• -�� partir de 12 ans:
• -·un comprimé de 400 mg deux fois par jour par voie orale
• -6 à 11 ans (2 posologies possibles):
• -·un comprimé de 400 mg deux fois par jour par voie orale (dans le cas d'un poids corporel d'au moins 25 kg) OU
• -·comprimés à mâcher (dose en fonction du poids: au maximum 300 mg, deux fois par jour, comme indiqué dans le Tableau 1).
• +Comprim��s pelliculés:
• +Uniquement chez les enfants pesant au moins 25 kg: un comprimé pelliculé de 400 mg deux fois par jour par voie orale.
• +Comprimés à mâcher:
• +A partir de 2 ans et un poids corporel d’au moins 10 kg: dose en fonction du poids, deux fois par jour, comme indiqué dans le tableau 1.
• +Si avaler un comprimé pelliculé n’est pas possible, le comprimé à mâcher doit être envisagé, comme indiqué dans le tableau 1.
• -Dose recommandée de comprimés à mâcher Isentress chez les patients pédiatriques âgés de 2 à 11 ans
• -Poids corporel Dose Nombre de comprimés à mâcher par dose
• -(kg) (lbs)
• -10 à <14 22 à <31 75 mg deux fois par jour 3× 25 mg
• -14 à <20 31 à <44 100 mg deux fois par jour 1× 100 mg
• -20 à <28 44 à <62 150 mg deux fois par jour 1,5× 100 mg*
• -28 à <40 62 à <88 200 mg deux fois par jour 2× 100 mg
• -au moins 40 au moins 88 300 mg deux fois par jour 3× 100 mg
• +Dose recommandée* de comprimés à mâcher Isentress chez les patients pédiatriques âgés d’au moins 2 ans et pesant au moins 10 kg
• +Poids corporel (kg) Dose Nombre de comprimés à mâcher par dose
• +10 à <14 75 mg deux fois par jour 3× 25 mg deux fois par jour
• +14 à <20 100 mg deux fois par jour 1× 100 mg deux fois par jour
• +20 à <28 150 mg deux fois par jour 1,5× 100 mg† deux fois par jour
• +28 à <40 200 mg deux fois par jour 2× 100 mg deux fois par jour
• +au moins 40 300 mg deux fois par jour 3× 100 mg deux fois par jour
• -* Le comprimé à mâcher de 100 mg peut être partagé en deux moitiés de même taille.
• +* La dose recommandée en fonction du poids pour le comprimé à mâcher est basée sur env. 6 mg/kg/dose deux fois par jour.
• +† Le comprimé à mâcher de 100 mg peut être partagé en deux moitiés de même taille.
• -Le raltégravir n'est pas un substrat du système d'enzymes du cytochrome P450 (CYP) et ne provoque in vitro aucune inhibition (CI50 ​>100 ​µM) des CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou CYP3A. En outre, le raltégravir ne provoque in vitro aucune induction du CYP3A4. La faible influence du raltégravir sur la pharmacocinétique de médicaments soumis in vivo à une dégradation par le CYP3A4 a été confirmée dans le cadre d'une étude d'interaction avec le midazolam. Celle-ci n'a constaté aucune influence significative du raltégravir sur la pharmacocinétique du midazolam en tant que substrat sensible du CYP3A4.
• -Le raltégravir n'est pas un inhibiteur (CI50 ​>50 µM) des UDP-glucuronosyltransférases (UGT) examinées – UGT1A1 et UGT2B7 – et ne provoque aucune inhibition des mécanismes de transport dépendant de la glycoprotéine P. Sur la base de ces données, il n'est pas à craindre qu'Isentress exerce une influence sur la pharmacocinétique de médicaments qui sont des substrats des enzymes mentionnées ou de la glycoprotéine P (par exemple inhibiteurs de la protéase, INNTI, méthadone, antalgiques opiacés, statines, antifongiques azolés, inhibiteurs de la pompe à protons et médicaments contre les dysfonctions érectiles).
• -Lors d'une administration d'Isentress en association avec des antiacides contenant des cations métalliques bivalents, la formation de complexes par chélation pourrait réduire l'absorption du raltégravir et conduire ainsi à de plus faibles taux plasmatiques de raltégravir. L'administration d'un antiacide à base de sels d'aluminium et de magnésium avec un écart de moins de ​6 ​heures par rapport à la prise d'Isentress a significativement réduit les taux plasmatiques de raltégravir. L'administration d'Isentress en association avec des antiacides contenant des sels d'aluminium et/ou de magnésium n'est donc pas recommandée. L'administration d'Isentress en association avec un antiacide à base de carbonate de calcium a réduit les taux plasmatiques de raltégravir. Cette interaction n'a toutefois pas été considérée comme cliniquement significative. Il n'est donc pas nécessaire d'adapter la dose d'Isentress lors de la co-administration d'un antiacide contenant du carbonate de calcium.
• +Le raltégravir n'est pas un substrat du système d'enzymes du cytochrome P450 (CYP) et ne provoque in vitro aucune inhibition (CI50 >100 µM) des CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou CYP3A. En outre, le raltégravir ne provoque in vitro aucune induction du CYP3A4. La faible influence du raltégravir sur la pharmacocinétique de médicaments soumis in vivo à une dégradation par le CYP3A4 a été confirmée dans le cadre d'une étude d'interaction avec le midazolam. Celle-ci n'a constaté aucune influence significative du raltégravir sur la pharmacocinétique du midazolam en tant que substrat sensible du CYP3A4.
• +Le raltégravir n'est pas un inhibiteur (CI50 >50 µM) des UDP-glucuronosyltransférases (UGT) examinées – UGT1A1 et UGT2B7 – et ne provoque aucune inhibition des mécanismes de transport dépendant de la glycoprotéine P. Sur la base de ces données, il n'est pas à craindre qu'Isentress exerce une influence sur la pharmacocinétique de médicaments qui sont des substrats des enzymes mentionnées ou de la glycoprotéine P (par exemple inhibiteurs de la protéase, INNTI, méthadone, antalgiques opiacés, statines, antifongiques azolés, inhibiteurs de la pompe à protons et médicaments contre les dysfonctions érectiles).
• +Lors d'une administration d'Isentress en association avec des antiacides contenant des cations métalliques bivalents, la formation de complexes par chélation pourrait réduire l'absorption du raltégravir et conduire ainsi à de plus faibles taux plasmatiques de raltégravir. L'administration d'un antiacide à base de sels d'aluminium et de magnésium avec un écart de moins de 6 heures par rapport à la prise d'Isentress a significativement réduit les taux plasmatiques de raltégravir. L'administration d'Isentress en association avec des antiacides contenant des sels d'aluminium et/ou de magnésium n'est donc pas recommandée. L'administration d'Isentress en association avec un antiacide à base de carbonate de calcium a réduit les taux plasmatiques de raltégravir. Cette interaction n'a toutefois pas été considérée comme cliniquement significative. Il n'est donc pas nécessaire d'adapter la dose d'Isentress lors de la co-administration d'un antiacide contenant du carbonate de calcium.
• -Dose unique de 20 ml 2 ​h avant l'administration de raltégravir 23 0,49 (0,33, 0,71) 0,49 (0,35, 0,67) 0,44 (0,34, 0,55)
• -Dose unique de 20 ml 2 ​h après l'administration de raltégravir 23 0,78 (0,53, 1,13) 0,70 (0,50, 0,96) 0,43 (0,34, 0,55)
• -Dose unique de 20 ml 6 ​h avant l’administration de raltégravir 16 0,90 (0,58, 1,40) 0,87 (0,64, 1,18) 0,50 (0,39, 0,65)
• -Dose unique de 20 ml 6 ​h après l’administration de raltégravir 16 0,90 (0,58, 1,41) 0,89 (0,64, 1,22 0,51 (0,40, 0,64)
• -Atazanavir 400 ​mg par jour 100 ​mg en dose unique 10 1,53 (1,11; 2,12) 1,72 (1,47; 2,02) 1,95 (1,30; 2,92)
• -Atazanavir/ritonavir 300 ​mg/100 ​mg par jour 400 ​mg deux fois par jour 10 1,24 (0,87; 1,77) 1,41 (1,12; 1,78) 1,77 (1,39; 2,25)
• +Dose unique de 20 ml 2 h avant l'administration de raltégravir 23 0,49 (0,33, 0,71) 0,49 (0,35, 0,67) 0,44 (0,34, 0,55)
• +Dose unique de 20 ml 2 h après l'administration de raltégravir 23 0,78 (0,53, 1,13) 0,70 (0,50, 0,96) 0,43 (0,34, 0,55)
• +Dose unique de 20 ml 6 h avant l’administration de raltégravir 16 0,90 (0,58, 1,40) 0,87 (0,64, 1,18) 0,50 (0,39, 0,65)
• +Dose unique de 20 ml 6 h après l’administration de raltégravir 16 0,90 (0,58, 1,41) 0,89 (0,64, 1,22 0,51 (0,40, 0,64)
• +Atazanavir 400 mg par jour 100 mg en dose unique 10 1,53 (1,11; 2,12) 1,72 (1,47; 2,02) 1,95 (1,30; 2,92)
• +Atazanavir/ritonavir 300 mg/100 mg par jour 400 mg deux fois par jour 10 1,24 (0,87; 1,77) 1,41 (1,12; 1,78) 1,77 (1,39; 2,25)
• -Darunavir/ritonavir 600 ​mg/100 ​mg deux fois par jour 400 ​mg deux fois par jour 6 0,67 (0,33-1,37) 0,71 (0,38-1,33) 1,38 (0,16-12,12)
• -Éfavirenz 600 ​mg par jour 400 ​mg en dose unique 9 0,64 (0,41; 0,98) 0,64 (0,52; 0,80) 0,79 (0,49; 1,28)
• -Etravirine 200 ​mg deux fois par jour 400 ​mg deux fois par jour 19 0,89 (0,68, 1,15) 0,90 (0,68, 1,18) 0,66 (0,34, 1,26)
• -Oméprazole 20 ​mg par jour 400 ​mg en dose unique 14 (10 pour AUC) 4,15 (2,82, 6,10) 3,12 (2,13, 4,56) 1,46 (1,10, 1,93)
• -Rifampicine 600 ​mg par jour 400 ​mg en dose unique 9 0,62 (0,37; 1,04) 0,60 (0,39; 0,91) 0,39 (0,30; 0,51)
• -Rifampicine 600 ​mg par jour 800 ​mg deux fois par jour 14 1,62* (1,12, 2,33) 1,27* (0,94, 1,71) 0,47* (0,36, 0,61)
• -Ritonavir 100 ​mg deux fois par jour 400 ​mg en dose unique 10 0,76 (0,55; 1,04) 0,84 (0,70; 1,01) 0,99 (0,70; 1,40)
• -Ténofovir 300 ​mg par jour 400 ​mg deux fois par jour 9 1,64 (1,16; 2,32) 1,49 (1,15; 1,94) 1,03 (0,73; 1,45)
• -Tipranavir/ritonavir 500 ​mg/200 ​mg deux fois par jour 400 ​mg deux fois par jour 15 (14 pour Cmin) 0,82 (0,46; 1,46) 0,76 (0,49; 1,19) 0,45 (0,31; 0,66)
• +Darunavir/ritonavir 600 mg/100 mg deux fois par jour 400 mg deux fois par jour 6 0,67 (0,33-1,37) 0,71 (0,38-1,33) 1,38 (0,16-12,12)
• +Éfavirenz 600 mg par jour 400 mg en dose unique 9 0,64 (0,41; 0,98) 0,64 (0,52; 0,80) 0,79 (0,49; 1,28)
• +Etravirine 200 mg deux fois par jour 400 mg deux fois par jour 19 0,89 (0,68, 1,15) 0,90 (0,68, 1,18) 0,66 (0,34, 1,26)
• +Oméprazole 20 mg par jour 400 mg en dose unique 14 (10 pour AUC) 4,15 (2,82, 6,10) 3,12 (2,13, 4,56) 1,46 (1,10, 1,93)
• +Rifampicine 600 mg par jour 400 mg en dose unique 9 0,62 (0,37; 1,04) 0,60 (0,39; 0,91) 0,39 (0,30; 0,51)
• +Rifampicine 600 mg par jour 800 mg deux fois par jour 14 1,62* (1,12, 2,33) 1,27* (0,94, 1,71) 0,47* (0,36, 0,61)
• +Ritonavir 100 mg deux fois par jour 400 mg en dose unique 10 0,76 (0,55; 1,04) 0,84 (0,70; 1,01) 0,99 (0,70; 1,40)
• +Ténofovir 300 mg par jour 400 mg deux fois par jour 9 1,64 (1,16; 2,32) 1,49 (1,15; 1,94) 1,03 (0,73; 1,45)
• +Tipranavir/ritonavir 500 mg/200 mg deux fois par jour 400 mg deux fois par jour 15 (14 pour Cmin) 0,82 (0,46; 1,46) 0,76 (0,49; 1,19) 0,45 (0,31; 0,66)
• -* En comparaison avec 400 ​mg deux fois par jour.
• +* En comparaison avec 400 mg deux fois par jour.
• -L'évaluation de la sécurité d'Isentress chez les patients prétraités repose sur des données de sécurité cumulées, issues des études cliniques randomisées P018 et P019, totalisant 462 patients traités à la dose recommandée de 400 ​mg d'Isentress deux fois par jour en association avec le traitement de base optimisé (TBO), par comparaison avec 237 patients traités par TBO en association avec un placebo. La durée totale d'observation pendant le traitement en double aveugle a atteint 1051 patients-années dans le groupe sous Isentress 400 ​mg 2× par jour, et 322 patients-années dans le groupe sous placebo.
• -Chez les patients traités par Isentress 400 ​mg 2× par jour + TBO (suivi moyen de 118,7 semaines) par rapport au groupe de comparaison recevant le placebo + TBO (suivi moyen de 71,0 semaines), l'analyse des données cumulées des études cliniques P018 et P019 a montré que les effets indésirables cliniques les plus fréquents (>10% dans les deux groupes), indépendamment de leur intensité et causalité, étaient les suivants: diarrhées chez 26,6% vs 24,9% des patients, nausées chez 13,6% vs 16,0%, céphalées chez 12,1% vs 13,5%, rhinopharyngite chez 14,3% vs 8,9%, fatigue chez 12,1% vs 5,9%, infection des voies respiratoires supérieures chez 15,8% vs 10,1%, bronchite chez 12,1% vs 6,8%, fièvre chez 9,7% vs 13,9%, vomissements chez 8,9% vs 11,0% des patients. Dans cette analyse des données cumulées, les taux d'arrêts prématurés dus à des effets indésirables (cliniques ou concernant des paramètres de laboratoire) ont été de 4,5% sous Isentress + TBO et de 5,5% sous placebo + TBO.
• +L'évaluation de la sécurité d'Isentress chez les patients prétraités repose sur des données de sécurité cumulées, issues des études cliniques randomisées P018 et P019, totalisant 462 patients traités à la dose recommandée de 400 mg d'Isentress deux fois par jour en association avec le traitement de base optimisé (TBO), par comparaison avec 237 patients traités par TBO en association avec un placebo. La durée totale d'observation pendant le traitement en double aveugle a atteint 1051 patients-années dans le groupe sous Isentress 400 mg 2× par jour, et 322 patients-années dans le groupe sous placebo.
• +Chez les patients traités par Isentress 400 mg 2× par jour + TBO (suivi moyen de 118,7 semaines) par rapport au groupe de comparaison recevant le placebo + TBO (suivi moyen de 71,0 semaines), l'analyse des données cumulées des études cliniques P018 et P019 a montré que les effets indésirables cliniques les plus fréquents (>10% dans les deux groupes), indépendamment de leur intensité et causalité, étaient les suivants: diarrhées chez 26,6% vs 24,9% des patients, nausées chez 13,6% vs 16,0%, céphalées chez 12,1% vs 13,5%, rhinopharyngite chez 14,3% vs 8,9%, fatigue chez 12,1% vs 5,9%, infection des voies respiratoires supérieures chez 15,8% vs 10,1%, bronchite chez 12,1% vs 6,8%, fièvre chez 9,7% vs 13,9%, vomissements chez 8,9% vs 11,0% des patients. Dans cette analyse des données cumulées, les taux d'arrêts prématurés dus à des effets indésirables (cliniques ou concernant des paramètres de laboratoire) ont été de 4,5% sous Isentress + TBO et de 5,5% sous placebo + TBO.
• -Les effets indésirables cliniques suivants ont été classés par les médecins investigateurs comme étant d'intensité modérée à sévère et en rapport avec Isentress ou le placebo seul, ou en combinaison avec TBO. Les effets indésirables cliniquement significatifs d'intensité modérée à sévère qui ont été observés, selon l'analyse des données cumulées, chez ≥2% des patients adultes prétraités dans le groupe sous Isentress 400 ​mg + TBO (n = 462, suivi moyen de 118,7 semaines) en comparaison avec le groupe sous placebo + TBO (n = 237, suivi moyen de 71,0 semaines) étaient des diarrhées (1,5% vs 2,1%) et des céphalées (2,2% vs 0,4%).
• +Les effets indésirables cliniques suivants ont été classés par les médecins investigateurs comme étant d'intensité modérée à sévère et en rapport avec Isentress ou le placebo seul, ou en combinaison avec TBO. Les effets indésirables cliniquement significatifs d'intensité modérée à sévère qui ont été observés, selon l'analyse des données cumulées, chez ≥2% des patients adultes prétraités dans le groupe sous Isentress 400 mg + TBO (n = 462, suivi moyen de 118,7 semaines) en comparaison avec le groupe sous placebo + TBO (n = 237, suivi moyen de 71,0 semaines) étaient des diarrhées (1,5% vs 2,1%) et des céphalées (2,2% vs 0,4%).
• -Les effets indésirables médicamenteux cliniquement significatifs modérés à sévères qui ont été observés chez ≥2% des patients adultes naïfs de traitement dans le groupe traité par Isentress 400 ​mg + emtricitabine (+) ténofovir (n = 281) et dans le groupe traité par éfavirenz 600 ​mg + emtricitabine (+) ténofovir (n = 282) ont inclus, selon l'analyse cumulée: diarrhée (respectivement chez 1,1% et 2,8% des patients), nausées (2,8% et 3,5%), fatigue (1,8% et 2,8%), vertiges (1,8% et 6,4%), céphalées (3,9% et 5,0%), insomnies (3,6% et 3,9%), éruption cutanée (0,0% et 2,8%) et rash maculopapuleux (0,0% et 2,5%).
• +Les effets indésirables médicamenteux cliniquement significatifs modérés à sévères qui ont été observés chez ≥2% des patients adultes naïfs de traitement dans le groupe traité par Isentress 400 mg + emtricitabine (+) ténofovir (n = 281) et dans le groupe traité par éfavirenz 600 mg + emtricitabine (+) ténofovir (n = 282) ont inclus, selon l'analyse cumulée: diarrhée (respectivement chez 1,1% et 2,8% des patients), nausées (2,8% et 3,5%), fatigue (1,8% et 2,8%), vertiges (1,8% et 6,4%), céphalées (3,9% et 5,0%), insomnies (3,6% et 3,9%), éruption cutanée (0,0% et 2,8%) et rash maculopapuleux (0,0% et 2,5%).
• -Les effets indésirables médicamenteux sérieux suivants ont été signalés dans l'étude clinique P ​021 chez des patients naïfs de traitement recevant Isentress + emtricitabine (+) ténofovir: anémie, syndrome de reconstitution immunitaire, troubles fonctionnels mentaux, tentative de suicide, dépression.
• +Les effets indésirables médicamenteux sérieux suivants ont été signalés dans l'étude clinique P 021 chez des patients naïfs de traitement recevant Isentress + emtricitabine (+) ténofovir: anémie, syndrome de reconstitution immunitaire, troubles fonctionnels mentaux, tentative de suicide, dépression.
• -Chez les patients naïfs de traitement (étude P ​021), des effets indésirables sur le système nerveux central (SNC) ont été rapportés significativement moins souvent, sur la base du pourcentage de patients avec au moins un symptôme du système nerveux central (cf. description ci-dessous), parmi les patients sous Isentress + emtricitabine (+) ténofovir que parmi les patients sous éfavirenz + emtricitabine (+) ténofovir, avec des valeurs de p <0,001, <0,001 et <0,001 pour les résultats des données cumulées respectivement jusqu'à la semaine 8, 48 et 96. Dans le groupe recevant Isentress, le pourcentage de patients avec au moins un symptôme du système nerveux central à 8 semaines était de 20,3%, par rapport à 52,1% dans le groupe sous éfavirenz. À 48 semaines, les pourcentages correspondants étaient de 26,3% et 58,5% et, à 96 semaines, de 28,8% et 60,6%. Définition des effets indésirables sur le système nerveux central pour cette analyse: vertiges, insomnie, problèmes de concentration, somnolence, dépression, cauchemars, confusion, idées suicidaires, troubles du système nerveux, trouble psychotique, rêves anormaux, tentative de suicide, psychose aiguë, délire, altération de la conscience, hallucinations, entendre des voix, suicide accompli et dépression majeure.
• +Chez les patients naïfs de traitement (étude P 021), des effets indésirables sur le système nerveux central (SNC) ont été rapportés significativement moins souvent, sur la base du pourcentage de patients avec au moins un symptôme du système nerveux central (cf. description ci-dessous), parmi les patients sous Isentress + emtricitabine (+) ténofovir que parmi les patients sous éfavirenz + emtricitabine (+) ténofovir, avec des valeurs de p <0,001, <0,001 et <0,001 pour les résultats des données cumulées respectivement jusqu'à la semaine 8, 48 et 96. Dans le groupe recevant Isentress, le pourcentage de patients avec au moins un symptôme du système nerveux central à 8 semaines était de 20,3%, par rapport à 52,1% dans le groupe sous éfavirenz. À 48 semaines, les pourcentages correspondants étaient de 26,3% et 58,5% et, à 96 semaines, de 28,8% et 60,6%. Définition des effets indésirables sur le système nerveux central pour cette analyse: vertiges, insomnie, problèmes de concentration, somnolence, dépression, cauchemars, confusion, idées suicidaires, troubles du système nerveux, trouble psychotique, rêves anormaux, tentative de suicide, psychose aiguë, délire, altération de la conscience, hallucinations, entendre des voix, suicide accompli et dépression majeure.
• -Le tableau 3 présente une sélection d'anomalies de grades 3 à 4 de valeurs de laboratoire qui ont été observées chez ≥2% des patients prétraités des groupes de traitement inclus dans les études cliniques P ​018 et P ​019 et constituaient une aggravation du grade par rapport aux valeurs initiales.
• +Le tableau 3 présente une sélection d'anomalies de grades 3 à 4 de valeurs de laboratoire qui ont été observées chez ≥2% des patients prétraités des groupes de traitement inclus dans les études cliniques P 018 et P 019 et constituaient une aggravation du grade par rapport aux valeurs initiales.
• -Anomalies de laboratoire sélectionnées, de grades 3 à 4, survenues chez ≥2% des patients prétraités
• -Paramètre de laboratoire (unité) Valeur limite Isentress (n = 462) Placebo (n = 237)
• +Anomalies de laboratoire† sélectionnées, de grades 3 à 4, survenues chez ≥2% des patients prétraités
• +Paramètre de laboratoire (unité) Valeur limite Isentress§ (n = 462) Placebo§ (n = 237)
• -Définies comme anomalies sélectionnées de grades 3 à 4 constituant une aggravation du grade par rapport aux valeurs initiales chez ≥2% des patients prétraités dans les études P 018 et P 019.
• -Isentress 400 mg et le placebo ont chacun été administrés en plus du traitement de base optimisé (TBO).
• +† Définies comme anomalies sélectionnées de grades 3 à 4 constituant une aggravation du grade par rapport aux valeurs initiales chez ≥2% des patients prétraités dans les études P 018 et P 019.
• +§ Isentress 400 mg et le placebo ont chacun été administrés en plus du traitement de base optimisé (TBO).
• -Le tableau 4 présente des anomalies de laboratoire sélectionnées de grades 3 à 4 qui ont été observées chez ≥2% des patients naïfs de traitement de chaque groupe de traitement dans l'étude clinique P ​021 et constituaient une aggravation du grade par rapport aux valeurs initiales
• +Le tableau 4 présente des anomalies de laboratoire sélectionnées de grades 3 à 4 qui ont été observées chez ≥2% des patients naïfs de traitement de chaque groupe de traitement dans l'étude clinique P 021 et constituaient une aggravation du grade par rapport aux valeurs initiales
• -Anomalies de laboratoire sélectionnées de grades 3 à 4, survenues chez ≥2% des patients naïfs de traitement
• -Paramètre de laboratoire (unité) Valeur limite Isentress (n = 281) Efavirenz (n = 282)
• +Anomalies de laboratoire† sélectionnées de grades 3 à 4, survenues chez ≥2% des patients naïfs de traitement
• +Paramètre de laboratoire (unité) Valeur limite Isentress§ (n = 281) Efavirenz§ (n = 282)
• -Définies comme anomalies sélectionnées de grades 3 à 4 constituant une aggravation du grade par rapport aux valeurs initiales chez ≥2% des patients naïfs de traitement dans l’étude P 021.
• -Isentress 400 mg 2× par jour et éfavirenz 600 mg q.h.s. ont chacun été administrés en association avec emtricitabine (+) ténofovir.
• +† Définies comme anomalies sélectionnées de grades 3 à 4 constituant une aggravation du grade par rapport aux valeurs initiales chez ≥2% des patients naïfs de traitement dans l’étude P 021.
• +§ Isentress 400 mg 2× par jour et éfavirenz 600 mg q.h.s. ont chacun été administrés en association avec emtricitabine (+) ténofovir.
• -Dans des cultures de lymphocytes T humains infectés par une variante de VIH-1 H9IIIB adaptée à la lignée cellulaire, le raltégravir à des concentrations de 31 ± 20 nM a provoqué une inhibition de 95% (CI95) de la diffusion du virus en comparaison avec une culture infectée correspondante non traitée. En outre, le raltégravir à des concentrations de 6 à 50 nM a provoqué une inhibition de 95% de la propagation du virus dans des cultures de cellules mononucléaires humaines du sang périphérique activées par un mitogène, infectées par différents isolats primaires cliniques de VIH-1, dont des isolats de 5 sous-types non-B et des isolats résistants aux inhibiteurs de la transcriptase inverse et aux inhibiteurs de la protéase. Dans un test d'infection monocyclique, le raltégravir a inhibé l'infection par 23 isolats de VIH de 5 sous-types non-B et de 5 formes recombinantes circulantes, avec une CI50 située entre 5 et 12 ​​​​nM. Le raltégravir a également inhibé la réplication d'un isolat de VIH-2 (CI95 = 6 ​​​​nM) dans un test sur des cellules CEMx174. Une activité antirétrovirale additive à synergique a pu être constatée lorsque des lymphocytes T humains infectés par le variant H9IIIB de VIH-1 ont été incubés avec le raltégravir en association avec des analogues nucléosidiques inhibiteurs de la transcriptase inverse (zidovudine, zalcitabine, stavudine, abacavir, ténofovir, didanosine ou lamivudine), en association avec des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (éfavirenz, névirapine ou delavirdine), en association avec des inhibiteurs de la protéase (indinavir, saquinavir, ritonavir, amprénavir, lopinavir, nelfinavir ou atazanavir) ou en association avec l'inhibiteur de fusion enfuvirtide.
• +Dans des cultures de lymphocytes T humains infectés par une variante de VIH-1 H9IIIB adaptée à la lignée cellulaire, le raltégravir à des concentrations de 31 ± 20 nM a provoqué une inhibition de 95% (CI95) de la diffusion du virus en comparaison avec une culture infectée correspondante non traitée. En outre, le raltégravir à des concentrations de 6 à 50 nM a provoqué une inhibition de 95% de la propagation du virus dans des cultures de cellules mononucléaires humaines du sang périphérique activées par un mitogène, infectées par différents isolats primaires cliniques de VIH-1, dont des isolats de 5 sous-types non-B et des isolats résistants aux inhibiteurs de la transcriptase inverse et aux inhibiteurs de la protéase. Dans un test d'infection monocyclique, le raltégravir a inhibé l'infection par 23 isolats de VIH de 5 sous-types non-B et de 5 formes recombinantes circulantes, avec une CI50 située entre 5 et 12 nM. Le raltégravir a également inhibé la réplication d'un isolat de VIH-2 (CI95 = 6 nM) dans un test sur des cellules CEMx174. Une activité antirétrovirale additive à synergique a pu être constatée lorsque des lymphocytes T humains infectés par le variant H9IIIB de VIH-1 ont été incubés avec le raltégravir en association avec des analogues nucléosidiques inhibiteurs de la transcriptase inverse (zidovudine, zalcitabine, stavudine, abacavir, ténofovir, didanosine ou lamivudine), en association avec des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (éfavirenz, névirapine ou delavirdine), en association avec des inhibiteurs de la protéase (indinavir, saquinavir, ritonavir, amprénavir, lopinavir, nelfinavir ou atazanavir) ou en association avec l'inhibiteur de fusion enfuvirtide.
• -Dans une étude randomisée croisée, contrôlée par placebo, 31 volontaires sains ont reçu une dose orale unique d'Isentress de 1600 ​​​​mg (dose supérieure à la dose thérapeutique) et un placebo. Aucun effet sur l'intervalle QTc n'a été constaté. Les pics de concentration plasmatique du raltégravir étaient environ quatre fois plus importants que ceux observés après administration d'une dose de 400 ​​​​mg.
• +Dans une étude randomisée croisée, contrôlée par placebo, 31 volontaires sains ont reçu une dose orale unique d'Isentress de 1600 mg (dose supérieure à la dose thérapeutique) et un placebo. Aucun effet sur l'intervalle QTc n'a été constaté. Les pics de concentration plasmatique du raltégravir étaient environ quatre fois plus importants que ceux observés après administration d'une dose de 400 mg.
• -La mise en évidence de l'efficacité persistante d'Isentress repose sur des analyses de données à 96 semaines des deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées par placebo, actuellement encore en cours: les études BENCHMRK 1 (protocole 018) et BENCHMRK 2 (protocole 019) effectuées auprès de patients adultes infectés par le VIH-1 et déjà sous traitement antirétroviral, ainsi que sur l'analyse de données à ​​240 semaines de l'étude STARTMRK (P 021), une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par principe actif, actuellement encore en cours.
• +La mise en évidence de l'efficacité persistante d'Isentress repose sur des analyses de données à 96 semaines des deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées par placebo, actuellement encore en cours: les études BENCHMRK 1 (protocole 018) et BENCHMRK 2 (protocole 019) effectuées auprès de patients adultes infectés par le VIH-1 et déjà sous traitement antirétroviral, ainsi que sur l'analyse de données à 240 semaines de l'étude STARTMRK (P 021), une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par principe actif, actuellement encore en cours.
• -Les études BENCHMRK 1 et BENCHMRK 2 sont deux études de phase III, randomisées, multicentriques, en double aveugle, contrôlées par placebo, destinées à évaluer la sécurité et l'efficacité antirétrovirale d'Isentress 400 ​​​​mg 2× par jour chez des patients d'au moins 16 ans, infectés par le VIH et présentant une résistance confirmée à au moins un principe actif de chacune des 3 différentes classes de médicaments antirétroviraux (INTI, INNTI, IP). Les patients sous Isentress en association avec un traitement de base optimisé (TBO) ont été comparés à un groupe de contrôle recevant uniquement le traitement de base optimisé. Le TBO de chaque patient a été défini par le médecin investigateur avant la randomisation, sur la base de l'histoire médicale individuelle et des résultats aux tests génotypiques et phénotypiques de résistance réalisés initialement.
• -Les caractéristiques démographiques (sexe, âge et race) ainsi que les valeurs initiales étaient comparables entre les patients sous Isentress 400 ​​​​mg 2× par jour et les patients des groupes sous placebo. Les patients des études BENCHMRK 1 et BENCHMRK 2 avaient été traités avant l'étude pendant une durée médiane de 10 ans avec un nombre médian de 12 médicaments antirétroviraux; environ 17% des patients présentaient une co-infection par le virus de l'hépatite B (8%), le virus de l'hépatite C (8%) ou les deux (1%). Le tableau 5 résume les facteurs pronostiques pertinents au début des études dans le groupe sous Isentress 400 ​​​​mg 2x par jour et dans le groupe de contrôle.
• +Les études BENCHMRK 1 et BENCHMRK 2 sont deux études de phase III, randomisées, multicentriques, en double aveugle, contrôlées par placebo, destinées à évaluer la sécurité et l'efficacité antirétrovirale d'Isentress 400 mg 2× par jour chez des patients d'au moins 16 ans, infectés par le VIH et présentant une résistance confirmée à au moins un principe actif de chacune des 3 différentes classes de médicaments antirétroviraux (INTI, INNTI, IP). Les patients sous Isentress en association avec un traitement de base optimisé (TBO) ont été comparés à un groupe de contrôle recevant uniquement le traitement de base optimisé. Le TBO de chaque patient a été défini par le médecin investigateur avant la randomisation, sur la base de l'histoire médicale individuelle et des résultats aux tests génotypiques et phénotypiques de résistance réalisés initialement.
• +Les caractéristiques démographiques (sexe, âge et race) ainsi que les valeurs initiales étaient comparables entre les patients sous Isentress 400 mg 2× par jour et les patients des groupes sous placebo. Les patients des études BENCHMRK 1 et BENCHMRK 2 avaient été traités avant l'étude pendant une durée médiane de 10 ans avec un nombre médian de 12 médicaments antirétroviraux; environ 17% des patients présentaient une co-infection par le virus de l'hépatite B (8%), le virus de l'hépatite C (8%) ou les deux (1%). Le tableau 5 résume les facteurs pronostiques pertinents au début des études dans le groupe sous Isentress 400 mg 2x par jour et dans le groupe de contrôle.
• -400 ​​mg 2× par jour + TBO + TBO
• +400 mg 2× par jour + TBO + TBO
• -Nombre d'IP actifs dans le TBO selon le test de résistance phénotypique
• +Nombre d'IP actifs dans le TBO selon le test de résistance phénotypique†
• -Score de sensibilité phénotypique (Phenotypic Sensitivity Score, PSS)
• +Score de sensibilité phénotypique (Phenotypic Sensitivity Score, PSS)‡
• -Score de sensibilité génotypique (Genotypic Sensitivity Score, GSS)
• +Score de sensibilité génotypique (Genotypic Sensitivity Score, GSS)‡
• -Le darunavir administré dans le cadre du TBO à des patients n’ayant jamais reçu de darunavir auparavant a été considéré comme un IP actif.
• -Le score de sensibilité phénotypique (PSS) et le score de sensibilité génotypique (GSS) étaient définis comme le nombre total d’ART (traitements antirétroviraux) oraux dans le cadre du TBO, vis-à-vis desquels l’isolat viral du patient présentait une sensibilité phénotypique ou génotypique aux tests de résistance phénotypiques ou génotypiques respectivement. L’enfuvirtide administré dans le cadre du TBO à des patients n’ayant jamais reçu d’enfuvirtide auparavant a été considéré comme un médicament actif dans le cadre du TBO pour le GSS/PSS. De la même manière, le darunavir administré dans le cadre du TBO à des patients n’ayant jamais reçu de darunavir auparavant a été considéré comme un élément actif du TBO.
• +† Le darunavir administré dans le cadre du TBO à des patients n’ayant jamais reçu de darunavir auparavant a été considéré comme un IP actif.
• +‡ Le score de sensibilité phénotypique (PSS) et le score de sensibilité génotypique (GSS) étaient définis comme le nombre total d’ART (traitements antirétroviraux) oraux dans le cadre du TBO, vis-à-vis desquels l’isolat viral du patient présentait une sensibilité phénotypique ou génotypique aux tests de résistance phénotypiques ou génotypiques respectivement. L’enfuvirtide administré dans le cadre du TBO à des patients n’ayant jamais reçu d’enfuvirtide auparavant a été considéré comme un médicament actif dans le cadre du TBO pour le GSS/PSS. De la même manière, le darunavir administré dans le cadre du TBO à des patients n’ayant jamais reçu de darunavir auparavant a été considéré comme un élément actif du TBO.
• -Les résultats à 48 et 96 semaines obtenus à partir des données cumulées des études BENCHMRK 1 et BENCHMRK 2 pour les 699 patients randomisés et traités à la dose recommandée d'Isentress (400 ​​​​mg 2× par jour) ou avec une substance de comparaison sont présentés dans le tableau 6.
• +Les résultats à 48 et 96 semaines obtenus à partir des données cumulées des études BENCHMRK 1 et BENCHMRK 2 pour les 699 patients randomisés et traités à la dose recommandée d'Isentress (400 mg 2× par jour) ou avec une substance de comparaison sont présentés dans le tableau 6.
• -Patients avec une réduction ​​de la concentration d'ARN de VIH >1 Log 10 ou une concentration d'ARN de VIH <400 copies/ml* 348 (75,8) 94 (39,7) 294 (63,9) 69 (29,1)
• -Variation moyenne de la concentration d'ARN de VIH versus valeur initiale (Log 10 copies/ml)* -1,71 -0,78 -1,51 -0,60
• +Patients avec une réduction de la concentration d'ARN de VIH >1 Log10 ou une concentration d'ARN de VIH <400 copies/ml* 348 (75,8) 94 (39,7) 294 (63,9) 69 (29,1)
• +Variation moyenne de la concentration d'ARN de VIH versus valeur initiale (Log10 copies/ml)* -1,71 -0,78 -1,51 -0,60
• -Échec virologique (confirmé) 105 (22,7) 134 (56,5) 150 (32,5) 148 (62,4)
• -Décès 10 (2,2) 6 (2,5) 13 (2,8) 6 (2,5)
• -Adjudicated AIDS-Defining Conditions (ADC) 17 (3,7) 11 (4,6) 18 (3,9) 11 (4,6)
• -Arrêts prématurés du traitement pour cause d'effets indésirables cliniques 10 (2,2) 7 (3,0) 16 (3,5) 10 (4,2)
• -Arrêts prématurés du traitement pour cause d'effets indésirables de laboratoire 1 (0,2) 0 (0,0) 1 (0,2) 0 (0,0)
• -Arrêts prématurés du traitement pour d'autres raisons 11 (2,4) 4 (1,7) 38 (8,2) 19 (8,0)
• +Échec virologique (confirmé)† 105 (22,7) 134 (56,5) 150 (32,5) 148 (62,4)
• +Décès‡ 10 (2,2) 6 (2,5) 13 (2,8) 6 (2,5)
• +Adjudicated AIDS-Defining Conditions (ADC)‡ 17 (3,7) 11 (4,6) 18 (3,9) 11 (4,6)
• +Arrêts prématurés du traitement pour cause d'effets indésirables cliniques‡ 10 (2,2) 7 (3,0) 16 (3,5) 10 (4,2)
• +Arrêts prématurés du traitement pour cause d'effets indésirables de laboratoire‡ 1 (0,2) 0 (0,0) 1 (0,2) 0 (0,0)
• +Arrêts prématurés du traitement pour d'autres raisons‡§ 11 (2,4) 4 (1,7) 38 (8,2) 19 (8,0)
• -Échec virologique défini comme les non-répondeurs n'ayant pas atteint la réduction d'ARN de VIH >1,0 log10 ou le nombre de copies d'ARN de VIH <400/ml à 16 semaines, ou rebond viral défini comme (a) nombre de copies d'ARN de VIH >400/ml (lors de deux mesurages consécutifs avec un écart d'au moins 1 semaine) après une réponse initiale avec un nombre de copies d'ARN de VIH <400/ml, ou (b) augmentation de la concentration d'ARN de VIH >1,0 log10 au-dessus du nadir (lors de 2 mesurages consécutifs avec un écart d'au moins 1 semaine).
• -Les résultats à 48 semaines incluaient les données d'au moins 48 semaines. Les résultats à 96 semaines incluaient les données jusqu'à la semaine 96.
• -Incluant les patients perdus de vue dans le cadre du suivi, les patients ayant retiré leur consentement, non-compliance et les écarts au protocole ainsi que d'autres raisons.
• +† Échec virologique défini comme les non-répondeurs n'ayant pas atteint la réduction d'ARN de VIH >1,0 log10 ou le nombre de copies d'ARN de VIH <400/ml à 16 semaines, ou rebond viral défini comme (a) nombre de copies d'ARN de VIH >400/ml (lors de deux mesurages consécutifs avec un écart d'au moins 1 semaine) après une réponse initiale avec un nombre de copies d'ARN de VIH <400/ml, ou (b) augmentation de la concentration d'ARN de VIH >1,0 log10 au-dessus du nadir (lors de 2 mesurages consécutifs avec un écart d'au moins 1 semaine).
• +‡ Les résultats à 48 semaines incluaient les données d'au moins 48 semaines. Les résultats à 96 semaines incluaient les données jusqu'à la semaine 96.
• +§ Incluant les patients perdus de vue dans le cadre du suivi, les patients ayant retiré leur consentement, non-compliance et les écarts au protocole ainsi que d'autres raisons.
• -Réponse virologique à 96 semaines en fonction des scores initiaux de sensibilité génotypique et phénotypique
• -BENCHMRK 1 et 2 (données cumulées) Isentress 400 ​​mg 2×/j + TBO Placebo + TBO
• +Réponse virologique à 96 semaines en fonction des scores initiaux de sensibilité génotypique et phénotypique†
• +BENCHMRK 1 et 2 (données cumulées) Isentress 400 mg 2×/j + TBO Placebo + TBO
• -n % avec ARN de VIH <50 ​copies/ml à 96 semaines n % avec ARN de VIH <50 ​copies/ml à 96 semaines
• -Score de sensibilité ​phénotypique (Phenotypic Sensitivity Score, PSS)
• +n % avec ARN de VIH <50 copies/ml à 96 semaines n % avec ARN de VIH <50 copies/ml à 96 semaines
• +Score de sensibilité phénotypique (Phenotypic Sensitivity Score, PSS)‡
• -Score de sensibilité ​génotypique (Genotypic Sensitivity Score, GSS)
• +Score de sensibilité génotypique (Genotypic Sensitivity Score, GSS)‡
• -Approche «Observed Failure».
• -Le score de sensibilité phénotypique (PSS) et le score de sensibilité génotypique (GSS) étaient définis comme le nombre total d’ART (traitements antirétroviraux) oraux dans le cadre du TBO, vis-à-vis desquels l’isolat viral du patient présentait une sensibilité phénotypique ou génotypique aux tests de résistance phénotypiques ou génotypiques respectivement. L’enfuvirtide administré dans le cadre du TBO à des patients n’ayant jamais reçu d’enfuvirtide auparavant a été considéré comme un médicament actif dans le cadre du TBO pour le GSS/PSS. De la même manière, le darunavir administré dans le cadre du TBO à des patients n’ayant jamais reçu de darunavir auparavant a été considéré comme un élément actif du TBO.
• +† Approche «Observed Failure».
• +‡ Le score de sensibilité phénotypique (PSS) et le score de sensibilité génotypique (GSS) étaient définis comme le nombre total d’ART (traitements antirétroviraux) oraux dans le cadre du TBO, vis-à-vis desquels l’isolat viral du patient présentait une sensibilité phénotypique ou génotypique aux tests de résistance phénotypiques ou génotypiques respectivement. L’enfuvirtide administré dans le cadre du TBO à des patients n’ayant jamais reçu d’enfuvirtide auparavant a été considéré comme un médicament actif dans le cadre du TBO pour le GSS/PSS. De la même manière, le darunavir administré dans le cadre du TBO à des patients n’ayant jamais reçu de darunavir auparavant a été considéré comme un élément actif du TBO.
• -Les études SWITCHMRK 1 et 2 ont évalué des patients avec infection à VIH sous traitement suppresseur (screening: ARN de VIH <50 copies/ml; régime thérapeutique stable >3 mois) de lopinavir 200 ​​​​mg (+) ritonavir 50 ​​​​mg 2 comprimés 2 fois par jour, plus au moins 2 inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse. Les patients ont été assignés, après randomisation selon un rapport de 1:1, soit à la poursuite du traitement par lopinavir (+) ritonavir 2 comprimés 2 fois par jour (n = 174 et n = 178 respectivement), soit à un remplacement de lopinavir (+) ritonavir par un traitement au raltégravir 400 ​​​​mg deux fois par jour (n = 174 et n = 176 respectivement). Les patients avec un antécédent d'échec virologique n'ont pas été exclus et le nombre de traitements antirétroviraux déjà reçus par le passé n'était pas limité.
• +Les études SWITCHMRK 1 et 2 ont évalué des patients avec infection à VIH sous traitement suppresseur (screening: ARN de VIH <50 copies/ml; régime thérapeutique stable >3 mois) de lopinavir 200 mg (+) ritonavir 50 mg 2 comprimés 2 fois par jour, plus au moins 2 inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse. Les patients ont été assignés, après randomisation selon un rapport de 1:1, soit à la poursuite du traitement par lopinavir (+) ritonavir 2 comprimés 2 fois par jour (n = 174 et n = 178 respectivement), soit à un remplacement de lopinavir (+) ritonavir par un traitement au raltégravir 400 mg deux fois par jour (n = 174 et n = 176 respectivement). Les patients avec un antécédent d'échec virologique n'ont pas été exclus et le nombre de traitements antirétroviraux déjà reçus par le passé n'était pas limité.
• -L'étude STARTMRK (une étude multicentrique encore en cours, randomisée, en double aveugle, avec contrôle par principe actif) évalue la sécurité et l'efficacité antirétrovirale d'Isentress administré à la dose de 400 ​​​​mg deux fois par jour par rapport à éfavirenz 600 ​​​​mg (administré avant le coucher) en association avec de l'emtricitabine (+) ténofovir chez des patients naïfs de traitement présentant une infection à VIH avec une concentration d'ARN de VIH >5000 copies/ml. La randomisation a été stratifiée dans le cadre du screening en fonction de la concentration d'ARN de VIH (≤50​​'000 copies/ml et >50'​​​000 copies/ml) et de la présence ou non d'une infection à virus de l'hépatite B ou C.
• -Les caractéristiques démographiques (sexe, âge et origine ethnique) ainsi que les valeurs initiales étaient comparables entre le groupe traité par Isentress (400 ​​​​mg deux fois par jour) et le groupe traité par éfavirenz (600 ​​​​mg avant le coucher).
• +L'étude STARTMRK (une étude multicentrique encore en cours, randomisée, en double aveugle, avec contrôle par principe actif) évalue la sécurité et l'efficacité antirétrovirale d'Isentress administré à la dose de 400 mg deux fois par jour par rapport à éfavirenz 600 mg (administré avant le coucher) en association avec de l'emtricitabine (+) ténofovir chez des patients naïfs de traitement présentant une infection à VIH avec une concentration d'ARN de VIH >5000 copies/ml. La randomisation a été stratifiée dans le cadre du screening en fonction de la concentration d'ARN de VIH (≤50'000 copies/ml et >50'000 copies/ml) et de la présence ou non d'une infection à virus de l'hépatite B ou C.
• +Les caractéristiques démographiques (sexe, âge et origine ethnique) ainsi que les valeurs initiales étaient comparables entre le groupe traité par Isentress (400 mg deux fois par jour) et le groupe traité par éfavirenz (600 mg avant le coucher).
• -Dans l'analyse de 240 semaines, le régime de traitement par Isentress était supérieur à celui par éfavirenz en termes d'efficacité virologique et immunologique. Les résultats à 48 et 240 semaines de l’étude STARTMRK pour les patients ayant reçu la dose recommandée d’Isentress de 400 ​​mg deux fois par jour sont présentés dans le tableau 8.
• +Dans l'analyse de 240 semaines, le régime de traitement par Isentress était supérieur à celui par éfavirenz en termes d'efficacité virologique et immunologique. Les résultats à 48 et 240 semaines de l’étude STARTMRK pour les patients ayant reçu la dose recommandée d’Isentress de 400 mg deux fois par jour sont présentés dans le tableau 8.
• -Résultats d'efficacité à 48 et ​240 semaines*
• +Résultats d'efficacité à 48 et 240 semaines*
• - 2×/j avant le coucher éfavirenz (IC) 2×/j avant le coucher éfavirenz (IC)
• + 2×/j avant le coucher éfavirenz (IC†) 2×/j avant le coucher éfavirenz (IC†)
• -Patients avec une concentration d'ARN ​​de VIH <50 copies/ml 241 ​​(86,1) 230 (81,9) 4,2% (-1,9, 10,3) 198 (71,0) 171 ​​(61,3) 9,5% (1.7, 17.3)
• -Variation moyenne du nombre de cellules CD4 versus valeur initiale (cellules/mm3) 189,1 163,3 25,8​ (4,4, 47,2) 373,7 311,6 62,1​​ (21,9, 102,2)
• -Échec virologique (confirmé)(<50) 27 (9,6) 39 (13,8) 55 (19,6) 59 (20,9)
• +Patients avec une concentration d'ARN de VIH <50 copies/ml† 241 (86,1) 230 (81,9) 4,2% (-1,9, 10,3) 198 (71,0) 171 (61,3) 9,5% (1.7, 17.3)
• +Variation moyenne du nombre de cellules CD4 versus valeur initiale (cellules/mm3)† 189,1 163,3 25,8 (4,4, 47,2) 373,7 311,6 62,1 (21,9, 102,2)
• +Échec virologique (confirmé)‡ (<50) 27 (9,6) 39 (13,8) 55 (19,6) 59 (20,9)
• -Arrêts prématurés du traitement pour d'autres raisons 12 (4,3) 15 (5,3) 51 (18,1) 60 (21,3)
• +Arrêts prématurés du traitement pour d'autres raisons§ 12 (4,3) 15 (5,3) 51 (18,1) 60 (21,3)
• -Approche pour le traitement des valeurs manquantes: pour les critères binaires (proportions), Non-Completer = Failure. Pour les variations versus valeur initiale du nombre de cellules CD4, l'approche Observed Failure (OF) prévoit pour les patients avec arrêt prématuré du traitement de l'étude pour cause d'efficacité manquante que l'analyse utilise les données du début de l'étude en tant que données finales (baseline carried forward).
• -Échec virologique: non-répondeurs définis comme (1) nombre de copies d'ARN de VIH >50/ml à la date d'arrêt prématuré chez les patients abandonnant le traitement prématurément ou (2) nombre de copies d'ARN de VIH >50/ml à 24 semaines, ou rebond viral avec nombre de copies d'ARN de VIH >50/ml (lors de deux mesurages consécutifs avec un écart d'au moins 1 semaine) après une réponse initiale avec un nombre de copies d'ARN de VIH <50/ml.
• -Incluant les patients perdus de vue dans le cadre du suivi, les patients ayant retiré leur consentement, non-compliance et les écarts au protocole ainsi que d'autres raisons.
• +† Approche pour le traitement des valeurs manquantes: pour les critères binaires (proportions), Non-Completer = Failure. Pour les variations versus valeur initiale du nombre de cellules CD4, l'approche Observed Failure (OF) prévoit pour les patients avec arrêt prématuré du traitement de l'étude pour cause d'efficacité manquante que l'analyse utilise les données du début de l'étude en tant que données finales (baseline carried forward).
• +‡ Échec virologique: non-répondeurs définis comme (1) nombre de copies d'ARN de VIH >50/ml à la date d'arrêt prématuré chez les patients abandonnant le traitement prématurément ou (2) nombre de copies d'ARN de VIH >50/ml à 24 semaines, ou rebond viral avec nombre de copies d'ARN de VIH >50/ml (lors de deux mesurages consécutifs avec un écart d'au moins 1 semaine) après une réponse initiale avec un nombre de copies d'ARN de VIH <50/ml.
• +§ Incluant les patients perdus de vue dans le cadre du suivi, les patients ayant retiré leur consentement, non-compliance et les écarts au protocole ainsi que d'autres raisons.
• -Les doses recommandées chez les enfants et adolescents de 2 à 18 ans infectés par le VIH (voir «Posologie/Mode d'emploi») ont présenté un profil pharmacocinétique du raltégravir similaire à celui observé chez les adultes prenant 400 mg deux fois par jour. Le tableau 10 montre des paramètres pharmacocinétiques pour le comprimé de 400 mg (patients de 6 à 18 ans) et pour le comprimé à mâcher (patients de 2 à 11 ans).
• +Les doses recommandées chez les enfants et adolescents de 2 à 18 ans infectés par le VIH (voir «Posologie/Mode d'emploi») ont présenté un profil pharmacocinétique du raltégravir similaire à celui observé chez les adultes prenant 400 mg deux fois par jour. Le tableau 10 montre des paramètres pharmacocinétiques pour le comprimé de 400 mg (patients de 6 à 18 ans) et pour le comprimé à mâcher (patients de 2 à 11 ans) en fonction du poids corporel.
• -Âge Forme galénique Dose N Moyenne géométrique (%CV) AUC 0-12h (μM●h) Moyenne géométrique (%CV) C12h (nM)
• -12 à 18 ans Comprimé de 400 mg 400 mg deux fois par jour, indépendamment du poids corporel 11 15,7 (98%) 333 (78%)
• -6 à 11 ans Comprimé de 400 mg 400 mg deux fois par jour chez les patients de ≥25 kg 11 15,8 (120%) 246 (221%)
• -6 à 11 ans Comprimé à mâcher Dose en fonction du poids corporel, voir le tableau 1 10 22,6 (34%) 130 (88%)
• -2 à 5 ans Comprimé à mâcher Dose en fonction du poids corporel, voir le tableau 1 12 18,0 (59%) 71 (55%)
• +Poids corporel Forme galénique Dose N* Moyenne géométrique (%CV†) AUC 0-12h (μM●h) Moyenne géométrique(%CV†) C12h (nM)
• +≥25 kg Comprimé pelliculé 400 mg deux fois par jour 18 14,1 (121%) 233 (157%)
• +≥25 kg Comprimé à mâcher Dose en fonction du poids corporel, voir le tableau 1 9 22,1 (36%) 113 (80%)
• +10 à <25 kg Comprimé à mâcher Dose en fonction du poids corporel, voir le tableau 1 13 18,6 (68%) 82 (123%)
• -Nombre de patients avec d'amples résultats pharmacocinétiques (PC) pour la dose finale recommandée.
• -Les patients de ce groupe d'âge ont reçu une dose d'environ 8 mg/kg au moment des amples données PC correspondant aux valeurs cibles en termes de PC et de sécurité. Sur la base de l'évaluation des profils individuels et du maintien d'une dose moyenne de 390 mg, on a défini la dose de 400 mg deux fois par jour comme dose recommandée chez ce groupe d'âge.
• +* Nombre de patients avec d'amples résultats pharmacocinétiques (PC) pour la dose finale recommandée.
• +† Coefficient de variation géométrique.
• -Janvier 2015.
• -S-WPC-MK0518-MF-082014/MK0518-CHE-2014-009631
• +Janvier 2016.
• +WPC-MK0518-MF-052015/MK0518-CHE-2016-012408