environ 20% de l'allopurinol absorbé est éliminé par les fèces et moins de 10% sous forme inchangée par l'urine. Sa demi-vie plasmatique est de l'ordre de 1 à 2 h. L'inhibition de la xanthine-oxydase est moins marquée sous l'action de l'oxypurinol que sous celle de l'allopurinol, mais la demi-vie de l'oxypurinol est beaucoup plus longue (de 13 à 30 h environ). Une seule prise d'Allopurinol-Mepha suffit donc pour maintenir l'inhibition de la xanthine-oxydase pendant 24 h. Lorsque la fonction rénale est normale, l'oxypurinol s'accumule progressivement jusqu'à ce que la concentration plasmatique parvienne à un état d'équilibre; la concentration plasmatique d'oxypurinol chez ces patients est habituellement de 5 à 10 mg/l sous Allopurinol-Mepha administré à raison de 300 mg/j. L'oxypurinol est éliminé par l'urine sous forme inchangée. Sa réabsorption tubulaire lui confère une demi-vie d'élimination prolongée, comprise entre 13,6 et 29 h. Cette marge importante peut varier selon la conception des études et/ou la clairance de la créatinine.
• -La clearance de l'allopurinol et de l'oxypurinol étant fortement diminuée chez l'insuffisant rénal, le taux plasmatique s'en trouve accru en cas de traitement prolongé. Sous l'allopurinol utilisé à long terme à une posologie de 300 mg/j, les concentrations plasmatiques d'oxypurinol ont atteint quelque 30 mg/l en cas d'insuffisance rénale avec une clearance de la créatinine comprise entre 10 et 20 ml/min, ce qui correspondrait approximativement à la concentration obtenue en cas de fonction rénale normale à une posologie de 600 mg/j. Il convient donc de réduire la posologie chez l'insuffisant rénal.
• +La clairance de l'allopurinol et de l'oxypurinol étant fortement diminuée chez l'insuffisant rénal, le taux plasmatique s'en trouve accru en cas de traitement prolongé. Sous l'allopurinol utilisé à long terme à une posologie de 300 mg/j, les concentrations plasmatiques d'oxypurinol ont atteint quelque 30 mg/l en cas d'insuffisance rénale avec une clairance de la créatinine comprise entre 10 et 20 ml/min, ce qui correspondrait approximativement à la concentration obtenue en cas de fonction rénale normale à une posologie de 600 mg/j. Il convient donc de réduire la posologie chez l'insuffisant rénal.
• -Lors d'une étude chez la souris, des malformations foetales ont été relevées après l'administration intrapéritonéale de doses de 50 ou de 100 mg/kg les 10e et 13e jours de la gestation. En revanche, aucune malformation n'a été constatée lors d'une étude analogue menée chez la rate soumise à une dose de 120 mg/kg le 12e jour de la gestation. De vastes études effectuées à des doses d'allopurinol élevées, appliquées les 8e et 16e jours de la gestation chez la souris (jusqu'à 100 mg/kg/j), la rate (200 mg/kg/j) et la lapine (jusqu'à 150 mg/kg/j), n'ont mis en évidence aucun effet tératogène. De même, des études d'embryotoxicité menées in vitro sur des cultures de glandes salivaires prélevées chez des foetus de souris permettent de supposer que l'allopurinol est dépourvu d'effets embryotoxiques et de toxicité chez les femelles portantes.
• +Lors d'une étude chez la souris, des malformations fœtales ont été relevées après l'administration intrapéritonéale de doses de 50 ou de 100 mg/kg les 10e et 13e jours de la gestation. En revanche, aucune malformation n'a été constatée lors d'une étude analogue menée chez la rate soumise à une dose de 120 mg/kg le 12e jour de la gestation. De vastes études effectuées à des doses d'allopurinol élevées, appliquées les 8e et 16e jours de la gestation chez la souris (jusqu'à 100 mg/kg/j), la rate (200 mg/kg/j) et la lapine (jusqu'à 150 mg/kg/j), n'ont mis en évidence aucun effet tératogène. De même, des études d'embryotoxicité menées in vitro sur des cultures de glandes salivaires prélevées chez des fœtus de souris permettent de supposer que l'allopurinol est dépourvu d'effets embryotoxiques et de toxicité chez les femelles portantes.
• -Janvier 2022.
• -Numéro de version interne: 9.1
• +Janvier 2025.
• +Numéro de version interne: 10.1