• -Principe actif: maravirocum.
• +Principes actifs
• +Maraviroc.
• -Noyau du comprimé: cellulosum microcristallinum, calcii hydrogenophosphas anhydricus, carboxymethylamylum natricum, magnesii stearas.
• -Enrobage: poly(vinylis acetas), macrogola, talcum, lecithinum ex soja, color.: titanii dioxidum (E171), indigotinum (E132).
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Comprimés pelliculés de 150 mg ou 300 mg de maraviroc.
• -Comprimés pelliculés ovales, biconvexes et bleus portant les inscriptions «MVC 150» ou «MVC 300» gravée sur un côté.
• -
• +Noyau du comprimé: cellulose microcristalline, hydrogénophosphate de calcium, glycolate d'amidon sodique, stéarate de magnésium.
• +Enrobage: alcool polyvinylique, macrogol 3350, talc, lécithine de soja (0,84 mg par comprimé pelliculé de 150 mg et 1,68 mg par comprimé pelliculé de 300 mg), dioxyde de titane (E 171) et carmin d'indigo (E 132).
• +Teneur totale en sodium: 1,43 mg par comprimé pelliculé de 150 mg et 2,85 mg par comprimé pelliculé de 300 mg.
• +
• +
• -La dose recommandée de Celsentri est de 150 mg, 300 mg ou 600 mg deux fois par jour en fonction des interactions avec les traitements antirétroviraux et les autres médicaments administrés conjointement (voir tableau 2 dans la rubrique «Interactions»). Celsentri peut être pris avec ou sans nourriture.
• +La dose recommandée de Celsentri est de 150 mg, 300 mg ou 600 mg deux fois par jour en fonction des interactions avec les traitements antirétroviraux et les autres médicaments administrés conjointement (voir tableau 2 dans la rubrique «Interactions»). Celsentri peut être pris pendant ou en dehors des repas
• -Le Tableau 1 fournit des indications sur l'ajustement de l'intervalle de dose, établies à partir de modélisations pharmacocinétiques basées sur des données de personnes présentant de degrés divers d'insuffisance rénale. La sécurité d'emploi et l'efficacité de ces ajustements d'intervalles de dose n'ont pas été cliniquement validées.
• +Le Tableau 1 fournit des indications sur l'ajustement de l'intervalle de dose, établies à partir de modélisations pharmacocinétiques basées sur les données de personnes présentant des degrés divers d'insuffisance rénale. La sécurité d'emploi et l'efficacité de ces ajustements d'intervalles de dose n'ont pas été cliniquement validées.
• -Celsentri doit uniquement être utilisé lorsque seul le virus VIH-1 à tropisme CCR5 est détecté (c'est-àdire lorsque le virus à tropisme CXCR4 ou le virus à tropisme double/mixte ne sont pas détectés) par une méthode de détection sensible et validée de façon adéquate (voir «Indications/Possibilités d'emploi», «Posologie/Mode d'emploi» et «Propriétés/Effets»). Le test de tropisme Trofile de Monogram a été utilisé au cours des essais cliniques Celsentri. D'autres tests phénotypiques et génotypiques sont actuellement en cours d'évaluation. Le tropisme viral ne peut pas être prédit sur la base de l'histoire thérapeutique et de l'évaluation d'échantillons plus anciens; seul un échantillon sanguin récent du patient doit être utilisé dans le but de déterminer le tropisme viral.
• +Celsentri doit uniquement être utilisé lorsque seul le virus VIH-1 à tropisme CCR5 est détecté (c'est-à-dire lorsque le virus à tropisme CXCR4 ou le virus à tropisme double/mixte ne sont pas détectés) par une méthode de détection sensible et validée de façon adéquate (voir «Indications/Possibilités d'emploi», «Posologie/Mode d'emploi» et «Propriétés/Effets»). Le test de tropisme Trofile de Monogram a été utilisé au cours des essais cliniques Celsentri. D'autres tests phénotypiques et génotypiques sont actuellement en cours d'évaluation. Le tropisme viral ne peut pas être prédit sur la base de l'histoire thérapeutique et de l'évaluation d'échantillons plus anciens; seul un échantillon sanguin récent du patient doit être utilisé dans le but de déterminer le tropisme viral.
• -Les patients présentant des comorbidités cardio-vasculaires ont un risque accru d'effets indésirables cardio-vasculaires déclenchés par l'hypotension orthostatique.
• +Les patients présentant des comorbidités cardiovasculaires ont un risque accru d'effets indésirables cardiovasculaires déclenchés par l'hypotension orthostatique.
• -L'arrêt du traitement par Celsentri devra être envisagé chez tout patient présentant les signes ou symptômes d'une hépatite aiguë, en particulier si une hypersensibilité liée au médicament est suspectée ou en cas d'augmentation des transaminases hépatiques associée à un rash ou à d'autres symptômes systémiques d'une hypersensibilité potentielle (par ex éruption prurigineuse, éosinophilie ou élévation des IgE).
• +L'arrêt du traitement par Celsentri devra être envisagé chez tout patient présentant les signes ou symptômes d'une hépatite aiguë, en particulier si une hypersensibilité liée au médicament est suspectée ou en cas d'augmentation des transaminases hépatiques associée à un rash ou à d'autres symptômes systémiques d'une hypersensibilité potentielle (par ex-éruption prurigineuse, éosinophilie ou élévation des IgE).
• +Teneur en sodium
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est pratiquement «sans sodium».
• +
• -Lamivudine 150 mg 2 fois par jour (maraviroc 300 mg 2 fois par jour) Lamivudine ASC12: ↔ 1,13 (0,98, 1,32) Lamivudine Cmax: ↔ 1,16 (0,88, 1,54) Concentrations de maraviroc non mesurées, aucun effet n'est attendu. Aucune interaction significative observée/attendue. Celsentri 300 mg 2 fois par jour et les INTI peuvent être administrés conjointement sans adaptation posologique.
• +Lamivudine 150 mg 2 fois par jour (maraviroc 300 mg 2 fois par jour) Lamivudine ASC12: ↔ 1,13 (0,98, 1,32) Lamivudine Cmax: ↔ 1,16 (0,88, 1,54) Concentrations de maraviroc non mesurées, aucun effet n'est attendu. Aucune interaction significative observée/attendue. Celsentri 300 mg 2 fois par jour peuvent être administrés conjointement sans adaptation posologique.
• -Virostatiques anti-VHC
• +Virostatiques anti-VHC
• -Grossesse/Allaitement
• +Grossesse, allaitement
• -Le profil de sécurité de Celsentri est basé sur le suivi de 1'349 patients infectés par le VIH-1 ayant reçu au moins une dose de Celsentri au cours d'études cliniques. Parmi ces patients, 427 ont reçu la dose recommandée de 300 mg deux fois par jour et 401 autres ont reçu 300 mg une fois par jour pendant au moins 24 semaines. L'évaluation des événements indésirables survenus pendant le traitement est basée sur les données combinées obtenues à la dose recommandée provenant des deux études de phase 3 (MOTIVATE-1 et MOTIVATE-2) chez des patients infectés par le VIH-1 à tropisme CCR5.
• +Le profil de sécurité de Celsentri est basé sur le suivi de 1 349 patients infectés par le VIH-1 ayant reçu au moins une dose de Celsentri au cours d'études cliniques. Parmi ces patients, 427 ont reçu la dose recommandée de 300 mg deux fois par jour et 401 autres ont reçu 300 mg une fois par jour pendant au moins 24 semaines. L'évaluation des événements indésirables survenus pendant le traitement est basée sur les données combinées obtenues à la dose recommandée provenant des deux études de phase 3 (MOTIVATE-1 et MOTIVATE-2) chez des patients infectés par le VIH-1 à tropisme CCR5.
• - Celsentri 2 fois par jour* N= 426 (%) Taux corrigé en fonction de la durée d'exposition (par 100 années-patients) EAP = 267** Placebo N= 209 (%) Taux corrigé en fonction de la durée d'exposition (par 100 années-patients) EAP = 99**
• -Infections***
• + Celsentri 2 fois par jour* N= 426 (%) Taux corrigé en fonction de la durée d'exposition (par 100 années-patients) EAP = 267** Placebo N= 209 (%) Taux corrigé en fonction de la durée d'exposition (par 100 années-patients) EAP = 99**
• +Infections et infestations***
• -Néoplasmes
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris kystes et polypes)
• -Troubles psychiatriques
• +Affections psychiatriques
• -Troubles du système nerveux
• +Affections du système nerveux
• -Troubles vasculaires
• +Affections vasculaires
• -Organes respiratoires
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• -Troubles gastro-intestinaux
• +Affections gastro-intestinales
• -Troubles cutanés
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• -Troubles musculo-squelettiques
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• -Troubles rénaux et urinaires
• +Affections du rein et des voies urinaires
• -Troubles généraux
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• -Infections Pneumonie, colite à Clostridium difficile, méningite virale, choc septique Occasionnellement
• -Néoplasmes Néoplasmes abdominaux, cancer de l'anus, carcinome basocellulaire, maladie de Bowen, carcinome des voies biliaires, lymphome, métastases hépatiques, carcinome de l'œsophage, carcinome épidermoïde cutané, néoplasmes linguaux (malignité inconnue) Occasionnellement
• -Troubles de la circulation sanguine et lymphatique Pancytopénie, neutropénie, lymphadénopathie Occasionnellement
• -Troubles psychiatriques Hallucination Occasionnellement
• -Troubles du système nerveux Perte de connaissance, épilepsie, petit mal, convulsions, paralysie faciale, polyneuropathie, aréflexie, accident vasculaire cérébral Occasionnellement
• -Troubles cardiaques Infarctus du myocarde, ischémie myocardique, insuffisance cardiaque aiguë, maladie coronarienne, obstruction coronarienne, angine instable Occasionnellement
• -Organes respiratoires Détresse respiratoire, bronchospasmes Occasionnellement
• -Troubles gastro-intestinaux Pancréatite, saignements rectaux Occasionnellement
• -Troubles hépato-biliaires Cirrhose hépatique, insuffisance hépatique, ictère cholestatique Occasionnellement
• -Troubles musculo-squelettiques Myosite, ostéonécrose, rhabdomyolyse, augmentation des valeurs de CK sanguines Occasionnellement
• -Troubles rénaux et urinaires Insuffisance rénale, polyurie Occasionnellement
• +Infections Pneumonie, colite à Clostridium difficile, méningite virale, choc septique Occasionnelle
• +Néoplasmes Néoplasmes abdominaux, cancer de l'anus, carcinome basocellulaire, maladie de Bowen, carcinome des voies biliaires, lymphome, métastases hépatiques, carcinome de l'œsophage, carcinome épidermoïde cutané, néoplasmes linguaux (malignité inconnue) Occasionnelle
• +Troubles de la circulation sanguine et lymphatique Pancytopénie, neutropénie, lymphadénopathie Occasionnelle
• +Troubles psychiatriques Hallucination Occasionnelle
• +Troubles du système nerveux Perte de connaissance, épilepsie, petit mal, convulsions, paralysie faciale, polyneuropathie, aréflexie, accident vasculaire cérébral Occasionnelle
• +Troubles cardiaques Infarctus du myocarde, ischémie myocardique, insuffisance cardiaque aiguë, maladie coronarienne, obstruction coronarienne, angine instable Occasionnelle
• +Organes respiratoires Détresse respiratoire, bronchospasmes Occasionnelle
• +Troubles gastro-intestinaux Pancréatite, saignements rectaux Occasionnelle
• +Troubles hépato-biliaires Cirrhose hépatique, insuffisance hépatique, ictère cholestatique Occasionnelle
• +Troubles musculo-squelettiques Myosite, ostéonécrose, rhabdomyolyse, augmentation des valeurs de CK sanguines Occasionnelle
• +Troubles rénaux et urinaires Insuffisance rénale, polyurie Occasionnelle
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -Code ATC: J05AX09
• +Code ATC
• +J05AX09
• +Pharmacodynamique
• +
• -Un virus utilisant le CXCR4 a été détecté au moment de l'échec thérapeutique chez 60% des sujets n'ayant pas répondu au traitement par Celsentri, et chez 6% des sujets en échec au traitement dans le bras TFO seul. Afin de rechercher l'origine probable des virus utilisant le CXCR4 émergeant en cours de traitement, une analyse clonale détaillée a été conduite à partir des virus de 20 sujets représentatifs (16 sujets du bras Celsentri et 4 sujets du bras TFO seul) chez lesquels un virus utilisant le CXCR4 a été détecté au moment de l'échec thérapeutique. Cette analyse indiquait que les virus utilisant le CXCR4 émergeaient d'un virus préexistant CXCR4 non détecté à l'inclusion, plutôt que d'une mutation d'un virus à tropisme CCR5 présent à l'inclusion. Une analyse du tropisme suite à un échec du traitement par Celsentri avec des virus utilisant le CXCR4 a démontré que la population virale revenait à un tropisme CCR5 chez la majorité des patients au cours de la période de suivi après arrêt du Celsentri.
• +Un virus utilisant le CXCR4 a été détecté au moment de l'échec thérapeutique chez 60% des sujets n'ayant pas répondu au traitement par Celsentri, et chez 6% des sujets en échec au traitement dans le bras TFO seul. Afin de rechercher l'origine probable des virus utilisant le CXCR4 émergeant en cours de traitement, une analyse clonale détaillée a été conduite à partir des virus de 20 sujets représentatifs (16 sujets du bras Celsentri et 4 sujets du bras TFO seul) chez lesquels un virus utilisant le CXCR4 a été détecté au moment de l'échec thérapeutique. Cette analyse indiquait que les virus utilisant le CXCR4 émergeaient d'un virus préexistant CXCR4 non détecté à l'inclusion, plutôt que d'une mutation d'un virus à tropisme CCR5 présent à l'inclusion. Une analyse du tropisme à la suite d'un échec du traitement par Celsentri avec des virus utilisant le CXCR4 a démontré que la population virale revenait à un tropisme CCR5 chez la majorité des patients au cours de la période de suivi après arrêt du Celsentri.
• +Efficacité clinique
• +
• -Pourcentage de patients avec un ARN VIH-1 <400 copies/ml 56,1% 22,5% 34.1 (27.1, 41.2)2
• -Pourcentage de patients avec un ARN VIH-1 <50 copies/ml 45,5% 16,7% 28.8 (21.4, 36.3)2
• +Pourcentage de patients avec un ARN VIH-1<400 copies/ml 56,1% 22,5% 34.1 (27.1, 41.2)2
• +Pourcentage de patients avec un ARN VIH-1<50 copies/ml 45,5% 16,7% 28.8 (21.4, 36.3)2
• -Celsentri 300 mg deux fois par jour + TFO était supérieur au TFO seul dans tous les sous-groupes de patients analysés (voir tableau 8). Les patients avec un taux de CD4 très bas à l'inclusion (p.ex. <50 cellules/μl) avaient un succès thérapeutique moins favorable. Ce sous groupe avait un haut degré de marqueurs de mauvais pronostic, c'est-à-dire une résistance importante et une forte charge virale au début du traitement. Cependant, un bénéfice significatif du traitement par Celsentri en comparaison au TFO seul a encore été démontré (voir tableau 8).
• -Tableau 8: Analyses des sous-groupes de patients atteignant un ARN VIH-1 <50 copies/ml à la semaine 48 (études combinées MOTIVATE-1 et MOTIVATE-2, ITT)
• -Sous-groupes ARN VIH-1 <50 copies/ml
• +Celsentri 300 mg deux fois par jour + TFO était supérieur au TFO seul dans tous les sous-groupes de patients analysés (voir tableau 8). Les patients avec un taux de CD4 très bas à l'inclusion (p.ex. <50 cellules/μl) avaient un succès thérapeutique moins favorable. Ce sous-groupe avait un haut degré de marqueurs de mauvais pronostic, c'est-à-dire une résistance importante et une forte charge virale au début du traitement. Cependant, un bénéfice significatif du traitement par Celsentri en comparaison au TFO seul a encore été démontré (voir tableau 8).
• +Tableau 8: Analyses des sous-groupes de patients atteignant un ARN VIH-1<50 copies/ml à la semaine 48 (études combinées MOTIVATE-1 et MOTIVATE-2, ITT)
• +Sous-groupes ARN VIH-1<50 copies/ml
• -Le dépistage du tropisme lors de l'inclusion de patients aux études MOTIVATE a été fait à l'aide d'un test phénotypique de tropisme (Trofile). Un test phénotypique plus sensible pour la détection du tropisme (Trofile-ES) a remplacé le test Trofile; dans les cas où des virus R5 tropiques ont été détectés à l'aide de ce test plus sensible, les données d'efficacité des patients en questions ont été soumises à une réanalyse rétrospective. Les résultats de l'analyse rétrospective sont présentés dans le tableau 9.
• +Le dépistage du tropisme lors de l'inclusion de patients aux études MOTIVATE a été fait à l'aide d'un test phénotypique de tropisme (Trofile). Un test phénotypique plus sensible pour la détection du tropisme (Trofile-ES) a remplacé le test Trofile; dans les cas où des virus R5 tropiques ont été détectés à l'aide de ce test plus sensible, les données d'efficacité des patients en question ont été soumises à une réanalyse rétrospective. Les résultats de l'analyse rétrospective sont présentés dans le tableau 9.
• -Pourcentage de patients avec un ARN VIH-1<400 copies/ml 60.1% 21.9% 38.0 (30.1, 45.9)1
• -Pourcentage de patients avec un ARN VIH-1<50 copies/ml 48.2% 16.3% 31.0 (22.6, 39.5)2
• +Pourcentage de patients avec un ARN VIH-1<400 copies/ml 60,1% 21,9% 38,0 (30,1, 45,9)1
• +Pourcentage de patients avec un ARN VIH-1<50 copies/ml 48,2% 16,3% 31,0 (22,6, 39,5)2
• -L'étude (MERIT), randomisée, en double aveugle, a évalué maraviroc versus éfavirenz, chacun en association avec zidovudine/lamivudine (n= 721, 1:1). Après 48 semaines de traitement, le maraviroc n'a pas atteint la non-infériorité par rapport à l'éfavirenz concernant le critère d'ARN HIV-1 <50 copies/ml (65,3 vs 69,3% respectivement, borne inférieure de l'intervalle de confiance -11,9%). Un plus grand nombre de patients traités par maraviroc ont arrêté leur traitement en raison d'un manque d'efficacité (43 vs 15) et parmi les patients présentant un manque d'efficacité, la proportion acquérant une résistance à un INTI (principalement lamivudine) était plus importante dans le bras maraviroc. Un nombre plus faible de patients ont arrêté le maraviroc en raison d'évènements indésirables (15 vs 49).
• +L'étude (MERIT), randomisée, en double aveugle, a évalué maraviroc versus éfavirenz, chacun en association avec zidovudine/lamivudine (n= 721, 1:1). Après 48 semaines de traitement, le maraviroc n'a pas atteint la non-infériorité par rapport à l'éfavirenz concernant le critère d'ARN HIV-1<50 copies/ml (65,3 vs 69,3% respectivement, borne inférieure de l'intervalle de confiance -11,9%). Un plus grand nombre de patients traités par maraviroc ont arrêté leur traitement en raison d'un manque d'efficacité (43 vs 15) et parmi les patients présentant un manque d'efficacité, la proportion acquérant une résistance à un INTI (principalement lamivudine) était plus importante dans le bras maraviroc. Un nombre plus faible de patients ont arrêté le maraviroc en raison d'évènements indésirables (15 vs 49).
• -L'administration d'un comprimé de 300 mg avec un petit-déjeuner riche en graisses a réduit la Cmax et l'ASC du maraviroc de 33% chez des volontaires sains. Les études ayant démontré l'efficacité et la sécurité d'emploi du maraviroc n'ont comporté aucune restriction alimentaire (voir «Propriétés/Effets»). Par conséquent, Celsentri peut être pris avec ou sans nourriture aux doses recommandées (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +L'administration d'un comprimé de 300 mg avec un petit-déjeuner riche en graisses a réduit la Cmax et l'ASC du maraviroc de 33% chez des volontaires sains. Les études ayant démontré l'efficacité et la sécurité d'emploi du maraviroc n'ont comporté aucune restriction alimentaire (voir «Propriétés/Effets»). Par conséquent, Celsentri peut être pris pendant ou en dehors des repas aux doses recommandées (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Elimination
• +Élimination
• -L'analyse de la population (allant de 16-65 ans) incluse dans les essais de phase 1/2a et de phase 3 n'a pas montré d'effets liés à l'âge (voir «Posologie/Mode d'emploi»). La pharmacocinétique du maraviroc n'a pas été étudiée chez les patients de plus de 65 ans (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +L'analyse de la population (allant de 16 à 65 ans) incluse dans les essais de phase 1/2a et de phase 3 n'a pas montré d'effets liés à l'âge (voir «Posologie/Mode d'emploi»). La pharmacocinétique du maraviroc n'a pas été étudiée chez les patients de plus de 65 ans (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Remarques concernant le stockage
• -Conserver à température ambiante (15-30 °C).
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver à température ambiante (15-30°C). Conserver hors de portée des enfants.
• -Septembre 2018.
• +Mai 2023.