• -La sécurité, la tolérance, le profil pharmacocinétique et l'efficacité d'Isentress deux fois par jour ont été évalués dans le cadre de l'étude IMPAACT P1066, une étude clinique multicentrique, ouverte, réalisée auprès d'enfants et adolescents de 2 à 18 ans et infectés par le VIH-1 (voir «Propriétés/Effets, Patients pédiatriques»). Le profil de sécurité était comparable à celui chez l'adulte (voir «Effets indésirables»). Voir «Posologie/Mode d'emploi» pour les recommandations posologiques pour les enfants de 2 ans ou plus. La sécurité et l'efficacité d'Isentress chez les enfants de moins de 2 ans n'ont pas encore été étudiées. La formulation des comprimés d'Isentress à 600 mg n'a pas été étudiée chez des patients pédiatriques.
• +La sécurité, la tolérance, le profil pharmacocinétique et l'efficacité d'Isentress deux fois par jour ont été évalués dans le cadre de l'étude IMPAACT P1066, une étude clinique multicentrique, ouverte, réalisée auprès d'enfants et adolescents de 2 à 18 ans et infectés par le VIH-1 (voir «Propriétés/Effets, Efficacité clinique, Pédiatrie»). Le profil de sécurité était comparable à celui chez l'adulte (voir «Effets indésirables»). La sécurité et l'efficacité d'Isentress chez les enfants de moins de 2 ans n'ont pas encore été étudiées.
• +La formulation des comprimés d’Isentress à 600 mg n’a pas été étudiée chez des patients pédiatriques.
• -Le raltégravir présente une barrière génétique à la résistance relativement basse. Le raltégravir doit donc toujours, à chaque fois que cela est possible, être utilisé en association avec au moins deux autres ART actifs soigneusement sélectionnés afin de réduire au minimum le risque d'échec virologique et le développement de résistances. Dans deux études (SWITCHMRK), des patients stables sous un régime thérapeutique contenant Kaletra ont été assignés par randomisation soit à la poursuite du traitement contenant Kaletra, soit à un remplacement du traitement au Kaletra par le raltégravir. Lors d'une administration de raltégravir en association avec des INTI utilisés antérieurement, l'efficacité dans le groupe sous raltégravir était plus faible par rapport au groupe sous Kaletra (voir «Indications/Possibilités d'emploi», paragraphe 3 et «Propriétés/Effets»).
• +Le raltégravir présente une barrière génétique à la résistance relativement basse. Le raltégravir doit donc toujours, à chaque fois que cela est possible, être utilisé en association avec au moins deux autres ART actifs soigneusement sélectionnés afin de réduire au minimum le risque d'échec virologique et le développement de résistances. Dans deux études (SWITCHMRK), des patients stables sous un régime thérapeutique contenant Kaletra ont été assignés par randomisation soit à la poursuite du traitement contenant Kaletra, soit à un remplacement du traitement au Kaletra par le raltégravir. Lors d'une administration de raltégravir en association avec des INTI utilisés antérieurement, l'efficacité dans le groupe sous raltégravir était plus faible par rapport au groupe sous Kaletra (voir «Indications/Possibilités d'emploi» et «Propriétés/Effets»).
• -Inducteurs enzymatiques
• +Inducteurs d'enzymes impliquées dans la métabolisation de médicaments
• -L'effet d'autres inducteurs enzymatiques puissants (tels que la phénytoïne et le phénobarbital) sur l'UGT1A1 n'est pas connu; par conséquent la co-administration avec Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) une fois par jour n'est pas recommandée. Dans les études d'interactions, l'éfavirenz n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique d'Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) une fois par jour; par conséquent, d'autres inducteurs moins puissants (tels que: éfavirenz, névirapine, rifabutine, glucocorticoïdes, Hypericum perforatum, pioglitazone) peuvent être utilisés avec Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) une fois par jour.
• +L'effet d'autres inducteurs enzymatiques puissants (tels que la phénytoïne ou le phénobarbital) sur l'UGT1A1 n'est pas connu; par conséquent la co-administration avec Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) une fois par jour n'est pas recommandée. Dans les études d'interactions, l'éfavirenz n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique d'Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) une fois par jour; par conséquent, d'autres inducteurs moins puissants (tels que: éfavirenz, névirapine, rifabutine, glucocorticoïdes, Hypericum perforatum, pioglitazone) peuvent être utilisés avec Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) une fois par jour.
• -Lors d'une administration d'Isentress 400 mg deux fois par jour en association avec des antiacides contenant des cations métalliques bivalents, la formation de complexes par chélation pourrait réduire l'absorption du raltégravir et conduire ainsi à de plus faibles taux plasmatiques de raltégravir. L'administration d'un antiacide contenant de l'aluminium et du magnésium avec un écart de moins de 6 heures par rapport à la prise d'Isentress a significativement réduit les taux plasmatiques de raltégravir. L'administration d'Isentress 400 mg deux fois par jour en association avec des antiacides contenant de l'aluminium et/ou du magnésium n'est donc pas recommandée. L'administration d'Isentress 400 mg deux fois par jour en association avec un antiacide à base de carbonate de calcium a réduit les taux plasmatiques de raltégravir. Cette interaction n'est toutefois pas considérée comme cliniquement significative. Il n'est donc pas nécessaire d'adapter la dose d'Isentress 400 mg deux fois par jour lors de la co-administration d'un antiacide contenant du carbonate de calcium.
• +Lors d'une administration d'Isentress 400 mg deux fois par jour en association avec des antiacides contenant des cations métalliques bivalents, la formation de complexes par chélation pourrait réduire l'absorption du raltégravir et conduire ainsi à de plus faibles taux plasmatiques de raltégravir. L'administration d'un antiacide contenant de l'aluminium et du magnésium avec un écart de moins de 6 heures avant ou après la prise d'Isentress a significativement réduit les taux plasmatiques de raltégravir. L'administration d'Isentress 400 mg deux fois par jour en association avec des antiacides contenant de l'aluminium et/ou du magnésium n'est donc pas recommandée. L'administration d'Isentress 400 mg deux fois par jour en association avec un antiacide à base de carbonate de calcium a réduit les taux plasmatiques de raltégravir. Cette interaction n'est toutefois pas considérée comme cliniquement significative. Il n'est donc pas nécessaire d'adapter la dose d'Isentress 400 mg deux fois par jour lors de la co-administration d'un antiacide contenant du carbonate de calcium.
• -On ne dispose pas de données sur l'utilisation d'Isentress 1200 mg (2x 600 mg) une fois par jour chez les femmes enceintes.
• -Une quantité modérée de données sur des femmes enceintes (entre 300 et 1000 déroulements de grossesses) laisse supposer qu'il n'est pas apparu de malformations ni de toxicité néonatale ou fœtale en lien avec le raltégravir 400 mg deux fois par jour.
• -Dans des études menées chez l'animal sur la toxicité pour la reproduction chez des rats et des lapins, on n'a pas observé de signes d'événements indésirables lors du développement, lorsque le raltégravir a été administré par voie orale pendant l'organogenèse à des doses correspondant jusqu'à environ quatre fois la dose maximale recommandée chez l'être humain (voir «Données précliniques»). Il est donc possible, en cas de nécessité, d'envisager l'utilisation du raltégravir 400 mg deux fois par jour pendant la grossesse. Des données obtenues après la commercialisation indiquent que la tolérance et la sécurité du raltégravir 400 mg deux fois par jour chez la femme enceinte correspondent à la tolérance et à la sécurité observées chez d'autres populations.
• +On ne dispose que de données limitées sur l'utilisation d'Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) une fois par jour chez les femmes enceintes.
• +Les données prospectives disponibles d'env. 2700 expositions à 400 mg de raltégravir deux fois par jour pendant la grossesse (y compris env. 1000 expositions durant le premier trimestre de grossesse) ne montrent pas de différence entre les taux de fausse couche, de décès du fœtus/mort-nés ou de malformations congénitales par rapport aux taux de référence dans la population générale.
• +Dans des études menées chez l'animal sur la toxicité pour la reproduction chez des rats et des lapins, on n'a pas observé de signes d'événements indésirables lors du développement, lorsque le raltégravir a été administré par voie orale pendant l'organogenèse à des doses correspondant jusqu'à environ quatre fois la dose maximale recommandée chez l'être humain (DMRH) de 1200 mg (voir «Données précliniques»).
• -Dans des rapports prospectifs tirés de l'APR concernant plus de 500 expositions au raltégravir pendant des grossesses ayant mené à des naissances d'enfants viables (y compris 250 expositions pendant le premier trimestre), aucune différence n'a été constatée dans le risque global de malformations congénitales sous raltégravir par rapport au taux de base naturel de malformations congénitales de 2,7% relevé dans la population de référence du Metropolitan Atlanta Congenital Defects Program aux États-Unis (MACDP).
• +Des rapports prospectifs concernant 1166 expositions au raltégravir pendant la grossesse, ayant mené à 1096 naissances d'enfants viables, sont disponibles. Ils sont issus de l'APR (870 rapports), d'études cliniques et de données post-commercialisation. Ces rapports incluent 586 expositions durant le premier trimestre de grossesse (386 expositions dans la période périconceptionnelle). Au total, le taux d'avortements spontanés après exposition au raltégravir était de 3,5% (IC à 95%: 2,5-4,7%) et le taux de décès du fœtus/mort-nés de 1,0% (IC à 95%: 0,5-1,7%). Les taux de référence d'avortements spontanés respectivement de décès du fœtus/mort-nés étaient de 15-20% respectivement ~3% dans la population générale américaine. Le taux de malformations congénitales était de 2,3% (IC à 95%: 1,2-4,0%) après exposition au raltégravir durant le premier trimestre de grossesse et de 4,2% (IC à 95%: 2,7-6,2%) après exposition au raltégravir durant le deuxième ou troisième trimestre de grossesse. Le taux de référence de malformations congénitales est de 2,7% dans la population américaine de référence du Metropolitan Atlanta Congenital Defects Program (MACDP).
• +Des données prospectives supplémentaires de deux cohortes européennes portant sur 1578 expositions au raltégravir pendant la grossesse (440 expositions durant la période périconceptionnelle) montrent également l'absence d'augmentation du taux d'avortements spontanés par rapport au taux de référence dans la population de l'UE.
• +Isentress 400 mg deux fois par jour peut être utilisé pendant la grossesse, si l'état clinique l'exige. Les données existantes après la commercialisation indiquent que la tolérance et la sécurité d'Isentress 400 mg deux fois par jour chez la femme enceinte correspondent à la tolérance et la sécurité dans les autres populations.
• -Chez les patients traités par Isentress 400 mg deux fois par jour + TBO (suivi moyen de 118,7 semaines) par rapport au groupe de comparaison recevant le placebo + TBO (suivi moyen de 71,0 semaines), l'analyse des données cumulées des études cliniques P018 et P019 a montré que les effets indésirables cliniques les plus fréquents (>10% dans les deux groupes), indépendamment de leur intensité et causalité, étaient les suivants: diarrhées chez 26,6% vs 24,9% des patients, nausées chez 13,6% vs 16,0%, céphalées chez 12,1% vs 13,5%, rhinopharyngite chez 14,3% vs 8,9%, fatigue chez 12,1% vs 5,9%, infection des voies respiratoires supérieures chez 15,8% vs 10,1%, bronchite chez 12,1% vs 6,8%, fièvre chez 9,7% vs 13,9%, vomissements chez 8,9% vs 11,0% des patients. Dans cette analyse des données cumulées, les taux d'arrêts dus à des effets indésirables (cliniques ou biochimiques) ont été de 4,5% sous Isentress + TBO et de 5,5% sous placebo + TBO.
• +Chez les patients traités par Isentress 400 mg deux fois par jour + TBO (suivi moyen de 118,7 semaines) par rapport au groupe de comparaison recevant le placebo + TBO (suivi moyen de 71,0 semaines), l'analyse des données cumulées des études cliniques P018 et P019 a montré que les effets indésirables cliniques les plus fréquents (>10% dans les deux groupes), indépendamment de leur intensité et causalité, étaient les suivants: diarrhées chez 26,6% vs 24,9% des patients, nausées chez 13,6% vs 16,0%, céphalées chez 12,1% vs 13,5%, rhinopharyngite chez 14,3% vs 8,9%, fatigue chez 12,1% vs 5,9%, infection des voies respiratoires supérieures chez 15,8% vs 10,1%, bronchite chez 12,1% vs 6,8%, fièvre chez 9,7% vs 13,9%, vomissements chez 8,9% vs 11,0% des patients. Dans cette analyse des données cumulées, le taux d'arrêts du traitement dus à des effets indésirables (cliniques ou biochimiques) a été de 4,5% sous Isentress + TBO et de 5,5% sous placebo + TBO.
• -Occasionnels: herpès simplex, herpès génital, gastroentérite.
• +Occasionnels: herpès simplex, herpès génital, gastroentérite
• -Occasionnels: hypersensibilité au médicament.
• +Occasionnels: hypersensibilité au médicament
• -Occasionnels: diabète sucré, dyslipidémie, augmentation de l'appétit, perte d'appétit.
• +Occasionnels: diabète sucré, dyslipidémie, augmentation de l'appétit, perte d'appétit
• -Occasionnels: dépression, insomnie, rêves anormaux, états anxieux.
• +Occasionnels: dépression, insomnie, rêves anormaux, états anxieux
• -Occasionnels: sensations vertigineuses, neuropathie périphérique, paresthésie, polyneuropathie, somnolence, céphalées de tension, tremblements.
• +Occasionnels: sensations vertigineuses, neuropathie périphérique, paresthésie, polyneuropathie, somnolence, céphalées de tension, tremblements
• -Occasionnels: déficience visuelle.
• +Occasionnels: déficience visuelle
• -Occasionnels: vertiges.
• +Occasionnels: vertiges
• -Occasionnels: infarctus du myocarde, palpitations, extrasystoles ventriculaires.
• +Occasionnels: infarctus du myocarde, palpitations, extrasystoles ventriculaires
• -Occasionnels: épistaxis.
• +Occasionnels: épistaxis
• -Fréquents: diarrhée, nausée.
• -Occasionnels: douleurs abdominales, douleurs abdominales hautes, vomissements, constipation, troubles abdominaux, dyspepsie, flatulences, gastrite, reflux gastro-œsophagien, sécheresse buccale, éructation.
• +Fréquents: diarrhée, nausée
• +Occasionnels: douleurs abdominales, douleurs abdominales hautes, vomissements, constipation, troubles abdominaux, dyspepsie, flatulences, gastrite, reflux gastro-œsophagien, sécheresse buccale, éructation
• -Occasionnels: hépatite, hépatomégalie, hyperbilirubinémie.
• +Occasionnels: hépatite, hépatomégalie, hyperbilirubinémie
• -Occasionnels: hyperhidrose, dermatite acnéiforme, érythème, lipodystrophie acquise, lipohypertrophie, sueurs nocturnes, prurigo, efflorescences maculeuses, efflorescences maculopapuleuses, éruption cutanée avec démangeaison, xérodermie, lipoatrophie, prurit.
• +Occasionnels: hyperhidrose, dermatite acnéiforme, érythème, lipodystrophie acquise, lipohypertrophie, sueurs nocturnes, prurigo, efflorescences maculeuses, efflorescences maculopapuleuses, éruption cutanée avec démangeaison, xérodermie, lipoatrophie, prurit
• -Occasionnels: arthralgie, myalgie, douleurs dorsales, spasmes musculaires, myosite, atrophie musculaire, amyotrophie, ostéoporose, fracture par compression, polyarthrite.
• +Occasionnels: arthralgie, myalgie, douleurs dorsales, spasmes musculaires, myosite, atrophie musculaire, amyotrophie, ostéoporose, fracture par compression, polyarthrite
• -Occasionnels: néphropathie toxique, syndrome néphrotique, néphrite, néphrolithiase, nycturie, pollakiurie, insuffisance rénale aiguë, insuffisance rénale chronique, néphrite tubulo-interstitielle.
• +Occasionnels: néphropathie toxique, syndrome néphrotique, néphrite, néphrolithiase, nycturie, pollakiurie, insuffisance rénale aiguë, insuffisance rénale chronique, néphrite tubulo-interstitielle
• -Occasionnels: dysfonction érectile, gynécomastie.
• +Occasionnels: dysfonction érectile, gynécomastie
• -Fréquents: asthénie, fatigue.
• -Occasionnels: fièvre, frissons, œdème facial, œdème périphérique, prise de poids, perte de poids.
• +Fréquents: asthénie, fatigue
• +Occasionnels: fièvre, frissons, œdème facial, œdème périphérique, prise de poids, perte de poids
• -L'évaluation suivante de la sécurité d'Isentress chez les patients naïfs de traitement repose sur l'étude STARTMRK (protocole 021), une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par traitement actif, auprès de patients naïfs de traitement. Les patients ont reçu Isentress 400 mg deux fois par jour en association avec l'emtricitabine à la dose fixe de 200 mg (+) fumarate de ténofovir disoproxil 245 mg (n = 281), en comparaison avec l'éfavirenz (EFV) 600 mg administré au coucher en association avec l'emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil (n = 282). La durée totale d'observation sous traitement en double aveugle a été de 1104 patients-années pour le groupe sous Isentress 400 mg deux fois par jour + emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil et de 1036 patients-années pour le groupe sous éfavirenz 600 mg au coucher + emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil.
• +L'évaluation suivante de la sécurité d'Isentress chez les patients naïfs de traitement repose sur l'étude STARTMRK (protocole 021), une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par principe actif, auprès de patients naïfs de traitement. Les patients ont reçu Isentress 400 mg deux fois par jour en association avec l'emtricitabine à la dose fixe de 200 mg (+) fumarate de ténofovir disoproxil 245 mg (n = 281), en comparaison avec l'éfavirenz (EFV) 600 mg administré au coucher en association avec l'emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil (n = 282). La durée totale d'observation sous traitement en double aveugle a été de 1104 patients-années pour le groupe sous Isentress 400 mg deux fois par jour + emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil et de 1036 patients-années pour le groupe sous éfavirenz 600 mg au coucher + emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil.
• -Occasionnels: zona, gastro-entérite, folliculite, abcès d'un ganglion lymphatique.
• +Occasionnels: zona, gastro-entérite, folliculite, abcès d'un ganglion lymphatique
• -Occasionnels: ganglions lymphatiques douloureux, neutropénie, anémie, lymphadénopathie.
• +Occasionnels: ganglions lymphatiques douloureux, neutropénie, anémie, lymphadénopathie
• -Occasionnels: syndrome de reconstitution immunitaire.
• +Occasionnels: syndrome de reconstitution immunitaire
• -Occasionnels: réduction de l'appétit, hypercholestérolémie, trouble de la répartition des graisses corporelles.
• +Occasionnels: réduction de l'appétit, hypercholestérolémie, trouble de la répartition des graisses corporelles
• -Fréquents: rêves anormaux, cauchemars, dépression.
• -Occasionnels: anxiété, troubles psychiques, confusion, dépression majeure, tentative de suicide.
• +Fréquents: rêves anormaux, cauchemars, dépression
• +Occasionnels: anxiété, troubles psychiques, confusion, dépression majeure, tentative de suicide
• -Fréquents: sensations vertigineuses.
• -Occasionnels: hypersomnie, somnolence, troubles de la mémoire.
• +Fréquents: sensations vertigineuses
• +Occasionnels: hypersomnie, somnolence, troubles de la mémoire
• -Occasionnels: acouphènes, vertiges.
• +Occasionnels: acouphènes, vertiges
• -Fréquents: diarrhée, douleurs abdominales.
• -Occasionnels: vomissements, douleurs abdominales hautes, dyspepsie, duodénite érosive, reflux gastro-œsophagien, distension abdominale.
• +Fréquents: diarrhée, douleurs abdominales
• +Occasionnels: vomissements, douleurs abdominales hautes, dyspepsie, duodénite érosive, reflux gastro-œsophagien, distension abdominale
• -Occasionnels: hépatite alcoolique.
• +Occasionnels: hépatite alcoolique
• -Occasionnels: acné, chute des cheveux, lésions cutanées, lipoatrophie.
• +Occasionnels: acné, chute des cheveux, lésions cutanées, lipoatrophie
• -Occasionnels: arthrite, myalgie, spasmes musculaires, douleurs de la nuque.
• +Occasionnels: arthrite, myalgie, spasmes musculaires, douleurs de la nuque
• -Fréquents: néphrolithiase.
• +Fréquents: néphrolithiase
• -Occasionnels: dysfonction érectile.
• +Occasionnels: dysfonction érectile
• -Fréquents: fatigue, asthénie.
• -Occasionnels: masse sous-mandibulaire.
• +Fréquents: fatigue, asthénie
• +Occasionnels: masse sous-mandibulaire
• -Les effets indésirables cliniques les plus fréquemment rapportés (>10% dans un des deux bras de traitement), indépendamment du degré de sévérité et de la cause, étaient: céphalées (16,0% versus 13,9%), nausées (13,6% versus 12,8%) et diarrhée (13,4% versus 12,8%), infection des voies respiratoires supérieures (12,6% versus 10,2%) et rhinopharyngite (12,2% versus 9,8%).
• -Dans les deux groupes de traitement, aucun effet indésirable clinique d'intensité moyenne à sévère, lié au médicament et survenu chez ≥2% des patients, n'a été signalé.
• +Les effets indésirables cliniques les plus fréquemment rapportés (>10% dans un des deux bras de traitement), indépendamment du degré de sévérité et de la cause, étaient: céphalées (16,0% versus 13,9%), nausées (13,6% versus 12,8%) et diarrhée (13,4% versus 12,8%), infection des voies respiratoires supérieures (12,6% versus 10,2%) et rhinopharyngite (12,2% versus 9,8%). Dans les deux groupes de traitement, aucun effet indésirable clinique d'intensité moyenne à sévère, lié au médicament et survenu chez ≥2% des patients, n'a été signalé.
• -Dans des études menées avec Isentress 400 mg deux fois par jour, des maladies cancéreuses, dans certains cas récidivantes, ont été observées chez des patients prétraités qui entreprenaient un traitement par Isentress ou placebo (dans les deux cas avec TBO), ainsi que chez des patients naïfs de traitement qui entreprenaient un traitement par Isentress ou éfavirenz (dans les deux cas en association avec de l'emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil). Le type et l'incidence de ces maladies cancéreuses correspondaient aux attentes chez une population fortement immunodéficiente (de nombreux patients avaient des concentrations de CD4 inférieures à 50 cellules/mm3; un sida avait déjà été diagnostiqué auparavant chez la plupart d'entre eux). Dans ces études, le risque de développer un cancer a été similaire dans les groupes sous Isentress et dans le groupe recevant la substance de comparaison. Globalement, les données disponibles à ce jour sont insuffisantes pour exclure entièrement un risque accru de cancer associé à l'utilisation du raltégravir.
• +Dans des études menées avec Isentress 400 mg deux fois par jour, des maladies cancéreuses, dans certains cas récidivantes, ont été observées chez des patients prétraités qui entreprenaient un traitement par Isentress ou placebo (dans les deux cas avec TBO), ainsi que chez des patients naïfs de traitement qui entreprenaient un traitement par Isentress ou éfavirenz (dans les deux cas en association avec de l'emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil). Le type et l'incidence de ces maladies cancéreuses correspondaient aux attentes chez une population fortement immunodéficiente (de nombreux patients avaient des numérations de CD4+ inférieures à 50 cellules/mm3; un sida avait déjà été diagnostiqué auparavant chez la plupart d'entre eux). Dans ces études, le risque de développer un cancer a été similaire dans les groupes sous Isentress et dans le groupe recevant la substance de comparaison. Globalement, les données disponibles à ce jour sont insuffisantes pour exclure entièrement un risque accru de cancer associé à l'utilisation du raltégravir.
• -Dans l'étude IMPAACT P1066, Isentress a été examiné en association avec d'autres médicaments antirétroviraux chez 126 enfants et adolescents âgés de 2 à 18 ans, infectés par le VIH-1 et déjà prétraités par des antirétroviraux (voir «Posologie/Mode d'emploi, Utilisation chez les enfants et les adolescents», «Propriétés/Effets, Patients pédiatriques»). Sur les 126 patients de l'étude, 96 ont reçu la dose recommandée d'Isentress.
• +Dans l'étude IMPAACT P1066, Isentress a été examiné en association avec d'autres médicaments antirétroviraux chez 126 enfants et adolescents âgés de 2 à 18 ans, infectés par le VIH-1 et déjà prétraités par des antirétroviraux (voir «Posologie/Mode d'emploi, Utilisation chez les enfants et les adolescents», «Propriétés/Effets, Efficacité clinique»). Sur les 126 patients de l'étude, 96 ont reçu la dose recommandée d'Isentress.
• -Affections hématologiques et du système lymphatique: thrombocytopénie.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique: thrombocytopénie
• -Affections du système nerveux: ataxie cérébelleuse.
• +Affections du système nerveux: ataxie cérébelleuse
• -On ne dispose pas de données spécifiques sur le traitement d'un surdosage d'Isentress. Les études de phase I n'ont fourni aucun indice de toxicité pour les doses multiples de 1800 mg (3 x 600 mg) une fois par jour pendant 28 jours et de 800 mg deux fois par jour. Dans les études de phases III, des doses occasionnelles de 2400 mg par jour ont été administrées sans signes de toxicité. Sur la base des données disponibles, le raltégravir est manifestement bien toléré à des doses jusqu'à 800 mg deux fois par jour et en association avec des médicaments provoquant une augmentation de 50 à 70% de l'exposition (p.ex. ténofovir et atazanavir). Le raltégravir a eu une marge thérapeutique large et ne présente donc qu'un potentiel de toxicité par surdosage limité.
• +On ne dispose pas de données spécifiques sur le traitement d'un surdosage d'Isentress. Les études de phase I n'ont fourni aucun indice d'une toxicité pour les doses multiples de 1800 mg (3 x 600 mg) une fois par jour pendant 28 jours et de 800 mg deux fois par jour. Dans les études de phases III, des doses occasionnelles de 2400 mg par jour ont été administrées sans signes d'une toxicité. Sur la base des données disponibles, le raltégravir est manifestement bien toléré à des doses jusqu'à 800 mg deux fois par jour et en association avec des médicaments provoquant une augmentation de 50 à 70% de l'exposition (p.ex. ténofovir et atazanavir). Le raltégravir a eu une marge thérapeutique large et ne présente donc qu'un potentiel de toxicité par surdosage limité.
• -La mise en évidence de l'efficacité persistante d'Isentress 400 mg deux fois par jour repose sur l'analyse des données à 96 semaines des deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées par placebo BENCHMRK 1 (protocole 018) et BENCHMRK 2 (protocole 019), effectuées auprès de patients adultes infectés par le VIH-1 et déjà sous traitement antirétroviral, sur l'analyse des données à 240 semaines de l'étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par principe actif STARTMRK (P 021) qui évalue Isentress 400 mg deux fois par jour chez des patients adultes naïfs de traitement, ainsi que sur l'analyse des données à 96 semaines de l'étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par principe actif ONCEMRK (P292), qui évalue Isentress 1200 mg (2 x 600 mg ) une fois par jour chez des patients adultes naïfs de traitement..
• +La mise en évidence de l'efficacité persistante d'Isentress 400 mg deux fois par jour repose sur l'analyse des données à 96 semaines des deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées par placebo BENCHMRK 1 (protocole 018) et BENCHMRK 2 (protocole 019), effectuées auprès de patients adultes infectés par le VIH-1 et déjà sous traitement antirétroviral, sur l'analyse des données à 240 semaines de l'étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par principe actif STARTMRK (P 021) qui évalue Isentress 400 mg deux fois par jour chez des patients adultes naïfs de traitement, ainsi que sur l'analyse des données à 96 semaines de l'étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par principe actif ONCEMRK (P292), qui évalue Isentress 1200 mg (2 x 600 mg ) une fois par jour chez des patients adultes naïfs de traitement.
• -Les caractéristiques démographiques des patients (genre, âge et origine ethnique) et les valeurs initiales étaient similaires entre le groupe recevant Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) une fois par jour, et celui recevant 400 mg deux fois par jour.
• +Les caractéristiques démographiques des patients (sexe, âge et origine ethnique) et les valeurs initiales étaient similaires entre le groupe recevant Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) une fois par jour, et celui recevant 400 mg deux fois par jour.
• -Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) une fois par jour a fait preuve d'une efficacité cohérente contre tous les sous-types de VIH, en atteignant <40 copies/ml d'ARN du VIH à la semaine 48 (analyse en échec observé, Observed Failure Approach) chez 94,6% (296/313) des patients avec le sous-type B et 93,6% (175/187) des patients avec le sous-type non-B).
• +Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) une fois par jour a fait preuve d'une efficacité cohérente contre tous les sous-types de VIH, en atteignant <40 copies/ml d'ARN du VIH à la semaine 48 (analyse en échec observé, Observed Failure Approach) chez 94,6% (296/313) des patients avec le sous-type B et 93,6% (175/187) des patients avec le sous-type non-B.
• -* Les intervalles de confiance à 95% pour la différence entre les traitements en ce qui concerne le pourcentage de réponse ont été calculés selon la méthode d'ajustement des variables de stratification de Mantel-Haenszel, avec la différence pondérée selon la moyenne harmonique de la taille de l'échantillon par bras pour chaque variable (lors de la sélection: ARN du VIH-1<=100000 copies/ml ou ARN du VIH-1>100000 copies/ml). L'intervalle de confiance à 95% pour la différence moyenne dans la variation des CD4 était basé sur la distribution de t. † NC=F: sortie d'étude = échec (Non-Completer=Failure), comme défini selon l'analyse snapshot FDA. ‡ OF: analyse en échec observé (Observed Failure Approach). § Le raltégravir 1200 mg une fois par jour est considéré comme non inférieur au raltégravir 400 mg deux fois par jour si la borne inférieure de l'intervalle de confiance à 95% de la différence de réponse (en %) est supérieure à -10%. NB: le raltégravir 1200 mg une fois par jour et le raltégravir 400 mg deux fois par jour ont été administrés en même temps que Truvada®. N = nombre de patients dans chaque groupe de traitement
• +* Les intervalles de confiance à 95% pour la différence entre les traitements en ce qui concerne le pourcentage de réponse ont été calculés selon la méthode d'ajustement des variables de stratification de Mantel-Haenszel, avec la différence pondérée selon la moyenne harmonique de la taille de l'échantillon par bras pour chaque variable (lors de la sélection: ARN du VIH-1<=100000 copies/ml ou ARN du VIH-1>100000 copies/ml). L'intervalle de confiance à 95% pour la différence moyenne dans la variation des CD4 était basé sur la distribution de t. † NC=F: sortie d'étude = échec (Non-Completer=Failure), comme défini selon l'analyse snapshot FDA. ‡ OF: analyse en échec observé (Observed Failure Approach). § Le raltégravir 1200 mg une fois par jour est considéré comme non inférieur au raltégravir 400 mg deux fois par jour si la limite inférieure de l'intervalle de confiance à 95% de la différence de réponse (en %) est supérieure à -10%. NB: le raltégravir 1200 mg une fois par jour et le raltégravir 400 mg deux fois par jour ont été administrés en même temps que Truvada®. N = nombre de patients dans chaque groupe de traitement
• -L'âge médian de ces 96 patients était de 13 ans (2 à 18 ans). Il y avait 51% de filles, 34% de caucasiens et 59% de Noirs. La concentration plasmatique initiale d'ARN du VIH-1 était en moyenne de 4,3 log10 copies/ml, le nombre initial médian de cellules CD4 était de 481 cellules/mm3 (de 0 à 2361) et le nombre initial médian de CD4% était de 23,3% (de 0 à 44). Au total, 8% présentaient une concentration plasmatique initiale de >100'000 copies/ml d'ARN du VIH et 59% appartenaient à la catégorie B ou C de la classification clinique CDC de l'infection à VIH. La plupart des patients avaient déjà été traités auparavant par au moins un INNTI (inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse, 78%) ou un IP (inhibiteur de protéase, 83%).
• +L'âge médian de ces 96 patients était de 13 ans (2 à 18 ans). Il y avait 51% de filles, 34% de caucasiens et 59% de Noirs. La concentration plasmatique initiale d'ARN du VIH-1 était en moyenne de 4,3 log10 copies/ml, le nombre initial médian de cellules CD4 était de 481 cellules/mm³ (de 0 à 2361) et le nombre initial médian de CD4% était de 23,3% (de 0 à 44). Au total, 8% présentaient une concentration plasmatique initiale de >100'000 copies/ml d'ARN du VIH et 59% appartenaient à la catégorie B ou C de la classification clinique CDC de l'infection à VIH. La plupart des patients avaient déjà été traités auparavant par au moins un INNTI (78%) ou un IP (83%).
• -Mutagénicité
• +Génotoxicité
• -Conserver dans l'emballage d'origine dans le flacon bien fermé pas au-dessus de 30°C. Conserver le produit dessiccatif dans le flacon afin de protéger le contenu de l'humidité.
• +Ne pas conserver au-dessus de 30°C. Conserver Isentress dans l'emballage d'origine dans le flacon bien fermé. Conserver le produit dessiccatif dans le flacon afin de protéger le contenu de l'humidité.
• -Isentress comprimés pelliculés de 400 mg et 600 mg ou comprimés à mâcher de 100 et 25 mg en flacons de 60 comprimés (A)
• +Isentress comprimés pelliculés de 400 mg et 600 mg ou comprimés à mâcher de 100 mg et 25 mg en flacons de 60 comprimés. (A)
• -MSD MERCK SHARP & DOHME AG
• -Lucerne
• +MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Lucerne
• -Mai 2022
• -DDI iron salts+ATC code/RCN000022560-CH
• +Juin 2022
• +WPC-MK-0518-MF-112020/RCN000018569-CH