• -L'utilisation de Celsentri n'est pas recommandée chez l'enfant et l’adolescent de moins de 18 ans en raison de l'absence de données de sécurité d'emploi, d'efficacité et de pharmacocinétique (voir «Pharmacocinétique»).
• +L'utilisation de Celsentri n'est pas recommandée chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans en raison de l'absence de données de sécurité d'emploi, d'efficacité et de pharmacocinétique (voir «Pharmacocinétique»).
• -Celsentri doit être administré en association avec d'autres antirétroviraux. Celsentri doit être associé de façon optimale à d'autres antirétroviraux auxquels le virus du patient est sensible (voir «Propriétés/Effets»).
• -Celsentri doit uniquement être utilisé lorsque seul le virus VIH-1 à tropisme CCR5 est détecté (c'est-à-dire lorsque le virus à tropisme CXCR4 ou le virus à tropisme double/mixte ne sont pas détectés) par une méthode de détection sensible et validée de façon adéquate (voir «Indications/Possibilités d'emploi», «Posologie/Mode d'emploi» et «Propriétés/Effets»). Le test de tropisme Trofile de Monogram a été utilisé au cours des essais cliniques Celsentri. D'autres tests phénotypiques et génotypiques sont actuellement en cours d'évaluation. Le tropisme viral ne peut pas être prédit sur la base de l'histoire thérapeutique et de l'évaluation d'échantillons plus anciens; seul un échantillon sanguin récent du patient doit être utilisé dans le but de déterminer le tropisme viral.
• +Celsentri doit uniquement être utilisé lorsque seul le virus VIH-1 à tropisme CCR5 est détecté (c'est-àdire lorsque le virus à tropisme CXCR4 ou le virus à tropisme double/mixte ne sont pas détectés) par une méthode de détection sensible et validée de façon adéquate (voir «Indications/Possibilités d'emploi», «Posologie/Mode d'emploi» et «Propriétés/Effets»). Le test de tropisme Trofile de Monogram a été utilisé au cours des essais cliniques Celsentri. D'autres tests phénotypiques et génotypiques sont actuellement en cours d'évaluation. Le tropisme viral ne peut pas être prédit sur la base de l'histoire thérapeutique et de l'évaluation d'échantillons plus anciens; seul un échantillon sanguin récent du patient doit être utilisé dans le but de déterminer le tropisme viral.
• -Lorsque Celsentri a été administré dans les études chez des volontaires sains à des doses supérieures aux doses recommandées, des cas d’hypotension orthostatique symptomatique ont été observés à une fréquence supérieure à celle observée sous placebo. La prudence est de rigueur lors de l’administration de Celsentri chez les patients qui présentent une insuffisance rénale sévère, ont des antécédents de facteurs de risque d'hypotension orthostatique ou utilisent en même temps d'autres médicaments connus pour faire baisser la tension artérielle.
• -Les patients insuffisants rénaux qui son traités par des inhibiteurs puissants du CYP3A ou par des inhibiteurs de protéase boostés ont un risque accru de subir une hypotension orthostatique en raison de concentrations accrues de maraviroc (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Interactions» et «Pharmacocinétique»).
• +Lorsque Celsentri a été administré dans les études chez des volontaires sains à des doses supérieures aux doses recommandées, des cas d'hypotension orthostatique symptomatique ont été observés à une fréquence supérieure à celle observée sous placebo. La prudence est de rigueur lors de l'administration de Celsentri chez les patients qui présentent une insuffisance rénale sévère, ont des antécédents de facteurs de risque d'hypotension orthostatique ou utilisent en même temps d'autres médicaments connus pour faire baisser la tension artérielle.
• +Les patients insuffisants rénaux qui sont traités par des inhibiteurs puissants du CYP3A ou par des inhibiteurs de protéase boostés ont un risque accru de subir une hypotension orthostatique en raison de concentrations accrues de maraviroc (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Interactions» et «Pharmacocinétique»).
• -Les données chez les patients co-infectés par le virus de l’hépatite B et/ou C sont limitées (voir Études cliniques). La prudence est de mise lors du traitement de ces patients. En cas de traitement antiviral concomitant de l’hépatite B et/ou C, se référer aux informations professionnelles de ces médicaments.
• +Les données chez les patients co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C sont limitées (voir Études cliniques). La prudence est de mise lors du traitement de ces patients. En cas de traitement antiviral concomitant de l'hépatite B et/ou C, se référer aux informations professionnelles de ces médicaments.
• -Dans une étude il a été examiné la pharmacocinétique et la sécurité du maraviroc chez des patients atteints de différents degrés d'insuffisance rénale en comparaison avec des volontaires sains. Chez les patients atteints d'une insuffisance rénale légère à modérée et les sujets sains, une baisse réversible transitoire de la ClCr moyenne a été constatée sous maraviroc à la dose de 150 mg (fréquence de dosage: 1× toutes les 12 h chez les sujets sains; 1× toutes les 24 h lors d'insuffisance rénale légère; 1× toutes les 48 h lors d'insuffisance rénale modérée) en association avec un traitement par le saquinavir/ritonavir 1000/100 mg 2× par jour. Aucun rapport n'a pu être constaté entre les réductions de la ClCr et les taux moyens initiaux de créatinine sérique. Le maraviroc a généralement été bien toléré dans cette étude. Les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée qui ont reçu le maraviroc en association avec le saquinavir/ritonavir ont subi plus d'effets indésirables (généralement d'intensité légère) que tous les autres groupes de patients examinés dans cette étude.
• +Dans une étude il a été examiné la pharmacocinétique et la sécurité du maraviroc chez des patients atteints de différents degrés d'insuffisance rénale en comparaison avec des volontaires sains. Chez les patients atteints d'une insuffisance rénale légère à modérée et les sujets sains, une baisse réversible transitoire de la ClCr moyenne a été constatée sous maraviroc à la dose de 150 mg (fréquence de dosage: une fois toutes les 12 h chez les sujets sains; une fois toutes les 24 h lors d'insuffisance rénale légère; une fois toutes les 48 h lors d'insuffisance rénale modérée) en association avec un traitement par le saquinavir/ritonavir 1000/100 mg 2 fois par jour. Aucun rapport n'a pu être constaté entre les réductions de la ClCr et les taux moyens initiaux de créatinine sérique. Le maraviroc a généralement été bien toléré dans cette étude. Les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée qui ont reçu le maraviroc en association avec le saquinavir/ritonavir ont subi plus d'effets indésirables (généralement d'intensité légère) que tous les autres groupes de patients examinés dans cette étude.
• -Le maraviroc est un substrat du cytochrome P450 CYP3A4. L'administration conjointe de Celsentri avec des médicaments inducteurs du CYP3A4 peut diminuer les concentrations de maraviroc et réduire ainsi ses effets thérapeutiques. L'administration conjointe de Celsentri avec des médicaments inhibiteurs du CYP3A4 peut augmenter les concentrations plasmatiques du maraviroc. Un ajustement de la dose de Celsentri est recommandé lorsque Celsentri est administré conjointement avec des inhibiteurs et/ou des inducteurs du CYP3A4. Des informations complémentaires sur les médicaments administrés de façon concomitante sont détaillées ci-dessous (voir tableau 2).
• -Des études sur les microsomes hépatiques humains et sur les systèmes d'enzymes recombinantes ont montré que le maraviroc n'inhibait aucune des principales enzymes du cytochrome P450 à des concentrations cliniquement pertinentes (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4). Le maraviroc n'a pas eu d'effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique du midazolam, des contraceptifs oraux éthinylestradiol et lévonorgestrel ou sur le ratio urinaire 6β-hydroxycortisol/cortisol, ce qui suggère l'absence d'inhibition ou d'induction du CYP3A4 in vivo. A des expositions plus élevées au maraviroc, une inhibition potentielle du CYP2D6 ne peut pas être exclue. D'après les données in vitro et cliniques, le risque pour que le maraviroc modifie la pharmacocinétique des médicaments administrés de façon concomitante est faible.
• -La clairance rénale représente approximativement 23% de la clairance totale du maraviroc quand le maraviroc est administré sans inhibiteurs du CYP3A4. Dans la mesure où des processus passifs et actifs sont impliqués, il existe un risque de compétition avec d'autres substances actives éliminées par voie rénale. Cependant, une administration conjointe de Celsentri avec du ténofovir (substrat pour l'élimination rénale) et du cotrimoxazole (contient du triméthoprime, un inhibiteur du système de transport cationique rénal) n'a montré aucun effet sur la pharmacocinétique du maraviroc. De plus, une administration conjointe de Celsentri avec l'association lamivudine/zidovudine n'a montré aucun effet du maraviroc sur la pharmacocinétique de la lamivudine (principalement éliminée par voie rénale) ou de la zidovudine (métabolisme indépendant du cytochrome P450 et clairance rénale).
• +Le maraviroc est métabolisé par les cytochromes P450 CYP3A4 et CYP3A5. Par ailleurs, in vitro, le maraviroc est un substrat de la glycoprotéine P, de l'OATP1B1 et du MRP2. L'administration conjointe de Celsentri avec des médicaments inducteurs de ces enzymes et transporteurs peut diminuer les concentrations de maraviroc et réduire ainsi ses effets thérapeutiques. L'administration conjointe de Celsentri avec des médicaments inhibiteurs de ces enzymes et transporteurs peut augmenter les concentrations plasmatiques du maraviroc. Un ajustement de la dose de Celsentri est recommandé lorsque Celsentri est administré conjointement avec des inhibiteurs et/ou des inducteurs du CYP3A4. Des informations complémentaires sur les médicaments administrés de façon concomitante sont détaillées ci-dessous (voir tableau 2).
• +Des études in vitro ont montré que le maraviroc n'inhibait ni l'OATP1B1, ni le MRP2, ni aucune des principales enzymes du cytochrome P450 (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4) à des concentrations cliniquement pertinentes. Le maraviroc n'a pas eu d'effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique du midazolam, des contraceptifs oraux éthinylestradiol et lévonorgestrel ou sur le ratio urinaire 6β-hydroxycortisol/cortisol, ce qui suggère l'absence d'inhibition ou d'induction du CYP3A4 in vivo. A des expositions plus élevées au maraviroc, une inhibition potentielle du CYP2D6 ne peut pas être exclue. D'après les données in vitro et cliniques, le risque pour que le maraviroc modifie la pharmacocinétique des médicaments administrés de façon concomitante est faible.
• +La clairance rénale représente approximativement 23% de la clairance totale du maraviroc quand le maraviroc est administré sans inhibiteurs du CYP3A4. Dans la mesure où des processus passifs et actifs sont impliqués, il existe un risque de compétition avec d'autres substances actives éliminées par voie rénale. Toutefois, des études in vitro ont montré que le maraviroc n'est pas un substrat des transporteurs rénaux d'influx et n'est pas non plus un inhibiteur de ceux-ci aux concentrations cliniquement pertinentes (OAT1, OAT3, OCT2, OCTN1 et OCTN2).
• +En outre, l'administration conjointe de Celsentri avec du ténofovir (substrat pour l'élimination rénale) et du cotrimoxazole (contient du triméthoprime, un inhibiteur du système de transport cationique rénal) n'a montré aucun effet sur la pharmacocinétique du maraviroc. De plus, une administration conjointe de Celsentri avec l'association lamivudine/zidovudine n'a montré aucun effet du maraviroc sur la pharmacocinétique de la lamivudine (principalement éliminée par voie rénale) ou de la zidovudine (métabolisme indépendant du cytochrome P450 et clairance rénale).
• -Lamivudine 150 mg 2× par jour (maraviroc 300 mg 2× par jour) Lamivudine ASC12: ↔ 1,13 (0,98, 1,32) Lamivudine Cmax: ↔ 1,16 (0,88, 1,54) Concentrations de maraviroc non mesurées, aucun effet n'est attendu. Aucune interaction significative observée/attendue. Celsentri 300 mg 2× par jour et les INTI peuvent être administrés conjointement sans adaptation posologique.
• -Ténofovir 300 mg 1× par jour (maraviroc 300 mg 2× par jour) Maraviroc ASC12: ↔ 1,03 (0,98, 1,09) Maraviroc Cmax: ↔ 1,03 (0,90, 1,19) Concentrations de ténofovir non mesurées, aucun effet n'est attendu.
• -Zidovudine 300 mg 2× par jour (maraviroc 300 mg 2× fois par jour) Zidovudine ASC12: ↔ 0,98 (0,79, 1,22) Zidovudine Cmax: ↔ 0,92 (0,68, 1,24) Concentrations de maraviroc non mesurées, aucun effet n'est attendu.
• +Lamivudine 150 mg 2 fois par jour (maraviroc 300 mg 2 fois par jour) Lamivudine ASC12: ↔ 1,13 (0,98, 1,32) Lamivudine Cmax: ↔ 1,16 (0,88, 1,54) Concentrations de maraviroc non mesurées, aucun effet n'est attendu. Aucune interaction significative observée/attendue. Celsentri 300 mg 2 fois par jour et les INTI peuvent être administrés conjointement sans adaptation posologique.
• +Ténofovir 300 mg une fois par jour (maraviroc 300 mg 2 fois par jour) Maraviroc ASC12: ↔ 1,03 (0,98, 1,09) Maraviroc Cmax: ↔ 1,03 (0,90, 1,19) Concentrations de ténofovir non mesurées, aucun effet n'est attendu.
• +Zidovudine 300 mg 2 fois par jour (maraviroc 300 mg 2 fois par jour) Zidovudine ASC12: ↔ 0,98 (0,79, 1,22) Zidovudine Cmax: ↔ 0,92 (0,68, 1,24) Concentrations de maraviroc non mesurées, aucun effet n'est attendu.
• -Elvitégravir/ritonavir 150 mg/100 mg 1× par jour (maraviroc 150 mg 2× par jour) Maraviroc ASC12: ↑ 2.86 (2.33-3.51) Maraviroc Cmax: ↑ 2.15 (1.71-2.69) Maraviroc C12: ↑ 4.23 (3.47-5.16) Elvitégravir ASC24: ↔ 1.07 (0.96-1.18) Elvitégravir Cmax: ↔ 1.01 (0.89-1.15) Elvitégravir C24: ↔ 1.09 (0.95-1.26) La dose recommandée de maraviroc est de 150 mg 2× par jour en association avec l'elvitégravir boosté.
• -Raltégravir 400 mg 2× par jour (maraviroc 300 mg 2× par jour.) Maraviroc ASC12: ↓ 0.86 (0.80, 0.92) Maraviroc Cmax: ↓ 0.79 (0.67, 0.94) Raltégravir ASC12: ↓ 0.63 (0.44, 0.90) Raltégravir Cmax: ↔ 0.67 (0.41, 1.08) Raltégravir C12: ↓ 0.72 (0.58, 0.90) Aucune interaction cliniquement significative n'a été observée. Celsentri 300 mg 2× par jour et raltégravir peuvent être administrés conjointement sans adaptation posologique.
• +Elvitégravir/ritonavir 150 mg/100 mg une fois par jour (maraviroc 150 mg 2 fois par jour) Maraviroc ASC12: ↑ 2.86 (2.33-3.51) Maraviroc Cmax: ↑ 2.15 (1.71-2.69) Maraviroc C12: ↑ 4.23 (3.47-5.16) Elvitégravir ASC24: ↔ 1.07 (0.96-1.18) Elvitégravir Cmax: ↔ 1.01 (0.89-1.15) Elvitégravir C24: ↔ 1.09 (0.95-1.26) La dose recommandée de maraviroc est de 150 mg 2 fois par jour en association avec l'elvitégravir boosté.
• +Raltégravir 400 mg 2 fois par jour (maraviroc 300 mg 2 fois par jour.) Maraviroc ASC12: ↓ 0.86 (0.80, 0.92) Maraviroc Cmax: ↓ 0.79 (0.67, 0.94) Raltégravir ASC12: ↓ 0.63 (0.44, 0.90) Raltégravir Cmax: ↔ 0.67 (0.41, 1.08) Raltégravir C12: ↓ 0.72 (0.58, 0.90) Aucune interaction cliniquement significative n'a été observée. Celsentri 300 mg 2 fois par jour et raltégravir peuvent être administrés conjointement sans adaptation posologique.
• -Éfavirenz 600 mg 1× par jour (maraviroc 100 mg 2× par jour) Maraviroc ASC12: ↓ 0,55 (0,49, 0,62) Maraviroc Cmax: ↓ 0,49 (0,38, 0,63) Concentrations d'éfavirenz non mesurées, aucun effet n'est attendu. La dose de Celsentri doit être augmentée à 600 mg 2× par jour en cas de co-administration avec l'éfavirenz ou l'étravirine en l'absence d'un inhibiteur puissant du CYP3A4. Pour l'administration avec l'éfavirenz ou l'étravirine + IP, voir les recommandations particulières ci-dessous.
• -Etravirine 200 mg 2× par jour (maraviroc 300 mg 2× par jour.) Maraviroc ASC12: ↓ 0.47 (0.38, 0.58) Maraviroc Cmax: ↓ 0.40 (0.28, 0.57) Etravirine ASC12: ↔ 1.06 (0.99, 1.14) Etravirine Cmax: ↔ 1.05 (0.95, 1.17) Etravirine C12: ↔ 1.08 (0.98, 1.19)
• -Névirapine 200 mg 2× par jour (maraviroc 300 mg dose unique) Maraviroc ASC12: ↔ comparée aux données bibliographiques Maraviroc Cmax: ↑ comparée aux valeurs de contrôle historiques Concentrations de névirapine non mesurées, aucun effet n'est attendu. La comparaison avec les valeurs de contrôle historiques suggère que Celsentri 300 mg 2× par jour et névirapine peuvent être administrés conjointement sans adaptation posologique.
• -Inhibiteurs de la protéase du VHC
• -Bocéprévir 800 mg 3× par jour (maraviroc 150 mg 2× par jour) Maraviroc ASC12 ↑ 3,02 (2,53; 3,59) Maraviroc Cmax: ↑ 3,33 (2,54; 4,36) Maraviroc C12: ↑ 2,78 (2,40 à 3,23) Les concentrations de bocéprévir étaient en accord avec les données historiques. La dose de Celsentri doit être réduite à 150 mg 2× par jour en cas d’administration conjointe au bocéprévir.
• -Télaprévir 750 mg 3× par jour (maraviroc 150 mg 2× par jour) Maraviroc ASC12 ↑ 9,49 (7,94; 11,34) Maraviroc Cmax: ↑ 7,81 (5,92; 10,32) Maraviroc C12: ↑ 10,17 (8,73 à 11,85) Les concentrations de télaprévir étaient en accord avec les données historiques. La dose de Celsentri doit être réduite à 150 mg 2× par jour en cas d’administration conjointe au télaprévir.
• -Inhibiteurs de la protéase du VIH
• -Atazanavir 400 mg 1× par jour (maraviroc 300 mg 2× par jour) Maraviroc ASC12: ↑ 3,57 (3,30, 3,87) Maraviroc Cmax: ↑ 2,09 (1,31, 4,19) Concentrations d'atazanavir non mesurées, aucun effet n'est attendu. La dose de Celsentri doit être diminuée à 150 mg 2× par jour en cas d'administration conjointe avec un IP (à l'exception de l'association avec tipranavir/ritonavir où la dose de maraviroc doit être de 300 mg 2× par jour). Le maraviroc ne modifie pas de façon significative les taux d'IP.
• -Atazanavir/ritonavir 300 mg/100 mg 1× par jour (maraviroc 300 mg 2× par jour) Maraviroc ASC12: ↑ 4,88 (3,28, 6,49) Maraviroc Cmax: ↑ 2,67 (1,72, 2,55) Concentrations d'atazanavir/ritonavir non mesurées, aucun effet n'est attendu.
• -Lopinavir/ritonavir 400 mg/100 mg 2× par jour (maraviroc 300 mg 2× par jour) Maraviroc ASC12: ↑ 3,95 (3,43, 4,56) Maraviroc Cmax: ↑ 1,97 (1,66, 2,34) Concentrations de lopinavir/ritonavir non mesurées, aucun effet n'est attendu.
• -Darunavir/ritonavir 600 mg/100 mg 2× par jour (maraviroc 150 mg 2× par jour) Maraviroc ASC12: ↑ 4,05 (2,94, 5,59) Maraviroc Cmax: ↑ 2,29 (1.46, 3,59) Les concentrations de darunavir et ritonavir étaient cohérentes avec les valeurs historiques.
• +Éfavirenz 600 mg une fois par jour (maraviroc 100 mg 2 fois par jour) Maraviroc ASC12: ↓ 0,55 (0,49, 0,62) Maraviroc Cmax: ↓ 0,49 (0,38, 0,63) Concentrations d'éfavirenz non mesurées, aucun effet n'est attendu. La dose de Celsentri doit être augmentée à 600 mg 2 fois par jour en cas de co-administration avec l'éfavirenz ou l'étravirine en l'absence d'un inhibiteur puissant du CYP3A4. Pour l'administration avec l'éfavirenz ou l'étravirine + IP, voir les recommandations particulières ci-dessous.
• +Etravirine 200 mg 2 fois par jour (maraviroc 300 mg 2 fois par jour.) Maraviroc ASC12: ↓ 0.47 (0.38, 0.58) Maraviroc Cmax: ↓ 0.40 (0.28, 0.57) Etravirine ASC12: ↔ 1.06 (0.99, 1.14) Etravirine Cmax: ↔ 1.05 (0.95, 1.17) Etravirine C12: ↔ 1.08 (0.98, 1.19)
• +Névirapine 200 mg 2 fois par jour (maraviroc 300 mg dose unique) Maraviroc ASC12: ↔ comparée aux données bibliographiques Maraviroc Cmax: ↑ comparée aux valeurs de contrôle historiques Concentrations de névirapine non mesurées, aucun effet n'est attendu. La comparaison avec les valeurs de contrôle historiques suggère que Celsentri 300 mg 2 fois par jour et névirapine peuvent être administrés conjointement sans adaptation posologique.
• +Inhibiteurs de la protéase
• +Atazanavir 400 mg une fois par jour (maraviroc 300 mg 2 fois par jour) Maraviroc ASC12: ↑ 3,57 (3,30, 3,87) Maraviroc Cmax: ↑ 2,09 (1,31, 4,19) Concentrations d'atazanavir non mesurées, aucun effet n'est attendu. La dose de Celsentri doit être diminuée à 150 mg 2 fois par jour en cas d'administration conjointe avec un IP (à l'exception de l'association avec tipranavir/ritonavir où la dose de maraviroc doit être de 300 mg 2 fois par jour). Le maraviroc ne modifie pas de façon significative les taux d'IP.
• +Atazanavir/ritonavir 300 mg/100 mg une fois par jour (maraviroc 300 mg 2 fois par jour) Maraviroc ASC12: ↑ 4,88 (3,28, 6,49) Maraviroc Cmax: ↑ 2,67 (1,72, 2,55) Concentrations d'atazanavir/ritonavir non mesurées, aucun effet n'est attendu.
• +Lopinavir/ritonavir 400 mg/100 mg 2 fois par jour (maraviroc 300 mg 2 fois par jour) Maraviroc ASC12: ↑ 3,95 (3,43, 4,56) Maraviroc Cmax: ↑ 1,97 (1,66, 2,34) Concentrations de lopinavir/ritonavir non mesurées, aucun effet n'est attendu.
• +Darunavir/ritonavir 600 mg/100 mg 2 fois par jour (maraviroc 150 mg 2 fois par jour) Maraviroc ASC12: ↑ 4,05 (2,94, 5,59) Maraviroc Cmax: ↑ 2,29 (1.46, 3,59) Les concentrations de darunavir et ritonavir étaient cohérentes avec les valeurs historiques.
• -Saquinavir/ritonavir 1000 mg/100 mg 2× par jour (maraviroc 100 mg 2× par jour) Maraviroc ASC12: ↑ 9,77 (7,87, 12,1) Maraviroc Cmax: ↑ 4,78 (3,41, 6,71) Concentrations de saquinavir/ritonavir non mesurées, aucun effet n'est attendu.
• -Tipranavir/ritonavir 500 mg/200 mg 2× par jour (maraviroc 150 mg 2× par jour) Maraviroc ASC12: ↔ 1,02 (0,85, 1,23) Maraviroc Cmax: ↔ 0,86 (0,61, 1,21) Les concentrations de tipranavir/ritonavir sont restées inchangées. Celsentri 300 mg 2× par jour et l'association tipranavir/ritonavir peuvent être administrés conjointement sans adaptation posologique.
• +Saquinavir/ritonavir 1000 mg/100 mg 2 fois par jour (maraviroc 100 mg 2 fois par jour) Maraviroc ASC12: ↑ 9,77 (7,87, 12,1) Maraviroc Cmax: ↑ 4,78 (3,41, 6,71) Concentrations de saquinavir/ritonavir non mesurées, aucun effet n'est attendu.
• +Tipranavir/ritonavir 500 mg/200 mg 2 fois par jour (maraviroc 150 mg 2 fois par jour) Maraviroc ASC12: ↔ 1,02 (0,85, 1,23) Maraviroc Cmax: ↔ 0,86 (0,61, 1,21) Les concentrations de tipranavir/ritonavir sont restées inchangées. Celsentri 300 mg 2 fois par jour et l'association tipranavir/ritonavir peuvent être administrés conjointement sans adaptation posologique.
• -Éfavirenz 600 mg 1× par jour + lopinavir/ritonavir 400 mg/100 mg 2× par jour (maraviroc 300 mg 2× par jour) Maraviroc ASC12: ↑ 2,53 (2,24, 2,87) Maraviroc Cmax: ↑ 1,25 (1,01, 1,55) Concentrations d'éfavirenz et de lopinavir/ritonavir non mesurées, aucun effet n'est attendu. La dose doit être diminuée à 150 mg 2× par jour en cas d'administration conjointe à l'éfavirenz ou à l'étravirine et en présence d'un IP (excepté pour tipranavir/ritonavir où la dose est de 600 mg 2× par jour). L'utilisation concomitante de Celsentri et de fosamprénavir/ritonavir n'est pas recommandée.
• -Éfavirenz 600 mg 1× par jour + saquinavir/ritonavir 1000 mg/100 mg 2× par jour (maraviroc 100 mg 2× par jour) Maraviroc ASC12: ↑ 5,00 (4,26, 5,87) Maraviroc Cmax: ↑ 2,26 (1,64, 3,11) Concentrations d'éfavirenz et de saquinavir/ritonavir non mesurées, aucun effet n'est attendu.
• +Éfavirenz 600 mg une fois par jour + lopinavir/ritonavir 400 mg/100 mg 2 fois par jour (maraviroc 300 mg 2 fois par jour) Maraviroc ASC12: ↑ 2,53 (2,24, 2,87) Maraviroc Cmax: ↑ 1,25 (1,01, 1,55) Concentrations d'éfavirenz et de lopinavir/ritonavir non mesurées, aucun effet n'est attendu. La dose doit être diminuée à 150 mg 2 fois par jour en cas d'administration conjointe à l'éfavirenz ou à l'étravirine et en présence d'un IP (excepté pour tipranavir/ritonavir où la dose est de 600 mg 2 fois par jour). L'utilisation concomitante de Celsentri et de fosamprénavir/ritonavir n'est pas recommandée.
• +Éfavirenz 600 mg une fois par jour + saquinavir/ritonavir 1000 mg/100 mg 2 fois par jour (maraviroc 100 mg 2 fois par jour) Maraviroc ASC12: ↑ 5,00 (4,26, 5,87) Maraviroc Cmax: ↑ 2,26 (1,64, 3,11) Concentrations d'éfavirenz et de saquinavir/ritonavir non mesurées, aucun effet n'est attendu.
• -Etravirine + darunavir/ritonavir (maraviroc 150 mg 2× par jour) Maraviroc ASC12: ↑ 3.10 (2.57, 3.74) Maraviroc Cmax: ↑ 1.77 (1.20, 2.60) Etravirine ASC12: ↔ 1,00 (0.86, 1.15) Etravirine Cmax: ↔ 1,08 (0.98, 1.20) Etravirine C12: ↓ 0,81 (0.65, 1.01) Darunavir ASC12: ↓ 0,86 (0.76, 0.96) Darunavir Cmax: ↔ 0,96 (0.84, 1.10) Darunavir C12: ↓ 0,77 (0.69, 0.85) Ritonavir ASC12: ↔ 0,93 (0.75, 1.16) Ritonavir Cmax: ↔ 1,02 (0.80, 1.30) Ritonavir C12: ↓ 0,74 (0.63, 0.86)
• +Etravirine + darunavir/ritonavir (maraviroc 150 mg 2 fois par jour) Maraviroc ASC12: ↑ 3.10 (2.57, 3.74) Maraviroc Cmax: ↑ 1.77 (1.20, 2.60) Etravirine ASC12: ↔ 1,00 (0.86, 1.15) Etravirine Cmax: ↔ 1,08 (0.98, 1.20) Etravirine C12: ↓ 0,81 (0.65, 1.01) Darunavir ASC12: ↓ 0,86 (0.76, 0.96) Darunavir Cmax: ↔ 0,96 (0.84, 1.10) Darunavir C12: ↓ 0,77 (0.69, 0.85) Ritonavir ASC12: ↔ 0,93 (0.75, 1.16) Ritonavir Cmax: ↔ 1,02 (0.80, 1.30) Ritonavir C12: ↓ 0,74 (0.63, 0.86)
• -Sulfaméthoxazole/triméthoprime 800 mg/160 mg 2× par jour (maraviroc 300 mg 2× par jour) Maraviroc ASC12: ↔ 1,11 (1,01, 1,21) Maraviroc Cmax: ↔ 1,19 (1,04, 1,37) Concentrations de sulfaméthoxazole/triméthoprime non mesurées, aucun effet n'est attendu. Celsentri 300 mg 2× par jour et sulfaméthoxazole/triméthoprime peuvent être administrés conjointement sans adaptation posologique.
• -Rifampicine 600 mg 1× par jour (maraviroc 100 mg 2× par jour) Maraviroc ASC12: ↓ 0,37 (0,33, 0,41) Maraviroc Cmax: ↓ 0,34 (0,26, 0,43) Concentrations de rifampicine non mesurées, aucun effet n'est attendu. La dose de Celsentri doit être augmentée à 600 mg 2× par jour en cas d'administration conjointe à la rifampicine en l'absence d'inhibiteur du CYP3A4. Cet ajustement de dose n'a pas été étudié chez des patients infectés par le VIH. Voir «Mises en garde et précautions»
• +Sulfaméthoxazole/triméthoprime 800 mg/160 mg 2 fois par jour (maraviroc 300 mg 2 fois par jour) Maraviroc ASC12: ↔ 1,11 (1,01, 1,21) Maraviroc Cmax: ↔ 1,19 (1,04, 1,37) Concentrations de sulfaméthoxazole/triméthoprime non mesurées, aucun effet n'est attendu. Celsentri 300 mg 2 fois par jour et sulfaméthoxazole/triméthoprime peuvent être administrés conjointement sans adaptation posologique.
• +Rifampicine 600 mg une fois par jour (maraviroc 100 mg 2 fois par jour) Maraviroc ASC12: ↓ 0,37 (0,33, 0,41) Maraviroc Cmax: ↓ 0,34 (0,26, 0,43) Concentrations de rifampicine non mesurées, aucun effet n'est attendu. La dose de Celsentri doit être augmentée à 600 mg 2 fois par jour en cas d'administration conjointe à la rifampicine en l'absence d'inhibiteur du CYP3A4. Cet ajustement de dose n'a pas été étudié chez des patients infectés par le VIH. Voir «Mises en garde et précautions»
• -Rifabutine + IP Non étudié. La rifabutine est considérée comme étant un inducteur plus faible que la rifampicine. Un effet inhibiteur net sur le maraviroc est attendu, en cas d'association de la rifabutine avec des IP qui sont de puissants inhibiteurs du CYP3A4. La dose de Celsentri doit être diminuée à 150 mg 2× par jour en cas d'administration conjointe à la rifabutine et en présence d'un IP (à l'exception de l'association tipranavir/ritonavir où la dose doit être de 300 mg 2× par jour). Voir «Mises en garde et précautions» L'utilisation concomitante de Celsentri et de fosamprénavir/ritonavir n'est pas recommandée.
• -Clarithromycine Télithromycine Non étudié, mais ce sont deux inhibiteurs puissants du CYP3A4 et une augmentation des concentrations de maraviroc est attendue. La dose de Celsentri doit être diminuée à 150 mg 2× par jour en cas d'administration conjointe à la clarithromycine et la télithromycine.
• +Rifabutine + IP Non étudié. La rifabutine est considérée comme étant un inducteur plus faible que la rifampicine. Un effet inhibiteur net sur le maraviroc est attendu, en cas d'association de la rifabutine avec des IP qui sont de puissants inhibiteurs du CYP3A4. La dose de Celsentri doit être diminuée à 150 mg 2 fois par jour en cas d'administration conjointe à la rifabutine et en présence d'un IP (à l'exception de l'association tipranavir/ritonavir où la dose doit être de 300 mg 2 fois par jour). Voir «Mises en garde et précautions» L'utilisation concomitante de Celsentri et de fosamprénavir/ritonavir n'est pas recommandée.
• +Clarithromycine Télithromycine Non étudié, mais ce sont deux inhibiteurs puissants du CYP3A4 et une augmentation des concentrations de maraviroc est attendue. La dose de Celsentri doit être diminuée à 150 mg 2 fois par jour en cas d'administration conjointe à la clarithromycine et la télithromycine.
• -Kétoconazole 400 mg 1× par jour (maraviroc 100 mg 2× par jour) Maraviroc ASC12: ↑ 5,00 (3,98, 6,29) Maraviroc Cmax: ↑ 3,38 (2,38, 4,78) Concentrations de kétoconazole non mesurées, aucun effet n'est attendu. La dose de Celsentri doit être diminuée à 150 mg 2× par jour en cas d'administration conjointe au kétoconazole.
• -Itraconazole, voriconazole, posaconazole Non étudié, mais l'itraconazole est un inhibiteur puissant du CYP3A4 et on peut s'attendre à une augmentation de l'exposition au maraviroc. La dose de Celsentri doit être diminuée à 150 mg 2× par jour en cas d'administration conjointe à l'itraconazole.
• -Fluconazole Le fluconazole est considéré comme un inhibiteur modéré du CYP3A4. Les études de pharmacocinétique de population suggèrent qu'un ajustement des doses de maraviroc n'est pas nécessaire. Celsentri 300 mg 2× par jour doit être administré avec prudence en cas d'administration conjointe au fluconazole.
• +Kétoconazole 400 mg une fois par jour (maraviroc 100 mg 2 fois par jour) Maraviroc ASC12: ↑ 5,00 (3,98, 6,29) Maraviroc Cmax: ↑ 3,38 (2,38, 4,78) Concentrations de kétoconazole non mesurées, aucun effet n'est attendu. La dose de Celsentri doit être diminuée à 150 mg 2 fois par jour en cas d'administration conjointe au kétoconazole.
• +Itraconazole, voriconazole, posaconazole Non étudié, mais l'itraconazole est un inhibiteur puissant du CYP3A4 et on peut s'attendre à une augmentation de l'exposition au maraviroc. La dose de Celsentri doit être diminuée à 150 mg 2 fois par jour en cas d'administration conjointe à l'itraconazole.
• +Fluconazole Le fluconazole est considéré comme un inhibiteur modéré du CYP3A4. Les études de pharmacocinétique de population suggèrent qu'un ajustement des doses de maraviroc n'est pas nécessaire. Celsentri 300 mg 2 fois par jour doit être administré avec prudence en cas d'administration conjointe au fluconazole.
• -Virostatiques anti-VHC L'interféron pégylé et la ribavirine n'ont pas été étudiés, aucune interaction n'est attendue. Celsentri 300 mg 2× par jour et l'interféron pégylé ou la ribavirine peuvent être associés sans adaptation posologique.
• +Virostatiques anti-VHC
• +Bocéprévir 800 mg 3 fois par jour (maraviroc 150 mg 2 fois par jour) Maraviroc ASC12 ↑ 3,02 (2,53, 3,59) Maraviroc Cmax: ↑ 3,33 (2,54, 4,36) Maraviroc C12: ↑ 2,78 (2,40–3,23) Les concentrations de bocéprévir étaient en accord avec les données historiques. La dose de Celsentri doit être réduite à 150 mg 2 fois par jour en cas d'administration conjointe au bocéprévir.
• +Interféron pégylé et ribavirine L'interféron pégylé et la ribavirine n'ont pas été étudiés, aucune interaction n'est attendue. Celsentri 300 mg 2 fois par jour et l'interféron pégylé ou la ribavirine peuvent être associés sans adaptation posologique.
• +Télaprévir 750 mg 3 fois par jour (Maraviroc 150 mg 2 fois par jour) Maraviroc ASC12 ↑ 9,49 (7,94, 11,34) Maraviroc Cmax: ↑ 7,81 (5,92, 10,32) Maraviroc C12: ↑ 10,17 (8,73–11,85) Les concentrations de télaprévir étaient en accord avec les données historiques. La dose de Celsentri doit être réduite à 150 mg 2 fois par jour en cas d'administration conjointe au télaprévir.
• +ANTICONVULSIVANTS
• +Carbamazépine Phénobarbital Phénytoïne Non étudiés; il s'agit cependant d'inducteurs puissants du CYP3A, pour lesquels une diminution des concentrations de maraviroc est attendue. La dose de Celsentri doit être augmentée à 600 mg 2 fois par jour en cas d'administration conjointe à la carbamazépine, au phénobarbital ou à la phénytoïne, en absence d'un inhibiteur puissant du CYP3A4.
• +
• -Méthadone Non étudié, aucune interaction n'est attendue. Celsentri 300 mg 2× par jour et la méthadone peuvent être administrés conjointement sans adaptation posologique.
• -Buprénorphine Non étudié, aucune interaction n'est attendue. Celsentri 300 mg 2× par jour et la buprénorphine peuvent être administrés conjointement sans adaptation posologique.
• +Méthadone Non étudié, aucune interaction n'est attendue. Celsentri 300 mg 2 fois par jour et la méthadone peuvent être administrés conjointement sans adaptation posologique.
• +Buprénorphine Non étudié, aucune interaction n'est attendue. Celsentri 300 mg 2 fois par jour et la buprénorphine peuvent être administrés conjointement sans adaptation posologique.
• -Statines Non étudié, aucune interaction n'est attendue. Celsentri 300 mg 2× par jour et les statines peuvent être administrés conjointement sans adaptation posologique.
• -Antiarythmiques
• -Digoxine à la dose unitaire de 0,25 mg (maraviroc 300 mg 2× par jour) Digoxine ASCt: ↔ 1,00 (0,88; 1,14) Digoxine Cmax: ↔ 1,04 (0,84; 1,29) Les concentrations de maraviroc n'ont pas été mesurées, on ne s'attend aucune interaction. La concentration de digoxine doit toutefois être surveillée attentivement au début du traitement. L'influence du maraviroc sur la digoxine lors d'une dose de 600 mg 2× par jour n'a pas été étudiée. Celsentri 300 mg 2× par jour et la digoxine peuvent être administrés conjointement sans adaptation posologique.
• +Statines Non étudié, aucune interaction n'est attendue. Celsentri 300 mg 2 fois par jour et les statines peuvent être administrés conjointement sans adaptation posologique.
• +ANTIARYTHMIQUES
• +Digoxine à la dose unitaire de 0,25 mg (maraviroc 300 mg 2 fois par jour) Digoxine ASCt: ↔ 1,00 (0,88; 1,14) Digoxine Cmax: ↔ 1,04 (0,84; 1,29) Les concentrations de maraviroc n'ont pas été mesurées, on ne s'attend aucune interaction. La concentration de digoxine doit toutefois être surveillée attentivement au début du traitement. L'influence du maraviroc sur la digoxine lors d'une dose de 600 mg 2 fois par jour n'a pas été étudiée. Celsentri 300 mg 2 fois par jour et la digoxine peuvent être administrés conjointement sans adaptation posologique.
• -Ethinylestradiol 30 μg 1× par jour (maraviroc 100 mg 2× par jour) Ethinylestradiol ASC12: ↔ 1,00 (0,95, 1,05) Ethinylestradiol Cmax: ↔ 0,99 (0,91, 1,06) Concentrations de maraviroc non mesurées, aucune interaction n'est attendue. Celsentri 300 mg 2× par jour et l'éthinylestradiol peuvent être administrés conjointement sans adaptation posologique.
• -Lévonorgestrel 150 μg 1× par jour (maraviroc 100 mg 2× par jour) Lévonorgestrel ASC12: ↔ 0,98 (0,92, 1,04) Lévonorgestrel Cmax: ↔ 1,01 (0,93, 1,08) Concentrations de maraviroc non mesurées, aucune interaction n'est attendue. Celsentri 300 mg 2× par jour et le lévonorgestrel peuvent être administrés conjointement sans adaptation posologique.
• +Ethinylestradiol 30 μg une fois par jour (maraviroc 100 mg 2 fois par jour) Ethinylestradiol ASC12: ↔ 1,00 (0,95, 1,05) Ethinylestradiol Cmax: ↔ 0,99 (0,91, 1,06) Concentrations de maraviroc non mesurées, aucune interaction n'est attendue. Celsentri 300 mg 2 fois par jour et l'éthinylestradiol peuvent être administrés conjointement sans adaptation posologique.
• +Lévonorgestrel 150 μg une fois par jour (maraviroc 100 mg 2 fois par jour) Lévonorgestrel ASC12: ↔ 0,98 (0,92, 1,04) Lévonorgestrel Cmax: ↔ 1,01 (0,93, 1,08) Concentrations de maraviroc non mesurées, aucune interaction n'est attendue. Celsentri 300 mg 2 fois par jour et le lévonorgestrel peuvent être administrés conjointement sans adaptation posologique.
• -Midazolam 7,5 mg dose unique (maraviroc 300 mg 2× par jour) Midazolam ASC: ↔ 1,18 (1,04, 1,34) Midazolam Cmax: ↔ 1,21 (0,92, 1,60) Concentrations de maraviroc non mesurées, aucune interaction n'est attendue. Celsentri 300 mg 2× par jour et le midazolam peuvent être administrés conjointement sans adaptation posologique.
• +Midazolam 7,5 mg dose unique (maraviroc 300 mg 2 fois par jour) Midazolam ASC: ↔ 1,18 (1,04, 1,34) Midazolam Cmax: ↔ 1,21 (0,92, 1,60) Concentrations de maraviroc non mesurées, aucune interaction n'est attendue. Celsentri 300 mg 2 fois par jour et le midazolam peuvent être administrés conjointement sans adaptation posologique.
• - Celsentri 2× par jour* N= 426 (%) Taux corrigé en fonction de la durée d'exposition (par 100 années-patients) EAP = 267** Placebo N= 209 (%) Taux corrigé en fonction de la durée d'exposition (par 100 années-patients) EAP = 99**
• + Celsentri 2 fois par jour* N= 426 (%) Taux corrigé en fonction de la durée d'exposition (par 100 années-patients) EAP = 267** Placebo N= 209 (%) Taux corrigé en fonction de la durée d'exposition (par 100 années-patients) EAP = 99**
• -Paramètre biologique Limite Celsentri 300 mg 2× par jour + TFO N= 421* (%) TFO seul N= 207* (%)
• +Paramètre biologique Limite Celsentri 300 mg 2 fois par jour + TFO N= 421* (%) TFO seul N= 207* (%)
• -L'aveugle a été levée dans les études MOTIVATE-1 et MOTIVATE- 2 après que le dernier patient inclus ait complété la visite de la semaine 48; les patients appropriés ont alors pu passer à un traitement en ouvert par le maraviroc 2× par jour dans le cadre d'une extension jusqu'à la semaine 96. Après cette extension, une phase de suivi jusqu’à 5 ans a permis d'évaluer la sécurité à long terme du maraviroc. Les critères d'intérêt pour la sécurité à long terme (Long Term Safety/Survival Endpoints) ont inclus les décès, les événements classant SIDA, les insuffisances hépatiques aiguës, les infarctus du myocarde/ischémies cardiaques, les affections malignes, les rhabdomyolyses et autres évènements infectieux graves. L’incidence de ces événements chez les sujets traités par maraviroc dans cette phase observationnelle était cohérente avec celle observée lors des précédentes étapes des études.
• +L'aveugle a été levée dans les études MOTIVATE-1 et MOTIVATE- 2 après que le dernier patient inclus ait complété la visite de la semaine 48; les patients appropriés ont alors pu passer à un traitement en ouvert par le maraviroc 2 fois par jour dans le cadre d'une extension jusqu'à la semaine 96. Après cette extension, une phase de suivi jusqu'à 5 ans a permis d'évaluer la sécurité à long terme du maraviroc. Les critères d'intérêt pour la sécurité à long terme (Long Term Safety/Survival Endpoints) ont inclus les décès, les événements classant SIDA, les insuffisances hépatiques aiguës, les infarctus du myocarde/ischémies cardiaques, les affections malignes, les rhabdomyolyses et autres évènements infectieux graves. L'incidence de ces événements chez les sujets traités par maraviroc dans cette phase observationnelle était cohérente avec celle observée lors des précédentes étapes des études.
• -Des cas d’ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risques connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d’antirétroviraux au long cours (CART). Leur incidence n’est pas connue (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risques connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d'antirétroviraux au long cours (CART). Leur incidence n'est pas connue (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Résistance
• -L'échappement viral au maraviroc peut se produire par 2 modes: la sélection de virus qui utilisent le CXCR4 comme co-récepteur (virus utilisant le récepteur CXCR4) ou la sélection de virus résistants qui continuent d'utiliser le CCR5 (virus à tropisme CCR5).
• +Modes d'échappement viral
• +L'échappement viral au maraviroc peut se produire par 2 modes: l'émergence de virus préexistants qui utilisent le CXCR4 comme co-récepteur (virus utilisant le récepteur CXCR4) ou la sélection de virus résistants qui continuent d'utiliser exclusivement le CCR5 lié au principe actif (virus à tropisme CCR5).
• -Résistance phénotypique: les courbes concentration-réponse pour les virus résistants au maraviroc ont été caractérisées phénotypiquement par des courbes n'atteignant pas 100% d'inhibition au cours de tests utilisant des dilutions successives de maraviroc. Le changement dans la valeur du ratio IC50/IC90, classiquement utilisé, n'était pas un paramètre utile pour mesurer la résistance phénotypique, car ces valeurs étaient parfois inchangées malgré une diminution significative de la sensibilité.
• +Résistance phénotypique: les courbes concentration-réponse pour les virus résistants au maraviroc ont été caractérisées phénotypiquement par des courbes n'atteignant pas 100% d'inhibition (<100% du pourcentage d'inhibition maximale (MPI, maximal percentage inhibition)) au cours de tests utilisant des dilutions successives de maraviroc. Le changement dans la valeur du ratio IC50/IC90, classiquement utilisé, n'était pas un paramètre utile pour mesurer la résistance phénotypique, car ces valeurs étaient parfois inchangées malgré une diminution significative de la sensibilité.
• -Les isolats cliniques du VIH-1 résistants aux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse, aux inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse aux inhibiteurs de la protéase et à l'enfuvirtide étaient tous sensibles au maraviroc en culture cellulaire. Les virus résistants au maraviroc ayant émergé in vitro sont restés sensibles à l'inhibiteur de fusion enfuvirtide et à l'inhibiteur de la protéase saquinavir.
• +Les isolats cliniques du VIH-1 résistants aux INTI, INNTI, IP et à l'enfuvirtide étaient tous sensibles au maraviroc en culture cellulaire. Les virus résistants au maraviroc ayant émergé in vitro sont restés sensibles à l'inhibiteur de fusion enfuvirtide et à l'inhibiteur de la protéase saquinavir.
• -Patients naïfs: Le profil de résistance chez les patients naïfs n'a pas été caractérisé. Patients prétraités: Au cours des études pivots (MOTIVATE-1 et MOTIVATE-2), 7,6% des patients ont eu un changement de tropisme d'un tropisme CCR5 vers un tropisme CXCR4 ou vers un tropisme double/mixte des populations de virus entre le screening et l'inclusion (période de 4-6 semaines).
• +Patients prétraités: Au cours des études pivots (MOTIVATE-1 et MOTIVATE-2), 7,6% des patients ont eu un changement de tropisme d'un tropisme CCR5 vers un tropisme CXCR4 ou vers un tropisme double/mixte des populations de virus entre le screening et l'inclusion (période de 4-6 semaines).
• -Résistance génotypique: le profil de résistance des virus des patients prétraités n'a pas encore été entièrement caractérisé. Des mutations spécifiques associées à une sensibilité réduite au maraviroc ont été identifiées pour les virus de 5 patients, mais pour chaque patient il y avait un profil unique de mutations.
• +Résistance génotypique: 38 des 118 sujets ayant reçu le maraviroc 2 fois par jour au cours des études MOTIVATE 1 et 2 menées chez des patients prétraités (et chez lesquels le virus à tropisme CCR5 avait été détecté à l'inclusion en utilisant le test Trofile plus sensible) présentaient un virus à tropisme CCR5 au moment de l'échec. Douze de ces patients ont présenté un échec en raison d'une résistance phénotypique au maraviroc (c.-à-d. la capacité à utiliser le CCR5 lié au principe actif avec une MPI <95%). Ces 12 patients avaient tous reçu le maraviroc en absence d'un nouveau schéma antirétroviral de fond pleinement actif. Dans l'étude MERIT menée chez les patients naïfs de traitement, 7 des 30 patients avec un virus à tropisme CCR5 avaient un virus avec une MPI <95% au moment de l'échec (un virus à tropisme CCR5 ayant été détecté à l'inclusion à l'aide du test Trofile plus sensible). Aucune mutation caractéristique n'a encore été identifiée à ce jour. Les substitutions d'acides aminés mises en évidence à ce jour sur la gp120 dépendent du contexte et ne permettent pas en principe de prédire la sensibilité au maraviroc.
• -Tableau 6: Données démographiques des patients et valeurs à l’inclusion dans les études MOTIVATE-1 et MOTIVATE-2 (études combinées MOTIVATE 1 et MOTIVATE 2)
• -Caractéristiques démographiques et valeurs à l'inclusion Celsentri 300 mg 2× par jour + TFO N= 426 TFO seul N= 209
• +Tableau 6: Données démographiques des patients et valeurs à l'inclusion dans les études MOTIVATE-1 et MOTIVATE-2 (études combinées MOTIVATE 1 et MOTIVATE 2)
• +Caractéristiques démographiques et valeurs à l'inclusion Celsentri 300 mg 2 fois par jour + TFO N= 426 TFO seul N= 209
• -Tableau 7: Résultats d’efficacité à la semaine 48 (études combinées MOTIVATE 1 et MOTIVATE 2)
• +Tableau 7: Résultats d'efficacité à la semaine 48 (études combinées MOTIVATE 1 et MOTIVATE 2)
• -L’étude A4001029 était un essai exploratoire, avec une conception similaire à celle des essais MOTIVATE-1 et MOTIVATE-2, chez des patients infectés par un VIH-1 à tropisme double/mixte ou CXCR4. Au cours de cet essai, la supériorité ou la non-infériorité sur le TFO seul n’ont pas été démontrées et il n’y a pas eu de résultat défavorable sur la charge virale ou sur le taux de CD4+.
• +L'étude A4001029 était un essai exploratoire, avec une conception similaire à celle des essais MOTIVATE-1 et MOTIVATE-2, chez des patients infectés par un VIH-1 à tropisme double/mixte ou CXCR4. Au cours de cet essai, la supériorité ou la non-infériorité sur le TFO seul n'ont pas été démontrées et il n'y a pas eu de résultat défavorable sur la charge virale ou sur le taux de CD4+.
• -Une étude en cours (MERIT), randomisée, en double aveugle, évalue maraviroc versus éfavirenz, chacun en association avec zidovudine/lamivudine (n= 721, 1:1). Après 48 semaines de traitement, le maraviroc n’a pas atteint la non-infériorité par rapport à l’éfavirenz concernant le critère d’ARN HIV-1 <50 copies/ml (65,3 vs 69,3% respectivement, borne inférieure de l’intervalle de confiance -11,9%). Un plus grand nombre de patients traités par maraviroc ont arrêté leur traitement en raison d’un manque d’efficacité (43 vs 15) et parmi les patients présentant un manque d’efficacité, la proportion acquérant une résistance à un INTI (principalement lamivudine) était plus importante dans le bras maraviroc. Un nombre plus faible de patients ont arrêté le maraviroc en raison d’évènements indésirables (15 vs 49).
• -Un test de détermination du tropisme du VIH avec une sensibilité accrue (ESTA), disponible après l’analyse à la semaine 48, a montré qu’environ 15% des patients chez lesquels le test de tropisme original CCR5-trope avait mis en évidence des virus étaient porteurs de virus à tropisme double/mixte ou utilisant le co-récepteur CXCR4.
• +L'étude (MERIT), randomisée, en double aveugle, a évalué maraviroc versus éfavirenz, chacun en association avec zidovudine/lamivudine (n= 721, 1:1). Après 48 semaines de traitement, le maraviroc n'a pas atteint la non-infériorité par rapport à l'éfavirenz concernant le critère d'ARN HIV-1 <50 copies/ml (65,3 vs 69,3% respectivement, borne inférieure de l'intervalle de confiance -11,9%). Un plus grand nombre de patients traités par maraviroc ont arrêté leur traitement en raison d'un manque d'efficacité (43 vs 15) et parmi les patients présentant un manque d'efficacité, la proportion acquérant une résistance à un INTI (principalement lamivudine) était plus importante dans le bras maraviroc. Un nombre plus faible de patients ont arrêté le maraviroc en raison d'évènements indésirables (15 vs 49).
• +Un test de détermination du tropisme du VIH avec une sensibilité accrue (ESTA), disponible après l'analyse à la semaine 48, a montré qu'environ 15% des patients chez lesquels le test de tropisme original CCR5-trope avait mis en évidence des virus étaient porteurs de virus à tropisme double/mixte ou utilisant le co-récepteur CXCR4.
• -Il n'a pas été observé de différence significative entre les sujets caucasiens, asiatiques et noirs. La pharmacocinétique n'a pas été évaluée pour les autres origines ethniques.
• +Il n'a pas été observé de différence significative entre les sujets caucasiens et asiatiques. Une étude de phase 1 menée chez des sujets sains a montré que l'exposition au maraviroc est plus élevée (17%) chez les sujets noirs que chez les sujets caucasiens du même génotype CYP3A5 (aucun allèle du CYP3A5*1). La pharmacocinétique n'a pas été évaluée pour les autres origines ethniques.
• +Pharmacogénomique
• +Dans une étude de phase 1 menée chez des sujets sains qui recevaient 300 mg de maraviroc deux fois par jour, les sujets noirs possédant un génotype CYP3A5 associé à un métabolisme rapide du maraviroc (2 allèles du CYP3A5*1; n = 12) avaient une ASC respectivement de 37% et 26% plus faibles par rapport aux sujets noirs (n = 11) et caucasiens (n = 12) avec un génotype CYP3A5 associé à un métabolisme lent du maraviroc (pas d'allèle du CYP3A5*1). Les sujets noirs dont le génotype CYP3A5 est associé à un métabolisme rapide (n = 12) ou lent (n = 11) du maraviroc présentaient une ASC du maraviroc de 17% plus faible au cours d'un traitement par 150 mg de maraviroc une fois par jour en association avec un inhibiteur puissant du CYP3A (darunavir/cobicistat).
• +
• -Le maraviroc ne s'est pas révélé mutagène ou génotoxique dans une série de tests in vitro et in vivo incluant le test de mutation bactérienne inverse, le test d'aberrations chromosomiques sur lymphocytes humains et sur micronucleus de la moelle osseuse de rat.
• +Le maraviroc ne s'est pas révélé mutagène ou génotoxique dans une série de tests in vitro et in vivo incluant le test de mutation bactérienne inverse, le test d'aberrations chromosomiques sur lymphocytes humains et sur micronucleus de la moelle osseuse de souris.
• -Mars 2015.
• +Septembre 2018.