• -icatibant (sous forme d’acétate d’icatibant).
• +icatibant (sous forme d'acétate d'icatibant).
• -Firazyr est indiqué dans le traitement symptomatique des crises aiguës d’angio-œdème héréditaire (AOH) chez les adultes, les adolescents et les enfants âgés de 2 ans et plus présentant une carence en inhibiteur de la C1 estérase.
• +Firazyr est indiqué dans le traitement symptomatique des crises aiguës d'angio-œdème héréditaire (AOH) chez les adultes, les adolescents et les enfants âgés de 2 ans et plus présentant une carence en inhibiteur de la C1 estérase.
• -Firazyr doit être administré sous la supervision d’un professionnel de santé.
• +Firazyr doit être administré sous la supervision d'un professionnel de santé.
• -Tableau 1 : Posologie chez les enfants et adolescents
• +Tableau 1: Posologie chez les enfants et adolescents
• -Dans l’étude clinique, il n’a pas été administré plus d’une injection de Firazyr par crise d’AOH.
• -Aucune posologie ne peut être recommandée chez les enfants âgés de moins de 2 ans ou pesant moins de 12 kg car la sécurité et l’efficacité dans ce groupe de la population pédiatrique n’ont pas été établies.
• +Dans l'étude clinique, il n'a pas été administré plus d'une injection de Firazyr par crise d'AOH.
• +Aucune posologie ne peut être recommandée chez les enfants âgés de moins de 2 ans ou pesant moins de 12 kg car la sécurité et l'efficacité dans ce groupe de la population pédiatrique n'ont pas été établies.
• -Il a été démontré que les patients âgés présentent une exposition systémique accrue à l’icatibant. L’importance de ceci en terme de sécurité de Firazyr n’est pas connue (cf. Pharmacocinétique).
• +Il a été démontré que les patients âgés présentent une exposition systémique accrue à l'icatibant. L'importance de ceci en terme de sécurité de Firazyr n'est pas connue (cf. Pharmacocinétique).
• -Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients souffrant de troubles hépatiques.
• +Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients souffrant de troubles hépatiques.
• -Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients souffrant de troubles rénaux.
• -Mode d’administration
• -La voie d’administration de Firazyr est la voie sous-cutanée, de préférence dans la région abdominale.
• +Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients souffrant de troubles rénaux.
• +Mode d'administration
• +La voie d'administration de Firazyr est la voie sous-cutanée, de préférence dans la région abdominale.
• -Pour des instructions sur l’utilisation, voir l’annexe de cette notice d’information professionnelle ou l’information destinée aux patients comme notice d’emballage.
• +Pour des instructions sur l'utilisation, voir l'annexe de cette notice d'information professionnelle ou l'information destinée aux patients comme notice d'emballage.
• -La décision de recourir à l’administration par une tierce personne ou à l’auto-administration ne doit être prise que par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement de l’angio-œdème héréditaire (voir Mises en garde et précautions).
• +La décision de recourir à l'administration par une tierce personne ou à l'auto-administration ne doit être prise que par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement de l'angio-œdème héréditaire (voir Mises en garde et précautions).
• -En cas d’auto-administration ou d’administration par une tierce personne, une formation préalable sur la technique de l’injection sous-cutanée devra avoir été dispensée par un professionnel de santé.
• +En cas d'auto-administration ou d'administration par une tierce personne, une formation préalable sur la technique de l'injection sous-cutanée devra avoir été dispensée par un professionnel de santé.
• -Chez les patients n’ayant jamais reçu Firazyr, il convient d’instaurer le premier traitement au sein d’un établissement médical ou sous la supervision d’un médecin. Les tierces personnes ne peuvent administrer Firazyr que s’ils ont été suffisamment formés par la technique d’injection sous-cutanée par les professionnels de la santé, y compris les étapes nécessaires pour aspirer la solution dans une seringue vide. En cas de soulagement insuffisant ou de récurrence des symptômes après administration par une tierce personne, un avis médical doit être obtenu.
• +Chez les patients n'ayant jamais reçu Firazyr, il convient d'instaurer le premier traitement au sein d'un établissement médical ou sous la supervision d'un médecin. Les tierces personnes ne peuvent administrer Firazyr que s'ils ont été suffisamment formés par la technique d'injection sous-cutanée par les professionnels de la santé, y compris les étapes nécessaires pour aspirer la solution dans une seringue vide. En cas de soulagement insuffisant ou de récurrence des symptômes après administration par une tierce personne, un avis médical doit être obtenu.
• -Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients.
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.
• -Les patients souffrant d’œdèmes laryngés doivent être traités dans un établissement médical approprié après injection jusqu'à ce que le médecin estime qu’ils peuvent quitter l’établissement.
• +Les patients souffrant d'œdèmes laryngés doivent être traités dans un établissement médical approprié après injection jusqu'à ce que le médecin estime qu'ils peuvent quitter l'établissement.
• -En cas de cardiopathie ischémique, une détérioration de la fonction cardiaque et une diminution du débit sanguin coronaire seraient théoriquement provoquées par l’antagonisme du récepteur bradykinine de type 2. Il convient donc d’être prudent lors de l’administration de Firazyr aux patients présentant une cardiopathie ischémique aiguë ou une angine de poitrine instable (voir Données précliniques).
• +En cas de cardiopathie ischémique, une détérioration de la fonction cardiaque et une diminution du débit sanguin coronaire seraient théoriquement provoquées par l'antagonisme du récepteur bradykinine de type 2. Il convient donc d'être prudent lors de l'administration de Firazyr aux patients présentant une cardiopathie ischémique aiguë ou une angine de poitrine instable (voir Données précliniques).
• -Bien que certaines données prouvent l’effet bénéfique du blocage du récepteur B2 immédiatement après un accident vasculaire cérébral, il existe une possibilité théorique que l’icatibant puisse atténuer les effets neuroprotecteurs positifs de phase tardive de la bradykinine. Ainsi, il conviendrait d'être prudent lors de l’administration d’icatibant aux patients dans les semaines suivant un accident vasculaire cérébral.
• +Bien que certaines données prouvent l'effet bénéfique du blocage du récepteur B2 immédiatement après un accident vasculaire cérébral, il existe une possibilité théorique que l'icatibant puisse atténuer les effets neuroprotecteurs positifs de phase tardive de la bradykinine. Ainsi, il conviendrait d'être prudent lors de l'administration d'icatibant aux patients dans les semaines suivant un accident vasculaire cérébral.
• -Chez les patients n’ayant jamais reçu Firazyr, il convient d’instaurer le premier traitement au sein d’un établissement médical ou sous la supervision d’un médecin.
• -En cas de soulagement insuffisant ou de récurrence des symptômes après une auto-administration ou l’administration par une tierce personne, il est recommandé que le patient ou la tierce personne consulte un médecin. Chez les adultes, plusieurs doses suivantes qui peuvent être nécessaires pour traiter une crise doivent être administrées au sein d’un établissement médical (voir Posologie/mode d’emploi). Il n’existe pas de données sur l’administration de doses supplémentaires pour la même crise chez les adolescents ou les enfants.
• -Les patients souffrant d’œdèmes laryngés doivent toujours consulter un médecin et être gardés sous observation au sein d’un établissement médical, même si l’injection a été effectuée à domicile.
• +Chez les patients n'ayant jamais reçu Firazyr, il convient d'instaurer le premier traitement au sein d'un établissement médical ou sous la supervision d'un médecin.
• +En cas de soulagement insuffisant ou de récurrence des symptômes après une auto-administration ou l'administration par une tierce personne, il est recommandé que le patient ou la tierce personne consulte un médecin. Chez les adultes, plusieurs doses suivantes qui peuvent être nécessaires pour traiter une crise doivent être administrées au sein d'un établissement médical (voir Posologie/mode d'emploi). Il n'existe pas de données sur l'administration de doses supplémentaires pour la même crise chez les adolescents ou les enfants.
• +Les patients souffrant d'œdèmes laryngés doivent toujours consulter un médecin et être gardés sous observation au sein d'un établissement médical, même si l'injection a été effectuée à domicile.
• -L’expérience du traitement de plus d’une crise d’AOH par Firazyr chez les enfants et adolescents est limitée.
• +L'expérience du traitement de plus d'une crise d'AOH par Firazyr chez les enfants et adolescents est limitée.
• -La co-administration de Firazyr avec des inhibiteurs de l’enzyme de conversion (EC) n’a pas été étudiée. Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion sont contre-indiqués chez les patients souffrant d’AOH en raison de l’augmentation possible des taux de bradykinine.
• +La co-administration de Firazyr avec des inhibiteurs de l'enzyme de conversion (EC) n'a pas été étudiée. Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion sont contre-indiqués chez les patients souffrant d'AOH en raison de l'augmentation possible des taux de bradykinine.
• -Il n’existe aucune donnée disponible sur l’exposition à l’icatibant des femmes enceintes. Des études menées chez l’animal ont montré des effets sur l’implantation utérine et la mise bas (voir Données précliniques) mais le risque possible chez l’homme n’est pas connu.
• +Il n'existe aucune donnée disponible sur l'exposition à l'icatibant des femmes enceintes. Des études menées chez l'animal ont montré des effets sur l'implantation utérine et la mise bas (voir Données précliniques) mais le risque possible chez l'homme n'est pas connu.
• -On ne sait pas si l’icatibant est excrété dans le lait maternel humain mais il est recommandé aux femmes allaitantes souhaitant utiliser du Firazyr de ne pas allaiter pendant les 12 heures qui suivent l’administration du traitement.
• -L’icatibant est excrété dans le lait des rates en lactation à des concentrations similaires à celles retrouvées dans le sang maternel.
• +On ne sait pas si l'icatibant est excrété dans le lait maternel humain mais il est recommandé aux femmes allaitantes souhaitant utiliser du Firazyr de ne pas allaiter pendant les 12 heures qui suivent l'administration du traitement.
• +L'icatibant est excrété dans le lait des rates en lactation à des concentrations similaires à celles retrouvées dans le sang maternel.
• -Dans une étude menée chez 39 hommes et femmes adultes sains ayant reçu 3 doses de 30 mg à intervalle de 6 heures tous les 3 jours pour un total de 9 doses, aucune modification cliniquement significative des taux d’hormones sexuelles de base et après stimulation par la GnRH n’a été observée chez les femmes ou les hommes. L’icatibant n’a pas eu d’effets significatifs sur le taux de progestérone de la phase lutéale et la fonction lutéale ou sur la durée du cycle menstruel chez les femmes, ni sur le nombre, la motilité et la morphologie des spermatozoïdes chez les hommes. Il est peu probable que le schéma posologique utilisé dans cette étude est maintenu en pratique clinique. Des études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction. Icatibant n'a cependant eu aucun effet sur la fertilité (voir Données précliniques).
• +Dans une étude menée chez 39 hommes et femmes adultes sains ayant reçu 3 doses de 30 mg à intervalle de 6 heures tous les 3 jours pour un total de 9 doses, aucune modification cliniquement significative des taux d'hormones sexuelles de base et après stimulation par la GnRH n'a été observée chez les femmes ou les hommes. L'icatibant n'a pas eu d'effets significatifs sur le taux de progestérone de la phase lutéale et la fonction lutéale ou sur la durée du cycle menstruel chez les femmes, ni sur le nombre, la motilité et la morphologie des spermatozoïdes chez les hommes. Il est peu probable que le schéma posologique utilisé dans cette étude est maintenu en pratique clinique. Des études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction. Icatibant n'a cependant eu aucun effet sur la fertilité (voir Données précliniques).
• -Firazyr a une influence mineure sur ’l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Une fatigue, une léthargie, une fatigabilité, une somnolence et des vertiges ont été rapportés après l’administration de Firazyr. Ces symptômes peuvent survenir à la suite d’une crise d’AOH. Il convient de recommander aux patients de ne pas conduire ni utiliser de machines s’ils se sentent fatigués ou ressentent des vertiges.
• +Firazyr a une influence mineure sur 'l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Une fatigue, une léthargie, une fatigabilité, une somnolence et des vertiges ont été rapportés après l'administration de Firazyr. Ces symptômes peuvent survenir à la suite d'une crise d'AOH. Il convient de recommander aux patients de ne pas conduire ni utiliser de machines s'ils se sentent fatigués ou ressentent des vertiges.
• -Dans les études cliniques d’enregistrement, 999 crises d’AOH au total ont été traitées par 30 mg d’icatibant administré par voie sous-cutanée par un professionnel de santé. Firazyr 30 mg SC a été administré par un professionnel de santé à 129 volontaires sains et 236 patients atteints d’AOH.
• -La quasi-totalité des sujets ayant reçu de l’icatibant en injection sous-cutanée lors des essais cliniques ont présenté des réactions au niveau du site d’injection (caractérisées par des irritations cutanées, un œdème, une douleur, des démangeaisons, un érythème, une sensation de brûlure). Ces réactions ont été généralement légères à modérées, transitoires et se sont résolues sans intervention.
• -La fréquence des effets indésirables est définie comme : très fréquent (≥ 1/10); fréquent (> 1/100, < 1/10); peu fréquent (> 1/1’000, < 1/100); rare (> 1/10’000, < 1/1’000); très rare (< 1/10’000); inconnus (fréquence ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles).
• +Dans les études cliniques d'enregistrement, 999 crises d'AOH au total ont été traitées par 30 mg d'icatibant administré par voie sous-cutanée par un professionnel de santé. Firazyr 30 mg SC a été administré par un professionnel de santé à 129 volontaires sains et 236 patients atteints d'AOH.
• +La quasi-totalité des sujets ayant reçu de l'icatibant en injection sous-cutanée lors des essais cliniques ont présenté des réactions au niveau du site d'injection (caractérisées par des irritations cutanées, un œdème, une douleur, des démangeaisons, un érythème, une sensation de brûlure). Ces réactions ont été généralement légères à modérées, transitoires et se sont résolues sans intervention.
• +La fréquence des effets indésirables est définie comme: très fréquent (≥1/10); fréquent (> 1/100, < 1/10); peu fréquent (> 1/1'000, < 1/100); rare (> 1/10'000, < 1/1'000); très rare (< 1/10'000); inconnus (fréquence ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles).
• -Troubles généraux et anomalies au site d’administration
• -Très fréquents: réactions au site d’injection*
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquents: réactions au site d'injection*
• -* Ecchymose au point d’injection, hématome au site d’injection, brûlure au point d’injection, érythème au point d’injection, hypoesthésie au site d’injection, irritation au point d’injection, engourdissement au site d’injection, œdème au point d’injection, douleur au point d’injection, sensation de pression au site d’injection, prurit au point d’injection, gonflement au point d’injection, urticaire au point d’injection et chaleur au niveau du site d’injection.
• +* Ecchymose au point d'injection, hématome au site d'injection, brûlure au point d'injection, érythème au point d'injection, hypoesthésie au site d'injection, irritation au point d'injection, engourdissement au site d'injection, œdème au point d'injection, douleur au point d'injection, sensation de pression au site d'injection, prurit au point d'injection, gonflement au point d'injection, urticaire au point d'injection et chaleur au niveau du site d'injection.
• -Au total, 32 enfants et adolescents (8 enfants âgés de 2 à 11 ans et 24 adolescents âgés de 12 à 17 ans) atteints d’AOH ont été traités par l’icatibant au cours des études cliniques. Trente et un patients ont reçu une dose unique d’icatibant et un patient (un adolescent) a reçu l’icatibant pour deux crises d’AOH (deux doses au total). Firazyr était administré en injection sous-cutanée à la dose de 0,4 mg/kg de poids corporel, jusqu’à une dose maximale de 30 mg.
• -Chez la majorité des patients pédiatriques, des réactions au site d'injection sont survenues après une injection sous-cutanée d'icatibant (par exemple, érythème, gonflement, sensation de brûlures, douleur cutanée et démangeaisons / prurit). Celles-ci étaient de généralement sévérité légère à modérées et concordaient avec les réactions rapportées chez les adultes (comme érythème, gonflement, sensation de brûlures, prurit, chaleur et douleur de la peau). Deux patients pédiatriques ont présenté des réactions au site d’injection qui ont été évaluées comme sévères et qui se sont complètement résolues dans les 6 heures. Elles consistaient en érythème, gonflement, sensation de brûlure et sensation de chaleur.
• -Il n’a pas été observé de modifications cliniquement significatives des taux d’hormones sexuelles lors des études cliniques.
• +Au total, 32 enfants et adolescents (8 enfants âgés de 2 à 11 ans et 24 adolescents âgés de 12 à 17 ans) atteints d'AOH ont été traités par l'icatibant au cours des études cliniques. Trente et un patients ont reçu une dose unique d'icatibant et un patient (un adolescent) a reçu l'icatibant pour deux crises d'AOH (deux doses au total). Firazyr était administré en injection sous-cutanée à la dose de 0,4 mg/kg de poids corporel, jusqu'à une dose maximale de 30 mg.
• +Chez la majorité des patients pédiatriques, des réactions au site d'injection sont survenues après une injection sous-cutanée d'icatibant (par exemple, érythème, gonflement, sensation de brûlures, douleur cutanée et démangeaisons / prurit). Celles-ci étaient de généralement sévérité légère à modérées et concordaient avec les réactions rapportées chez les adultes (comme érythème, gonflement, sensation de brûlures, prurit, chaleur et douleur de la peau). Deux patients pédiatriques ont présenté des réactions au site d'injection qui ont été évaluées comme sévères et qui se sont complètement résolues dans les 6 heures. Elles consistaient en érythème, gonflement, sensation de brûlure et sensation de chaleur.
• +Il n'a pas été observé de modifications cliniquement significatives des taux d'hormones sexuelles lors des études cliniques.
• -Pendant le traitement en administrations répétées chez les adultes dans les études de phase III contrôlées, une positivité transitoire pour les anticorps antiicatibant a été observée dans de rares cas. L’efficacité a été maintenue chez tous les patients. Un patient traité par Firazyr était positif pour les anticorps antiicatibant avant et après le traitement par Firazyr. Ce patient a été suivi pendant 5 mois et la recherche d’anticorps antiicatibant a été négative lors des prélèvements ultérieurs. Aucune réaction d’hypersensibilité ou anaphylactique n’a été rapportée avec Firazyr.
• -L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Pendant le traitement en administrations répétées chez les adultes dans les études de phase III contrôlées, une positivité transitoire pour les anticorps anti-icatibant a été observée dans de rares cas. L'efficacité a été maintenue chez tous les patients. Un patient traité par Firazyr était positif pour les anticorps anti-icatibant avant et après le traitement par Firazyr. Ce patient a été suivi pendant 5 mois et la recherche d'anticorps anti-icatibant a été négative lors des prélèvements ultérieurs. Aucune réaction d'hypersensibilité ou anaphylactique n'a été rapportée avec Firazyr.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -Aucune donnée clinique sur les surdosages n’est disponible.
• -Une dose de 3,2 mg/kg administrée par voie intraveineuse (environ 8 fois la dose thérapeutique) a provoqué un érythème, des démangeaisons, des bouffées congestives ou une hypotension transitoire chez des sujets sains. Aucune intervention thérapeutique n’a été nécessaire.
• +Aucune donnée clinique sur les surdosages n'est disponible.
• +Une dose de 3,2 mg/kg administrée par voie intraveineuse (environ 8 fois la dose thérapeutique) a provoqué un érythème, des démangeaisons, des bouffées congestives ou une hypotension transitoire chez des sujets sains. Aucune intervention thérapeutique n'a été nécessaire.
• -Mécanisme d’action
• -L’AOH (maladie dominante autosomique) est provoqué par une absence ou un dysfonctionnement de l’inhibiteur de la C1 estérase. Les crises d’AOH s’accompagnent d’une libération accrue de bradykinine, qui constitue le principal médiateur dans le développement des symptômes cliniques.
• -L’AOH se manifeste par des crises intermittentes d’œdème sous-cutané et/ou sous-muqueux touchant les voies respiratoires supérieures, la peau et le tractus gastro-intestinal. Une crise dure généralement de 2 à 5 jours.
• -L’icatibant est un antagoniste compétitif sélectif au niveau du récepteur de la bradykinine de type 2 (B2). Il s’agit d’un décapeptide de synthèse ayant une structure similaire à celle de la bradykinine mais comportant 5 acides aminés non protéinogènes. Dans l’AOH, les concentrations accrues de bradykinine constituent le principal médiateur dans le développement des symptômes cliniques.
• +Mécanisme d'action
• +L'AOH (maladie dominante autosomique) est provoqué par une absence ou un dysfonctionnement de l'inhibiteur de la C1 estérase. Les crises d'AOH s'accompagnent d'une libération accrue de bradykinine, qui constitue le principal médiateur dans le développement des symptômes cliniques.
• +L'AOH se manifeste par des crises intermittentes d'œdème sous-cutané et/ou sous-muqueux touchant les voies respiratoires supérieures, la peau et le tractus gastro-intestinal. Une crise dure généralement de 2 à 5 jours.
• +L'icatibant est un antagoniste compétitif sélectif au niveau du récepteur de la bradykinine de type 2 (B2). Il s'agit d'un décapeptide de synthèse ayant une structure similaire à celle de la bradykinine mais comportant 5 acides aminés non protéinogènes. Dans l'AOH, les concentrations accrues de bradykinine constituent le principal médiateur dans le développement des symptômes cliniques.
• -Chez les sujets jeunes et sains recevant de l’icatibant à des doses de 0,8 mg/kg sur 4 heures, de 1,5 mg/kg/jour ou de 0,15 mg/kg/jour pendant 3 jours, le développement d’hypotension, une vasodilatation et une tachycardie réflexe induites par la bradykinine ont pu être évitées. Il a été démontré que l’icatibant est un antagoniste compétitif lorsque la dose de bradykinine de départ était multipliée par 4.
• +Chez les sujets jeunes et sains recevant de l'icatibant à des doses de 0,8 mg/kg sur 4 heures, de 1,5 mg/kg/jour ou de 0,15 mg/kg/jour pendant 3 jours, le développement d'hypotension, une vasodilatation et une tachycardie réflexe induites par la bradykinine ont pu être évitées. Il a été démontré que l'icatibant est un antagoniste compétitif lorsque la dose de bradykinine de départ était multipliée par 4.
• -Des données d’efficacité ont été obtenues au cours d’une étude initiale ouverte de phase II et de trois études de phase III contrôlées.
• -Les études cliniques de phase III (FAST-1 et FAST-2) étaient des études randomisées en double aveugle contrôlées, dont le plan expérimental était identique à l’exception du comparateur (une étude contrôlée versus acide tranexamique oral et une étude versus placebo).
• -Au total, 130 patients ont été randomisés pour recevoir une dose de 30 mg d’icatibant (63 patients) ou le comparateur (acide tranexamique, 38 patients ou placebo, 29 patients). Les épisodes ultérieurs d’AOH ont été traités dans le cadre d’une extension en ouvert. Les patients présentant des symptômes d’angio-œdème laryngé ont reçu un traitement en ouvert par l’icatibant. Dans les études cliniques de phase III, le critère d’efficacité primaire était le délai jusqu’au début du soulagement des symptômes, évalué à l’aide d’une échelle visuelle analogue (EVA). Le tableau 2 présente les résultats d’efficacité de ces études.
• -L’étude FAST-3 était une étude randomisée, contrôlée versus placebo, en groupes parallèles, menée chez 98 patients adultes (âge médian, 36 ans). Les patients ont été randomisés pour recevoir l’icatibant 30 mg ou le placebo en injection sous-cutanée. Un sous-groupe de patients de cette étude présentait des crises aiguës d’AOH malgré l’administration d’androgènes, d’antifibrinolytiques ou d’inhibiteurs de C1. Le critère d’évaluation principal était le délai jusqu’au début du soulagement des symptômes, évalué par le score composite en 3 items d’une échelle visuelle analogique (EVA-3), consistant en évaluations de l’œdème cutané, de la douleur cutanée et de la douleur abdominale. Le tableau 3 présente les résultats d’efficacité de l’étude FAST-3.
• -Dans ces études, le délai médian jusqu’au début du soulagement des symptômes a été plus court chez les patients traités par l’icatibant (2,0, 2,5 et 2,0 heures, respectivement) par rapport à l’acide tranexamique (12,0 heures) et au placebo (4,6 et 19,8 heures). L’effet du traitement par icatibant a été confirmé par les critères d’efficacité secondaires.
• -Dans une analyse intégrée de ces études de phase III contrôlées, le délai jusqu’au début du soulagement des symptômes et le délai jusqu’ au début du soulagement du symptôme primaire ont été similaires quels que soient la tranche d’âge, le sexe, les particularités ethniques, le poids et l’utilisation ou non d’androgènes ou d’antifibrinolytiques.
• -La réponse a également été uniforme lors des crises répétées dans les études de phase III contrôlées. Au total, 237 patients ont été traités par 1’386 doses d’icatibant 30 mg pour 1’278 crises aiguës d’AOH. Pour les 15 premières crises traitées par Firazyr (1'114 doses pour 1'030 crises), on a décrit un délai médian jusqu’au début du soulagement des symptômes similaire entre les crises (2,0 à 2,5 heures). 92,4 % de ces crises d’AOH ont été traitées par une dose unique de Firazyr.
• -Tableau 2 Résultats d’efficacité des études FAST-1 et FAST-2
• -Etude clinique contrôlée de FIRAZYR versus acide tranexamique ou placebo: résultats d’efficacité
• +Des données d'efficacité ont été obtenues au cours d'une étude initiale ouverte de phase II et de trois études de phase III contrôlées.
• +Les études cliniques de phase III (FAST-1 et FAST-2) étaient des études randomisées en double aveugle contrôlées, dont le plan expérimental était identique à l'exception du comparateur (une étude contrôlée versus acide tranexamique oral et une étude versus placebo).
• +Au total, 130 patients ont été randomisés pour recevoir une dose de 30 mg d'icatibant (63 patients) ou le comparateur (acide tranexamique, 38 patients ou placebo, 29 patients). Les épisodes ultérieurs d'AOH ont été traités dans le cadre d'une extension en ouvert. Les patients présentant des symptômes d'angio-œdème laryngé ont reçu un traitement en ouvert par l'icatibant. Dans les études cliniques de phase III, le critère d'efficacité primaire était le délai jusqu'au début du soulagement des symptômes, évalué à l'aide d'une échelle visuelle analogue (EVA). Le tableau 2 présente les résultats d'efficacité de ces études.
• +L'étude FAST-3 était une étude randomisée, contrôlée versus placebo, en groupes parallèles, menée chez 98 patients adultes (âge médian, 36 ans). Les patients ont été randomisés pour recevoir l'icatibant 30 mg ou le placebo en injection sous-cutanée. Un sous-groupe de patients de cette étude présentait des crises aiguës d'AOH malgré l'administration d'androgènes, d'antifibrinolytiques ou d'inhibiteurs de C1. Le critère d'évaluation principal était le délai jusqu'au début du soulagement des symptômes, évalué par le score composite en 3 items d'une échelle visuelle analogique (EVA-3), consistant en évaluations de l'œdème cutané, de la douleur cutanée et de la douleur abdominale. Le tableau 3 présente les résultats d'efficacité de l'étude FAST-3.
• +Dans ces études, le délai médian jusqu'au début du soulagement des symptômes a été plus court chez les patients traités par l'icatibant (2,0, 2,5 et 2,0 heures, respectivement) par rapport à l'acide tranexamique (12,0 heures) et au placebo (4,6 et 19,8 heures). L'effet du traitement par icatibant a été confirmé par les critères d'efficacité secondaires.
• +Dans une analyse intégrée de ces études de phase III contrôlées, le délai jusqu'au début du soulagement des symptômes et le délai jusqu' au début du soulagement du symptôme primaire ont été similaires quels que soient la tranche d'âge, le sexe, les particularités ethniques, le poids et l'utilisation ou non d'androgènes ou d'antifibrinolytiques.
• +La réponse a également été uniforme lors des crises répétées dans les études de phase III contrôlées. Au total, 237 patients ont été traités par 1'386 doses d'icatibant 30 mg pour 1'278 crises aiguës d'AOH. Pour les 15 premières crises traitées par Firazyr (1'114 doses pour 1'030 crises), on a décrit un délai médian jusqu'au début du soulagement des symptômes similaire entre les crises (2,0 à 2,5 heures). 92,4 % de ces crises d'AOH ont été traitées par une dose unique de Firazyr.
• +Tableau 2 Résultats d'efficacité des études FAST-1 et FAST-2
• +Etude clinique contrôlée de FIRAZYR versus acide tranexamique ou placebo: résultats d'efficacité
• -Temps médian avant début de soulagement des symptômes : tous les symptômes (h) : Douleur abdominale Gonflement cutané Douleur cutanée 1,6 2,6 1,5 3,5 18,1 12,0 Temps médian avant début de soulagement des symptômes : tous les symptômes (h) : Douleur abdominale Gonflement cutané Douleur cutanée 2,0 3,1 1,6 3,3 10,2 9,0
• +Temps médian avant début de soulagement des symptômes: tous les symptômes (h): Temps médian avant début de soulagement des symptômes: tous les symptômes (h):
• +Douleur abdominale Gonflement cutané Douleur cutanée 1,6 2,6 1,5 3,5 18,1 12,0 Douleur abdominale Gonflement cutané Douleur cutanée 2,0 3,1 1,6 3,3 10,2 9,0
• -Tableau 3 Résultats d’efficacité de l’étude FAST-3
• -Résultats d’efficacité: FAST-3; phase contrôlée – population ITT
• +Tableau 3 Résultats d'efficacité de l'étude FAST-3
• +Résultats d'efficacité: FAST-3; phase contrôlée – population ITT
• -Critère principal
• -élai jusqu’au début du soulagement des symptômes – Score EVA composite (heures) Médiane 2,0 19,8 <0,001
• -
• -Autres critères
• -Délai jusqu’au début du soulagement du symptôme primaire (heures) Médiane 1,5 18,5 <0,001
• -
• -
• +Critère principal
• +élai jusqu'au début du soulagement des symptômes – Score EVA composite (heures) Médiane 2,0 19,8 <0,001
• +Autres critères
• +Délai jusqu'au début du soulagement du symptôme primaire (heures) Médiane 1,5 18,5 <0,001
• -Variation du score composite de symptômes évalués par l’investigateur 2 heures après le traitement Moyenne -0,44 -0,19 <0,001
• -Délai jusqu’ au soulagement quasi-complet des symptômes (heures) Médiane 8,0 36,0 0,012
• -Délai jusqu’ à la régression initiale des symptômes, évaluation par le patient (heures) Médiane 0,8 3,5 <0,001
• -Délai jusqu’ à la régression initiale des symptômes, évaluation visuelle par l’investigateur (heures) Médiane 0,8 3,4 <0,001
• +Variation du score composite de symptômes évalués par l'investigateur 2 heures après le traitement Moyenne -0,44 -0,19 <0,001
• +Délai jusqu' au soulagement quasi-complet des symptômes (heures) Médiane 8,0 36,0 0,012
• +Délai jusqu' à la régression initiale des symptômes, évaluation par le patient (heures) Médiane 0,8 3,5 <0,001
• +Délai jusqu' à la régression initiale des symptômes, évaluation visuelle par l'investigateur (heures) Médiane 0,8 3,4 <0,001
• -Au total, 66 patients présentant des crises d’AOH touchant le larynx ont été traités dans ces études cliniques de phase III contrôlées. Les résultats ont été similaires à ceux observés chez les patients ayant présenté des crises d’AOH non laryngé en termes de délai jusqu’au début du soulagement des symptômes.
• +Au total, 66 patients présentant des crises d'AOH touchant le larynx ont été traités dans ces études cliniques de phase III contrôlées. Les résultats ont été similaires à ceux observés chez les patients ayant présenté des crises d'AOH non laryngé en termes de délai jusqu'au début du soulagement des symptômes.
• -Une étude en ouvert non randomisée, en un seul bras (HGT-FIR-086), a été menée chez 32 patients au total. À une exception près, tous les patients ont reçu une seule dose sous-cutanée d’icatibant (0,4 mg/kg de poids corporel jusqu’à une dose maximale de 30 mg). La majorité des patients ont été suivis pendant au moins 6 mois. Onze patients étaient au stade prépubertaire et 21 patients étaient au stade pubertaire ou postpubertaire.
• -La population pertinente pour l'analyse de l'efficacité était composée de (11 patients au stade prépubertaire et 11 patients au stade pubertaire/postpubertaire) qui avaient été traités par l’icatibant pour une crise acute d’AOH.
• -Le critère d’évaluation principal était le délai jusqu’au début du soulagement des symptômes (time to onset of symptom relief, TOSR). La sévérité des symptômes a été évalué par l’investigateur à l’aide d’une échelle prédéfinie d’évaluation des symptômes (0 à 5).
• -Le délai jusqu’au soulagement des symptômes était défini comme la durée (en heures) nécessaire pour observer une amélioration de 20 % des symptômes.
• -Globalement, le délai médian jusqu’au début du soulagement des symptômes a été de 1,0 heure (intervalle de confiance à 95 % : 1,0 ; 1,1 heure). Une heure et deux heures après le traitement, un début de soulagement des symptômes a été observé chez 50 % et 90 % respectivement des patients.
• -Globalement, le délai médian jusqu’aux symptômes minimaux (moment le plus proche après le traitement où tous les symptômes étaient légers ou absents) était de 1,1 heure (intervalle de confiance à 95 % : 1,0 ; 2,0 heures).
• +Une étude en ouvert non randomisée, en un seul bras (HGT-FIR-086), a été menée chez 32 patients au total. À une exception près, tous les patients ont reçu une seule dose sous-cutanée d'icatibant (0,4 mg/kg de poids corporel jusqu'à une dose maximale de 30 mg). La majorité des patients ont été suivis pendant au moins 6 mois. Onze patients étaient au stade prépubertaire et 21 patients étaient au stade pubertaire ou postpubertaire.
• +La population pertinente pour l'analyse de l'efficacité était composée de (11 patients au stade prépubertaire et 11 patients au stade pubertaire/postpubertaire) qui avaient été traités par l'icatibant pour une crise acute d'AOH.
• +Le critère d'évaluation principal était le délai jusqu'au début du soulagement des symptômes (time to onset of symptom relief, TOSR). La sévérité des symptômes a été évalué par l'investigateur à l'aide d'une échelle prédéfinie d'évaluation des symptômes (0 à 5).
• +Le délai jusqu'au soulagement des symptômes était défini comme la durée (en heures) nécessaire pour observer une amélioration de 20 % des symptômes.
• +Globalement, le délai médian jusqu'au début du soulagement des symptômes a été de 1,0 heure (intervalle de confiance à 95 %: 1,0; 1,1 heure). Une heure et deux heures après le traitement, un début de soulagement des symptômes a été observé chez 50 % et 90 % respectivement des patients.
• +Globalement, le délai médian jusqu'aux symptômes minimaux (moment le plus proche après le traitement où tous les symptômes étaient légers ou absents) était de 1,1 heure (intervalle de confiance à 95 %: 1,0; 2,0 heures).
• -La pharmacocinétique de l’icatibant a été caractérisée par des études utilisant à la fois l’administration intraveineuse et sous-cutanée à des volontaires sains et à des patients. Le profil pharmacocinétique de l’icatibant chez les patients souffrant d’AOH était similaire à celui des volontaires sains.
• +La pharmacocinétique de l'icatibant a été caractérisée par des études utilisant à la fois l'administration intraveineuse et sous-cutanée à des volontaires sains et à des patients. Le profil pharmacocinétique de l'icatibant chez les patients souffrant d'AOH était similaire à celui des volontaires sains.
• -Après administration sous-cutanée, la biodisponibilité absolue de l’icatibant est de 97 %. Le temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale est d’environ d’environ 30 minutes.
• +Après administration sous-cutanée, la biodisponibilité absolue de l'icatibant est de 97 %. Le temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale est d'environ d'environ 30 minutes.
• -Le volume de distribution de l’icatibant (Vss) est d’environ 20-25 litres. La liaison aux protéines plasmatiques est de 44 %.
• +Le volume de distribution de l'icatibant (Vss) est d'environ 20-25 litres. La liaison aux protéines plasmatiques est de 44 %.
• -L’icatibant est métabolisé de façon importante par les enzymes protéolytiques en métabolites inactifs qui sont principalement excrétés dans les urines.
• -Des études in vitro ont confirmé que l’icatibant n’est pas dégradé par les voies métaboliques oxydatives et qu’il n'est pas un inhibiteur des principales isoenzymes du cytochrome P450 (CYP) (CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4) et qu’il n’est pas un inducteur des CYP 1A2 et 3A4.
• +L'icatibant est métabolisé de façon importante par les enzymes protéolytiques en métabolites inactifs qui sont principalement excrétés dans les urines.
• +Des études in vitro ont confirmé que l'icatibant n'est pas dégradé par les voies métaboliques oxydatives et qu'il n'est pas un inhibiteur des principales isoenzymes du cytochrome P450 (CYP) (CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4) et qu'il n'est pas un inducteur des CYP 1A2 et 3A4.
• -L’icatibant est principalement éliminé par le métabolisme avec moins de 10 % de la dose excrétée dans les urines sous forme non modifiée. La clairance est d’environ 15 à 20 l/h et est indépendante de la dose. La demi-vie terminale plasmatique est d’environ 1 à 2 heures.
• +L'icatibant est principalement éliminé par le métabolisme avec moins de 10 % de la dose excrétée dans les urines sous forme non modifiée. La clairance est d'environ 15 à 20 l/h et est indépendante de la dose. La demi-vie terminale plasmatique est d'environ 1 à 2 heures.
• -Les données suggèrent une diminution, liée à l’âge, de la clairance, qui entraîne une exposition supérieure d’environ 50 à 60% chez les patients âgés (75-80 ans) par rapport à un patient de 40 ans.
• +Les données suggèrent une diminution, liée à l'âge, de la clairance, qui entraîne une exposition supérieure d'environ 50 à 60% chez les patients âgés (75-80 ans) par rapport à un patient de 40 ans.
• -Les données semblent indiquer qu’il n’y a pas de différence de la clairance entre les sujets de sexe masculin et féminin après correction pour le poids.
• +Les données semblent indiquer qu'il n'y a pas de différence de la clairance entre les sujets de sexe masculin et féminin après correction pour le poids.
• -Des données limitées suggèrent que l’exposition à l’icatibant n’est pas influencée par les troubles hépatiques ou rénaux.
• +Des données limitées suggèrent que l'exposition à l'icatibant n'est pas influencée par les troubles hépatiques ou rénaux.
• -Les données sur l’effet des particularités ethniques sont limitées. Les données disponibles n'indiquent pas de différences de la clairance entre les différents groupes ethniques.
• +Les données sur l'effet des particularités ethniques sont limitées. Les données disponibles n'indiquent pas de différences de la clairance entre les différents groupes ethniques.
• -La pharmacocinétique de l’icatibant a été caractérisée chez des patients pédiatriques atteints d’AOH dans l’étude HGT-FIR-086 (voir rubrique 5.1). Après administration d’une dose unique par voie sous-cutanée (0,4 mg/kg jusqu’à un maximum de 30 mg), le temps jusqu’à la concentration maximale est d’environ 30 minutes et la demi-vie terminale est d’environ 2 heures. Il n’a pas été observé de différences de l’exposition à l’icatibant chez les patients présentant ou non une crise d’AOH. Le modèle pharmacocinétique de population utilisant à la fois les données chez les adultes et chez les enfants et adolescents a montré que la clairance de l’icatibant est corrélée au poids corporel, des valeurs de clairance plus faibles étant observées pour les poids plus faibles dans la population pédiatrique atteinte d’AOH. Sur la base de la modélisation de la posologie en fonction du poids, l’exposition prédite à l’icatibant dans la population pédiatrique (voir rubrique 4.2) est plus faible que celle observée dans les études menées chez des patients adultes atteints d’AOH.
• +La pharmacocinétique de l'icatibant a été caractérisée chez des patients pédiatriques atteints d'AOH dans l'étude HGT-FIR-086 (voir rubrique 5.1). Après administration d'une dose unique par voie sous-cutanée (0,4 mg/kg jusqu'à un maximum de 30 mg), le temps jusqu'à la concentration maximale est d'environ 30 minutes et la demi-vie terminale est d'environ 2 heures. Il n'a pas été observé de différences de l'exposition à l'icatibant chez les patients présentant ou non une crise d'AOH. Le modèle pharmacocinétique de population utilisant à la fois les données chez les adultes et chez les enfants et adolescents a montré que la clairance de l'icatibant est corrélée au poids corporel, des valeurs de clairance plus faibles étant observées pour les poids plus faibles dans la population pédiatrique atteinte d'AOH. Sur la base de la modélisation de la posologie en fonction du poids, l'exposition prédite à l'icatibant dans la population pédiatrique (voir rubrique 4.2) est plus faible que celle observée dans les études menées chez des patients adultes atteints d'AOH.
• -L’icatibant n’a provoqué aucune modification de la conduction cardiaque in vitro (canal hERG) ou in vivo chez plusieurs modèles animaux (régulation du rythme ventriculaire, effort physique et ligature coronaire les chiens par rapport aux contrôles sains) chez lesquels aucune modification hémodynamique associée n’a été observée. Il a été démontré que l’icatibant aggrave l’ischémie cardiaque induite chez plusieurs modèles animaux, mais il n’a pas été prouvé qu’il ait un effet délétère systématique dans les cas d’ischémie aiguë.
• -Toxicité en cas d’administration répétée
• -Des études à doses répétées menées pendant une période maximum de 6 mois chez le rat et de 9 mois chez le chien ont montré une diminution dose-dépendante du taux d’hormones sexuelles circulantes, ainsi qu’un retard réversible de la maturation sexuelle dû à l’administration répétée d’icatibant chez ces deux espèces.
• -L’exposition journalière maximale définie par l’aire sous la courbe (ASC) à la dose sans effet nocif observé (NOAEL) lors de l’étude de 9 mois menée chez le chien était 2,3 fois l’ASC chez l’adulte après une dose sous-cutanée de 30 mg. Une concentration NOAEL n’était pas mesurable dans l’étude chez le rat, toutefois, tous les résultats issus de cette étude ont montré un effet soit totalement, soit partiellement réversible chez les rats traités. Une hypertrophie surrénalienne a été observée chez le rat à toutes les doses testées. Une réversibilité de l’hypertrophie surrénalienne a été constatée une fois que le traitement par icatibant a été interrompu. La pertinence clinique de l’exploration des glandes surrénales n’est pas connue.
• +L'icatibant n'a provoqué aucune modification de la conduction cardiaque in vitro (canal hERG) ou in vivo chez plusieurs modèles animaux (régulation du rythme ventriculaire, effort physique et ligature coronaire les chiens par rapport aux contrôles sains) chez lesquels aucune modification hémodynamique associée n'a été observée. Il a été démontré que l'icatibant aggrave l'ischémie cardiaque induite chez plusieurs modèles animaux, mais il n'a pas été prouvé qu'il ait un effet délétère systématique dans les cas d'ischémie aiguë.
• +Toxicité en cas d'administration répétée
• +Des études à doses répétées menées pendant une période maximum de 6 mois chez le rat et de 9 mois chez le chien ont montré une diminution dose-dépendante du taux d'hormones sexuelles circulantes, ainsi qu'un retard réversible de la maturation sexuelle dû à l'administration répétée d'icatibant chez ces deux espèces.
• +L'exposition journalière maximale définie par l'aire sous la courbe (ASC) à la dose sans effet nocif observé (NOAEL) lors de l'étude de 9 mois menée chez le chien était 2,3 fois l'ASC chez l'adulte après une dose sous-cutanée de 30 mg. Une concentration NOAEL n'était pas mesurable dans l'étude chez le rat, toutefois, tous les résultats issus de cette étude ont montré un effet soit totalement, soit partiellement réversible chez les rats traités. Une hypertrophie surrénalienne a été observée chez le rat à toutes les doses testées. Une réversibilité de l'hypertrophie surrénalienne a été constatée une fois que le traitement par icatibant a été interrompu. La pertinence clinique de l'exploration des glandes surrénales n'est pas connue.
• -L’icatibant n’a eu aucun effet sur la fertilité des souris mâles (dose maximale : 80,8 mg/kg/jour) et des rats mâles (dose maximale: 10 mg/kg/jour).
• -L’icatibant n’était pas tératogène lorsqu’il était administré par injection sous-cutanée pendant le développement embryonnaire et fœtal précoce chez le rat (dose maximale de 25 mg/kg/jour) et chez le lapin (dose maximale de 10 mg/kg/jour). L’icatibant est un antagoniste puissant de la bradykinine et, par conséquent, à des doses élevées, le traitement peut avoir des effets sur le processus d’implantation utérine et sur la stabilité utérine ultérieure en début de gestation. Ces effets sur l’utérus se manifestent également plus tard au cours de la gestation lorsque l’icatibant présente un effet tocolytique entraînant le retard de la mise bas chez le rat, avec une souffrance fœtale accrue et une mort périnatale lors de l’administration d’une forte dose (10 mg/kg/jour). Aucun effet n’a été constaté dans le développement post-natal des rats nouveau-nés.
• -Une atrophie des testicules et des épididymes a été observée dans l’étude pivot de toxicité juvénile au cours de laquelle des rats sexuellement immatures ont été traités à la dose de 3 mg/kg par jour pendant 7 semaines. Les anomalies microscopiques observées étaient partiellement réversibles. Des effets similaires de l’icatibant sur les tissus reproducteurs ont été observés chez des rats et des chiens sexuellement matures. Ces anomalies tissulaires étaient compatibles avec les effets observés sur les gonadotrophines et semblent être réversibles pendant la période sans traitement ultérieure.
• +L'icatibant n'a eu aucun effet sur la fertilité des souris mâles (dose maximale: 80,8 mg/kg/jour) et des rats mâles (dose maximale: 10 mg/kg/jour).
• +L'icatibant n'était pas tératogène lorsqu'il était administré par injection sous-cutanée pendant le développement embryonnaire et fœtal précoce chez le rat (dose maximale de 25 mg/kg/jour) et chez le lapin (dose maximale de 10 mg/kg/jour). L'icatibant est un antagoniste puissant de la bradykinine et, par conséquent, à des doses élevées, le traitement peut avoir des effets sur le processus d'implantation utérine et sur la stabilité utérine ultérieure en début de gestation. Ces effets sur l'utérus se manifestent également plus tard au cours de la gestation lorsque l'icatibant présente un effet tocolytique entraînant le retard de la mise bas chez le rat, avec une souffrance fœtale accrue et une mort périnatale lors de l'administration d'une forte dose (10 mg/kg/jour). Aucun effet n'a été constaté dans le développement post-natal des rats nouveau-nés.
• +Une atrophie des testicules et des épididymes a été observée dans l'étude pivot de toxicité juvénile au cours de laquelle des rats sexuellement immatures ont été traités à la dose de 3 mg/kg par jour pendant 7 semaines. Les anomalies microscopiques observées étaient partiellement réversibles. Des effets similaires de l'icatibant sur les tissus reproducteurs ont été observés chez des rats et des chiens sexuellement matures. Ces anomalies tissulaires étaient compatibles avec les effets observés sur les gonadotrophines et semblent être réversibles pendant la période sans traitement ultérieure.
• -Pour évaluer le potentiel carcinogène de l’icatibant, des études de 2 ans ont été réalisées sur les souris et les rats. Aucune évidence de carcinogénicité n’a été observée chez les souris et chez les rats recevant de l’icatibant par voie sous-cutanée à des doses jusqu’à 15 mg/kg/jour (2 fois par semaine) et 6 mg/kg/jour (quotidiennement), respectivement (approximativement 3x et 2x supérieures à la dose journalière humaine maximale recommandée [3 doses à 30mg par jour] sur la base de l’AUC).
• +Pour évaluer le potentiel carcinogène de l'icatibant, des études de 2 ans ont été réalisées sur les souris et les rats. Aucune évidence de carcinogénicité n'a été observée chez les souris et chez les rats recevant de l'icatibant par voie sous-cutanée à des doses jusqu'à 15 mg/kg/jour (2 fois par semaine) et 6 mg/kg/jour (quotidiennement), respectivement (approximativement 3x et 2x supérieures à la dose journalière humaine maximale recommandée [3 doses à 30mg par jour] sur la base de l'AUC).
• -Lors d’une batterie classique d’analyses in vitro et in vivo, l’icatibant n’a montré aucun signe de génotoxicité.
• +Lors d'une batterie classique d'analyses in vitro et in vivo, l'icatibant n'a montré aucun signe de génotoxicité.
• -Dans une étude de recherche de dose en administration sous-cutanée d’une durée de 2 semaines chez le rat juvénile, la dose maximale tolérée a été établie à 25 mg/kg/jour
• +Dans une étude de recherche de dose en administration sous-cutanée d'une durée de 2 semaines chez le rat juvénile, la dose maximale tolérée a été établie à 25 mg/kg/jour
• -Chaque seringue pré-remplie de 3 ml contient de l’acétate d’icatibant équivalent à 30 mg d’icatibant.
• +Chaque seringue pré-remplie de 3 ml contient de l'acétate d'icatibant équivalent à 30 mg d'icatibant.
• -La dose appropriée à administrer est déterminée en fonction du poids corporel (voir Posologie/mode d’emploi).
• -Si la dose requise est inférieure à 30 mg (3 ml), les accessoires ci-dessous sont on outre nécessaires pour prélever et administrer la dose appropriée :
• -• adaptateur (raccord Luer-lock femelle proximal et/ou distal) ;
• -• seringue graduée de 3 ml (recommandée).
• -La seringue préremplie d’icatibant et tous les autres composants sont à usage unique.
• +La dose appropriée à administrer est déterminée en fonction du poids corporel (voir Posologie/Mode d'emploi).
• +Si la dose requise est inférieure à 30 mg (3 ml), les accessoires ci-dessous sont on outre nécessaires pour prélever et administrer la dose appropriée:
• +·adaptateur (raccord Luer-lock femelle proximal et/ou distal);
• +·seringue graduée de 3 ml (recommandée).
• +La seringue préremplie d'icatibant et tous les autres composants sont à usage unique.
• -Toutes les aiguilles et seringues doivent être éliminées dans un collecteur d’aiguilles.
• +Toutes les aiguilles et seringues doivent être éliminées dans un collecteur d'aiguilles.
• -58’178 (Swissmedic)
• +58178 (Swissmedic)
• -L’emballage avec :
• +L'emballage avec:
• -Instructions étape par étape pour l’injection
• +Instructions étape par étape pour l'injection
• -·Lavez-vous les mains à l’eau et au savon.
• +·Lavez-vous les mains à l'eau et au savon.
• -·Retirez le capuchon situé à l’extrémité de la seringue préremplie en dévissant celui-ci.
• +·Retirez le capuchon situé à l'extrémité de la seringue préremplie en dévissant celui-ci.
• -2a) Préparation de la seringue pour les enfants et adolescents (2 à 17 ans) pesant 65 kg ou moins :
• -Informations importantes destinées aux professionnels de santé et aux tierce personnes :
• -Si la dose est inférieure à 3 ml (30 mg), le matériel suivant est nécessaire pour extraire et administrer la dose appropriée :
• -a)Seringue préremplie de Firazyr (contenant la solution d’icatibant)
• -b)Raccord (adaptateur)
• -c)Seringue graduée de 3 ml
• +2a) Préparation de la seringue pour les enfants et adolescents (2 à 17 ans) pesant 65 kg ou moins:
• +Informations importantes destinées aux professionnels de santé et aux tierce personnes:
• +Si la dose est inférieure à 3 ml (30 mg), le matériel suivant est nécessaire pour extraire et administrer la dose appropriée:
• +a.Seringue préremplie de Firazyr (contenant la solution d'icatibant)
• +b.Raccord (adaptateur)
• +c.Seringue graduée de 3 ml
• -Tableau 1 : Posologie chez les enfants et adolescents
• +Tableau 1: Posologie chez les enfants et adolescents
• -Demandez à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre professionnel de la santé si vous n’êtes pas sûr du nombre de ml de solution injectable à extraire.
• -1.Retirer les capuchons à chaque extrémité du raccord.
• -Évitez de toucher les extrémités du raccord et l’embout de la seringue pour prévenir une contamination.
• +Demandez à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre professionnel de la santé si vous n'êtes pas sûr du nombre de ml de solution injectable à extraire.
• +1.Retirer les capuchons à chaque extrémité du raccord.Évitez de toucher les extrémités du raccord et l'embout de la seringue pour prévenir une contamination.
• -3.Fixez la seringue graduée de 3 ml à l’autre extrémité du raccord en veillant à ce que les deux connexions soient bien verrouillées.
• +3.Fixez la seringue graduée de 3 ml à l'autre extrémité du raccord en veillant à ce que les deux connexions soient bien verrouillées.
• -Transfert de la solution d’icatibant dans la seringue graduée :
• -1.Pour commencer à transférer la solution d’icatibant, appuyez sur le piston de la seringue préremplie (à l’extrême gauche sur l’illustration ci-dessous).
• +Transfert de la solution d'icatibant dans la seringue graduée:
• +1.Pour commencer à transférer la solution d'icatibant, appuyez sur le piston de la seringue préremplie (à l'extrême gauche sur l'illustration ci-dessous).
• -2.Si la solution d’icatibant ne commence pas à passer dans la seringue graduée, tirez légèrement sur le piston de la seringue graduée jusqu’à ce que la solution d’icatibant commence à s’écouler dans la seringue graduée (voir l’illustration ci-dessous).
• +2.Si la solution d'icatibant ne commence pas à passer dans la seringue graduée, tirez légèrement sur le piston de la seringue graduée jusqu'à ce que la solution d'icatibant commence à s'écouler dans la seringue graduée (voir l'illustration ci-dessous).
• -3.Continuez à appuyer sur le piston de la seringue préremplie jusqu’à ce que le volume d’injection en ml (dose) nécessaire soit transféré dans la seringue graduée. Voir le tableau 1 au-dessus pour les informations sur la posologie et volume d’injection.
• -S’il y a de l’air dans la seringue graduée :
• -·Retournez les seringues connectées de façon à ce que la seringue préremplie soit en haut (voir l’illustration ci-dessous).
• +3.Continuez à appuyer sur le piston de la seringue préremplie jusqu'à ce que le volume d'injection en ml (dose) nécessaire soit transféré dans la seringue graduée. Voir le tableau 1 au-dessus pour les informations sur la posologie et volume d'injection.
• +S'il y a de l'air dans la seringue graduée:
• +·Retournez les seringues connectées de façon à ce que la seringue préremplie soit en haut (voir l'illustration ci-dessous).
• -·Appuyez sur le piston de la seringue graduée afin que tout l’air repasse dans la seringue préremplie (il peut être nécessaire de répéter cette étape plusieurs fois).
• +·Appuyez sur le piston de la seringue graduée afin que tout l'air repasse dans la seringue préremplie (il peut être nécessaire de répéter cette étape plusieurs fois).
• -5.Éliminez la seringue préremplie, même si elle contient encore de solution résiduelle, et le raccord dans le collecteur d’aiguilles.
• -2b) Préparation de la seringue (seringue préremplie pour les adultes, seringue graduée pour les adolescents et les enfants) et l’aiguille d’injection :
• +5.Éliminez la seringue préremplie, même si elle contient encore de solution résiduelle, et le raccord dans le collecteur d'aiguilles.
• +2b) Préparation de la seringue (seringue préremplie pour les adultes, seringue graduée pour les adolescents et les enfants) et l'aiguille d'injection:
• -·Retirez de la plaquette l’étui contenant l’aiguille.
• -·Retirez le film protecteur de l’étui (assurez-vous que l’aiguille reste bien dans son étui).
• +·Retirez de la plaquette l'étui contenant l'aiguille.
• +·Tournez le capuchon de l'étui pour briser le sceau (assurez-vous que l'aiguille reste bien dans son étui).
• -·Munissez-vous de la seringue (seringue préremplie pour les adultes, seringue graduée pour les adolescents et les enfants jusqu’à 65 kg) et maintenez-la fermement. Fixez soigneusement l’aiguille à la seringue contenant la solution incolore.
• -·Introduisez la seringue dans l’étui contenant l’aiguille et vissez la seringue à l’aiguille.
• -·Retirez l’aiguille de son étui en tirant sur le corps de la seringue. Ne tirez pas sur le piston.
• -·La seringue est à présent prête pour l’injection.
• -3) Comment préparer le point d’injection
• +·Munissez-vous de la seringue (seringue préremplie pour les adultes, seringue graduée pour les adolescents et les enfants jusqu'à 65 kg) et maintenez-la fermement. Fixez soigneusement l'aiguille à la seringue contenant la solution incolore.
• +·Introduisez la seringue dans l'étui contenant l'aiguille et vissez la seringue à l'aiguille.
• +·Retirez l'aiguille de son étui en tirant sur le corps de la seringue. Ne tirez pas sur le piston.
• +·La seringue est à présent prête pour l'injection.
• +3) Comment préparer le point d'injection
• -·Choisissez la partie du corps à préparer pour l’injection. L’injection doit être pratiquée dans un pli de la peau sur le côté gauche ou droit de votre ventre à environ 5-10 cm au-dessous de votre nombril. Cette zone doit se trouver à au moins 5 cm de toute cicatrice éventuelle. Ne pas choisir une zone tuméfiée (gonflée), présentant des ecchymoses (bleus) ou douloureuse.
• -·Nettoyez le point d’injection à l’aide d’un coton imbibé d’alcool et laissez sécher.
• +·Choisissez la partie du corps à préparer pour l'injection. L'injection doit être pratiquée dans un pli de la peau sur le côté gauche ou droit de votre ventre à environ 5-10 cm au-dessous de votre nombril. Cette zone doit se trouver à au moins 5 cm de toute cicatrice éventuelle. Ne pas choisir une zone tuméfiée (gonflée), présentant des ecchymoses (bleus) ou douloureuse.
• +·Nettoyez le point d'injection à l'aide d'un coton imbibé d'alcool et laissez sécher.
• -·Maintenez la seringue avec les deux doigts d’une main, le pouce étant positionné sur le piston.
• -·Vérifiez l’absence de bulles d’air dans la seringue en appuyant sur le piston jusqu’à l’apparition d’une toute première goutte de produit à l’extrémité de la seringue.
• +·Maintenez la seringue avec les deux doigts d'une main, le pouce étant positionné sur le piston.
• +·Vérifiez l'absence de bulles d'air dans la seringue en appuyant sur le piston jusqu'à l'apparition d'une toute première goutte de produit à l'extrémité de la seringue.
• -·Maintenez la seringue selon un angle compris entre 45 et 90 degrés par rapport à la surface de la peau, l’aiguille étant dirigée vers la peau.
• -·Tandis que vous maintenez la seringue d’une main, utilisez votre autre main pour former un pli de peau entre le pouce et l’index à l’endroit que vous avez désinfecté.
• -·Tout en maintenant le pli de peau, mettez la seringue en contact avec la peau et introduisez l’aiguille rapidement dans le pli de peau.
• -·Appuyez lentement sur le piston tout en gardant la position initiale de votre main jusqu’à ce que l’intégralité du liquide soit injectée dans la peau et que plus aucun liquide ne reste dans la seringue.
• -·Il convient d’appuyer lentement sur le piston ; une injection doit prendre environ 30 secondes.
• -·Relâchez le pli de peau et retirez doucement l’aiguille.
• +·Maintenez la seringue selon un angle compris entre 45 et 90 degrés par rapport à la surface de la peau, l'aiguille étant dirigée vers la peau.
• +·Tandis que vous maintenez la seringue d'une main, utilisez votre autre main pour former un pli de peau entre le pouce et l'index à l'endroit que vous avez désinfecté.
• +·Tout en maintenant le pli de peau, mettez la seringue en contact avec la peau et introduisez l'aiguille rapidement dans le pli de peau.
• +·Appuyez lentement sur le piston tout en gardant la position initiale de votre main jusqu'à ce que l'intégralité du liquide soit injectée dans la peau et que plus aucun liquide ne reste dans la seringue.
• +·Il convient d'appuyer lentement sur le piston; une injection doit prendre environ 30 secondes.
• +·Relâchez le pli de peau et retirez doucement l'aiguille.
• +5) Elimination du kit d'injection
• +
• -5) Elimination du kit d’injection
• -Jetez la seringue, l’aiguille et l’étui protecteur de l’aiguille dans un récipient résistant aux perforations pour éviter les blessures.
• +Jetez la seringue, l'aiguille et l'étui protecteur de l'aiguille dans un récipient résistant aux perforations pour éviter les blessures.