72 Changements de l'information professionelle Isentress 400 mg |
-·Comprimé pelliculé de 600 mg, à prendre une fois par jour
- +·Comprimé pelliculé de 600 mg, pour la prise journalière unique de 1200 mg (2× 600 mg)
-Recommandation posologique pour Isentress chez l'adulte infecté par le VIH-1
- +Recommandation posologique pour Isentress chez les patients adultes
-Patients naïfs de traitement ou patients déjà traités qui sont stabilisés sous Isentress 400 mg deux fois par jour. Concrètement, ces patients devraient remplir les critères suivants: ·Les patients n'ont pas présenté d'échec virologique dans le passé. ·Les patients devraient être virologiquement contrôlés pendant au moins 6 mois sous Isentress 400 mg deux fois par jour dans le cadre de leur premier traitement anti-VIH. * 1200 mg (2× 600 mg) une fois par jour ou 400 mg deux fois par jour
-Patients prétraités 400 mg deux fois par jour
- +Patients naïfs de traitement ou patients prétraités qui sont stabilisés sous Isentress 400 mg deux fois par jour. Concrètement, ces patients devraient remplir les critères suivants: ·Les patients n'ont pas présenté d'échec virologique dans le passé. ·Les patients devraient être virologiquement contrôlés pendant au moins 6 mois sous Isentress 400 mg deux fois par jour dans le cadre de leur premier traitement anti-VIH. * 1200 mg (2× 600 mg) une fois par jour
- +Patients naïfs de traitement ou patients prétraités 400 mg deux fois par jour
-Dans les études d'interactions avec la dose de 400 mg deux fois par jour, le raltégravir n'a eu aucune influence cliniquement significative sur la pharmacocinétique des médicaments suivants: contraceptifs hormonaux, méthadone, maraviroc, ténofovir, midazolam, lamivudine, étravirine, darunavir/ritonavir et bocéprévir. Dans une étude d'interactions avec des doses multiples, les valeurs d'AUC de l'éthinylestradiol et de la norelgestromine lors d'une co-administration de raltégravir ont atteint respectivement 98% et 114% des valeurs correspondantes sans administration de raltégravir. Dans une étude d'interactions avec des doses multiples, l'AUC et les concentrations résiduelles de ténofovir lors d'une co-administration de raltégravir ont atteint respectivement 90% et 87% des valeurs correspondantes obtenues lors d'une administration de ténofovir seul. Dans une autre étude d'interactions, l'AUC du midazolam lors d'une co-administration a atteint 92% de la valeur correspondante obtenue sous midazolam seul. Dans le cadre d'une étude de phase II, la pharmacocinétique de la lamivudine était comparable chez les patients traités par la lamivudine en association avec du raltégravir ou de l'éfavirenz. Les résultats des études cliniques menées avec Isentress 400 mg deux fois par jour pour déterminer l'effet du raltégravir sur des médicaments administrés simultanément sont présentés dans le Tableau 2 et ils peuvent être appliqués au raltégravir 1200 mg une fois par jour sauf remarque contraire.
- +Dans les études d'interactions avec la dose de 400 mg deux fois par jour, le raltégravir n'a eu aucune influence cliniquement significative sur la pharmacocinétique des médicaments suivants: contraceptifs hormonaux, méthadone, maraviroc, ténofovir, midazolam, lamivudine, étravirine, darunavir/ritonavir et bocéprévir. Dans une étude d'interactions avec des doses multiples, les valeurs d'AUC de l'éthinylestradiol et de la norelgestromine lors d'une co-administration de raltégravir ont atteint respectivement 98% et 114% des valeurs correspondantes sans administration de raltégravir. Dans une étude d'interactions avec des doses multiples, l'AUC et les concentrations résiduelles de ténofovir lors d'une co-administration de raltégravir ont atteint respectivement 90% et 87% des valeurs correspondantes obtenues lors d'une administration de fumarate de ténofovir disoproxil seul. Dans une autre étude d'interactions, l'AUC du midazolam lors d'une co-administration a atteint 92% de la valeur correspondante obtenue sous midazolam seul. Dans le cadre d'une étude de phase II, la pharmacocinétique de la lamivudine était comparable chez les patients traités par la lamivudine en association avec du raltégravir ou de l'éfavirenz. Les résultats des études cliniques menées avec Isentress 400 mg deux fois par jour pour déterminer l'effet du raltégravir sur des médicaments administrés simultanément sont présentés dans le Tableau 2 et ils peuvent être appliqués au raltégravir 1200 mg une fois par jour sauf remarque contraire.
-Des études précédentes conduites avec Isentress 400 mg deux fois par jour ont montré que la co-administration du ténofovir (un composant de Truvada) a augmenté l'exposition au raltégravir. Une analyse pharmacocinétique de population a montré que Truvada a augmenté de 12% la biodisponibilité du raltégravir à la dose de 1200 mg une fois par jour, cependant son effet n'était pas cliniquement significatif. Par conséquent, la co-administration de Truvada et d'Isentress 1200 mg en une prise par jour est autorisée.
- +Des études précédentes conduites avec Isentress 400 mg deux fois par jour ont montré que la co-administration du fumarate de ténofovir disoproxil (un composant de Truvada) a augmenté l'exposition au raltégravir. Une analyse pharmacocinétique de population a montré que Truvada a augmenté de 12% la biodisponibilité du raltégravir à la dose de 1200 mg une fois par jour, cependant son effet n'était pas cliniquement significatif. Par conséquent, la co-administration de Truvada et d'Isentress 1200 mg en une prise par jour est autorisée.
-Ténofovir 300 mg par jour 400 mg deux fois par jour 9 1,64 (1,16; 2,32) 1,49 (1,15; 1,94) 1,03 (0,73; 1,45)
- +Fumarate de ténofovir disoproxil 300 mg par jour 400 mg deux fois par jour 9 1,64 (1,16; 2,32) 1,49 (1,15; 1,94) 1,03 (0,73; 1,45)
-On ne dispose pas de données appropriées sur l'utilisation du raltégravir pendant la grossesse. Les expérimentations animales ont révélé une toxicité de reproduction (voir «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu. Isentress ne doit donc pas être utilisé pendant la grossesse.
- +On ne dispose pas de données sur l’utilisation d’Isentress 1200 mg (2× 600 mg) une fois par jour chez les femmes enceintes.
- +Une quantité modérée de données sur des femmes enceintes (entre 300 et 1000 déroulements de grossesses) laisse supposer qu’il n’est pas apparu de malformations ni de toxicité néonatale ou fœtale en lien avec le raltégravir 400 mg deux fois par jour. Dans des études menées chez l’animal sur la toxicité pour la reproduction chez des rats et des lapins, on n’a pas observé de signes d’événements indésirables lors du développement, lorsque le raltégravir a été administré par voie orale pendant l’organogenèse à des doses correspondant jusqu’à environ quatre fois la dose maximale recommandée chez l’être humain (voir «Données précliniques»). Il est donc possible, en cas de nécessité, d’envisager l’utilisation du raltégravir 400 mg deux fois par jour pendant la grossesse. Des données obtenues après la commercialisation indiquent que la tolérance et la sécurité du raltégravir 400 mg deux fois par jour chez la femme enceinte correspondent à la tolérance et à la sécurité observées chez d’autres populations.
-Un registre des grossesses sous traitement antirétroviral a été créé pour surveiller les conséquences chez les mères et chez les fœtus de patientes enceintes traitées par Isentress. Les médecins sont priés d'inscrire les patientes correspondantes dans ce registre.
- +Un registre international des grossesses sous traitement antirétroviral (Antiretroviral Pregnancy Registry, APR) a été créé pour surveiller les conséquences chez les mères et chez les fœtus de patientes enceintes traitées par Isentress. Les médecins sont priés d’inscrire les patientes correspondantes dans ce registre.
- +Dans des rapports prospectifs tirés de l’APR concernant plus de 500 expositions au raltégravir pendant des grossesses ayant mené à des naissances d’enfants viables (y compris 250 expositions pendant le premier trimestre), aucune différence n’a été constatée dans le risque global de malformations congénitales sous raltégravir par rapport au taux de base naturel de malformations congénitales de 2,7% relevé dans la population de référence du Metropolitan Atlanta Congenital Defects Program aux États-Unis (MACDP).
- +
-On ne sait pas si le raltégravir est excrété dans le lait maternel humain. Les données pharmacodynamiques et toxicologiques disponibles chez l'animal ont montré une excrétion du raltégravir dans le lait (voir «Données précliniques»). Il est donc déconseillé d'allaiter pendant un traitement par Isentress. Par ailleurs, les mères infectées par le VIH ne doivent pas allaiter afin d'éviter le risque de transmission postnatale du VIH à l'enfant.
- +On ne sait pas si le raltégravir est excrété dans le lait maternel humain. Les données pharmacodynamiques et toxicologiques disponibles chez l’animal ont montré une excrétion du raltégravir dans le lait (voir «Données précliniques»). Il est donc déconseillé d’allaiter pendant un traitement par Isentress. Par ailleurs, les mères infectées par le VIH ne doivent pas allaiter afin d’éviter le risque de transmission postnatale du VIH à l’enfant.
-La sécurité d'Isentress a été évaluée dans deux études de phase III menées chez des patients infectés par le VIH et naïfs de traitement: STARTMRK (protocole 021) a évalué Isentress 400 mg deux fois par jour en comparaison avec l'éfavirenz, tous deux associés à l'emtricitabine (+) ténofovir, et ONCEMRK (protocole 292) a évalué Isentress 1200 mg (2× 600 mg) une fois par jour par rapport à Isentress 400 mg deux fois par jour, tous deux associés à l'emtricitabine (+) ténofovir.
- +La sécurité d’Isentress a été évaluée dans deux études de phase III menées chez des patients infectés par le VIH et naïfs de traitement: STARTMRK (protocole 021) a évalué Isentress 400 mg deux fois par jour en comparaison avec l’éfavirenz, tous deux associés à l’emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil, et ONCEMRK (protocole 292) a évalué Isentress 1200 mg (2× 600 mg) une fois par jour par rapport à Isentress 400 mg deux fois par jour, tous deux associés à l’emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil.
-L'évaluation suivante de la sécurité d'Isentress chez les patients naïfs de traitement repose sur l'étude STARTMRK (protocole 021), une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par traitement actif, auprès de patients naïfs de traitement. Les patients ont reçu Isentress 400 mg deux fois par jour en association avec l'emtricitabine à la dose fixe de 200 mg (+) ténofovir 245 mg (n = 281), en comparaison avec l'éfavirenz (EFV) 600 mg administré au coucher en association avec l'emtricitabine (+) ténofovir (n = 282). La durée totale d'observation sous traitement en double aveugle a été de 1104 patients-années pour le groupe sous Isentress 400 mg deux fois par jour + emtricitabine (+) ténofovir et de 1036 patients-années pour le groupe sous éfavirenz 600 mg au coucher + emtricitabine (+) ténofovir.
-Les effets indésirables cliniques et les effets indésirables liés au médicament ont été moins fréquents, conformément aux valeurs p nominales (respectivement 0,325 et <0,001), dans le groupe sous Isentress (% de patients) que dans le groupe sous éfavirenz. Dans cette étude, la fréquence des arrêts du traitement pour cause d'effets indésirables (cliniques ou biochimiques) a été de 5,0% chez les patients sous Isentress + emtricitabine (+) ténofovir et de 10% chez les patients sous éfavirenz + emtricitabine (+) ténofovir.
-Les effets indésirables cliniques les plus fréquents (>10% des patients dans les deux groupes) (indépendamment du degré de sévérité et de la cause) dans le groupe sous Isentress 400 mg deux fois par jour + emtricitabine (+) ténofovir et dans le groupe de comparaison sous éfavirenz 600 mg au coucher + emtricitabine (+) ténofovir ont inclus: diarrhée (respectivement 25,6% et 27,0% des patients), nausées (16,7% et 14,5%), vomissements (8,2% et 10,6%), céphalées (26,0% et 28,4%), fatigue (9,3% et 13,5%), influenza (11,7% et 13,5%), rhinopharyngite (26,7% et 22,3%), infections des voies respiratoires supérieures (21,4% et 20,2%), arthralgies (8,5% et 11,7%), douleurs dorsales (12,1% et 9,9%), vertiges (16,4% et 38,3%), rêves anormaux (8,2% et 13,1%), anxiété (8,9% et 11,0%), dépression (10,3% et 11,7%), insomnies (15,7% et 14,9%), toux (16,7% et 12,1%), pyrexie (15,7% et 13,8%) et éruption cutanée (7,8% et 13,8%).
- +L’évaluation suivante de la sécurité d’Isentress chez les patients naïfs de traitement repose sur l’étude STARTMRK (protocole 021), une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par traitement actif, auprès de patients naïfs de traitement. Les patients ont reçu Isentress 400 mg deux fois par jour en association avec l’emtricitabine à la dose fixe de 200 mg (+) fumarate de ténofovir disoproxil 245 mg (n = 281), en comparaison avec l’éfavirenz (EFV) 600 mg administré au coucher en association avec l’emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil (n = 282). La durée totale d’observation sous traitement en double aveugle a été de 1104 patients-années pour le groupe sous Isentress 400 mg deux fois par jour + emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil et de 1036 patients-années pour le groupe sous éfavirenz 600 mg au coucher + emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil.
- +Les effets indésirables cliniques et les effets indésirables liés au médicament ont été moins fréquents, conformément aux valeurs p nominales (respectivement 0,325 et <0,001), dans le groupe sous Isentress (% de patients) que dans le groupe sous éfavirenz. Dans cette étude, la fréquence des arrêts du traitement pour cause d’effets indésirables (cliniques ou biochimiques) a été de 5,0% chez les patients sous Isentress + emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil et de 10% chez les patients sous éfavirenz + emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil.
- +Les effets indésirables cliniques les plus fréquents (>10% des patients dans les deux groupes) (indépendamment du degré de sévérité et de la cause) dans le groupe sous Isentress 400 mg deux fois par jour + emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil et dans le groupe de comparaison sous éfavirenz 600 mg au coucher + emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil ont inclus: diarrhée (respectivement 25,6% et 27,0% des patients), nausées (16,7% et 14,5%), vomissements (8,2% et 10,6%), céphalées (26,0% et 28,4%), fatigue (9,3% et 13,5%), influenza (11,7% et 13,5%), rhinopharyngite (26,7% et 22,3%), infections des voies respiratoires supérieures (21,4% et 20,2%), arthralgies (8,5% et 11,7%), douleurs dorsales (12,1% et 9,9%), vertiges (16,4% et 38,3%), rêves anormaux (8,2% et 13,1%), anxiété (8,9% et 11,0%), dépression (10,3% et 11,7%), insomnies (15,7% et 14,9%), toux (16,7% et 12,1%), pyrexie (15,7% et 13,8%) et éruption cutanée (7,8% et 13,8%).
-Les effets indésirables cliniquement significatifs suivants ont été classés par les médecins investigateurs comme étant d'intensité modérée à sévère et en rapport avec Isentress ou l'éfavirenz seul ou en association avec emtricitabine (+) ténofovir.
-Les effets indésirables liés au médicament, cliniquement significatifs, modérés à sévères qui ont été observés chez ≥2% des patients adultes naïfs de traitement dans le groupe traité par Isentress 400 mg + emtricitabine (+) ténofovir (n = 281) et dans le groupe traité par éfavirenz 600 mg + emtricitabine (+) ténofovir (n = 282) ont inclus, selon l'analyse des données cumulées: diarrhée (respectivement chez 1,1% et 2,8% des patients), nausées (2,8% et 3,5%), fatigue (1,8% et 2,8%), vertiges (1,8% et 6,4%), céphalées (3,9% et 5,0%), insomnies (3,6% et 3,9%), éruption cutanée (0,0% et 2,8%) et rash maculopapuleux (0,0% et 2,5%).
-Les effets indésirables cliniques liés au médicament, modérés à sévères, observés chez moins de 2% des patients naïfs de traitement (n = 281) sous Isentress + emtricitabine (+) ténofovir sont présentés ci-dessous par classes de systèmes d'organes.
- +Les effets indésirables cliniquement significatifs suivants ont été classés par les médecins investigateurs comme étant d’intensité modérée à sévère et en rapport avec Isentress ou l’éfavirenz seul ou en association avec emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil.
- +Les effets indésirables liés au médicament, cliniquement significatifs, modérés à sévères qui ont été observés chez ≥2% des patients adultes naïfs de traitement dans le groupe traité par Isentress 400 mg + emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil (n = 281) et dans le groupe traité par éfavirenz 600 mg + emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil (n = 282) ont inclus, selon l’analyse des données cumulées: diarrhée (respectivement chez 1,1% et 2,8% des patients), nausées (2,8% et 3,5%), fatigue (1,8% et 2,8%), vertiges (1,8% et 6,4%), céphalées (3,9% et 5,0%), insomnies (3,6% et 3,9%), éruption cutanée (0,0% et 2,8%) et rash maculopapuleux (0,0% et 2,5%).
- +Les effets indésirables cliniques liés au médicament, modérés à sévères, observés chez moins de 2% des patients naïfs de traitement (n = 281) sous Isentress + emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil sont présentés ci-dessous par classes de systèmes d’organes.
-Occasionnels: anxiété, troubles mentaux, confusion, dépression majeure, tentative de suicide.
- +Occasionnels: anxiété, troubles psychiques, confusion, dépression majeure, tentative de suicide.
-Occasionnels: besoin excessif de sommeil, somnolence, troubles de la mémoire.
- +Occasionnels: hypersomnie, somnolence, troubles de la mémoire.
-Les effets indésirables médicamenteux graves suivants ont été signalés dans l'étude clinique P021 chez des patients naïfs de traitement recevant Isentress + emtricitabine (+) ténofovir: anémie, syndrome de reconstitution immunitaire, troubles mentaux, tentative de suicide, dépression.
- +Les effets indésirables médicamenteux graves suivants ont été signalés dans l’étude clinique P021 chez des patients naïfs de traitement recevant Isentress + emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil: anémie, syndrome de reconstitution immunitaire, troubles psychiques, tentative de suicide, dépression.
-Chez les patients naïfs de traitement (étude P021), des effets indésirables sur le système nerveux central (SNC) ont été rapportés significativement moins souvent, sur la base du pourcentage de patients avec au moins un symptôme affectant le système nerveux central (cf. description ci-dessous), parmi les patients sous Isentress + emtricitabine (+) ténofovir que parmi les patients sous éfavirenz + emtricitabine (+) ténofovir, avec des valeurs de p <0,001, <0,001 et <0,001 pour les événements cumulés respectivement jusqu'à la semaine 8, 48 et 96. Dans le groupe recevant Isentress, le pourcentage de patients avec au moins un symptôme affectant le système nerveux central à 8 semaines était de 20,3%, versus 52,1% dans le groupe sous éfavirenz. À 48 semaines, les pourcentages correspondants étaient de 26,3% et 58,5% et, à 96 semaines, de 28,8% et 60,6%. Définition des effets indésirables sur le système nerveux central pour cette analyse: vertiges, insomnie, troubles de la concentration, somnolence, dépression, cauchemars, confusion, idées suicidaires, troubles du système nerveux, trouble psychotique, rêves anormaux, tentative de suicide, psychose aiguë, délire, altération de la conscience, hallucinations, entendre des voix, suicide accompli et dépression majeure.
- +Chez les patients naïfs de traitement (étude P021), des effets indésirables sur le système nerveux central (SNC) ont été rapportés significativement moins souvent, sur la base du pourcentage de patients avec au moins un symptôme affectant le système nerveux central (cf. description ci-dessous), parmi les patients sous Isentress + emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil que parmi les patients sous éfavirenz + emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil, avec des valeurs de p <0,001, <0,001 et <0,001 pour les événements cumulés respectivement jusqu’à la semaine 8, 48 et 96. Dans le groupe recevant Isentress, le pourcentage de patients avec au moins un symptôme affectant le système nerveux central à 8 semaines était de 20,3%, versus 52,1% dans le groupe sous éfavirenz. À 48 semaines, les pourcentages correspondants étaient de 26,3% et 58,5% et, à 96 semaines, de 28,8% et 60,6%. Définition des effets indésirables sur le système nerveux central pour cette analyse: vertiges, insomnie, troubles de la concentration, somnolence, dépression, cauchemars, confusion, idées suicidaires, troubles du système nerveux, trouble psychotique, rêves anormaux, tentative de suicide, psychose aiguë, délire, altération de la conscience, hallucinations, entendre des voix, suicide accompli et dépression majeure.
-La sécurité d'Isentress 1200 mg (2× 600 mg) une fois par jour a été évaluée dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par principe actif, menée auprès de 797 patients infectés par le VIH-1 et naïfs de traitement. 531 patients qui recevaient Isentress 1200 mg (2× 600 mg) une fois par jour ont été comparés à 266 patients qui recevaient Isentress 400 mg deux fois par jour, les deux groupes recevant en association emtricitabine (+) ténofovir. La durée d'observation totale a été de 515,6 patients-années pour les patients recevant Isentress 1200 mg (2× 600 mg) une fois par jour et de 257,7 patients-années pour ceux recevant Isentress 400 mg deux fois par jour.
-Les pourcentages de patients présentant des effets indésirables cliniques et des anomalies biochimiques liés au médicament dans le groupe traité par Isentress 1200 mg (2× 600 mg) une fois par jour et dans le groupe traité par Isentress 400 mg deux fois par jour étaient généralement comparables (24,5%, 1,5% versus 25,6%, 1,5%).
-Les arrêts du traitement dus à des effets indésirables cliniques et biochimiques étaient respectivement de 0,8% et 0,4% chez les patients qui recevaient Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) une fois par jour et de 2,3% et 0% chez les patients qui recevaient Isentress 400 mg deux fois par jour.
-Les effets indésirables cliniques les plus fréquemment rapportés (>10% dans un des deux bras de traitement), indépendamment du degré de sévérité et de la cause, étaient: céphalées (13,4% versus 10,9%), nausées (11,3% versus 9,8%) et diarrhée (10,9% versus 11,3%).
-Dans les deux groupes de traitement, aucun effet indésirable clinique d'intensité moyenne à sévère, lié au médicament et survenu chez ≥2% des patients, n'a été signalé.
-La fréquence des effets indésirables cliniques graves a été comparable entre les patients qui recevaient Isentress 1200 mg (2× 600 mg) une fois par jour et les patients qui recevaient Isentress 400 mg deux fois par jour (respectivement 5,8% et 9,4%). La fréquence des effets indésirables cliniques graves liés au médicament était aussi comparable dans les deux groupes de traitement (respectivement 0,2% et 0,8%).
- +La sécurité d’Isentress 1200 mg (2× 600 mg) une fois par jour a été évaluée dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par principe actif, menée auprès de 797 patients infectés par le VIH-1 et naïfs de traitement. 531 patients qui recevaient Isentress 1200 mg (2× 600 mg) une fois par jour ont été comparés à 266 patients qui recevaient Isentress 400 mg deux fois par jour, les deux groupes recevant en association emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil. La durée d’observation totale a été de 913,3 patients-années pour les patients recevant Isentress 1200 mg (2× 600 mg) une fois par jour et de 450,1 patients-années pour ceux recevant Isentress 400 mg deux fois par jour.
- +Les pourcentages de patients présentant des effets indésirables cliniques et des anomalies biochimiques liés au médicament dans le groupe traité par Isentress 1200 mg (2× 600 mg) une fois par jour et dans le groupe traité par Isentress 400 mg deux fois par jour étaient généralement comparables (26,0%, 1,3% versus 26,7%, 2,3%).
- +Les arrêts du traitement dus à des effets indésirables cliniques et biochimiques étaient respectivement de 0,9% et 0,4% chez les patients qui recevaient Isentress 1200 mg (2× 600 mg) une fois par jour et de 2,3% et 0% chez les patients qui recevaient Isentress 400 mg deux fois par jour.
- +Les effets indésirables cliniques les plus fréquemment rapportés (>10% dans un des deux bras de traitement), indépendamment du degré de sévérité et de la cause, étaient: céphalées (16,0% versus 13,9%), nausées (13,6% versus 12,8%) et diarrhée (13,4% versus 12,8%), infection des voies respiratoires supérieures (12,6% versus 10,2%) et rhinopharyngite (12,2% versus 9,8%). Dans les deux groupes de traitement, aucun effet indésirable clinique d’intensité moyenne à sévère, lié au médicament et survenu chez ≥2% des patients, n’a été signalé.
- +La fréquence des effets indésirables cliniques graves a été comparable entre les patients qui recevaient Isentress 1200 mg (2× 600 mg) une fois par jour et les patients qui recevaient Isentress 400 mg deux fois par jour (respectivement 9,2% et 15,8%). La fréquence des effets indésirables cliniques graves liés au médicament était aussi comparable dans les deux groupes de traitement (respectivement 0,2% et 0,8%).
-Dans des études menées avec Isentress 400 mg deux fois par jour, des maladies cancéreuses, dans certains cas récidivantes, ont été observées chez des patients prétraités qui entreprenaient un traitement par Isentress ou placebo (dans les deux cas avec TBO), ainsi que chez des patients naïfs de traitement qui entreprenaient un traitement par Isentress ou éfavirenz (dans les deux cas en association avec de l'emtricitabine (+) ténofovir). Le type et l'incidence de ces maladies cancéreuses correspondaient aux attentes chez une population fortement immunodéficiente (de nombreux patients avaient des concentrations de CD4 inférieures à 50 cellules/mm3; un sida avait déjà été diagnostiqué auparavant chez la plupart d'entre eux). Dans ces études, le risque de développer un cancer a été similaire dans les groupes sous Isentress et dans le groupe recevant la substance de comparaison. Globalement, les données disponibles à ce jour sont insuffisantes pour exclure entièrement un risque accru de cancer associé à l'utilisation du raltégravir.
- +Dans des études menées avec Isentress 400 mg deux fois par jour, des maladies cancéreuses, dans certains cas récidivantes, ont été observées chez des patients prétraités qui entreprenaient un traitement par Isentress ou placebo (dans les deux cas avec TBO), ainsi que chez des patients naïfs de traitement qui entreprenaient un traitement par Isentress ou éfavirenz (dans les deux cas en association avec de l'emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil). Le type et l'incidence de ces maladies cancéreuses correspondaient aux attentes chez une population fortement immunodéficiente (de nombreux patients avaient des concentrations de CD4 inférieures à 50 cellules/mm3; un sida avait déjà été diagnostiqué auparavant chez la plupart d'entre eux). Dans ces études, le risque de développer un cancer a été similaire dans les groupes sous Isentress et dans le groupe recevant la substance de comparaison. Globalement, les données disponibles à ce jour sont insuffisantes pour exclure entièrement un risque accru de cancer associé à l'utilisation du raltégravir.
-Des éruptions cutanées sont survenues plus fréquemment chez les patients prétraités avec un schéma thérapeutique contenant Isentress + darunavir que chez les patients sous Isentress sans darunavir ou sous darunavir sans Isentress. Par contre, des éruptions cutanées considérées comme liées au médicament sont survenues dans tous les trois groupes avec une fréquence comparable. Ces éruptions étaient d'intensité légère à modérée et n'ont pas limité le traitement; il n'y a pas eu d'interruption du traitement en raison d'éruptions cutanées. Les éruptions cutanées sont survenues moins fréquemment chez les patients naïfs de traitement sous Isentress que sous éfavirenz, tous les deux associés à l'emtricitabine (+) ténofovir.
- +Des éruptions cutanées sont survenues plus fréquemment chez les patients prétraités avec un schéma thérapeutique contenant Isentress + darunavir que chez les patients sous Isentress sans darunavir ou sous darunavir sans Isentress. Par contre, des éruptions cutanées considérées comme liées au médicament sont survenues dans tous les trois groupes avec une fréquence comparable. Ces éruptions étaient d'intensité légère à modérée et n'ont pas limité le traitement; il n'y a pas eu d'interruption du traitement en raison d'éruptions cutanées. Les éruptions cutanées sont survenues moins fréquemment chez les patients naïfs de traitement sous Isentress que sous éfavirenz, tous les deux associés à l'emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil.
-§ ISENTRESS 400 mg 2× par jour et éfavirenz 600 mg au coucher ont chacun été administrés en association avec emtricitabine (+) ténofovir.
- +§ ISENTRESS 400 mg 2× par jour et éfavirenz 600 mg au coucher ont chacun été administrés en association avec emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil.
-Anomalies biochimiques sélectionnées de grades 3 à 4, survenues chez des patients naïfs de traitement, semaines 0-48
- +Anomalies biochimiques sélectionnées de grades 3 à 4, survenues chez des patients naïfs de traitement, semaines 0-96
-Grade 3 2,6-5,0 × la LSN 0,6% 0,0%
- +Grade 3 2,6-5,0 × la LSN 0,6% 0,4%
-Grade 3 5,1-10,0 × la LSN 1,1% 0,4%
-Grade 4 >10,0 × la LSN 0,4% 0,0%
- +Grade 3 5,1-10,0 × la LSN 2,1% 0,4%
- +Grade 4 >10,0 × la LSN 0,6% 0,4%
-Grade 3 5,1-10,0 × la LSN 0,9% 0,4%
-Grade 4 >10,0 × U la LSN 0,4% 0,0%
- +Grade 3 5,1-10,0 × la LSN 1,1% 0,4%
- +Grade 4 >10,0 × U la LSN 1,1% 0,4%
-Grade 3 10,0–19,9 × la LSN 1,1% 2,6%
-Grade 4 ≥20,0 × la LSN 1,9% 1,5%
- +Grade 3 10,0–19,9 × la LSN 3,2% 2,6%
- +Grade 4 ≥20,0 × la LSN 3,4% 1,9%
-La mise en évidence de l'efficacité persistante d'Isentress 400 mg deux fois par jour repose sur l'analyse des données à 96 semaines des deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées par placebo BENCHMRK 1 (protocole 018) et BENCHMRK 2 (protocole 019), effectuées auprès de patients adultes infectés par le VIH-1 et déjà sous traitement antirétroviral, sur l'analyse des données à 240 semaines de l'étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par principe actif STARTMRK (P 021) qui évalue Isentress 400 mg deux fois par jour chez des patients adultes naïfs de traitement, ainsi que sur l'analyse des données à 48 semaines de l'étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par principe actif ONCEMRK (P292), qui évalue Isentress 1200 mg (2 x 600 mg ) une fois par jour chez des patients adultes naïfs de traitement..
- +La mise en évidence de l'efficacité persistante d'Isentress 400 mg deux fois par jour repose sur l'analyse des données à 96 semaines des deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées par placebo BENCHMRK 1 (protocole 018) et BENCHMRK 2 (protocole 019), effectuées auprès de patients adultes infectés par le VIH-1 et déjà sous traitement antirétroviral, sur l'analyse des données à 240 semaines de l'étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par principe actif STARTMRK (P 021) qui évalue Isentress 400 mg deux fois par jour chez des patients adultes naïfs de traitement, ainsi que sur l'analyse des données à 96 semaines de l'étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par principe actif ONCEMRK (P292), qui évalue Isentress 1200 mg (2 x 600 mg ) une fois par jour chez des patients adultes naïfs de traitement..
-STARTMRK (une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, avec contrôle par principe actif) évalue la sécurité et l'efficacité antirétrovirale d'Isentress administré à la dose de 400 mg deux fois par jour versus éfavirenz 600 mg (administré au coucher) en association avec de l'emtricitabine (+) ténofovir chez des patients naïfs de traitement présentant une infection à VIH avec une concentration d'ARN du VIH >5000 copies/ml. La randomisation a été stratifiée en fonction de la concentration d'ARN du VIH lors de la sélection (≤50'000 copies/ml et >50'000 copies/ml) et du statut de l'hépatite B ou C (positif ou négatif).
- +STARTMRK (une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, avec contrôle par principe actif) évalue la sécurité et l'efficacité antirétrovirale d'Isentress administré à la dose de 400 mg deux fois par jour versus éfavirenz 600 mg (administré au coucher) en association avec de l'emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil chez des patients naïfs de traitement présentant une infection à VIH avec une concentration d'ARN du VIH >5000 copies/ml. La randomisation a été stratifiée en fonction de la concentration d'ARN du VIH lors de la sélection (≤50'000 copies/ml et >50'000 copies/ml) et du statut de l'hépatite B ou C (positif ou négatif).
-Dans l'étude STARTMRK sur la thérapie antirétrovirale combinée chez les patients naïfs de traitement, Isentress en association avec l'emtricitabine (+) ténofovir a fait preuve d'une efficacité virologique et immunologique cohérente par rapport à l'éfavirenz associé à l'emtricitabine (+) ténofovir en ce qui concerne les facteurs démographiques et pronostiques au début de l'étude, y compris les concentrations initiales d'ARN du VIH >100'000 copies/ml, les taux initiaux de cellules CD4 de ≤50 cellules/mm3, les groupes démographiques (y compris âge, sexe, région et race), le statut de co-infection par un virus de l'hépatite (B et/ou C) et les sous-types du virus (groupe avec le sous-type non clade B versus groupe avec le sous-type clade B).
- +Dans l'étude STARTMRK sur la thérapie antirétrovirale combinée chez les patients naïfs de traitement, Isentress en association avec l'emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil a fait preuve d'une efficacité virologique et immunologique cohérente par rapport à l'éfavirenz associé à l'emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil en ce qui concerne les facteurs démographiques et pronostiques au début de l'étude, y compris les concentrations initiales d'ARN du VIH >100'000 copies/ml, les taux initiaux de cellules CD4 de ≤50 cellules/mm3, les groupes démographiques (y compris âge, sexe, région et race), le statut de co-infection par un virus de l'hépatite (B et/ou C) et les sous-types du virus (groupe avec le sous-type non clade B versus groupe avec le sous-type clade B).
-ONCEMRK est une étude de phase III destinée à évaluer la sécurité et l'activité antirétrovirale d'Isentress 1200 mg (2× 600 mg) une fois par jour versus Isentress 400 mg deux fois par jour, les deux en association avec emtricitabine (+) ténofovir chez des patients infectés par le VIH, naïfs de traitement avec un ARN du VIH >1000 copies/ml. La randomisation était stratifiée sur la concentration d'ARN du VIH lors de la sélection (≤100'000 copies/ml et >100'000 copies/ml) et le statut de l'hépatite.
- +ONCEMRK est une étude de phase III destinée à évaluer la sécurité et l'activité antirétrovirale d'Isentress 1200 mg (2× 600 mg) une fois par jour versus Isentress 400 mg deux fois par jour, les deux en association avec emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil chez des patients infectés par le VIH, naïfs de traitement avec un ARN du VIH >1000 copies/ml. La randomisation était stratifiée sur la concentration d'ARN du VIH lors de la sélection (≤100'000 copies/ml et >100'000 copies/ml) et le statut de l'hépatite.
-Dans l'étude ONCEMRK, Isentress 1200 mg (2× 600 mg) une fois par jour a fait preuve d'une efficacité virologique et immunologique cohérente par rapport à Isentress 400 mg deux fois par jour, les deux traitements étant combinés avec l'emtricitabine (+) ténofovir, en ce qui concerne les facteurs démographiques et pronostiques au début de l'étude, y compris les concentrations initiales d'ARN du VIH >100'000 copies/ml et >500'000 copies/ml, les taux initiaux de cellules CD4≤50 cellules/mm3, les groupes démographiques (y compris âge, sexe, race, origine ethnique et région), le statut de co-infection par le virus de l'hépatite (hépatite B et/ou C), l'utilisation concomitante d'inhibiteurs de la pompe à protons/d'antagonistes H2 et les sous-types du virus (groupe avec le sous-type non clade B versus groupe avec le sous-type clade B).
- +Dans l'étude ONCEMRK, Isentress 1200 mg (2× 600 mg) une fois par jour a fait preuve d'une efficacité virologique et immunologique cohérente par rapport à Isentress 400 mg deux fois par jour, les deux traitements étant combinés avec l'emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil, en ce qui concerne les facteurs démographiques et pronostiques au début de l'étude, y compris les concentrations initiales d'ARN du VIH >100'000 copies/ml et >500'000 copies/ml, les taux initiaux de cellules CD4≤50 cellules/mm3, les groupes démographiques (y compris âge, sexe, race, origine ethnique et région), le statut de co-infection par le virus de l'hépatite (hépatite B et/ou C), l'utilisation concomitante d'inhibiteurs de la pompe à protons/d'antagonistes H2 et les sous-types du virus (groupe avec le sous-type non clade B versus groupe avec le sous-type clade B).
-Dans l'analyse à 48 semaines, le schéma thérapeutique avec Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) une fois par jour n'était pas inférieur au schéma avec Isentress 400 mg deux fois par jour. Un résumé de la réponse antirétrovirale et de l'effet immunologique à la semaine 48 est présenté dans le Tableau 10.
- +Le schéma thérapeutique avec Isentress 1200 mg (2× 600 mg) une fois par jour n'était pas inférieur au schéma avec Isentress 400 mg deux fois par jour à la semaine 48 et à la semaine 96. À la semaine 48, 88,9% des patients sous Isentress une fois par jour avaient <40 copies/ml d'ARN du VIH, par rapport à 88,3% des patients sous Isentress deux fois par jour. Un résumé de la réponse antirétrovirale et de l'effet immunologique à la semaine 96 est présenté dans le Tableau 10.
-Analyse d'efficacité en fonction du groupe de traitement à la semaine 48
- +Analyse d'efficacité en fonction du groupe de traitement à la semaine 96
-Pourcentage de patients avec un ARN du VIH <40 copies/ml† 472/531 (88,9) 235/266 (88,3) 0,5 (-4,2; 5,2)§
- +Pourcentage de patients avec un ARN du VIH <40 copies/ml† 433/531 (81,5) 213/266 (80,1) 1,4 (-4,4; 7,3)§
-Pourcentage de patients avec un ARN du VIH <50 copies/ml† 477/531 (89,8) 240/266 (90,2) -0,4 (-4,9; 4,0)
-Pourcentage de patients avec un ARN du VIH <200 copies/ml† 484/531 (91,1) 243/266 (91,4) -0,2 (-4,4; 4,0)
- +Pourcentage de patients avec un ARN du VIH <50 copies/ml† 439/531 (82,7) 215/266 (80,8) 1,8 (-3,9; 7,6)
- +Pourcentage de patients avec un ARN du VIH <200 copies/ml† 453/531 (85,3) 220/266 (82,7) 2,6 (-2,9; 8,1)
-Variation du nombre de cellules CD4 par rapport à la valeur initiale (cellules/mm3)‡ 232 (215; 249) 234 (213; 255) -2,1 (-31; 27)
- +Variation du nombre de cellules CD4 par rapport à la valeur initiale (cellules/mm3)‡ 262(243; 280) 262 (236; 288) -0,6 (-32,8; 31,6)
-La pharmacocinétique du raltégravir chez l'enfant de moins de 2 ans n'a pas encore été examinée.
-Juin 2017.
-WPC-MK0518-MF-062016/MK0518-CHE-2017-016141
- +Juillet 2018.
- +WPC-MK0518-MF-012018/MK0518-CHE-2018-017276
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