• -Indications/Possibilités d’emploi
• -Firazyr est indiqué dans le traitement symptomatique des crises aiguës d’angio-œdème héréditaire (AOH) chez l’adulte (présentant une carence en inhibiteur de la C1 estérase).
• -Posologie/Mode d’emploi
• +Indications/possibilités d’emploi
• +Firazyr est indiqué dans le traitement symptomatique des crises aiguës d’angio-œdème héréditaire (AOH) chez les adultes, les adolescents et les enfants âgés de 2 ans et plus présentant une carence en inhibiteur de la C1 estérase.
• +Posologie/mode d’emploi
• -La dose recommandée est une injection unique de Firazyr 30 mg en sous-cutanée.
• +Adultes
• +La dose recommandée chez les adultes est une injection unique de Firazyr 30 mg en sous-cutanée.
• -Populations spéciales
• +Enfants et adolescents
• +La dose recommandée de Firazyr déterminée en fonction du poids corporel chez les enfants et adolescents (âgés de 2 à 17 ans) est présentée dans le tableau 1 ci-dessous.
• +Tableau 1 : Posologie chez les enfants et adolescents
• +Poids Dose (volume à injecter)
• +12 kg à 25 kg 10 mg (1,0 ml)
• +26 kg à 40 kg 15 mg (1,5 ml)
• +41 kg à 50 kg 20 mg (2,0 ml)
• +51 kg à 65 kg 25 mg (2,5 ml)
• +> 65 kg 30 mg (3,0 ml)
• +
• +Dans l’étude clinique, il n’a pas été administré plus d’une injection de Firazyr par crise d’AOH.
• +Aucune posologie ne peut être recommandée chez les enfants âgés de moins de 2 ans ou pesant moins de 12 kg car la sécurité et l’efficacité dans ce groupe de la population pédiatrique n’ont pas été établies.
• -Il a été démontré que les patients âgés présentent une exposition systémique accrue à l’icatibant. L’importance de ceci en terme d’innocuité de Firazyr n’est pas connue (cf. «Pharmacocinétique»).
• +Il a été démontré que les patients âgés présentent une exposition systémique accrue à l’icatibant. L’importance de ceci en terme de sécurité de Firazyr n’est pas connue (cf. Pharmacocinétique).
• -Population pédiatrique
• -La tolérance et l’efficacité de Firazyr chez l’enfant de 0 à 18 ans n’ont pas été établies.
• -Il n’existe pas d’études disponibles.
• +Firazyr solution injectable doit être injecté lentement en raison du volume à administrer.
• +Chaque seringue de Firazyr est à usage unique.
• +Pour des instructions sur l’utilisation, voir l’annexe de cette notice d’information professionnelle ou l’information destinée aux patients comme notice d’emballage.
• +Administration par une tierce personne/auto-administration
• +La décision de recourir à l’administration par une tierce personne ou à l’auto-administration ne doit être prise que par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement de l’angio-œdème héréditaire (voir Mises en garde et précautions).
• +Adultes
• -La décision de recourir à l’auto-administration de Firazyr revient exclusivement au médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement des angio-œdèmes héréditaires (cf. «Mises en garde et précautions»).
• -Chaque seringue de Firazyr est destinée à usage unique.
• -Firazyr, solution injectable, doit être injecté lentement en raison du volume à administrer (3 ml).
• +Enfants et adolescents âgés de 2 à 17 ans
• +Chez les patients n’ayant jamais reçu Firazyr, il convient d’instaurer le premier traitement au sein d’un établissement médical ou sous la supervision d’un médecin. Les tierces personnes ne peuvent administrer Firazyr que s’ils ont été suffisamment formés par la technique d’injection sous-cutanée par les professionnels de la santé, y compris les étapes nécessaires pour aspirer la solution dans une seringue vide. En cas de soulagement insuffisant ou de récurrence des symptômes après administration par une tierce personne, un avis médical doit être obtenu.
• -En cas de cardiopathie ischémique, une détérioration de la fonction cardiaque et une diminution du débit sanguin coronaire seraient théoriquement provoquées par l’antagonisme du récepteur bradykinine de type 2. Il convient donc d’être prudent lors de l’administration de Firazyr aux patients présentant une cardiopathie ischémique aiguë ou une angine de poitrine instable (voir «Données précliniques»).
• +En cas de cardiopathie ischémique, une détérioration de la fonction cardiaque et une diminution du débit sanguin coronaire seraient théoriquement provoquées par l’antagonisme du récepteur bradykinine de type 2. Il convient donc d’être prudent lors de l’administration de Firazyr aux patients présentant une cardiopathie ischémique aiguë ou une angine de poitrine instable (voir Données précliniques).
• -Auto-administration
• -Chez les patients n’ayant jamais utilisé Firazyr, il convient d’instaurer le premier traitement au sein d’un établissement médical ou sous la supervision d’un médecin.
• -En cas de soulagement insuffisant ou de récurrence des symptômes après une auto-administration, il est recommandé que le patient consulte un médecin et que les doses suivantes lui soient administrées au sein d’un établissement médical (cf. «Posologie/Mode d’emploi»).
• +Administration par une tierce personne/auto-administration
• +Chez les patients n’ayant jamais reçu Firazyr, il convient d’instaurer le premier traitement au sein d’un établissement médical ou sous la supervision d’un médecin.
• +En cas de soulagement insuffisant ou de récurrence des symptômes après une auto-administration ou l’administration par une tierce personne, il est recommandé que le patient ou la tierce personne consulte un médecin. Chez les adultes, plusieurs doses suivantes qui peuvent être nécessaires pour traiter une crise doivent être administrées au sein d’un établissement médical (voir Posologie/mode d’emploi). Il n’existe pas de données sur l’administration de doses supplémentaires pour la même crise chez les adolescents ou les enfants.
• +Enfants et adolescents
• +L’expérience du traitement de plus d’une crise d’AOH par Firazyr chez les enfants et adolescents est limitée.
• -Aucune interaction pharmacocinétique des médicaments impliquant le CYP450 ne devrait être observée (voir «Pharmacocinétique»).
• +Aucune interaction pharmacocinétique des médicaments impliquant le CYP450 ne devrait être observée (voir Pharmacocinétique).
• -Grossesse/Allaitement
• -Il n’existe aucune donnée disponible sur l’exposition à l’icatibant des femmes enceintes. Des études menées chez l’animal ont montré des effets sur l’implantation utérine et la mise bas (voir «Données précliniques») mais le risque possible chez l’homme n’est pas connu.
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• +Il n’existe aucune donnée disponible sur l’exposition à l’icatibant des femmes enceintes. Des études menées chez l’animal ont montré des effets sur l’implantation utérine et la mise bas (voir Données précliniques) mais le risque possible chez l’homme n’est pas connu.
• -L’icatibant est excrété dans le lait des rates en lactation à des concentrations similaires à celles retrouvées dans le sang maternel. Aucun effet n’a été constaté dans le développement post-natal des rats nouveau-nés.
• +Allaitement
• -Chez le rat comme chez le chien, l’administration répétée d’icatibant a eu des effets sur les organes reproducteurs. L’icatibant n’a eu aucun effet sur la fertilité des souris mâles et des rats mâles (voir «Données précliniques»). Dans une étude menée chez 39 hommes et femmes adultes sains ayant reçu 3 doses de 30 mg à intervalle de 6 heures tous les 3 jours pour un total de 9 doses, aucune modification cliniquement significative des taux d’hormones sexuelles de base et après stimulation par la GnRH n’a été observée chez les femmes ou les hommes. L’icatibant n’a pas eu d’effets significatifs sur le taux de progestérone de la phase lutéale et la fonction lutéale ou sur la durée du cycle menstruel chez les femmes, ni sur le nombre, la motilité et la morphologie des spermatozoïdes chez les hommes. Il est peu probable que le schéma posologique utilisé dans cette étude soit maintenu en pratique clinique.
• +L’icatibant est excrété dans le lait des rates en lactation à des concentrations similaires à celles retrouvées dans le sang maternel.
• +Fertilité
• +Dans une étude menée chez 39 hommes et femmes adultes sains ayant reçu 3 doses de 30 mg à intervalle de 6 heures tous les 3 jours pour un total de 9 doses, aucune modification cliniquement significative des taux d’hormones sexuelles de base et après stimulation par la GnRH n’a été observée chez les femmes ou les hommes. L’icatibant n’a pas eu d’effets significatifs sur le taux de progestérone de la phase lutéale et la fonction lutéale ou sur la durée du cycle menstruel chez les femmes, ni sur le nombre, la motilité et la morphologie des spermatozoïdes chez les hommes. Il est peu probable que le schéma posologique utilisé dans cette étude est maintenu en pratique clinique. Des études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction. Icatibant n'a cependant eu aucun effet sur la fertilité (voir Données précliniques).
• -Firazyr a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Une fatigue, une léthargie, une fatigabilité, une somnolence et des vertiges ont été rapportés après l’administration de Firazyr. Ces symptômes peuvent survenir à la suite d’une crise d’AOH. Il convient de recommander aux patients de ne pas conduire ni utiliser de machines s’ils se sentent fatigués ou ressentent des vertiges.
• +Firazyr a une influence mineure sur ’l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Une fatigue, une léthargie, une fatigabilité, une somnolence et des vertiges ont été rapportés après l’administration de Firazyr. Ces symptômes peuvent survenir à la suite d’une crise d’AOH. Il convient de recommander aux patients de ne pas conduire ni utiliser de machines s’ils se sentent fatigués ou ressentent des vertiges.
• -La fréquence des effets indésirables est définie comme: très fréquent (≥1/10); fréquent (>1/100, <1/10); occasionnel (>1/1’000, <1/100); rare (>1/10’000, <1/1’000); très rare (<1/10’000).
• -Système nerveux
• -Fréquents: sensation vertigineuse, céphalées.
• -Troubles gastro-intestinaux
• -Fréquents: nausées.
• -Troubles cutanés
• -Fréquents: irritation cutanée, érythème, prurit.
• -Troubles généraux et réactions au site d’administration
• -Très fréquents: réactions au site d’injection*.
• -Fréquents: fièvre.
• +La fréquence des effets indésirables est définie comme : très fréquent (≥ 1/10); fréquent (> 1/100, < 1/10); peu fréquent (> 1/1’000, < 1/100); rare (> 1/10’000, < 1/1’000); très rare (< 1/10’000).
• +Affections du système nerveux
• +Fréquents: sensation vertigineuse, céphalées
• +Affections gastro intestinales
• +Occasionnels: nausées
• +Affections de la peau et du tissu sous cutané
• +Fréquents: irritation cutanée, érythème, prurit
• +Troubles généraux et anomalies au site d’administration
• +Très fréquents: réactions au site d’injection*
• +Fréquents: fièvre
• -Fréquents: augmentation des transaminases.
• +Fréquents: augmentation des transaminases
• +Enfants et adolescents
• +Au total, 32 enfants et adolescents (8 enfants âgés de 2 à 11 ans et 24 adolescents âgés de 12 à 17 ans) atteints d’AOH ont été traités par l’icatibant au cours des études cliniques. Trente et un patients ont reçu une dose unique d’icatibant et un patient (un adolescent) a reçu l’icatibant pour deux crises d’AOH (deux doses au total). Firazyr était administré en injection sous-cutanée à la dose de 0,4 mg/kg de poids corporel, jusqu’à une dose maximale de 30 mg.
• +Chez la majorité des patients pédiatriques, des réactions au site d'injection sont survenues après une injection sous-cutanée d'icatibant (par exemple, érythème, gonflement, sensation de brûlures, douleur cutanée et démangeaisons / prurit). Celles-ci étaient de généralement sévérité légère à modérées et concordaient avec les réactions rapportées chez les adultes (comme érythème, gonflement, sensation de brûlures, prurit, chaleur et douleur de la peau). Deux patients pédiatriques ont présenté des réactions au site d’injection qui ont été évaluées comme sévères et qui se sont complètement résolues dans les 6 heures. Elles consistaient en érythème, gonflement, sensation de brûlure et sensation de chaleur.
• +Il n’a pas été observé de modifications cliniquement significatives des taux d’hormones sexuelles lors des études cliniques.
• -Pendant le traitement en administrations répétées dans les études de phase III contrôlées, une positivité transitoire pour les anticorps anti-icatibant a été observée dans de rares cas. L’efficacité a été maintenue chez tous les patients. Un patient traité par Firazyr était positif pour les anticorps anti-icatibant avant et après le traitement par Firazyr. Ce patient a été suivi pendant 5 mois et la recherche d’anticorps anti-icatibant a été négative lors des prélèvements ultérieurs. Aucune réaction d’hypersensibilité ou anaphylactique n’a été rapportée avec Firazyr.
• +Pendant le traitement en administrations répétées chez les adultes dans les études de phase III contrôlées, une positivité transitoire pour les anticorps antiicatibant a été observée dans de rares cas. L’efficacité a été maintenue chez tous les patients. Un patient traité par Firazyr était positif pour les anticorps antiicatibant avant et après le traitement par Firazyr. Ce patient a été suivi pendant 5 mois et la recherche d’anticorps antiicatibant a été négative lors des prélèvements ultérieurs. Aucune réaction d’hypersensibilité ou anaphylactique n’a été rapportée avec Firazyr.
• -Une dose de 3,2 mg/kg administrée par voie intraveineuse (environ 8 fois la dose thérapeutique) a provoqué un érythème, des démangeaisons ou une hypotension transitoires chez des sujets sains. Aucune intervention thérapeutique n’a été nécessaire.
• +Une dose de 3,2 mg/kg administrée par voie intraveineuse (environ 8 fois la dose thérapeutique) a provoqué un érythème, des démangeaisons, des bouffées congestives ou une hypotension transitoire chez des sujets sains. Aucune intervention thérapeutique n’a été nécessaire.
• -Chez les sujets jeunes et sains recevant de l’icatibant à des doses de 0,8 mg/kg sur 4 heures; de 1,5 mg/kg/jour ou de 0,15 mg/kg/jour pendant 3 jours, le développement d’hypotension, une vasodilatation et une tachycardie réflexe induites par la bradykinine ont pu être évitées. Il a été démontré que l’icatibant est un antagoniste compétitif lorsque la dose de bradykinine de départ était multipliée par 4.
• +Chez les sujets jeunes et sains recevant de l’icatibant à des doses de 0,8 mg/kg sur 4 heures, de 1,5 mg/kg/jour ou de 0,15 mg/kg/jour pendant 3 jours, le développement d’hypotension, une vasodilatation et une tachycardie réflexe induites par la bradykinine ont pu être évitées. Il a été démontré que l’icatibant est un antagoniste compétitif lorsque la dose de bradykinine de départ était multipliée par 4.
• -La réponse a également été uniforme lors des crises répétées dans les études de phase III contrôlées. Au total, 237 patients ont été traités par 1'386 doses d’icatibant 30 mg pour 1'278 crises aiguës d’AOH. Pour les 15 premières crises traitées par Firazyr (1'114 doses pour 1'030 crises), on a décrit un délai médian jusqu’au début du soulagement des symptômes similaire entre les crises (2,0 à 2,5 heures). 92,4% de ces crises d’AOH ont été traitées par une dose unique de Firazyr.
• -Tableau 2: Résultats d’efficacité des études FAST-1 et FAST-2
• +La réponse a également été uniforme lors des crises répétées dans les études de phase III contrôlées. Au total, 237 patients ont été traités par 1’386 doses d’icatibant 30 mg pour 1’278 crises aiguës d’AOH. Pour les 15 premières crises traitées par Firazyr (1'114 doses pour 1'030 crises), on a décrit un délai médian jusqu’au début du soulagement des symptômes similaire entre les crises (2,0 à 2,5 heures). 92,4 % de ces crises d’AOH ont été traitées par une dose unique de Firazyr.
• +Tableau 2 Résultats d’efficacité des études FAST-1 et FAST-2
• - Icatibant Acide tranexamique Icatibant Placebo
• -Nombre de sujets dans la population en intention de traiter (ITT) 36 38 Nombre de sujets dans la population en intention de traiter (ITT) 27 29
• + Icatibant Acide tranexami-que Icatibant Placebo
• +Nombre de sujets dans la population en intention de traiter (ITT) 36 38 Nombre de sujets dans la population en intention de traiter (ITT) 27 29
• -Modification après 4 heures par rapport aux valeurs de départ -41,6 -14,6 Modification après 4 heures par rapport aux valeurs de départ -44,8 -23,5
• -Différence entre les traitements (95% CI, valeur p) -27,8 (-39,4, -16,2) p <0,001 Différence entre les traitements (95% CI, valeur p) -23,3 (-37,1, -9,4) p= 0,002
• -Modification après 12 heures par rapport aux valeurs de départ -54,0 -30,3 Modification après 12 heures par rapport aux valeurs de départ -54,2 -42,4
• -Différence entre les traitements (95% CI, valeur p) -24,1 (-33,6, -14,6) p <0,001 Différence entre les traitements (95% CI, valeur p) -15,2 (-28,6, -1,7) p= 0,028
• -Temps médian avant début de soulagement des symptômes (heures) Temps médian avant début de soulagement des symptômes (heures)
• -Tous les épisodes (N= 74) 2,0 12,0 Tous les épisodes (N= 56) 2,5 4,6
• -Taux de réponse (%, IC) 4 heures après le début du traitement Taux de réponse (%, IC) 4 heures après le début du traitement
• -Tous les épisodes (N= 74) 80,0 (63,1, 91,6) 30,6 (16,3, 48,1) Tous les épisodes (N= 56) 66,7 (46,0, 83,5) 46,4 (27,5, 66,1)
• -Temps médian avant début de soulagement des symptômes: tous les symptômes (h): Temps médian avant début de soulagement des symptômes: tous les symptômes (h):
• -Douleur abdominale 1,6 3,5 Douleur abdominale 2,0 3,3
• -Gonflement cutané 2,6 18,1 Gonflement cutané 3,1 10,2
• -Douleur cutanée 1,5 12,0 Douleur cutanée 1,6 9,0
• +Modification après 4 heures par rapport aux valeurs de départ -41,6 -14,6 Modification après 4 heures par rapport aux valeurs de départ -44,8 -23,5
• +Différence entre les traitements (95 % CI, valeur p) -27,8 (-39,4, -16,2) p < 0,001 Différence entre les traitements (95 % CI, valeur p) -23,3 (-37,1, -9,4) p = 0,002
• +Modification après 12 heures par rapport aux valeurs de départ -54,0 -30,3 Modification après 12 heures par rapport aux valeurs de départ -54,2 -42,4
• +Différence entre les traitements (95% CI, valeur p) -24,1 (-33,6, -14,6) p < 0,001 Différence entre les traitements (95% CI, valeur p) -15,2 (-28,6, -1,7) p = 0,028
• +Temps médian avant début de soulagement des symptômes (heures) Temps médian avant début de soulagement des symptômes (heures)
• +Tous les épisodes (N = 74) 2,0 12,0 Tous les épisodes (N = 56) 2,5 4,6
• +Taux de réponse (%, IC) 4 heures après le début du traitement Taux de réponse (%, IC) 4 heures après le début du traitement
• +Tous les épisodes (N = 74) 80,0 (63,1, 91,6) 30,6 (16,3, 48,1) Tous les épisodes (N = 56) 66,7 (46,0, 83,5) 46,4 (27,5, 66,1)
• +Temps médian avant début de soulagement des symptômes : tous les symptômes (h) : Douleur abdominale Gonflement cutané Douleur cutanée 1,6 2,6 1,5 3,5 18,1 12,0 Temps médian avant début de soulagement des symptômes : tous les symptômes (h) : Douleur abdominale Gonflement cutané Douleur cutanée 2,0 3,1 1,6 3,3 10,2 9,0
• -Tous les épisodes (N= 74) 10,0 51,0 Tous les épisodes (N= 56) 8,5 19,4
• -Temps médian avant régression des symptômes, par le patient (heures) Temps médian avant régression des symptômes, par le patient (heures)
• -Tous les épisodes (N= 74) 0,8 7,9 Tous les épisodes (N= 56) 0,8 16,9
• -Temps médian pour une amélioration globale du patient, par le médecin (heures) Temps médian pour une amélioration globale du patient, par le médecin (heures)
• -Tous les épisodes (N= 74) 1,5 6,9 Tous les épisodes (N= 56) 1,0 5,7
• +Tous les épisodes (N = 74) 10,0 51,0 Tous les épisodes (N = 56) 8,5 19,4
• +Temps médian avant régression des symptômes, par le patient (heures) Temps médian avant régression des symptômes, par le patient (heures)
• +Tous les épisodes (N = 74) 0,8 7,9 Tous les épisodes (N = 56) 0,8 16,9
• +Temps médian pour une amélioration globale du patient, par le médecin (heures) Temps médian pour une amélioration globale du patient, par le médecin (heures)
• +Tous les épisodes (N = 74) 1,5 6,9 Tous les épisodes (N = 56) 1,0 5,7
• -Résultats d’efficacité de l’étude FAST-3
• +Tableau 3 Résultats d’efficacité de l’étude FAST-3
• -Critère Statistique Firazyr (n= 43) Placebo (n= 45) Valeur P
• -Critère principal
• +Critère Statistique Firazyr Placebo Valeur P
• + (n = 43) (n = 45)
• +Critère principal
• -Autres critères
• +
• +Autres critères
• +
• +Enfants et adolescents
• +Une étude en ouvert non randomisée, en un seul bras (HGT-FIR-086), a été menée chez 32 patients au total. À une exception près, tous les patients ont reçu une seule dose sous-cutanée d’icatibant (0,4 mg/kg de poids corporel jusqu’à une dose maximale de 30 mg). La majorité des patients ont été suivis pendant au moins 6 mois. Onze patients étaient au stade prépubertaire et 21 patients étaient au stade pubertaire ou postpubertaire.
• +La population pertinente pour l'analyse de l'efficacité était composée de (11 patients au stade prépubertaire et 11 patients au stade pubertaire/postpubertaire) qui avaient été traités par l’icatibant pour une crise acute d’AOH.
• +Le critère d’évaluation principal était le délai jusqu’au début du soulagement des symptômes (time to onset of symptom relief, TOSR). La sévérité des symptômes a été évalué par l’investigateur à l’aide d’une échelle prédéfinie d’évaluation des symptômes (0 à 5).
• +Le délai jusqu’au soulagement des symptômes était défini comme la durée (en heures) nécessaire pour observer une amélioration de 20 % des symptômes.
• +Globalement, le délai médian jusqu’au début du soulagement des symptômes a été de 1,0 heure (intervalle de confiance à 95 % : 1,0 ; 1,1 heure). Une heure et deux heures après le traitement, un début de soulagement des symptômes a été observé chez 50 % et 90 % respectivement des patients.
• +Globalement, le délai médian jusqu’aux symptômes minimaux (moment le plus proche après le traitement où tous les symptômes étaient légers ou absents) était de 1,1 heure (intervalle de confiance à 95 % : 1,0 ; 2,0 heures).
• -La pharmacocinétique de l’icatibant a été caractérisée de manière approfondie par des études utilisant à la fois l’administration intraveineuse et sous-cutanée à des volontaires sains et à des patients. Le profil pharmacocinétique de l’icatibant chez les patients souffrant d’AOH était similaire à celui des volontaires sains.
• +La pharmacocinétique de l’icatibant a été caractérisée par des études utilisant à la fois l’administration intraveineuse et sous-cutanée à des volontaires sains et à des patients. Le profil pharmacocinétique de l’icatibant chez les patients souffrant d’AOH était similaire à celui des volontaires sains.
• -Après administration sous-cutanée, la biodisponibilité absolue de l’icatibant est de 97%. Le temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale est d’environ d’environ 30 minutes.
• +Après administration sous-cutanée, la biodisponibilité absolue de l’icatibant est de 97 %. Le temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale est d’environ d’environ 30 minutes.
• -Le volume de distribution de l’icatibant (Vss) est d’environ 20-25 litres. La liaison aux protéines plasmatiques est de 44%.
• +Le volume de distribution de l’icatibant (Vss) est d’environ 20-25 litres. La liaison aux protéines plasmatiques est de 44 %.
• -L’icatibant est principalement éliminé par le métabolisme avec moins de 10% de la dose excrétée dans les urines sous forme non modifiée. La clairance est d’environ 15 à 20 l/h et est indépendante de la dose. La demi-vie terminale plasmatique est d’environ 1 à 2 heures.
• +L’icatibant est principalement éliminé par le métabolisme avec moins de 10 % de la dose excrétée dans les urines sous forme non modifiée. La clairance est d’environ 15 à 20 l/h et est indépendante de la dose. La demi-vie terminale plasmatique est d’environ 1 à 2 heures.
• -Les données suggèrent une diminution, liée à l’âge, de la clairance, qui entraîne une exposition supérieure d’environ 50 à 60% chez les patients âgés (75-80 ans) par rapport à un patient de 40 ans. Les données laissent également à penser que la pharmacocinétique de l’icatibant n’est pas affectée significativement par le poids et par le sexe.
• -Des données limitées suggèrent que l’exposition à l’icatibant n’est pas influencée par les troubles hépatiques ou rénaux. L’influence de la race sur la pharmacocinétique de l’icatibant n’a pas été évaluée. Aucune donnée pharmacocinétique n’est disponible chez l’enfant.
• +Patients âgés
• +Les données suggèrent une diminution, liée à l’âge, de la clairance, qui entraîne une exposition supérieure d’environ 50 à 60% chez les patients âgés (75-80 ans) par rapport à un patient de 40 ans.
• +Sexe
• +Les données semblent indiquer qu’il n’y a pas de différence de la clairance entre les sujets de sexe masculin et féminin après correction pour le poids.
• +Insuffisance hépatique et rénale
• +Des données limitées suggèrent que l’exposition à l’icatibant n’est pas influencée par les troubles hépatiques ou rénaux.
• +Groupe ethnique
• +Les données sur l’effet des particularités ethniques sont limitées. Les données disponibles n'indiquent pas de différences de la clairance entre les différents groupes ethniques.
• +Enfants et adolescents
• +La pharmacocinétique de l’icatibant a été caractérisée chez des patients pédiatriques atteints d’AOH dans l’étude HGT-FIR-086 (voir rubrique 5.1). Après administration d’une dose unique par voie sous-cutanée (0,4 mg/kg jusqu’à un maximum de 30 mg), le temps jusqu’à la concentration maximale est d’environ 30 minutes et la demi-vie terminale est d’environ 2 heures. Il n’a pas été observé de différences de l’exposition à l’icatibant chez les patients présentant ou non une crise d’AOH. Le modèle pharmacocinétique de population utilisant à la fois les données chez les adultes et chez les enfants et adolescents a montré que la clairance de l’icatibant est corrélée au poids corporel, des valeurs de clairance plus faibles étant observées pour les poids plus faibles dans la population pédiatrique atteinte d’AOH. Sur la base de la modélisation de la posologie en fonction du poids, l’exposition prédite à l’icatibant dans la population pédiatrique (voir rubrique 4.2) est plus faible que celle observée dans les études menées chez des patients adultes atteints d’AOH.
• +L’icatibant n’a provoqué aucune modification de la conduction cardiaque in vitro (canal hERG) ou in vivo chez plusieurs modèles animaux (régulation du rythme ventriculaire, effort physique et ligature coronaire les chiens par rapport aux contrôles sains) chez lesquels aucune modification hémodynamique associée n’a été observée. Il a été démontré que l’icatibant aggrave l’ischémie cardiaque induite chez plusieurs modèles animaux, mais il n’a pas été prouvé qu’il ait un effet délétère systématique dans les cas d’ischémie aiguë.
• -L’exposition journalière maximale définie par l’aire sous la courbe (ASC) à la dose sans effet nocif observé (NOAEL) lors de l’étude de 9 mois menée chez le chien était 2,3 fois l’ASC chez l’homme après une dose sous-cutanée de 30 mg.
• -Une concentration NOAEL n’était pas mesurable dans l’étude chez le rat, toutefois, tous les résultats issus de cette étude ont montré un effet soit totalement, soit partiellement réversible chez les rats traités. Une hypertrophie surrénalienne a été observée chez le rat à toutes les doses testées. Une réversibilité de l’hypertrophie surrénalienne a été constatée une fois que le traitement par icatibant a été interrompu. La pertinence clinique de l’exploration des glandes surrénales n’est pas connue.
• -L’icatibant n’a eu aucun effet sur la fertilité des souris mâles (dose maximale: 80,8 mg/kg/jour) et des rats mâles (dose maximale: 10 mg/kg/jour).
• -Pour évaluer le potentiel carcinogène de l’icatibant, des études de 2 ans ont été réalisées sur les souris et les rats. Aucune évidence de carcinogénicité n’a été observée chez les souris et chez les rats recevant de l’icatibant par voie sous-cutanée à des doses jusqu’à 15 mg/kg/jour (2 fois par semaine) et 6 mg/kg/jour (quotidiennement), respectivement (approximativement 3× et 2× supérieures à la dose journalière humaine maximale recommandée [3 doses à 30 mg par jour] sur la base de l’AUC).
• +L’exposition journalière maximale définie par l’aire sous la courbe (ASC) à la dose sans effet nocif observé (NOAEL) lors de l’étude de 9 mois menée chez le chien était 2,3 fois l’ASC chez l’adulte après une dose sous-cutanée de 30 mg. Une concentration NOAEL n’était pas mesurable dans l’étude chez le rat, toutefois, tous les résultats issus de cette étude ont montré un effet soit totalement, soit partiellement réversible chez les rats traités. Une hypertrophie surrénalienne a été observée chez le rat à toutes les doses testées. Une réversibilité de l’hypertrophie surrénalienne a été constatée une fois que le traitement par icatibant a été interrompu. La pertinence clinique de l’exploration des glandes surrénales n’est pas connue.
• +L’icatibant n’a eu aucun effet sur la fertilité des souris mâles (dose maximale : 80,8 mg/kg/jour) et des rats mâles (dose maximale: 10 mg/kg/jour).
• +Pour évaluer le potentiel carcinogène de l’icatibant, des études de 2 ans ont été réalisées sur les souris et les rats. Aucune évidence de carcinogénicité n’a été observée chez les souris et chez les rats recevant de l’icatibant par voie sous-cutanée à des doses jusqu’à 15 mg/kg/jour (2 fois par semaine) et 6 mg/kg/jour (quotidiennement), respectivement (approximativement 3x et 2x supérieures à la dose journalière humaine maximale recommandée [3 doses à 30mg par jour] sur la base de l’AUC).
• -L’icatibant n’était pas tératogène lorsqu’il était administré par injection sous-cutanée pendant le développement embryonnaire et fœtal précoce chez le rat (dose maximale de 25 mg/kg/jour) et chez le lapin (dose maximale de 10 mg/kg/jour). L’icatibant est un antagoniste puissant de la bradykinine et, par conséquent, à des doses élevées, le traitement peut avoir des effets sur le processus d’implantation utérine et sur la stabilité utérine ultérieure en début de gestation. Ces effets sur l’utérus se manifestent également plus tard au cours de la gestation lorsque l’icatibant présente un effet tocolytique entraînant le retard de la mise bas chez le rat, avec une souffrance fœtale accrue et une mort périnatale lors de l’administration d’une forte dose (10 mg/kg/jour).
• -Une atrophie des testicules et des épididymes a été observée dans une étude de toxicité juvénile au cours de laquelle des rats sexuellement immatures ont été traités à la dose de 3 mg/kg par jour pendant 7 semaines. Des effets similaires de l’icatibant sur les tissus reproducteurs ont été observés chez des rats et des chiens sexuellement matures. Ces anomalies tissulaires étaient compatibles avec les effets observés sur les gonadotrophines et semblent être réversibles pendant la période sans traitement ultérieure.
• -L’icatibant n’a provoqué aucune modification de la conduction cardiaque in vitro (canal hERG) ou chez plusieurs modèles in vivo (régulation du rythme ventriculaire, effort physique et ligature coronaire les chiens par rapport aux contrôles sains) chez lesquels aucune modification hémodynamique associée n’a été observée. Il a été démontré que l’icatibant aggrave l’ischémie cardiaque induite chez plusieurs modèles, mais il n’a pas été prouvé qu’il ait un effet délétère systématique dans les cas d’ischémie aiguë.
• -
• +L’icatibant n’était pas tératogène lorsqu’il était administré par injection sous-cutanée pendant le développement embryonnaire et fœtal précoce chez le rat (dose maximale de 25 mg/kg/jour) et chez le lapin (dose maximale de 10 mg/kg/jour). L’icatibant est un antagoniste puissant de la bradykinine et, par conséquent, à des doses élevées, le traitement peut avoir des effets sur le processus d’implantation utérine et sur la stabilité utérine ultérieure en début de gestation. Ces effets sur l’utérus se manifestent également plus tard au cours de la gestation lorsque l’icatibant présente un effet tocolytique entraînant le retard de la mise bas chez le rat, avec une souffrance fœtale accrue et une mort périnatale lors de l’administration d’une forte dose (10 mg/kg/jour). Aucun effet n’a été constaté dans le développement post-natal des rats nouveau-nés.
• +Dans une étude de recherche de dose en administration sous-cutanée d’une durée de 2 semaines chez le rat juvénile, la dose maximale tolérée a été établie à 25 mg/kg/jour
• +Une atrophie des testicules et des épididymes a été observée dans l’étude pivot de toxicité juvénile au cours de laquelle des rats sexuellement immatures ont été traités à la dose de 3 mg/kg par jour pendant 7 semaines. Les anomalies microscopiques observées étaient partiellement réversibles. Des effets similaires de l’icatibant sur les tissus reproducteurs ont été observés chez des rats et des chiens sexuellement matures. Ces anomalies tissulaires étaient compatibles avec les effets observés sur les gonadotrophines et semblent être réversibles pendant la période sans traitement ultérieure.
• -Le médicament ne doit être utilisé que jusqu’à la date de péremption indiquée par la mention «EXP» sur le flacon.
• +Le médicament ne doit être utilisé que jusqu’à la date de péremption indiquée par la mention « EXP » sur le flacon.
• -A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C. Ne pas congeler. A conserver hors de portée des enfants.
• +A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. Ne pas congeler. A conserver hors de portée des enfants.
• -La solution doit être transparente, incolore et sans particules visibles. Exclusivement à usage unique. Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
• +La solution doit être transparente, incolore et sans particules visibles.
• +Usage chez les enfants et adolescents
• +La dose appropriée à administrer est déterminée en fonction du poids corporel (voir Posologie/mode d’emploi).
• +Si la dose requise est inférieure à 30 mg (3 ml), les accessoires ci-dessous sont on outre nécessaires pour prélever et administrer la dose appropriée :
• +·adaptateur (raccord Luer-lock femelle proximal et/ou distal) ;
• +·seringue graduée de 3 ml (recommandée).
• +La seringue préremplie d’icatibant et tous les autres composants sont à usage unique.
• +Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément.
• +Toutes les aiguilles et seringues doivent être éliminées dans un collecteur d’aiguilles.
• -58178 (Swissmedic).
• +58’178 (Swissmedic)
• -L’emballage avec:
• -1 seringue pré-remplie à 3 ml
• -1 aiguille (25G; 16 mm) (B)
• +L’emballage avec : 1 seringue pré-remplie à 3 ml
• +1 aiguille (25G; 16 mm)
• +(B)
• -Shire Switzerland GmbH, Zug
• +Shire Switzerland GmbH, Zoug
• -Novembre 2015.
• +Octobre 2018
• +Appendice 1
• +Instructions étape par étape pour l’injection
• +1) Informations générales
• +·Nettoyez le plan de travail (la surface) utilisé avant de commencer.
• +·Lavez-vous les mains à l’eau et au savon.
• +·Ouvrez la plaquette en tirant sur le film protecteur.
• +·Retirez la seringue préremplie de Firazyr de la plaquette.
• +·Retirez le capuchon situé à l’extrémité de la seringue préremplie en dévissant celui-ci.
• +·Une fois le capuchon retiré, posez la seringue préremplie sur une surface plane.
• +2a) Préparation de la seringue pour les enfants et adolescents (2 à 17 ans) pesant 65 kg ou moins :
• +Informations importantes destinées aux professionnels de santé et aux tierce personnes :
• +Si la dose est inférieure à 3 ml (30 mg), le matériel suivant est nécessaire pour extraire et administrer la dose appropriée :
• +a)Seringue préremplie de Firazyr (contenant la solution d’icatibant)
• +b)Raccord (adaptateur)
• +c)Seringue graduée de 3 ml
• +(image)
• +Le volume à injecter en ml doit être prélevé dans une seringue graduée de 3 ml vide (voir le tableau 1).
• +Tableau 1 : Posologie chez les enfants et adolescents
• +Poids Volume à injecter (dose)
• +12 kg à 25 kg 1,0 ml
• +26 kg à 40 kg 1,5 ml
• +41 kg à 50 kg 2,0 ml
• +51 kg à 65 kg 2,5 ml
• +
• +Chez les patients pesant plus de 65 kg, utiliser le contenu total de la seringue préremplie de Firazyr (3 ml).
• +Demandez à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre professionnel de la santé si vous n’êtes pas sûr du nombre de ml de solution injectable à extraire.
• +1.Retirer les capuchons à chaque extrémité du raccord.
• +Évitez de toucher les extrémités du raccord et l’embout de la seringue pour prévenir une contamination.
• +2.Vissez le raccord sur la seringue préremplie de Firazyr.
• +3.Fixez la seringue graduée de 3 ml à l’autre extrémité du raccord en veillant à ce que les deux connexions soient bien verrouillées.
• +(image)
• +Transfert de la solution d’icatibant dans la seringue graduée :
• +1.Pour commencer à transférer la solution d’icatibant, appuyez sur le piston de la seringue préremplie (à l’extrême gauche sur l’illustration ci-dessous).
• +(image)
• +2.Si la solution d’icatibant ne commence pas à passer dans la seringue graduée, tirez légèrement sur le piston de la seringue graduée jusqu’à ce que la solution d’icatibant commence à s’écouler dans la seringue graduée (voir l’illustration ci-dessous).
• +(image)
• +3.Continuez à appuyer sur le piston de la seringue préremplie jusqu’à ce que le volume d’injection en ml (dose) nécessaire soit transféré dans la seringue graduée. Voir le tableau 1 au-dessus pour les informations sur la posologie et volume d’injection.
• +S’il y a de l’air dans la seringue graduée :
• +·Retournez les seringues connectées de façon à ce que la seringue préremplie soit en haut (voir l’illustration ci-dessous).
• +(image)
• +·Appuyez sur le piston de la seringue graduée afin que tout l’air repasse dans la seringue préremplie (il peut être nécessaire de répéter cette étape plusieurs fois).
• +4.Retirez la seringue préremplie et le raccord de la seringue graduée.
• +5.Éliminez la seringue préremplie, même si elle contient encore de solution résiduelle, et le raccord dans le collecteur d’aiguilles.
• +2b) Préparation de la seringue (seringue préremplie pour les adultes, seringue graduée pour les adolescents et les enfants) et l’aiguille d’injection :
• +Tous les patients (adultes, adolescents et enfants)
• +(image)
• +·Retirez de la plaquette l’étui contenant l’aiguille.
• +·Retirez le film protecteur de l’étui (assurez-vous que l’aiguille reste bien dans son étui).
• +(image)
• +·Munissez-vous de la seringue (seringue préremplie pour les adultes, seringue graduée pour les adolescents et les enfants jusqu’à 65 kg) et maintenez-la fermement. Fixez soigneusement l’aiguille à la seringue contenant la solution incolore.
• +·Introduisez la seringue dans l’étui contenant l’aiguille et vissez la seringue à l’aiguille.
• +·Retirez l’aiguille de son étui en tirant sur le corps de la seringue. Ne tirez pas sur le piston.
• +·La seringue est à présent prête pour l’injection.
• +3) Comment préparer le point d’injection
• +(image)
• +·Choisissez la partie du corps à préparer pour l’injection. L’injection doit être pratiquée dans un pli de la peau sur le côté gauche ou droit de votre ventre à environ 5-10 cm au-dessous de votre nombril. Cette zone doit se trouver à au moins 5 cm de toute cicatrice éventuelle. Ne pas choisir une zone tuméfiée (gonflée), présentant des ecchymoses (bleus) ou douloureuse.
• +·Nettoyez le point d’injection à l’aide d’un coton imbibé d’alcool et laissez sécher.
• +4) Injection de la solution
• +(image)
• +·Maintenez la seringue avec les deux doigts d’une main, le pouce étant positionné sur le piston.
• +·Vérifiez l’absence de bulles d’air dans la seringue en appuyant sur le piston jusqu’à l’apparition d’une toute première goutte de produit à l’extrémité de la seringue.
• +(image)
• +·Maintenez la seringue selon un angle compris entre 45 et 90 degrés par rapport à la surface de la peau, l’aiguille étant dirigée vers la peau.
• +·Tandis que vous maintenez la seringue d’une main, utilisez votre autre main pour former un pli de peau entre le pouce et l’index à l’endroit que vous avez désinfecté.
• +·Tout en maintenant le pli de peau, mettez la seringue en contact avec la peau et introduisez l’aiguille rapidement dans le pli de peau.
• +·Appuyez lentement sur le piston tout en gardant la position initiale de votre main jusqu’à ce que l’intégralité du liquide soit injectée dans la peau et que plus aucun liquide ne reste dans la seringue.
• +·Il convient d’appuyer lentement sur le piston ; une injection doit prendre environ 30 secondes.
• +·Relâchez le pli de peau et retirez doucement l’aiguille.
• +(image)
• +5) Elimination du kit d’injection
• +Jetez la seringue, l’aiguille et l’étui protecteur de l’aiguille dans un récipient résistant aux perforations pour éviter les blessures.